Polymorphismen sind keine direkte und obligatorische Ursache für die Entwicklung der Krankheit, können jedoch unter dem Einfluss verschiedener äußerer Faktoren ein größeres oder geringeres Risiko für ihre Entwicklung verursachen.

Daher informieren sie bei Vorliegen von Polymorphismen über das erhöhte Erkrankungsrisiko bei heterozygoter oder homozygoter Trägerschaft des Polymorphismus. Das Risiko, an einer Krankheit zu erkranken, wird durch das Odds Ratio OR (Odds Ratio) gemessen.
In Europa werden offiziell klinische Gentests auf Mutationen in den Genen: FV (Leiden), F2 (Prothrombin), PAI-1, MTHFR durchgeführt.

Mutation Leiden 1691 G->A Gerinnungsfaktor V (F5)

Physiologie und Genetik. Gerinnungsfaktor V oder Blutgerinnungsfaktor V ist ein Protein-Cofaktor bei der Bildung von Thrombin aus Prothrombin. Der G1691A-Leiden-Polymorphismus (der Aminosäureaustausch Arg (R) -> Gln (Q) an Position 506, auch bekannt als „Leiden-Mutation“ oder „Leiden“) ist ein Indikator für das Risiko, eine Venenthrombose zu entwickeln. Diese Punkt(einzelnukleotid)-Mutation des Gens, das den Faktor V der Blutgerinnung kodiert, verleiht der aktiven Form des Faktors V Resistenz gegen die abbauende Wirkung eines spezialisierten regulatorischen Enzyms, C-Protein, was zu einer Hyperkoagulabilität führt. Dementsprechend steigt das Risiko von Blutgerinnseln. Die Prävalenz der Mutation in Populationen vom europäischen Typ beträgt 2–6 %.

Risiko einer tiefen Venenthrombose(DVT): 7-mal höher bei heterozygoten Trägern der Leiden-Mutation des F5-Arg506Gln-Gens und 80-mal höher bei Homozygoten. Weitere Faktoren, die die Entstehung einer TVT beeinflussen, lassen sich in 3 Gruppen einteilen.

Zu Erste Eine Gruppe von Faktoren umfasst eine Änderung des Hormonstatus:

Die Anwendung oraler Kontrazeptiva erhöht zusätzlich das Risiko, eine TVT zu entwickeln, bei Heterozygoten um das 30-fache, bei homozygoten 100-fachen.

Schwangerschaft - 16-faches Risiko einer TVT.

Hormonersatztherapie - 2-4 mal erhöht die Risiken.

Co. zweite Eine Gruppe von Faktoren umfasst Gefäßschäden:

Eine zentralvenöse Katheterisierung erhöht das Risiko einer TVT um das 2-3-fache

Chirurgische Eingriffe - 13 mal.

Zu Dritter Eine Gruppe von Faktoren umfasst Immobilität: Bettruhe und lange Flugreisen. Hier wird nur ein Anstieg des Risikos festgestellt, aber die Statistik sollte vollständiger sein:

Auch infektiöse und onkologische Erkrankungen erhöhen das Risiko, eine TVT zu entwickeln. Das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls bei Frauen im Alter von 18 bis 49 Jahren mit der Leiden-Mutation steigt um das 2,6-Fache und um das 11,2-Fache, wenn sie orale Kontrazeptiva einnehmen.

klinische Daten. Das Vorhandensein der Leiden-Mutation erhöht die Wahrscheinlichkeit, eine Reihe von Schwangerschaftskomplikationen zu entwickeln:

Fehlgeburt im Frühstadium (das Risiko steigt um das 3-fache),

Verzögerungen in der fötalen Entwicklung

Späte Toxikose (Gestose),

Fetoplazentare Insuffizienz.

Eine erhöhte Neigung zur Thrombusbildung kann zu arterieller Thromboembolie, Myokardinfarkt und Schlaganfall führen. Das Vorhandensein der Leiden-Mutation erhöht das Risiko einer primären und rezidivierenden Venenthrombose um mindestens das 3- bis 6-fache.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Assoziation der Mutation mit verschiedenen Arten von Thrombosen und anderen kardiovaskulären Erkrankungen.

Eine Studie mit mehr als 300 Patienten mit venöser Thromboembolie (VTE) wurde über einen Zeitraum von 8 Jahren an mehreren Zentren durchgeführt, in der ein 3,7-fach erhöhtes VTE-Risiko bei Vorliegen der Leiden-Mutation festgestellt wurde. In einer anderen Studie wurden Patienten mit venöser Thromboembolie über 68 Monate untersucht. Während dieser Zeit erlitten 14 % der Patienten eine rezidivierende VTE. Die Faktor-V-Leiden-Mutation führt zu einem vierfach erhöhten Risiko für rezidivierende VTE. Für Patienten mit VTE mit der Leiden-Mutation wird eine längere Antikoagulationstherapie im Vergleich zu Patienten mit normalem Faktor V empfohlen.
Zu beachten ist, dass das Risiko, eine Venenthrombose zu entwickeln, signifikant ansteigt (8-facher Anstieg), wenn der Patient neben der Faktor-V-Leiden-Mutation auch eine T-Mutation des C677T-Polymorphismus des Methyltetrahydrofolat-Reduktase-Gens aufweist.

Einer von die gefährlichsten Komplikationen hormonelle Verhütungsmittel sind Thrombose und Thromboembolie. Viele Frauen mit diesen Komplikationen sind heterozygote Trägerinnen der Leiden-Mutation (G/A-Genotyp). Vor dem Hintergrund der Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva ist das Thromboserisiko um das 6-9-fache erhöht. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden und eine homozygote Leiden-Mutation (Genotyp A/A) haben, entwickeln mehr als 30-mal häufiger eine zerebrale Sinusthrombose (TCS) als Frauen, die diese Mutation nicht haben.

Die abschließenden Daten der Östrogen-Plus-Progestin-Studie der Women's Health Initiative zur Inzidenz von Venenthrombosen während einer Hormonersatztherapie (HRT) wurden zusammengefasst. An der Studie nahmen 16.608 postmenopausale Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren teil, die von 1993 bis 1998 nachbeobachtet wurden. innerhalb von 5 Jahren. Das Vorhandensein der Leiden-Mutation erhöhte das Thromboserisiko bei einer Östrogen-Gestagen-Hormonersatztherapie um fast das 7-fache im Vergleich zu Frauen ohne diese Mutation. Das Vorhandensein anderer genetischer Mutationen (Prothrombin 20210A, Methylentetrahydrofolatreduktase C677T, Faktor XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, Faktor V HR2) hatte keinen Einfluss auf die Beziehung zwischen HRT und dem Risiko einer Venenthrombose. Eine Analyse von mehr als zehn unabhängigen Studien zeigte, dass bei Patienten, die vor dem 55. Lebensjahr einen Herzinfarkt erlitten hatten, die Prävalenz der Leiden-Mutation deutlich höher war. Das durchschnittliche Risiko, einen Herzinfarkt zu entwickeln, steigt um das 1,5-fache. Darüber hinaus führt die Leiden-Mutation zu einem 2,8-fachen Anstieg der Zahl der Patienten ohne schwere Koronarstenose, die einen Myokardinfarkt entwickeln.

Polymorphismus 20210 G->A von Prothrombin

Physiologie und Genetik. Prothrombin (Gerinnungsfaktor II oder F2) ist einer der Hauptbestandteile des Blutgerinnungssystems. Bei der enzymatischen Spaltung von Prothrombin entsteht Thrombin. Diese Reaktion ist der erste Schritt bei der Bildung von Blutgerinnseln. Die Mutation des Prothrombin-Gens G20210A ist durch den Austausch des Nukleotids Guanin (G) durch das Nukleotid Adenin (A) an Position 20210 gekennzeichnet. Aufgrund der erhöhten Expression des mutierten Gens kann der Prothrombinspiegel eineinhalb bis zwei Mal höher sein als normal. Die Mutation wird autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, dass auch bei einem heterozygoten Träger des veränderten Gens (G/A) eine Thrombophilie auftritt.

Thromboembolische Erkrankungen(TE) werden durch Störungen im Blutgerinnungssystem verursacht. Diese Störungen führen auch zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Der G/A-Genotyp ist ein Indikator für das Thrombose- und Myokardinfarktrisiko. Wenn eine Thrombose auftritt, tritt die 20210A-Mutation oft in Kombination mit der Leiden-Mutation auf. Genotyp G/A Position 20210 des Prothrombin-Gens ist ein Risikofaktor für dieselben Komplikationen, die mit der Leiden-Mutation verbunden sind.
Heterozygote Träger des Gens sind 2-3% der Vertreter der europäischen Rasse.
Das Risiko, eine TVT bei Trägern des mutierten Allels (A) des F2-Gens zu entwickeln, ist um das 2,8-fache erhöht. Die Kombination einer Prothrombin-Mutation mit einer Leiden-Mutation erhöht die Risiken weiter.
Gemäß den Empfehlungen für Geburtshelfer und Gynäkologen (UK, 2000) ist eine klinisch-genetische Analyse von FV und Prothrombin 20210 aufgrund der unterschiedlichen Risiken von Homozygoten und Heterozygoten angemessen.

Unterscheiden Sie zwischen sehr hoch, hoch und mittel Grad des Risikos Venenthrombose bei Schwangeren:

- Hoch das Ausmaß des Risikos bei Frauen mit einer individuellen und familiären Vorgeschichte von Thrombose und homozygot für die Leiden-Mutation, die Prothrombin-G20210A-Mutation oder eine Kombination dieser Mutationen. Diesen Patienten wird von Anfang bis Mitte des zweiten Trimesters eine Antikoagulationstherapie mit niedermolekularen Heparinen gezeigt.

- Mittel der Grad des Risikos bei Frauen mit Thrombose in der Familienanamnese und Heterozygotie für die Leiden-Mutation oder G20210A-Mutation.In diesem Fall ist eine Antikoagulationstherapie nicht indiziert.

Hinweise zur Analyse. Myokardinfarkt, erhöhter Prothrombinspiegel im Blut, thromboembolische Erkrankungen in der Vorgeschichte, fortgeschrittenes Alter des Patienten, Fehlgeburt, fetoplazentare Insuffizienz, intrauteriner Fruchttod, Toxikose, fetale Wachstumsverzögerung, Plazentalösung, Patienten, die sich auf größere Bauchoperationen vorbereiten (Uterusmyome, Kaiserschnitt, Eierstockzysten usw.), Rauchen.

Klinische Daten. Eine Studie mit 500 Patienten mit Myokardinfarkt und 500 gesunden Spendern zeigte ein mehr als fünffach erhöhtes Myokardinfarktrisiko bei Patienten mit dem 20210A-Genotyp unter 51 Jahren. Die genetische Analyse der Gruppe der Patienten mit dem ersten Myokardinfarkt (Alter 18-44 Jahre) zeigte, dass die 20210A-Variante viermal häufiger auftritt als in der gesunden Gruppe, was einem 4-fach erhöhten Risiko für einen Myokardinfarkt entspricht. Die Wahrscheinlichkeit eines Herzinfarkts war besonders hoch, wenn andere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorhanden waren. Zum Beispiel erhöht das Rauchen in Gegenwart des 20210A-Genotyps das Risiko eines Myokardinfarkts um mehr als das 40-fache. Die 20210A-Mutation ist ein signifikanter Risikofaktor für einen frühen Myokardinfarkt.

In einer Studie an Patienten mit einer Familienanamnese von Venenthrombosen und einer Kontrollgruppe gesunder Spender wurde festgestellt, dass die 20210A-Mutation zu einem dreifachen Anstieg des Risikos einer Venenthrombose führt. Das Thromboserisiko steigt in jedem Alter und bei beiden Geschlechtern. Diese Studie bestätigte auch eine direkte Beziehung zwischen dem Vorhandensein der 20210A-Mutation und erhöhten Prothrombinspiegeln im Blut.

In therapeutischen Krankenhäusern, in denen Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen überwiegen, kommt es in 15-30 % der Fälle zu einer TE in Form einer Lungenembolie. In vielen Fällen sind TEs die direkte Todesursache, insbesondere bei postoperativen und Krebspatienten. Es wurde festgestellt, dass bei Krebspatienten in Gegenwart von TE die Mortalität um ein Vielfaches ansteigt, während die Anzahl der TEs die Durchschnittswerte übersteigt. Die Gründe für das Wachstum von TE bei Krebspatienten sollten möglicherweise in der laufenden Therapie gesucht werden, die nicht mit der genetischen Prädisposition des Patienten vereinbar ist. Das gilt nicht nur für Krebspatienten. Obduktionsberichten zufolge weisen 60 % der Patienten, die in allgemeinen Krankenhäusern sterben, Anzeichen einer thromboembolischen Erkrankung auf.

Die Kenntnis der genotypischen Merkmale des Patienten ermöglicht es nicht nur, das Risiko der Entwicklung lebensbedrohlicher Zustände einzuschätzen, sondern auch die Methoden zu ihrer Vorbeugung und Behandlung sowie die Möglichkeit der Verwendung bestimmter Medikamente richtig zu bestimmen.

Thermolabile Variante A222V (677 C->T) der Methylentetrahydrofolat-Reduktase

Physiologie und Genetik. Die Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) spielt eine Schlüsselrolle im Folsäurestoffwechsel. Das Enzym katalysiert die Reduktion von 5,10-Methylentetrahydrofolat zu 5-Methyltetrahydrofolat. Letzteres ist die aktive Form von Folsäure, die für die Bildung von Methionin aus Homocystein und weiter erforderlich ist - S-Adenosylmethionin, das eine Schlüsselrolle im Prozess der DNA-Methylierung spielt. Ein MTHFR-Mangel fördert nicht nur teratogene (fötusschädigende), sondern auch mutagene (DNA-schädigende) Wirkungen. In diesem Fall kommt es zur Inaktivierung vieler zellulärer Gene, einschließlich Onkogenen. Dies ist einer der Gründe, warum Onkologen an genetischen Varianten von MTHFR interessiert sind. Die Aminosäure Homocystein ist ein Zwischenprodukt bei der Synthese von Methionin. Verletzungen des MTHFR-Enzyms führen zu einer übermäßigen Ansammlung von Homocystein im Blutplasma - Hyperhomocysteinämie.

Das MTHFR-Gen befindet sich auf Chromosom 1p36.3. Es ist bekannt, dass etwa zwei Dutzend Mutationen dieses Gens die Funktion des Enzyms stören. Die am besten untersuchte Mutation ist eine Variante, bei der das Nukleotid Cytosin (C) an Position 677 durch Thymidin (T) ersetzt wird, was zum Austausch eines Alanin-Aminosäurerests durch einen Valinrest (Position 222) an der Folat-Bindungsstelle führt . Ein solcher MTHR-Polymorphismus wird als C677T-Mutation bezeichnet. Bei Personen, die für diese Mutation (T/T-Genotyp) homozygot sind, werden MTHFR-Thermolabilität und eine Abnahme der Enzymaktivität auf etwa 35 % des Mittelwerts festgestellt. Insgesamt ist die 677T-Mutation des MTHFR-Gens in der Weltbevölkerung unter Vertretern der europäischen (kaukasischen) Rasse ziemlich weit verbreitet. Die Häufigkeit von zwei Hauptmutationen (C677T und A1298C) wurde in der US-Bevölkerung untersucht. Das Vorhandensein von homozygotem T/T wurde bei 10-16 % der Europäer und 10 % der Personen spanischer Herkunft gezeigt, und heterozygote Träger dieses Gens waren 56 bzw. 52 % der untersuchten Personen, d. h. das Vorhandensein der 677T-Variante (C/T- oder T/T-Genotypen) wurde in 62-72 % der Fälle beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden für europäische Bevölkerungsstichproben erhalten. Der C677T-Polymorphismus ist mit mindestens vier Gruppen multifaktorieller Erkrankungen assoziiert: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, fetale Defekte, kolorektale Adenome sowie Brust- und Eierstockkrebs.

Hinweise zur Analyse. Erhöhter Homocysteinspiegel im Blut (Hyperhomocysteinämie), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (insbesondere koronare Herzkrankheit (KHK) und Myokardinfarkt), Atherosklerose, Atherothrombose. Antiphospholipid-Syndrom. Krebs-Chemotherapie vor oder während der Schwangerschaft. Familiäre Veranlagung zu Schwangerschaftskomplikationen, die zu angeborenen Fehlbildungen führen: Defekte im Nervensystem des Fötus, Anenzephalie, Missbildungen des Gesichtsskeletts (Gaumenspalte, Lippenspalte), vorgeburtlicher Tod des Fötus. Darmpolyposis, kolorektales Adenom mit Alkoholkonsum, Rektumkrebs. Familiäre Prädisposition für Krebs, das Vorhandensein von Mutationen in den BRCA-Genen. Zervikale Dysplasie, insbesondere in Kombination mit Papillomavirus-Infektionen.

Klinische Daten. Defekte in diesem Gen führen oft zu verschiedenen Krankheiten mit einer Vielzahl von klinischen Symptomen: geistige und körperliche Retardierung, vorgeburtlicher Tod oder fetale Defekte, kardiovaskuläre und neurodegenerative Erkrankungen, Diabetes, Krebs und andere. Trägerinnen von C/T-Heterozygoten leiden während der Schwangerschaft unter Folsäuremangel, was zu Neuralrohrdefekten beim Fötus führen kann. Rauchen verstärkt die Wirkung der Mutation. Träger von zwei T/T-Allelen (homozygoter Zustand) haben ein besonders hohes Risiko, Nebenwirkungen zu entwickeln, wenn sie Medikamente einnehmen, die in der Krebs-Chemotherapie eingesetzt werden.

Hyperhomocysteinämie (HH) ist ein unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose und Atherothrombose (unabhängig von Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Diabetes mellitus etc.). Es wurde festgestellt, dass 10% des Risikos, an koronarer Atherosklerose zu erkranken, auf einen Anstieg des Homocysteinspiegels im Blutplasma zurückzuführen sind. In einer Studie an einer Gruppe von Patienten mit HH und einer Gruppe gesunder Spender wurde die homozygote Form 677T bei 73 % der Patienten mit HH und nur bei 10 % der gesunden Spender gefunden. Das Vorhandensein der homozygoten Form 677T führt zu einem fast 10-fachen Anstieg des HH-Risikos. Patienten mit HH hatten auch niedrigere Spiegel an Folsäure und Vitamin B12, konsumierten mehr Kaffee und rauchten häufiger als gesunde Spender. Normalerweise beträgt der Homocysteinspiegel 5-15 µmol/l, ein mäßig erhöhter Spiegel liegt bei 15-30 µmol/l. Bei schwerer HH ist ein 40-facher Anstieg des Homocysteinspiegels möglich. Forscher führen die Ursache schwerer Formen von HH auf andere Mutationen und Faktoren zurück - eine homozygote Mutation des Cb S-Gens, I278T und G307S gelten als die häufigsten, obwohl die Häufigkeit ihrer Manifestation in verschiedenen Ländern stark variiert, viel seltener die Ursachen schwerer HH sind MTHFR T/T-Genotyp, Methionin-Synthetase-Mangel und gestörte Methionin-Synthetase-Aktivität aufgrund genetischer Störungen des Vitamin-B12-Stoffwechsels. Die Korrektur von HH kann durch die Einnahme von Kofaktoren erfolgen, die für den Metabolismus von Homocystein notwendig sind (Folsäure, Vitamine B12, B1 und B6 (Merkmale der HH-Therapie mit Vitaminen). Bei Trägern des T/T-MTHFR-Genotyps, mit Bei optimaler Folatzufuhr ist der Homocysteinspiegel moderat erhöht (bis zu 50 %), obwohl bekannt ist, dass eine Kombination aus 2,5 mg Folsäure, 25 mg Vitamin B6 und 250 mcg Vitamin B12 täglich das Fortschreiten der Atherosklerose bei schwerer HH (gemessen durch Carotis-Plaque), muss noch bestätigt werden, ob eine homocysteinsenkende Therapie signifikante vaskuläre Komplikationen bei Personen mit mittelschwerer HH verhindert.

Die Bedeutung des HH-Problems wird durch die Tatsache belegt, dass das US-Gesundheitsministerium 1992 Frauen im gebärfähigen Alter die Einnahme von 400 Mikrogramm Folsäure pro Tag empfahl. Die US Food and Drug Administration fordert eine Folsäureanreicherung in Getreide in Mengen, die zusätzliche 100 Mikrogramm pro Tag liefern können. Die tägliche Folsäuredosis, die zur Maximierung der Senkung des Homocysteinspiegels erforderlich ist, beträgt jedoch 400 mcg, sodass höhere Dosen einer Folsäuresupplementierung gerechtfertigt sein können.

Die Pathogenese angeborener Neuralrohrdefekte umfasst insbesondere genetische und diätetische Faktoren. In einer Studie an 40 Kindern aus Süditalien mit angeborenem Neuralrohrdefekt und gesunden Spendern wurde gezeigt, dass der 677C-Genotyp im homozygoten Zustand (C/C) zu einem zweifach erhöhten Risiko führt, Defekte zu entwickeln, während der homozygote Die T/T-Mutante entspricht einer fast zehnfachen Verringerung des Risikos. In einer Studie an einer Stichprobe der irischen Bevölkerung (395 Patienten und 848 gesunde Kontrollen) wurde festgestellt, dass das Auftreten der T-Variante bei Patienten mit einem angeborenen Neuralrohrdefekt erhöht ist. Ob diese widersprüchlichen Forschungsergebnisse auf Bevölkerungsveränderungen zurückzuführen sind oder andere Risikofaktoren unberücksichtigt bleiben, ist schwer zu sagen. Daher kann noch nicht festgestellt werden, ob die T-Variante einen protektiven oder umgekehrt einen pathogenen Faktor für diese Krankheit darstellt. Eine Zunahme der Häufigkeit des 677T-Genotyps wurde nicht nur bei später Toxikose (Präeklampsie), sondern auch bei anderen Schwangerschaftskomplikationen (Plazentalösung, fetale Wachstumsverzögerung, pränataler fetaler Tod) festgestellt. Die Kombination der 677T-Mutation mit anderen Risikofaktoren führt zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer frühen Fehlgeburt. Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen der 677T-Mutation und kardiovaskulären Erkrankungen wurde festgestellt, dass die homozygote 677T-Mutation bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen viel häufiger auftritt als bei gesunden Spendern. Bei jungen Patienten mit arterieller Ischämie tritt homozygotes T/T 1,2-mal häufiger auf.

Eine statistische Analyse von 40 unabhängigen Studien (Meta-Analyse) von Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die Daten von 11.162 Patienten und 12.758 gesunden Spendern zusammenfasste, zeigte eine Erhöhung des Risikos, eine koronare Herzkrankheit zu entwickeln, um das 1,16-fache in Gegenwart von homozygotem T/ T. Das geringe Risiko hängt mit der Heterogenität der untersuchten Bevölkerungsstichproben zusammen. Bei der Untersuchung von homogenen Bevölkerungsstichproben (Einzelstudien, keine Metaanalyse) liegen die Risikoschätzungen deutlich höher. Somit entsprach der Unterschied in der Häufigkeit von T/T-Homozygoten bei Patienten und gesunden Spendern einem 3-fachen Anstieg des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in einem frühen Alter. Das Vorhandensein der 677T-Mutation im MTHFR-Gen bei Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom korreliert mit dem rezidivierenden Thromboseverlauf.

Es wurde eine eindeutige, wenn auch komplexe Beziehung zwischen MTHFR-Varianten und der Entwicklung präkanzeröser und kanzeröser Zustände in der kolorektalen Region gefunden. Eine bedeutende Gruppe von Patienten mit Polyposis des Dickdarms wurde untersucht. Erythrozyten-Folatspiegel wurden zusammen mit einer Bewertung des C/T-MTHFR-Genotyps bestimmt. Frühere Ergebnisse haben einen Zusammenhang zwischen niedrigen Folatspiegeln und dem Risiko der Entwicklung einer Adenomatose gezeigt. Multivariate Analysen zeigten, dass Rauchen, Folsäurestatus und MTHFR-Genotyp signifikante Komponenten eines hohen Adenomatoserisikos sind. Dieses Risiko erwies sich bei Personen mit niedrigem Folatspiegel und Trägern des 677T-Allels in homo- oder heterozygoter Form als sehr hoch. Diese Daten zeigten eine starke Wechselwirkung von diätetischen und genetischen Faktoren bei der Entwicklung von Präkanzerosen.

Ähnliche Annahmen wurden von Wissenschaftlern vorgebracht, die eine große Kohorte von Patienten mit Dickdarmkrebs untersuchten und einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Risiko, an Krebs zu erkranken, dem Alter der Patienten, dem altersbedingten Folatmangel und dem T/T-MTHFR-Genotyp zeigten. Eine Studie mit 379 Patienten mit kolorektalem Adenom und 726 gesunden Spendern zeigte, dass männliche Träger des T/T-Genotyps, die viel Alkohol konsumierten, ein 3,5-mal höheres Risiko hatten, ein Adenom zu entwickeln. Einige Forscher glauben jedoch, dass ohne Alkoholkonsum als einen der Risikofaktoren die 677T-Mutation ein Schutzfaktor ist.

So zeigte eine Studie an Patienten mit proximalem kolorektalen Karzinom, dass das Vorhandensein einer T/T-Homozygote bei einem Patienten zu einer 2,8-fachen Verringerung des Risikos führt, an kolorektalem Karzinom zu erkranken. Diese Ergebnisse müssen für andere Populationen überprüft werden. Vermutlich ist die Bedeutung der inaktiven Mutante MTHFR vor dem Hintergrund der anderen aufgeführten Risikofaktoren als erschwerend einzustufen, da dieser Gendefekt aufgrund einer DNA-Hypomethylierung die Stabilität des Genoms verringern kann. Der C677T-Polymorphismus beeinflusst die Wirksamkeit der Krebs-Chemotherapie. Fluorouracil wird häufig zur Chemotherapie bei Darmkrebs eingesetzt. Die Wahrscheinlichkeit einer positiven Dynamik als Reaktion auf eine Chemotherapie bei einem kolorektalen Adenokarzinom bei einem Patienten mit dem 677T-Genotyp stieg um fast das Dreifache. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Genotypisierung für den C677T-Polymorphismus die Entwicklung wirksamerer Chemotherapiekurse ermöglichen wird. Eine Studie mit kleinen Stichproben (bis zu 50) von Brustkrebspatientinnen zeigte jedoch, dass bei Vorhandensein einer T/T-Homozygote das Risiko von Nebenwirkungen bei der Anwendung von Methotrexat (ein Antimetabolit, dessen Wirkung mit der Hemmung der Aktivität des MTHFR-Enzyms verbunden ist) verzehnfacht sich.

Es gibt nur wenige Studien zum MTHFR-Genotyp bei gynäkologischen Krebserkrankungen. Der C677T-Polymorphismus des MTHFR-Gens wurde in einer großen Gruppe jüdischer Frauen mit Brust- und Eierstockkrebs untersucht, einschließlich erblicher Formen, die mit Mutationen in den BRCA-Genen assoziiert sind. Bei solch einem ungünstigen genetischen Hintergrund erwies sich das Vorhandensein des T/T-Genotyps bei Patienten als ein wesentlicher Faktor für die Verschlimmerung der Krankheit. Die Häufigkeit des T/T-Genotyps war bei Frauen mit beidseitigem Brustkrebs und Eierstockkrebs doppelt so hoch (33 % gegenüber 17 %, P = 0,0026) im Vergleich zur Hauptgruppe der Patientinnen. Frauen mit einem heterozygoten C/T-Genotyp hatten ein doppeltes onkologisches Risiko, und bei Patienten mit einem homozygoten T/T-Genotyp war das Risiko dreimal höher als in der Kontrollgruppe. Gleichzeitig erhöhte die reduzierte Aufnahme von Folsäure mit der Nahrung das genetische Risiko um das bis zu Fünffache gegenüber der Kontrollgruppe. Die Autoren bestätigten auch, dass die Infektion mit HPV (Papillomavirus) bei Patienten der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung einer zervikalen Dysplasie ist. Gleichzeitig wird die besondere Bedeutung der Kombination einer HPV-Infektion mit der T/T-Variante von MTHFR betont.

Polymorphismus Arg353Gln (10976 G->A) des Gerinnungsfaktors VII (F7)

Physiologie und Genetik. Im aktiven Zustand interagiert Faktor VII mit Faktor III, was zur Aktivierung der Faktoren IX und X des Blutgerinnungssystems führt, dh Gerinnungsfaktor VII ist an der Bildung eines Blutgerinnsels beteiligt. Die Variante 353Gln (10976A) führt zu einer Abnahme der Produktivität (Expression) des Faktor-VII-Gens und ist ein protektiver Faktor bei der Entstehung von Thrombose und Myokardinfarkt. Die Prävalenz dieser Variante in der europäischen Bevölkerung beträgt 10-20 %.

Hinweise zur Analyse. Das Risiko eines Myokardinfarkts und tödlichen Ausganges bei einem Myokardinfarkt, der Spiegel des Gerinnungsfaktors VII im Blut, eine Vorgeschichte von thromboembolischen Erkrankungen.

klinische Daten. Hohe Gerinnungsfaktor-VII-Spiegel im Blut sind mit einem erhöhten Risiko verbunden, an einem Myokardinfarkt zu sterben. Diese Daten zur klinischen Bedeutung der Mutation werden durch Studien in anderen europäischen Populationen bestätigt. Insbesondere das Vorhandensein der 10976A-Variante entsprach einem verringerten Risiko eines tödlichen Ausgangs bei Myokardinfarkt.

In einer Studie an Patienten mit Koronararterienstenose und Myokardinfarkt wurde festgestellt, dass das Vorhandensein der 10976A-Mutation zu einer Verringerung des Faktor-VII-Spiegels im Blut um 30 % und einer 2-fachen Verringerung des Myokardialrisikos führt Herzinfarkt, auch bei auffälliger koronarer Atherosklerose.

In der Gruppe der Patienten ohne Myokardinfarkt traten hetero- und homozygote 10976A-Genotypen, G/A bzw. G/G, häufiger auf.

Polymorphismus -455 G -> A-Fibrinogen

Physiologie und Genetik. Wenn Blutgefäße beschädigt werden, geht Fibrinogen in Fibrin über, den Hauptbestandteil von Blutgerinnseln (Thromben). Die -455A-Fibrinogen-beta (FGB)-Mutation wird von einer erhöhten Produktion (Expression) des Gens begleitet, was zu einem erhöhten Fibrinogenspiegel im Blut führt und die Wahrscheinlichkeit von Blutgerinnseln erhöht. Die Prävalenz dieser Variante in der europäischen Bevölkerung beträgt 5-10 %.

Hinweise zur Analyse. Erhöhte Fibrinogenspiegel im Plasma, Bluthochdruck, thromboembolische Erkrankungen in der Vorgeschichte, Schlaganfall.

Klinische Daten. Eine erhöhte Thromboseneigung kann zu Thrombosen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen. Der Fibrinogenspiegel im Blut wird durch eine Reihe von Faktoren bestimmt, darunter Medikamente, Rauchen, Alkoholkonsum und Körpergewicht. Die G- und A-Genotypen entsprechen jedoch auch einem merklichen Unterschied in den Blutfibrinogenspiegeln (10–30 % nach verschiedenen Studien).

In einer Studie an einer Gruppe gesunder Spender wurde festgestellt, dass die -455A-Mutation zu einem erhöhten Gehalt an Fibrinogen im Blut führt. In der groß angelegten EUROSTROKE-Studie wurde festgestellt, dass das Schlaganfallrisiko (ischämisch oder hämorrhagisch) mit einem Anstieg des Fibrinogengehalts im Blut um das 2-3-fache ansteigt. Bei erhöhtem systolischem Druck (>160 mmHg) ist das Risiko weiter erhöht. Diese Daten werden durch Studien an außereuropäischen Populationen gestützt.

Bei erhöhtem Blutdruck erhöht das Vorhandensein des -455A-Genotyps das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls.

Schlaganfallpatienten mit dem -455A-Genotyp sind durch multifokale Läsionen gekennzeichnet: Sie können drei oder mehr lakunäre Infarkte von Hirngefäßen haben, im Durchschnitt steigt das Schlaganfallrisiko um das 2,6-fache.

Bei erhöhtem Blutdruck bei Patienten mit einer Mutation steigt das Risiko eines multifokalen Schlaganfalls um mehr als das Vierfache (Finnland).

Polymorphismus - IIeMet (66 a-g) Mutation der Methionin-Synthetase-Reduktase

Physiologie und Genetik. Das MTRR-Gen codiert das Enzym Methionin-Synthase-Reduktase (MCP), das an einer Vielzahl biochemischer Reaktionen beteiligt ist, die mit der Übertragung einer Methylgruppe verbunden sind. Eine der Funktionen von MCP ist die umgekehrte Umwandlung von Homocystein in Methionin. An dieser Reaktion ist Vitamin B12 (Cobalamin) als Cofaktor beteiligt.

Der I22M A->G-Polymorphismus ist mit einer Aminosäuresubstitution im MCP-Enzymmolekül assoziiert. Infolge dieses Ersatzes wird die funktionelle Aktivität des Enzyms reduziert, was zu einem erhöhten Risiko für fetale Entwicklungsstörungen - Neuralrohrdefekte - führt. Die Wirkung des Polymorphismus wird durch Vitamin-B12-Mangel verstärkt. Wenn der I22M A->G-Polymorphismus des MTRR-Gens mit dem 677C->T-Polymorphismus im MTHFR-Gen kombiniert wird, steigt das Risiko.

Der I22M A->G-Polymorphismus des MTRR-Gens verschlimmert auch die durch den 677C->T-Polymorphismus im MTHFR-Gen verursachte Hyperhomocysteinämie. Der A66G (Ile22Met)-Polymorphismus im MTRR-Gen sowohl in heterozygoten (AG) als auch in homozygoten (GG) Varianten erhöht die Konzentration von Homocystein nur in Kombination mit dem MTHFR 677TT-Genotyp signifikant.

MTRR 66 A-G-Polymorphismus erhöht das Risiko, ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, um das 2,57-fache. Die Kombination von Polymorphismen in den MTHFR- und MTRR-Genen erhöht dieses Risiko auf 4,08 %.

Polymorphismus – 675 5G/4G Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI)-Mutation 1

Physiologie und Genetik. Dieses Protein (auch bekannt als SERPINE1 und PAI-1) ist eine der Hauptkomponenten des thrombolytischen Plasminogen-Plasmin-Systems. PAI-1 hemmt Gewebe- und Urokinase-Plasminogen-Aktivatoren. Dementsprechend spielt PAI-1 eine wichtige Rolle bei der Vorbestimmung der Anfälligkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die homozygote Variante des 4G-Polymorphismus -675 4G/5G ist ein Risikofaktor für die Entstehung von Thrombose und Herzinfarkt. Die Prävalenz der homozygoten Form dieser Variante in kaukasischen Populationen beträgt 5–8 %. Das PAI-1-Gen unterscheidet sich von allen bekannten menschlichen Genen in seiner maximalen Reaktion auf Stresseinflüsse. Die Assoziation des mutierten 4G-Allels mit einem erhöhten TVT-Risiko wurde in vielen Studien analysiert, aber ihre Ergebnisse sind widersprüchlich.

Laut russischen Forschern (St. Petersburg) stieg das Risiko, eine zerebrale Thrombose zu entwickeln, bei Personen mit einer familiären Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Gegenwart des 4G-Allels um das 6-fache. Es wurde die Assoziation des Auftretens von 4G-Polymorphismus mit wiederkehrenden Fehlgeburten gezeigt.

Klinische Aspekte. Die 4G-Variante führt zu einer erhöhten Expression des Gens und damit zu einem erhöhten PAI-1-Spiegel im Blut. Dadurch wird das thrombolytische System gehemmt und das Thromboserisiko steigt.

In einer Studie mit großen Bevölkerungsstichproben (357 Patienten und 281 gesunde Spender) wurde festgestellt, dass die 4G/4G-Variante das Thromboserisiko im Durchschnitt um das 1,7-fache erhöht. Das erhöhte Risiko war viel höher für die Untergruppen von Patienten mit Pfortaderthrombose und Splanchnikus-Thrombose. Für Untergruppen von Patienten mit tiefer Venenthrombose, zerebraler oder retinaler Thrombose wurden jedoch keine statistisch signifikanten Korrelationen gefunden. Die 4G-Variante war mit einem erhöhten Herzinfarktrisiko verbunden. Bei Vorliegen der 4G-Variante in PAI-1 und L33P im ITGB3-Gen stieg das durchschnittliche statistische Risiko, einen Myokardinfarkt zu entwickeln, um das 4,5-fache, bei Männern um das 6-fache bei Vorliegen dieser beiden Varianten.

Eine Studie mit 1179 gesunden Spendern und ihren nahen Verwandten zeigte, dass die 4G-Variante mit einer Familiengeschichte von Koronararterien- und/oder Herzerkrankungen assoziiert ist. In dieser großen Populationsstudie betrug das mittlere erhöhte Risiko in Gegenwart von Homozygoten das 1,6-Fache. Varianten des 4G/5G-Polymorphismus korrelieren besonders stark mit mittleren Blutspiegeln von PAI-1 bei Vorliegen von Fettleibigkeit. Es wurde vermutet, dass die Wirkung der 4G-Variante eher mit zentraler als mit peripherer Fettleibigkeit zusammenhängt. Da Patienten mit zentraler Adipositas besonders gefährdet für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind, kann die Wirkung des Polymorphismus auf die Blut-PAI-1-Spiegel zu einer zusätzlichen Risikoerhöhung führen.

Hinweise zur Analyse Polymorphismus. Pfortaderthrombose, viszerale Thrombose, Myokardinfarkt, Myokardinfarkt in der Familienanamnese, Koronararterien-/Herzerkrankung, Blut-PAI-1-Spiegel, Fettleibigkeit.

Es ist üblich, polymorphe Gene, die in einer Population durch mehrere Sorten vertreten sind, als Allele zu bezeichnen, was die Vielfalt der Merkmale innerhalb einer Art bestimmt.

Genetischer Polymorphismus (gr. Genetik- bezogen auf Geburt, Herkunft; griechisch polys- viele und Morphe- Aussehen, Form, Bild) - eine Vielzahl von Allelfrequenzen von Homozygoten. Unterschiede zwischen Allelen desselben Gens liegen in der Regel in geringfügigen Variationen in seinem "genetischen" Code. Ein großer Teil des genetischen Polymorphismus entsteht durch Substitutionen eines Nukleotids durch ein anderes und Änderungen in der Anzahl repetitiver DNA-Fragmente, die in allen Strukturelementen des Genoms vorkommen: Exons, Introns, regulatorische Regionen usw. Das Ausmaß des genetischen Polymorphismus beim Menschen ist so, dass es zwischen den DNA-Sequenzen zweier Menschen Millionen von Unterschieden gibt, es sei denn, es handelt sich um eineiige Zwillinge. Diese Unterschiede fallen in vier Hauptkategorien:

a) phänotypisch nicht exprimiert (z. B. polymorphe DNA-Regionen, die zur Identifizierung einer Person durch molekulargenetische Methoden verwendet werden);

b) phänotypische Unterschiede verursachen (z. B. in der Haarfarbe oder Größe), aber keine Prädisposition für die Krankheit;

c) eine gewisse Rolle bei der Pathogenese der Krankheit spielen (z. B. bei polygenen Krankheiten);

d) spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Krankheit (z. B. bei monogenen Krankheiten).

Obwohl die meisten bekannten Polymorphismen entweder in Substitutionen eines einzelnen Nukleotids oder in einer Änderung der Anzahl wiederholter DNA-Fragmente exprimiert werden, sind Variationen, die die codierenden Fragmente von Genen betreffen und die Aminosäuresequenz ihrer Produkte beeinflussen, relativ selten und sind es auch nicht im Zusammenhang mit dem analysierten spezifischen Problem, für das zunächst die möglichen Folgen des Polymorphismus von Nitronen und 5'-terminalen nichtkodierenden Sequenzen wichtig sind.Die Analyse dieses Phänomens hängt weitgehend davon ab, wie variabel die intrinsischen Funktionen des Proteins sind von verschiedenen Allelen kodiert werden, was auch für die Enzyme der Bildung und des Metabolismus von Steroidhormonen gilt, auf die weiter eingegangen wird.

Ein Locus wird als polymorph bezeichnet, wenn zwei oder mehr Allele dieses Locus in einer Population existieren. Wenn jedoch eines der Allele eine sehr hohe Häufigkeit hat, sagen wir 0,99 oder mehr, dann besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass kein anderes Allel in einer aus einer Population gezogenen Probe vorhanden ist, es sei denn, die Probe ist sehr groß. Daher wird ein Locus normalerweise als polymorph definiert, wenn die Häufigkeit des häufigsten Allels weniger als 0,99 beträgt. Eine solche Unterteilung ist sehr bedingt, und weitere Kriterien für Polymorphie sind in der Literatur zu finden.

Eine der einfachsten Möglichkeiten, den Grad des Polymorphismus in einer Population zu messen, besteht darin, das durchschnittliche Verhältnis polymorpher Loci zu berechnen und ihre Gesamtzahl durch die Gesamtzahl der Loci in der Probe zu dividieren. Natürlich hängt ein solches Maß stark von der Anzahl der untersuchten Personen ab. Ein genauerer Indikator für die genetische Variabilität innerhalb einer Population ist MEAN EXPECTED HETEROSYGOSSITY oder GENE DIVERSITY. Dieser Wert kann direkt aus Genfrequenzen erhalten werden und ist viel weniger von den Auswirkungen von Stichprobenfehlern betroffen. Die Gendiversität an einem bestimmten Ort ist wie folgt definiert:

M h = 1 – SUM x i * i = 1 wobei SUM die Summe ist, x i die Häufigkeit von Allel i ist und m die Gesamtzahl von Allelen des gegebenen Locus ist.

Für jeden Locus ist h die Wahrscheinlichkeit, dass zwei zufällig in einer Population ausgewählte Allele sich voneinander unterscheiden. Der Durchschnitt über alle h für jeden untersuchten Locus, H, kann als Schätzwert für den Grad der genetischen Variabilität innerhalb einer Population verwendet werden.

Die Grade der genetischen Diversität h und H sind weithin für Elektrophorese- und Restriktionsenzymdaten verwendet worden. Sie sind jedoch möglicherweise nicht immer für Daten geeignet, die aus der Untersuchung von DNA-Sequenzen gewonnen wurden, da der Grad der Diversität auf DNA-Ebene extrem hoch ist. Insbesondere wenn lange Sequenzen in Betracht gezogen werden, ist es wahrscheinlich, dass sich jede von anderen Sequenzen in einem oder mehreren Nukleotiden unterscheidet. Dann sind sowohl h als auch H nahe 1 und unterscheiden sich daher nicht zwischen Loci oder Populationen und sind somit nicht informativ.

Bei der Arbeit mit DNA ist ein akzeptableres Maß für den Polymorphismus in einer Population die durchschnittliche Anzahl von Nukleotidsubstitutionen pro Position zwischen zwei zufällig ausgewählten Sequenzen. Diese Bewertung wird Nukleotiddiversität genannt (Nei M., Li W.-H., 1979) und mit p bezeichnet:

P = SUMME (x * x * p) i,j i j ij wobei x i und x j die Häufigkeiten von Sequenzen des i-ten und j-ten Typs sind und p ij der Anteil der Nukleotidunterschiede zwischen dem i-ten und j ist -ten Arten von Sequenzen.

Derzeit gibt es mehrere Arbeiten zur Untersuchung der Nukleotiddiversität auf der Ebene von DNA-Sequenzen. Eine solche Arbeit wurde für den Locus durchgeführt, der D. melanogaster-Alkoholdehydrogenase (Adh) kodiert (Nei M., 1987).

11 Sequenzen mit einer Länge von 2.379 Nukleotiden wurden untersucht. Abgesehen von Deletionen und Insertionen wurden neun verschiedene Allele identifiziert, von denen eines durch drei und die anderen acht durch eine Sequenz repräsentiert wurde. Somit waren die Frequenzen x 1 – x 8 gleich 1/11 und x 9 = 3/11. 43 Positionen waren polymorph. Zunächst wurden die Anteile der Nukleotidunterschiede für jedes Sequenzpaar berechnet, wie in der Tabelle gezeigt:

Beispielsweise unterschieden sich die 1-S- und 2-S-Allele in drei Positionen von 2,379, daher n 12 = 0,13 %. Der mit Formel 3.20 erhaltene Wert von n ergab sich zu 0,007.

Genetische Polymorphie und Erbkrankheiten.

1902 schlug Garrod vor, dass Stoffwechselstörungen wie Alkaptonurie der extreme Ausdruck der chemischen Individualität des Organismus sind. Die wahre Breite der genetischen Vielfalt wurde erstmals deutlich, als Zellextrakt-Elektrophorese (ohne vorherige Enzymreinigung) die Existenz mehrerer struktureller Isoformen für viele Proteine ​​zeigte. Das Vorhandensein von Isoformen ist auf das Vorhandensein mehrerer Genvarianten (Allele) dieses Proteins in der Population zurückzuführen. Allele haben eine identische Lokalisierung in homologen Chromosomen.

Die meisten Gene in jedem Organismus werden durch zwei Allele repräsentiert, von denen eines vom Vater und das andere von der Mutter geerbt wird. Wenn beide Allele identisch sind, gilt der Organismus als homozygot, wenn er unterschiedlich ist, als heterozygot.

Im Laufe der Evolution sind durch Mutationen aus einem einzigen Vorläuferallel verschiedene Allele entstanden, die sich meist durch den Austausch eines Nukleotids voneinander unterscheiden (Missense-Mutationen). Typischerweise haben Proteine, die von verschiedenen Allelen desselben Gens kodiert werden, dieselben funktionellen Eigenschaften, das heißt, die Aminosäuresubstitution ist vom Standpunkt der natürlichen Selektion neutral oder nahezu neutral.

Das Vorhandensein bestimmter Allele wird oft anhand einer Analyse der Aminosäuresequenz der entsprechenden Proteine ​​beurteilt. Bei vielen Genen (z. B. dem Gen für die Beta-Kette des Globins) ist es möglich, das normale Allel zu isolieren - das häufigste in der Bevölkerung, das viel häufiger vorkommt als andere. Manchmal gibt es unter den Allelen keines, das als normal angesehen werden könnte. Ein extrem hoher Polymorphismus ist beispielsweise charakteristisch für das Apoprotein (a)-Gen und das Haptoglobin-alpha-Ketten-Gen. Ein Gen gilt als polymorph, wenn sein häufigstes Allel bei weniger als 99 % der Menschen vorkommt. Diese Definition spiegelt nur die Prävalenz verschiedener Allele wider, nicht ihre funktionellen Unterschiede.

Das Konzept des Polymorphismus erweiterte sich mit der Entdeckung der außergewöhnlichen Variabilität von DNA-Sequenzen. Im Genom verschiedener Menschen unterscheidet sich 1 von 100-200 Basenpaaren; dies steht im Einklang mit Heterozygotie bei 1 von 250–500 Basenpaaren. Moderne Methoden ermöglichen es, Austausche einzelner Nukleotide in kodierenden Regionen zu identifizieren, die unsinnig sein oder eine Veränderung der Aminosäuresequenz verursachen können. Noch ausgeprägter ist der DNA-Polymorphismus in nicht-kodierenden Regionen des Genoms, deren Einfluss auf die Genexpression gering oder nicht vorhanden ist.

Neben dem Austausch einzelner Nukleotide basiert der DNA-Polymorphismus auf Insertionen, Deletionen und Änderungen in der Anzahl der Tandem-Wiederholungen. Es gibt (lange) Tandem-Wiederholungen in unterschiedlicher Anzahl (Minisatelliten-DNA) und kurze (Tetra-, Tri-, Di- oder Mononukleotid-) Tandem-Wiederholungen (Mikrosatelliten-DNA).

Das Ausmaß des DNA-Polymorphismus ist so groß, dass es Millionen von Unterschieden zwischen den DNA-Sequenzen zweier Menschen gibt, es sei denn, es handelt sich um eineiige Zwillinge. Diese Unterschiede lassen sich in vier große Kategorien einteilen:

Phänotypisch nicht exprimiert (z. B. polymorphe DNA-Abschnitte, die zur Identifizierung einer Person durch molekulargenetische Methoden verwendet werden);

Phänotypische Unterschiede verursachen (z. B. in Haarfarbe oder Größe), aber nicht prädisponierend für die Krankheit;

Eine gewisse Rolle bei der Pathogenese der Krankheit spielen (z. B. bei polygenen Krankheiten);

Eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Krankheit (z. B. mit

) zwei oder mehr unterschiedliche Erbformen, die über mehrere oder sogar viele Generationen hinweg in dynamischem Gleichgewicht stehen. Am häufigsten wird G. p. entweder durch unterschiedliche Selektionsdrücke und -vektoren (Orientierung) unter unterschiedlichen Bedingungen (z. B. zu unterschiedlichen Jahreszeiten) oder durch erhöhte relative Lebensfähigkeit von Heterozygoten verursacht (siehe Heterozygote). Eine der Arten von Polymorphismus, der balancierte Polymorphismus, zeichnet sich durch ein konstantes optimales Verhältnis polymorpher Formen aus, von dem eine Abweichung für die Art ungünstig ist, und wird automatisch reguliert (ein optimales Formenverhältnis wird hergestellt). Die meisten Gene befinden sich bei Menschen und Tieren in einem Zustand ausgeglichener GP. Es gibt mehrere Formen von G. p., deren Analyse es ermöglicht, die Auswirkung der Selektion in natürlichen Populationen zu bestimmen.

Zündete.: Timofeev-Resovsky N. V., Svirezhev Yu. M., Über genetischen Polymorphismus in Populationen, "Genetik", 1967, Nr. 10.

Große sowjetische Enzyklopädie. - M.: Sowjetische Enzyklopädie. 1969-1978 .

Sehen Sie in anderen Wörterbüchern, was "Genetischer Polymorphismus" ist:

genetischer Polymorphismus- Langfristiges Bestehen in einer Population von zwei oder mehr Genotypen, deren Häufigkeit die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der entsprechenden Wiederholungsmutationen deutlich übersteigt. [Arefiev V.A., Lisovenko L.A. Englisches Russisches erklärendes Wörterbuch genetischer Begriffe ... ... Handbuch für technische Übersetzer

Genetischer Polymorphismus genetischer Polymorphismus. Langfristiges Bestehen in einer Population von zwei oder mehr Genotypen, deren Häufigkeit die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der entsprechenden Wiederholungsmutationen deutlich übersteigt. (Quelle: "Englisch Russisch vernünftig ... ...

genetischer Polymorphismus- genetinis polimorfizmas statusas T sritis ekologija ir aplinkotyra apibrėžtis Genetiškai skirtingų dviejų ar daugiau vienos rūšies formų egzistavimas populiacijoje, kurio negalima laikyti pasikartojančiomis mutacijomis. atitikmenys: engl. genetisch ... Ekologijos terminų aiskinamasis žodynas

genetischer Polymorphismus- genetinis polimorfizmas statusas T sritis augalininkystė apibrėžtis Ilgalaikis buvimas populiacijoje dviejų ar daugiau genotipų, kurių dažnumas labai viršija pasikartojančių mutacijų radimosi tikimybę. atitikmenys: engl. genetischer Polymorphismus … Žemės ūkio augalų selekcijos ir sėklininkystės terminų žodynas

Genetischer Polymorphismus- langfristige Existenz in einer Population von zwei oder mehr Genotypen, deren Häufigkeit die Wahrscheinlichkeit des Auftretens der entsprechenden wiederholten Mutationen deutlich übersteigt ... Wörterbuch der Psychogenetik

Polymorphismus in der Biologie, das Vorhandensein von Individuen innerhalb einer Art, die sich stark im Aussehen unterscheiden und keine Übergangsformen haben. Wenn es zwei solcher Formen gibt, wird das Phänomen Dimorphismus genannt (ein Sonderfall ist sexueller Dimorphismus). P. enthält einen Unterschied im Aussehen ... ...

I Polymorphismus (aus dem Griechischen polýmorphos diverse) in Physik, Mineralogie, Chemie, die Fähigkeit bestimmter Substanzen, in Zuständen mit unterschiedlichen atomaren Kristallstrukturen zu existieren. Jeder dieser Zustände (thermodynamische Phasen), ... ... Große sowjetische Enzyklopädie

Eindeutiger Ereignispolymorphismus Unique Event Polymorphism/UEP in der Genealogie DNA bezeichnet einen genetischen Marker, der einer extrem seltenen Mutation entspricht. Es wird angenommen, dass alle Träger einer solchen Mutation sie von ... ... Wikipedia erben

Diskontinuierliche Variabilität für homologe Allele desselben Genorts, auf der die Populationsstabilität basiert. Die Empfindlichkeit von Organismen gegenüber verschiedenen Umweltfaktoren ist differenziert, genotypisch bedingt, ... ... Ökologisches Lexikon

Polymorphismus Polymorphismus. Existenz in einer Kreuzungsgruppe (in einer Population) von genetisch unterschiedlichen Individuen; P. kann beispielsweise je nach Bevölkerungsdichte einen nicht-genetischen (Modifikations-)Charakter haben (vgl. ) … Molekularbiologie und Genetik. Wörterbuch.

Genetische Vielfalt oder genetischer Polymorphismus ist die Vielfalt von Populationen nach Merkmalen oder Markern genetischer Natur. Eine der Arten der Biodiversität. Die genetische Vielfalt ist ein wichtiger Bestandteil der genetischen Merkmale einer Population, Populationsgruppe oder Art. Die genetische Vielfalt ist, abhängig von der Wahl der betrachteten genetischen Marker, durch mehrere messbare Parameter gekennzeichnet:

1. Durchschnittliche Heterozygotie.

2. Anzahl der Allele pro Locus.

3. Genetische Distanz (zur Bewertung der genetischen Diversität zwischen Populationen).

Polymorphismus passiert:

Chromosomal;

Übergang;

Ausgewogen.

Genetischer Polymorphismus tritt auf, wenn ein Gen durch mehr als ein Allel repräsentiert wird. Ein Beispiel sind Blutgruppensysteme.

Chromosomaler Polymorphismus - zwischen Individuen gibt es Unterschiede in einzelnen Chromosomen. Dies ist das Ergebnis von Chromosomenaberrationen. Es gibt Unterschiede in heterochromatischen Regionen. Wenn die Veränderungen keine pathologischen Folgen haben - chromosomaler Polymorphismus, ist die Art der Mutationen neutral.

Übergangspolymorphismus ist der Ersatz eines alten Allels in einer Population durch ein neues, das unter bestimmten Bedingungen nützlicher ist. Eine Person hat ein Haptoglobin-Gen - Hp1f, Hp 2fs. Das alte Allel ist Hp1f, das neue ist Hp2fs. Hp bildet einen Komplex mit Hämoglobin und verursacht eine Aggregation von Erythrozyten in der akuten Phase von Krankheiten.

Ausgewogener Polymorphismus - tritt auf, wenn keiner der Genotypen davon profitiert und die natürliche Selektion die Vielfalt begünstigt.

Alle Formen des Polymorphismus sind in der Natur in Populationen aller Organismen sehr weit verbreitet. In Populationen sich sexuell fortpflanzender Organismen gibt es immer Polymorphismus.

Wirbellose Tiere sind polymorpher als Wirbeltiere. Je polymorpher die Population, desto evolutionär plastischer ist sie. In einer Population haben große Bestände an Allelen an einem bestimmten Ort zu einem bestimmten Zeitpunkt keine maximale Fitness. Diese Bestände kommen in geringer Zahl vor und sind heterozygot. Nach Änderungen der Existenzbedingungen können sie nützlich werden und sich ansammeln - Übergangspolymorphismus. Große genetische Vorräte helfen Populationen, auf ihre Umwelt zu reagieren. Einer der Mechanismen, die die Diversität erhalten, ist die Überlegenheit der Heterozygoten. Bei vollständiger Dominanz gibt es keine Manifestation, bei unvollständiger Dominanz wird Heterosis beobachtet. In einer Population erhält die Selektion eine genetisch instabile heterozygote Struktur aufrecht, und eine solche Population enthält 3 Arten von Individuen (AA, Aa, aa). Als Ergebnis der natürlichen Selektion tritt der genetische Tod auf, der das Fortpflanzungspotential der Bevölkerung verringert. Die Einwohnerzahl sinkt. Daher ist der genetische Tod eine Belastung für die Bevölkerung. Es wird auch genetische Fracht genannt.

Genetische Belastung - Teil der erblichen Variabilität der Bevölkerung, die das Auftreten weniger angepasster Individuen bestimmt, die infolge natürlicher Selektion einem selektiven Tod unterliegen.

Es gibt 3 Arten von genetischer Fracht.

1. Mutation.

2. Trennung.

3. Ersatz.

Jede Art von genetischer Fracht korreliert mit einer bestimmten Art natürlicher Auslese.

Die mutationsgenetische Belastung ist ein Nebeneffekt des Mutationsprozesses. Durch die Stabilisierung der natürlichen Selektion werden schädliche Mutationen aus einer Population entfernt.

Segregation genetische Belastung - charakteristisch für Populationen, die den Vorteil von Heterozygoten nutzen. Schwächer angepasste homozygote Individuen werden entfernt. Sind beide Homozygoten letal, stirbt die Hälfte der Nachkommen.

Substitutionelle genetische Belastung – das alte Allel wird durch ein neues ersetzt. Entspricht der treibenden Form der natürlichen Selektion und der Übergangspolymorphie.

Der genetische Polymorphismus schafft alle Voraussetzungen für eine fortschreitende Evolution. Wenn ein neuer Faktor in der Umwelt auftaucht, kann sich die Bevölkerung an neue Bedingungen anpassen. Zum Beispiel Insektenresistenz gegen verschiedene Arten von Insektiziden.

Genetischer Polymorphismus ist ein Zustand, bei dem es eine deutliche Vielfalt an Genen gibt, aber trotzdem wird die Häufigkeit des am wenigsten verbreiteten Gens in der Bevölkerung mehr als 1% betragen.Die Aufrechterhaltung des Polymorphismus erfolgt aufgrund der ständigen Rekombination und Mutation von Genen . Nach den Ergebnissen neuerer Studien von Genwissenschaftlern ist der genetische Polymorphismus sehr weit verbreitet, da die Kombination eines Gens mehrere Millionen erreichen kann.

Mutation von Genen

Im wirklichen modernen Leben sind Gene nicht so dauerhaft, ein für allemal Leben. Gene können unterschiedlich schnell mutieren. Was wiederum dazu führen kann, dass bisher unbekannte Zeichen erscheinen, die bei weitem nicht immer nützlich sind.

Alle Mutationen werden normalerweise in die folgenden Typen unterteilt:

Gen - was zu Veränderungen in der DNA-Nukleotidsequenz in jedem einzelnen Gen führt, was auch zu Veränderungen in der RNA und dem von diesem Gen codierten Protein führt. Genmutationen werden auch in 2 Kategorien rezessiv und dominant eingeteilt. Diese Art von Mutation kann zur Entwicklung neuer Eigenschaften führen, die die Vitalaktivität eines Lebewesens unterstützen oder unterdrücken.

generative Mutation betrifft Keimzellen und wird durch sexuellen Kontakt übertragen;

somatische Mutation wirkt sich nicht auf Keimzellen aus, wird bei Tieren und Menschen nicht von Eltern auf Kinder übertragen und kann bei Pflanzen im Falle der vegetativen Vermehrung vererbt werden;

genomische Mutation spiegelt sich in der Änderung der Chromosomenzahl im Zellkaryotyp wider;

Chromosomenmutation wirkt sich direkt auf den Prozess der Umlagerung der strukturellen Struktur von Chromosomen aus, Änderungen der Positionen ihrer Abschnitte, die aufgrund von Brüchen oder Verlust einzelner Abschnitte auftreten.

Die folgenden Komponenten des modernen Lebens können zu Genmutationen und damit zu einer Zunahme der Prävalenz von Erbkrankheiten führen:

Technogene katastrophale Vorfälle;

Umweltverschmutzung (Verwendung von Pestiziden, Gewinnung und Verwendung von Brennstoffen, Verwendung von Haushaltschemikalien);

Die Verwendung von Arzneimitteln und Lebensmittelzusatzstoffen, die DNA und RNA beeinflussen;

Verzehr von gentechnisch veränderten Lebensmitteln;

Langzeit-, Dauer- oder besonders starke Kurzzeitstrahlung.

Die Mutation von Genen ist ein höchst unvorhersehbarer Prozess. Denn es lässt sich kaum vorhersagen, welches Gen wie und in welche Richtung mutiert. Die Mutation von Genen schreitet von selbst voran, verändert erbliche Faktoren, und am Beispiel einer genetisch bedingten Krankheit wie der Thrombophilie ist es ziemlich offensichtlich, dass diese Transformationen bei weitem nicht immer vorteilhaft sind.

Arten von Polymorphismus

Unter Genwissenschaftlern ist es üblich, zwischen transientem und balanciertem Genpolymorphismus zu unterscheiden. Vorübergehender Polymorphismus wird in einer Population festgestellt, wenn ein Allel, das zuvor gemeinsam war, durch andere Allele ersetzt wird, die ihren Trägern ein höheres Maß an Fitness verleihen. Im Verlauf des transienten Polymorphismus wird eine gerichtete Verschiebung (berechnet in %) verschiedener genotypischer Formen festgestellt. Diese Art von Genpolymorphismus ist der Hauptweg des Evolutionsprozesses. Ein Beispiel für vorübergehenden Polymorphismus ist der industrielle Mechanismusprozess. So haben als Folge der Verschlechterung des ökologischen Zustands in einigen der größten Megastädte der Welt mehr als 80 Schmetterlingsarten dunklere Farben. Dies geschah aufgrund der ständigen Verschmutzung von Baumstämmen und der anschließenden Zerstörung leichterer Schmetterlinge durch insektenfressende Vögel. Später stellte sich heraus, dass die dunklere Körperfarbe bei Schmetterlingen auf eine durch Umweltverschmutzung verursachte Genmutation zurückzuführen war.

Ausgewogener Genpolymorphismus wird durch das Fehlen einer Verschiebung des zahlenmäßigen Verhältnisses verschiedener Formen und Genotypen unter Populationen erklärt, die unter unveränderlichen Umweltbedingungen leben. Der Prozentsatz der Formulare bleibt jedoch entweder unverändert oder kann um einen unveränderlichen Wert herum variieren. Im Gegensatz zum transienten Genpolymorphismus ist der ausgewogene Polymorphismus ein integraler Bestandteil des laufenden Evolutionsprozesses.

Genpolymorphismus und Gesundheitszustand

Die moderne medizinische Forschung hat bewiesen, dass der Prozess der intrauterinen Entwicklung eines Kindes die Wahrscheinlichkeit thrombogener Veränderungen erheblich erhöhen kann. Dies wird insbesondere dann erwartet, wenn eine Frau eine Veranlagung hat oder selbst an einer genetischen Erkrankung leidet. Damit die Schwangerschaft und der Prozess der Geburt des lang ersehnten Babys ohne schwerwiegende Komplikationen verlaufen, empfehlen Ärzte, ihren Stammbaum zu erhöhen, um festzustellen, ob nahe oder entferntere Verwandte der werdenden Mutter an Erbkrankheiten litten.

Bisher ist bekannt, dass die Gene einer solchen Erbkrankheit wie Thrombophilie zur Entwicklung von Thrombophlebitis und Thrombose während der Geburt, der Geburt und der Zeit nach der Geburt beitragen.

Darüber hinaus können polymorphe Veränderungen in den Genen des Prothrombinfaktors FII unheilbare Unfruchtbarkeit, die Entwicklung erblicher Fehlbildungen und sogar den intrauterinen Tod eines Säuglings vor oder kurz nach der Geburt verursachen. Darüber hinaus erhöht diese Gentransformation das Risiko für die Entwicklung von Krankheiten wie: Thrombophlebitis, Thromboembolie, Atherosklerose, Thrombose, Myokardinfarkt und ischämische Schädigung der Herzgefäße erheblich.

Der Genpolymorphismus des FV-Leiden-Faktors kann auch den Schwangerschaftsprozess erheblich erschweren, da er eine gewohnheitsmäßige Fehlgeburt hervorrufen und zur Entwicklung genetischer Störungen bei einem ungeborenen Kind beitragen kann. Darüber hinaus kann es in jungen Jahren einen Herzinfarkt oder Schlaganfall verursachen oder zur Entwicklung von Thromboembolien beitragen;

Die Mutation der PAI-1-Gene verringert die Aktivität des Antigerinnungssystems und wird daher als einer der wichtigsten Faktoren im normalen Verlauf des Blutgerinnungsprozesses angesehen.

Die Entwicklung von Krankheiten wie Thrombose oder Thromboembolie ist während der Schwangerschaft sehr gefährlich. Ohne professionelles medizinisches Eingreifen führen sie für Mutter und Kind oft zum Tod während der Geburt. Darüber hinaus ist die Geburt bei Vorliegen dieser Beschwerden in den meisten Fällen verfrüht.

Wann ist eine Blutspende notwendig, um Erbkrankheiten zu erkennen?

Es wird empfohlen, dass jede Person einige Informationen über die Prädisposition für bestimmte genetische Krankheiten hat, auch wenn sie keine Schwangerschaft plant. Dieses Wissen kann bei der Vorbeugung und Behandlung von beschleunigter Thrombusbildung, Herzinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und anderen Leiden von unschätzbarem Wert sein. Heutzutage spielt der Wert von Informationen über den eigenen genetischen Fundus jedoch eine große Rolle bei der Behandlung von Herzerkrankungen und in der Geburtshilfe.

So spielt die Bestimmung einer Analyse zum Nachweis von Thrombophilie und Hämophilie in folgenden Fällen eine besondere Rolle:

Bei der Planung einer Schwangerschaft;

Bei pathologischen Komplikationen während der Schwangerschaft;

Behandlung von Erkrankungen der Blutgefäße, des Herzens, der Arterien und Venen;

Die Ursachen von Fehlgeburten herausfinden;

Unfruchtbarkeitsbehandlung;

In Vorbereitung auf geplante Operationen;

Bei der Behandlung onkologischer Neubildungen;

Bei der Behandlung von Hormonstörungen;

Übergewichtige Personen;

Bei der Behandlung endokrinologischer Erkrankungen;

Nehmen Sie gegebenenfalls empfängnisverhütende Formulierungen ein;

Personen mit besonders schwerer körperlicher Arbeit usw.

Die rechtzeitige Entwicklung der Medizin ermöglicht es, genetische Anomalien im Voraus zu erkennen, ihren Polymorphismus und eine mögliche Prädisposition für die Entwicklung genetischer Krankheiten durch einen komplexen Bluttest zu bestimmen. Obwohl diese Analyse kostspielig sein kann, wenn sie in bezahlten medizinischen Zentren durchgeführt wird, kann eine solche Analyse die Behandlung erheblich erleichtern oder die Entwicklung vieler genetischer Störungen verhindern.