Холинергические механизмы нервной системы - это вещества, которые обеспечивают передачу возбуждения в холинергическом синапсе.

Медиатор ацетилхолин (эфир холина и уксусной кислоты) образуется из аминокислоты холина и ацетил-СоА на пресинаптическом окончании нервноего волокна. Образующийся медиатор поступает в везикулы, а частично может остаться в свободном состоянии. При возбуждении медиатор выделяется из везикул. Процесс выделения медиатора С-зависим. Для нормальной работы синапса необходим запас медиатора, поэтому на пресинаптической мембране идёт ресинтез ацетилхолина. Для этого аминокислота холин выделяется из постсинаптической мембраны, частично из синаптической щели (возврат медиатора). Для образования медиатора необходима энергия метехондрий.

Фермент, способствующий синтезу ацетилхолина - ацетилхолинтрансфераза или холинацетилаза. Этот фермент образуется в теле нейрона и поступает в нервные окончания. Для нормального образования медиатора необходима целостность тела нейрона. Изолированное нервное волокно не может долго выделять медиатор.

Фермент, расщепляющий ацетилхолин - ацетилхолинэстераза. Этот фермент обладает высоким сродстворм к ацетилхолину, который находится в виде комплекса и Х-рецептором. Различают истинную ацетилхолинэстеразу (находится в синапсах и эритроцитах), которая расщепляет ацетилхолин в физиологических концентрациях и ложную ацетилхолинэстеразу (в жидкостях организма - слюне, плазме и т. д.), которая расщепляет ацетилхолин в высоких концентрациях и разрушает еще и различные производные ацетилхолина (курарекодовые препараты). Освобождённый холин с помощью переносчиков поступает на пресимпатическую мембрану, а уксусная кислота и глюкоза поступают в кровь через межтканевую жидкость.

Х-рецепторы - белковые молекулы, обладающие высоким сродством к ацетилхолину.

Существует 2 вида холинорецепторов - М и Н.

М-холинорецепторы - чувствительны к мускалину (яду мухомора) - расположены в основном во внутренних органах, эндокринных железах, сердце, сосудах, дыхательных путях, желудочнокишечном тракте. Они обладают медленным, но продолжительным действием, могут суммировать возбуждение. Существуют 2 вида М-холинорецепторов: одна - во внутренних органах, другая - в эндокринных железах. При возбуждении М-холинорецепторв происходит торможение сердечной деятельности, раширение сосудов, активация деятельности желудочно-кишечного тракта, изменяется секреция некоторых эндокринных желёз.

Н-холинорецепторы - чувствительны к никотину. Располагаются в вегетативных ганглиях, мионевральных синапсах, в хлорофильной ткани надпочечников. Эти рецепторы обладают быстрым, кратковременным действием, не могут суммировать возбуждение. Существует 3 разновидности. За счёт наличия разновидностей рецепторы могут блокироваться различными веществами. В центральной нервной системе больше Н-холинорецепторов. М-холинорецепторы преобладают в области ствола мозга, подкорковых узлах, лимбической системе, ретикулярной формации, гипоталамусе.

Адренергические механизмы нервной системы

Адренергические механизмы нервной системы осуществляются за счет норадреналина - составляет 90 % и других катехоламинов - 10 %.

Предшественник норадреналина - изопропилнораденалин, дофамин. Для синтеза необходимы аминокислоты тиронин, фениламин, которые поступают с постсинапсической мембраны и из тела нейрона. Любые структуры могут образовывать норадреналин, но 95 % его образуется на пресимпатической мембране.

Ферменты синтеза норадреналина - трансаминазы.

Ферменты разрушения ноадреналина - группа катехоламинтрансфераз, часто моноаминоуксусная кислота и моноаминооксидант.

Адренорецепторы - белковые молекулы, обладающие сродством к норадреналину и его производным. Эти рецепторы - наружная субъединица крайней белковой молекулы, внутренняя субъединица может быть ферментом (адемилат- и гуанилатциклазы). При взаимодействии с рецептором изменяется структура молекулы белка и, как следствие, изменяется активность фермента.

Существуют 2 вида адренорецепторов:

Альфа-адренорецепторы - блокируется дегидроэрготамином, обладают повышенной чувствительностью и норадреналину, имеют низкий порог раздражения, при выделении необходимого количества медиатора возбуждаются альфа-рецепторы. Они расположены в некоторых внутренних органах и сосудистой стенке, встречается в центральной нервной системе. Различают альфа 1- и альфа 2-адренорецепторы.

Альфа 1-адренорецепторы - при их возбуждении происходит сужение сосудов, сокращение капсулы селезёнки, матки (особенно беременной), сужение зрачка и т. д. Происходит торможение желудочнокишечного тракта (моторной и секреторной), сокращение сфинктеров.

Альфа 2-адренорецепторы - в основном в центральной нервной системе.

Бетта-адренорецепторы - блокруются бетта-блокаторами (пропранолол). Они обладают высоким порогом раздражения, т. к. имеют меньшее сродство к норадреналину. Чувствительны к различным производным норадреналина (изопротеренолол).

Бетта 1-адренорецепторы - в миокарде; при их возбуждении увеличивается сила сердечных сокращений, ускоряются обменные процессы в миокарде, несколько увеличивается частота сердечных сокращений.

Бетта 2-адренорецепторы - в сосудах, внутренних органах, эндокринных железах. При их возбуждении обеспечивается тормозной эффект, расширение сосудов (коронарных, скелетных мышц), расслабление гладких мышц, дыхательных путей. В сосудах могут встречаться альфа 1- и бетта 2-рецепторы. Альфа 1-рецепторы обеспечивают сужение, а бетта 2 - расширение сосудов. Эффект зависит от: количества медиаторов, количества рецепторов данного вида.

Адренергический

Адренерги́ческий

(гр. ergon воздействие) биол. чувствительный к адреналину, возбуждаемый ям.

Новый словарь иностранных слов.- by EdwART, , 2009 .

Адренергический

(нэ ), ая, ое ( адр (еналин ) + греч. ergōn воздействие).
мед. Чувствительный к адреналину , возбуждаемый им.
|| Ср. холинергический .

Толковый словарь иностранных слов Л. П. Крысина.- М: Русский язык , 1998 .

Смотреть что такое "адренергический" в других словарях:

адренергический - адренерг ический … Русский орфографический словарь

Адренергический - 1. характеристика нейронов, которые выделяют при своём возбуждении адреналин; 2. связанный с эффектами действия адреналина … Энциклопедический словарь по психологии и педагогике

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ - Характеристика нейронов, нервных волокон и путей, которые при раздражении выделяют эпинефрин (адреналин). Следует отметить, что если в англоязычной литературе термин эпинефрин предпочтительнее использовать для обозначения вещества, то формы… … Толковый словарь по психологии

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ - (adrenergic) для описания нервных волокон, использующих в качестве нейромедиатора норадреналин. Для сравнения: Холинергический … Толковый словарь по медицине

Для описания нервных волокон, использующих в качестве нейромедиатора норадреналин. Для сравнения: Холинергический. Источник: Медицинский словарь … Медицинские термины

Бета адренергический … Орфографический словарь-справочник

- (s. adrenergica) С., в котором медиатором является норадреналин … Большой медицинский словарь

- (гр. ergon воздействие) биол. чувствительный к ацетилхолину, возбуждаемый им ср. адренергический). Новый словарь иностранных слов. by EdwART, 2009. холинергический (нэ), ая, ое (… Словарь иностранных слов русского языка

Секрет желёз тонкого и толстого отделов Кишечника; бесцветная или желтоватая жидкость со щелочной реакцией, с комочками из слизи и спущенных клеток эпителия. У человека за сутки выделяется в зависимости от характера питания и состояния… … Большая советская энциклопедия

В последние годы катехоламинам и близким к ним соединениям было посвящено огромное число работ. Это связано, в частности, с тем, что для клинической практики крайне важны взаимодействия между эндогенными катехоламинами и целым рядом препаратов, используемых в лечении гипертонической болезни, психических расстройств и т. д. Подробно эти препараты и взаимодействия будут рассмотрены в последующих главах. Здесь же мы разберем физиологию, биохимию и фармакологию адренергической передачи.

Синтез, хранение, высвобождение и инактивация катехоламинов

Рисунок 6.3. Синтез катехоламинов.

Синтез . Предположение о синтезе адреналина из тирозина и о последовательности этапов этого синтеза (рис. 6.3) было впервые высказано Блашко в 1939 г. С тех пор все соответствующие ферменты были выявлены, охарактеризованы и клонированы (Nagatsu, 1991). Важно, что все эти ферменты не обладают абсолютной специфичностью и поэтому в катализируемые ими реакции могут вступать и другие эндогенные вещества и лекарственные средства. Так, декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилаза) может катализировать не только превращение ДОФА в дофамин, но и 5-гидрокситриптофана в серотонин (5-гидрокситриптамин) и метилдофы - в а-метилдофамин; последний под действием дофамин-β-монооксигеназы (дофамин-β-гидроксилазы) превращается в «ложный медиатор» - а-метилнорадреналин.

Лимитирующей реакцией синтеза катехоламинов считают гидроксилирование тирозина (Zigmond et al., 1989). Катализирующий эту реакцию фермент тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа) активируется при стимуляции адренергических нейронов или клеток мозгового вещества надпочечников. Этот фермент служит субтратом протеинкиназы А (цАМФ-зависимой), Са2+-кальмодулинзависимой протеинкиназы и протеинкиназы С. Полагают, что именно его фосфорилирование под действием протеинкиназ и приводит к повышению его активности (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992). Это важный механизм усиления синтеза катехоламинов при возросшей активности симпатических нервов. Кроме того, раздражение этих нервов сопровождается отсроченным повышением экспрессии гена тирозингидроксилазы. Есть данные о том, что это повышение может быть обусловлено изменениями на разных уровнях - транскрипции, процессинга РНК, регуляции стабильности РНК, трансляции и стабильности самого фермента (Kumer and Vrana, 1996). Биологический смысл этих эффектов заключается в том, что при усиленном высвобождении катехоламинов поддерживается их уровень в нервных окончаниях (или клетках мозгового вещества надпочечников). Кроме того, активность тирозингидроксилазы может подавляться катехоламинами по механизму аллостерической модификации; таким образом, здесь действует отрицательная обратная связь. Описаны мутации гена тирозингидроксилазы у человека (Wevers et al., 1999).

Описание к рис. 6.3. Синтез катехоламинов. Справа от стрелок приведены ферменты (курсивом) и кофакторы. Последний этап (образование адреналина) протекает только о мозговом веществе надпочечников и некоторых адреналинсодержащих нейронах ствола мозга.

Наши знания о механизмах и локализации в клетке процессов синтеза, хранения и высвобождения катехоламинов основаны на изучении органов с симпатической иннервацией и мозгового вещества надпочечников. Что касается органов с симпатической иннервацией, то почти весь содержащийся в них норадреналин локализован в нервных волокнах - через несколько суток после перерезки симпатических нервов его запасы полностью истощаются. В клетках мозгового вещества надпочечников катехоламины обнаружены в так называемых хромаффинных гранулах (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Это пузырьки, содержащие не только катехоламины в чрезвычайно высокой концентрации (около 21% сухого веса), но и , АТФ и ряд белков - хромогранины, дофамин-β-монооксигеназу, энкефалины, нейропептид Y и другие. Интересно, что N-концевой фрагмент хромогранина А - вазостатин-1 - обладает антибактериальными и противогрибковыми свойствами (Lugardon et al., 2000). В окончаниях симпатических нервов обнаружены 2 типа пузырьков: крупные электроноплотные, соответствующие хромаффинным гранулам, и мелкие электроноплотные, содержащие норадреналин, АТФ и связанную с мембраной дофамин-β-монооксигеназу.

Рисунок 6.4.Основные механизмы синтеза, хранения, высвобождения и инактивации катехоламинов.

Основные механизмы синтеза, хранения, высвобождения и инактивации катехоламинов приведены на рис. 6.4. В адренергических нейронах ферменты, ответственные за синтез норадреналина, образуются в теле и по аксонам переносятся в окончания. Гидроксилирование тирозина с образованием ДОФА и декарбоксилирование ДОФА с образованием дофамина (рис. 6.3) происходит в цитоплазме. Затем примерно половина от образовавшегося дофамина путем активного транспорта переносится в пузырьки, содержащие дофамин-β-монооксигеназу, и здесь дофамин превращается в норадреналин. Остальной дофамин претерпевает сначала дезаминирование (с образованием 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты), а затем О-метилирование (с образованием гомованилиновой кислоты). В мозговом веществе надпочечников имеются 2 типа катехоламинсодержащих клеток: с норадреналином и адреналином. В последних имеется фермент фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза. В этик клетках норадреналин выходит из хромаффинных гранул в цитоплазму (видимо, путем диффузии) и здесь метилируется указанным ферментом до адреналина. Последний вновь входит в гранулы и хранится в них до момента высвобождения. У взрослых на долю адреналина приходится около 80% всех катехоламинов мозгового вещества надпочечников; остальные же 20% - это преимущественно норадреналин (von Euler, 1972).

Описание к рис. 6.4. Основные механизмы синтеза, хранения, высвобождения и инактивации катехоламинов. Приведено схематическое изображение симпатического окончания. Тирозин переносится путем активного транспорта в аксоплазму (А), где под действием цитоплазматических ферментов превращается в ДОФА, а затем в дофамин (Б). Последний поступает в пузырьки, где превращается в норадреналин (В). Потенциал действия вызывает вход в окончание Са2+ (не показано), что приводит к слиянию пузырьков с пресинаптической мембраной и высвобождению норадреналина (Г). Последний активирует α- и β- адренорецепторы постсинаптической клетки (Д) и частично поступает в нее (экстранейрональный захват); в этом случае он, видимо, инактивируется путем превращения под действием КОМТ до норметанефрина. Главный же механизм инактивации норадреналина - это его обратный захват пресинаптическим окончанием (Е), или нейрональный захват. Выделившийся в синаптическую щель норадреналин может также взаимодействовать с пресинаптическими α2- адренорецепторами (Ж),подавляя собственное высвобождение (пунктир). В адренергическом окончании могут присутствовать и другие медиаторы (например, пептиды и АТФ)- в тех же пузырьках, что и норадреналин, либо в отдельных пузырьках. АР - адренорецептор, ДА - дофамин, НА - норадреналин, НМ - норметанефрин, П- пептид

Основной фактор, регулирующий скорость синтеза адреналина (а следовательно, и секреторный резерв мозгового вещества надпочечников), - это , вырабатываемые корковым веществом надпочечников. Эти гормоны через воротную систему надпочечников поступают в высокой концентрации непосредственно к хромаффинным клеткам мозгового вещества и индуцируют в них синтез фенилэтаноламин-N-Meтилтрансферазы (рис. 6.3). Под действием глюкокортикоидов возрастает также активность в мозговом веществе тирозингидроксилазы и дофамин-β-монооксигеназы (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Поэтому достаточно длительный стресс, вызывающий повышение секреции АКТГ, приводит к возрастанию синтеза гормонов и коркового (в основном кортизола), и мозгового вещества надпочечников.

Этот механизм работает только у тех млекопитающих (в том числе у человека), у которых хромаффинные клетки мозгового вещества целиком окружены клетками коркового вещества. У налима, например, хромаффинные и стероидсекретирующие клетки расположены в отдельных, не связанных друг с другом железах, и адреналин у него не секретируется. В то же время фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза у млекопитающих обнаружена не только в надпочечниках, но и в ряде других органов (головном мозге, сердце, легких), то есть возможен вненадпочечниковый синтез адреналина (Kennedy and Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон восполняются не только благодаря его синтезу, но и за счет обратного захвата выделившегося норадреналина. В большинстве органов именно обратный захват обеспечивает прекращение действия норадреналина. В кровеносных сосудах и в других тканях, где синаптические щели достаточно широки, роль обратного захвата норадреналина не столь велика - значительная его часть инактивируется путем экстранейронального захвата (см. ниже), ферментативного расщепления и диффузии. И обратный захват норадреналина в адренергические окончания, и его поступление в синаптические пузырьки из аксоплазмы идут против градиента концентрации этого медиатора, и поэтому они осуществляются с помощью двух систем активного транспорта, включающих соответствующие переносчики. Хранение. Благодаря тому что катехоламины хранятся в пузырьках, их высвобождение может быть достаточно точно регулируемым; кроме того, они не подвергаются действию цитоплазматических ферментов и не просачиваются в окружающую среду. Системы транспорта биогенных моноаминов достаточно хорошо изучены (Schuldiner, 1994). Захват катехоламинов и АТФ изолированными хромаффинными гранулами, видимо, осуществляется за счет градиентов pH и потенциала, создаваемых Н+-АТФазой. Перенос в пузырьки одной молекулы моноамина сопровождается выбросом двух протонов (Browstein and Hoffman, 1994). Транспорт моноаминов сравнительно неизбирателен. Например, одна и та же система способна переносить дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин, а также мета-1 "1-бензилгуани-дин - вещество, используемое для изотопной диагностики опухоли из хромаффинных клеток феохромоцитомы (Schuldiner, 1994). Везикулярный транспорт аминов подавляется резерпином; под действием этого вещества в симпатических окончаниях и головном мозге истощаются запасы катехоламинов. Методами молекулярного клонирования были обнаружены несколько кДНК, имеющих отношение к системам везикулярного транспорта. В них были выявлены открытые рамки считывания, позволяющие предположить кодирование белков с 12 трансмембранными доменами. Эти белки должны быть гомологичны другим транспортным белкам, например белкам-переносчи-кам, опосредующим устойчивость бактерий к лекарственным средствам (Schuldiner, 1994). Изменения экспрессии этих белков могут играть важную роль в регуляции синаптической передачи (Varoqui and Erickson, 1997).

Катехоламины (например, норадреналин), введенные в кровь животным, быстро накапливаются в органах с обильной симпатической иннервацией, в частности в сердце и селезенке. При этом меченые катехоламины обнаруживаются в симпатических окончаниях; десимпатизированные органы катехоламины не накапливают (см. обзор Browstein and Hoffman, 1994). Эти и другие данные позволили предположить наличие в мембране симпатических нейронов системы транспорта катехоламинов. Оказалось, что эта система зависит от Na+ и избирательно блокируется некоторыми препаратами, в том числе кокаином и трициклическими антидепрессантами, например имипрамином. Она обладает высоким сродством к норадреналину и несколько меньшим - к адреналину. Синтетический изопреналин эта система не переносит. Нейрональный захват катехоламинов был назван также захватом 1-го типа (Iversen, 1975). Методами очистки белков и молекулярного клонирования были выявлены несколько высокоспецифичных переносчиков медиаторов, в частности высокоаффинных переносчиков дофамина, норадреналина, серотонина и ряда аминокислот (Amara and Kuhar, 1993; Browstein and Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Все они входят в обширное семейство белков, к общим чертам которых относятся, например, 12 трансмембранных доменов. Видимо, специфичность мембранных переносчиков выше, чем везикулярных. Кроме того, эти переносчики служат точками приложения таких веществ, как (переносчик дофамина) и (переносчик ).

Так называемые непрямые симпатомиметики (например, и тирамин) оказывают свои эффекты опосредованно, как правило, вызывая выход норадреналина из симпатических окончаний. Таким образом, действующим началом при назначении этих препаратов является сам норадреналин. Механизмы действия непрямых симпатомиметиков сложны. Все они связываются с переносчиками, обеспечивающими нейрональный захват катехоламинов, и вместе с ними переходят в аксоплазму; при этом переносчик перемещается к внутренней поверхности мембраны и тем самым становится доступным для норадреналина (обменная облегченная диффузия). Кроме того, эти препараты вызывают выход норадреналина из пузырьков, конкурируя с ним за системы везикулярного транспорта. Резерпин, вызывающий истощение запасов норадреналина в пузырьках, также блокирует везикулярный транспорт, но, в отличие от непрямых симпатомиметиков, поступает в окончание путем простой диффузии (Bonish and Trendelenburg, 1988).

При назначении непрямых симпатомиметиков часто наблюдается привыкание (тахифилаксия, десенситизация). Так, при повторном приеме тирамина его эффективность довольно быстро снижается. Напротив, повторное введение норадреналина не сопровождается снижением эффективности. Более того, устраняется привыкание к тирамину. Окончательного объяснения этим феноменам нет, хотя высказывались некоторые гипотезы. Одна из них заключается в том, что та фракция норадреналина, которую вытесняют непрямые симпатомиметики, невелика по сравнению с общими запасами этого медиатора в адренергических окончаниях. Предполагается, что эта фракция соответствует пузырькам, расположенным рядом с мембраной, и именно из них норадреналин вытесняется менее активным непрямым симпатомиметиком. Как бы то ни было, непрямые симпатомиметики не вызывают выхода из окончания дофамин-β-монооксигеназы и могут действовать в бескальциевой среде - значит, их эффект не связан с экзоцитозом.

Существует также система экстранейронального захвата катехоламинов (захват 2-го типа), обладающая низким сродством к норадреналину, несколько более высоким - к адреналину и еше более высоким - к изопреналину. Эта система распространена повсеместно: она обнаружена в клетках глии, печени, миокарда и других. Экстранейрональный захват не блокируется имипрамином и кокаином. В условиях ненарушенного нейронального захвата его роль, видимо, невелика (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Возможно, он имеет большее значение для удаления катехоламинов крови, чем для инактивации катехоламинов, выделившихся нервными окончаниями.

Высвобождение . Последовательность событий, в результате которых под действием нервного импульса из адренергических окончаний выделяется адреналин, до конца не ясна. В мозговом веществе надпочечников пусковым фактором является действие выделяемого преганглионарными волокнами ацетилхолина на N-холинорецепторы хромаффинных клеток. При этом возникает локальная деполяризация, в клетку входит Са2\ и содержимое хромаффинных гранул (адреналин, АТФ, некоторые нейропептиды и их предшественники, хромогранины, дофамин-β-монооксигеназа) выбрасывается путем экзонитоза. В адренергических окончаниях вход Са2+ по потенциалзависимым кальциевым каналам также играет ключевую роль в сопряжении деполяризации пресинаптической мембраны (потенциала действия) и высвобождения норадреналина. Блокада кальциевых каналов N-типа вызывает снижение АН - видимо, за счет подавления высвобождения норадреналина (Bowersox etal., 1992). В механизмах экзоцитоза, запускаемого кальцием, участвуют высококонсервативные белки, обеспечивающие прикрепление пузырьков к клеточной мембране и их дегрануляцию (Aunis, 1998). Повышение симпатического тонуса сопровождается увеличением концентрации в крови дофамин-β-монооксигеназы и хромогранинов. Это говорит о том, что экзоцитоз пузырьков участвует в высвобождении норадреналина при раздражении симпатических нервов.

Если синтез и обратный захват норадреналина не нарушены, то даже длительное раздражение симпатических нервов не приводит к истощению запасов этого медиатора. Если же потребности в выделении норадреналина возрастают, то вступают в действие регуляторные механизмы. направленные, в частности, на активацию тирозингидроксилазы и дофамин-β-монооксигеназы (см. выше).

Инактивация . Прекращение действия норадреналина и адреналина обусловлено: 1) обратным захватом нервными окончаниями, 2) диффузией из синаптической щели и экстра нейрональным захватом, 3) ферментативным расщеплением. Последнее обусловлено двумя основными ферментами - МАО и КОМТ (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Кроме того, катехоламины разрушаются сульфотрансферазами (Dooley, 1998). В то же время роль ферментативного расшепления в адренергическом синапсе гораздо меньше, чем в холинергическом, и на первое место в инактивации катехоламинов выступает обратный захват. Это видно, например, из того, что блокаторы обратного захвата катехоламинов (кокаин, имипрамин) значительно усиливают эффекты норадреналина, а ингибиторы МАО и КОМТ - лишь очень слабо. МАО играет роль в разрушении норадреналина, попавшего в аксоплазму. КОМТ (особенно в печени) имеет важнейшее значение для инактивации эндогенных и экзогенных катехоламинов крови.

МАО и КОМТ широко распространены в организме, в том числе в головном мозге. Наиболее высока их концентрация в печени и почках. В то же время в адренергических нейронах КОМТ почти отсутствует. Эти два фермента различаются и по внутриклеточной локализации: МАО преимущественно связана с наружной мембраной митохондрий (в том числе в адренергических окончаниях), а КОМТ находится в цитоплазме. От всех этих факторов зависит, по какому пути будут распадаться катехоламины в разных условиях, а также механизмы действия ряда препаратов. Выявлены 2 изофермента МАО (МАО А и МАО В), причем их соотношение в разных нейронах ЦНС и разных органах широко варьирует. Имеются избирательные ингибиторы этих двух изоферментов (гл. 19). Необратимые ингибиторы МАО А повышают биодоступность тирамина, содержащегося в ряде пищевых продуктов; поскольку тирамин усиливает высвобождение норадреналина из симпатических окончаний, при сочетании этих препаратов с тираминсодержащими продуктами возможен гипертонический криз. Избирательные ингибиторы МАО В (например, селегилин) и обратимые избирательные ингибиторы МАО А (например, моклобемид) реже вызывают это осложнение (Volz and Geiter, 1998; Wouters, 1998). Ингибиторы МАО применяют влечении болезни Паркинсона и депрессии (гл. 19 и 22).

Рисунок 6.5. Метаболизм катехоламинов. В инактивации катехоламинов участвуют и МАО, и КОМТ, но очередность их действия может бьггь различной.

Большая часть адреналина и норадреналина, поступающих в кровь - будь то из мозгового вещества надпочечников или адренергических окончаний, - метилируется КОМТ с образованием соответственно метанефрина и норметанефрина (рис. 6.5). Норадреналин, выходящий под действием некоторых препаратов (например, резерпина) из пузырьков в аксоплазму, вначале дезаминируется под действием МАО до 3,4-гидроксиминдально-го альдегида; последний восстанавливается альдегидредуктазой до 3,4-дигидроксифенилэтиленгликоля либо окисляется альдегиддегидрогеназой до 3,4-дигидроксиминдальной кислоты. Главный метаболит катехоламинов, выделяемый с мочой, - это З-метокси-4-гидроксиминдальная кислота, которую часто (хотя и неточно) называют ванилилминдальной кислотой. Соответствующий метаболит дофамина, не содержащий гидроксильной группы в боковой цепи, - это гомованилиновая кислота. Другие реакции метаболизма катехоламинов показаны на рис. 6.5. Измерение концентраций катехоламинов и их метаболитов в крови и моче - важный метод диагностики феохромоцитомы (опухоли, секретирующей катехоламины).

Ингибиторы МАО (например, паргилин и ниаламид) могут вызвать повышение концентрации норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге и других органах, проявляющееся разнообразными физиологическими эффектами. Подавление активности КОМТ не сопровождается какими-либо яркими реакциями. В то же время ингибитор КОМТ энтакапон оказался достаточно эффективным при болезни Паркинсона (Chong and Mersfelder, 2000; см. также гл. 22).

Описание к рис. 6.5. Метаболизм катехоламинов. В инактивации катехоламинов участвуют и МАО, и КОМТ, но очередность их действия может бьггь различной. В первом случае метаболизм катехоламинов начинается с окислительного дезаминирования под действием МАО; адреналин и норадреналин при этом сначала превращаются в 3,4-гидроксиминдальный альдегид, который затем либо восстанавливается до 3,4-дигидроксифенилэтиленгликоля, либо окисляется до 3,4-дигидроксиминдальной кислоты. Первой реакцией второго пути служит их метилирование КОМТ до метанефрина и норметанефрина соответственно. Затем действует второй фермент (в первом случае - КОМТ, во втором - МАО), и образуются основные метаболиты, выделяющиеся с мочой, - 3-меток-си-4-гидроксифенилэтиленгликоль и З-метокси-4-гидроксиминдальная (ванилилминдальная) кислота. Свободный 3-меток-си-4-гидроксифенилэтиленгликоль в значительной степени превращается в ванилилминдальную кислоту. 3,4-дигидроксифенил-этиленгликоль и, в известной степени, О-метилированные амины и катехоламины могут конъюгироваться с сульфатами или глюкуронидами. Axelrod, 1966, и др.

Классификация адренорецепторов

Таблица 6.3. Адренорецепторы

Для того чтобы ориентироваться в удивительном многообразии эффектов катехоламинов и других адренергических веществ, необходимо хорошо знать классификацию и свойства адренорецепторов. Выяснение этих свойств и тех биохимических и физиологических процессов, на которые влияет активация разных адренорецепторов, помогло разобраться в разнообразных и порой, казалось бы, противоречивых реакциях разных органов на катехоламины. Все адренорецепторы по своей структуре близки между собой (см. ниже), но они сопряжены с разными системами вторых посредников, и поэтому их активация приводит к разным физиологическим последствиям (табл. 6.3 и 6.4).

Таблица 6.4. Системы вторых посредников, сопряженные с адренорецепторами

Впервые предположение о существовании разных типов адренорецепторов было высказано Алквистом (Ahlquist, 1948). Этот автор основывался на различиях в физиологических реакциях на адреналин, норадреналин и другие близкие к ним вещества. Было известно, что эти агенты могут, в зависимости от дозы, органа и конкретного вещества, вызывать как сокращение, так и расслабление гладких мышц. Так, норадреналин оказывает на них мощный стимулирующий эффект, но слабый - тормозный, а изопреналин - наоборот; адреналин оказывает оба эффекта. В связи с этим Алквист предложил использовать обозначения а и β для рецепторов, активация которых приводит соответственно к сокращению и расслаблению гладких мышц. Исключение составляют гладкие мышцы ЖКТ - активация обоих типов рецепторов обычно вызывает их расслабление. Активность адреностимуляторов в отношении β-адренорецепторов убывает в ряду изопреналин > адреналин норадреналин, а в отношении а-адренорецепторов - в ряду адреналин > норадреналин » изопреналин (табл. 6.3). Эта классификация была подтверждена тем, что некоторые блокаторы (например, феноксибензамин) устраняют влияние симпатических нервов и адреностимуляторов только на а-адренорецепторы, а другие (например, пропранолол) - на β-адренорецепторы.

В дальнейшем β-адренорецепторы были подразделены на подтипы β1 (в частности, в миокарде) и β2 (в гладких мышцах и большинстве других клеток). Это было основано на том, что адреналин и норадреналин одинаково действуют на β1-адренорецепторы, но адреналин в 10- 50 раз сильнее действует на β2-адренорецепторы (Lands et al., 1967). Были разработаны избирательные блокаторы β1- и β2-адренорецепторов (гл. 10). В дальнейшем был выделен ген, кодирующий третий подтип β-адренорецепторов, - β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Поскольку β3-адренорецепторы примерно в 10 раз чувствительнее к норадреналину, чем к адреналину, и сравнительно устойчивы к действию блокаторов типа пропранолола, именно они могут отвечать за атипичные реакции некоторых органов и тканей на катехоламины. К таким тканям относится, в частности, жировая. В то же время роль β3-адренорецепторов в регуляции липолиза у человека пока не ясна (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Существует гипотеза, что с полиморфизмом гена данного рецептора может быть связана предрасположенность к ожирению или инсулинонезависимому сахарному диабету у некоторых групп населения (Агпег and HofTstedt, 1999). Интерес представляет возможность использования избирательных β3-адреноблокаторов в лечении этих заболеваний (Weyeretal., 1999).

Альфа-адренорецепторы также подразделяются на подтипы. Первым основанием для такого подразделения послужили данные о том, что норадреналин и другие а-адреностимуляторы могут резко подавлять высвобождение норадреналина из нейронов (Starke, 1987; см. также рис. 6.4). Напротив, некоторые а-адреноблокаторы приводят к значительному повышению количества норадреналина, выделяемого при раздражении симпатических нервов. Оказалась, что этот механизм подавления высвобождения норадреналина по принципу отрицательной обратной связи опосредован а-адренорецепторами, по своим фармакологическим свойствам отличающимися oт расположенных на эффекторных органах. Эти пресинаптические адренорецепторы были названы а2, а классические постсинаптические адренорецепторы - a, (Langer,1997). Клонидин и некоторые другие адреностимуляторы сильнее действуют на а2-адренорецепторы, а, например, фенилэфрин и метоксамин - на а1-адренорецепторы. Данных о наличии в нейронах вегетативной нервной системы пресинаптических а1-адренорецепторов мало. В то же время а2-адренорецепторы были обнаружены во многих тканях и на постсинаптических структурах, и даже вне синапсов. Так, активация постсинаптических а2-адренорецепторов в головном мозге приводит к снижению симпатического тонуса и, видимо, в значительной степени обусловливает гипотензивное действие клонидина и подобных ему препаратов (гл. 10). В связи с этим представления об исключительно пресинаптических а2-адренорецепторах и постсинаптических а1-адренорецепторах надо считать устаревшими (табл. 6.3).

Таблица 6.5. Подгруппы адренорецепторов

Методами молекулярного клонирования были выявлены еще несколько подгрупп в пределах обоих подтипов а-адренорецепторов (Bylund, 1992). Обнаружены три подгруппы а,-адренорецепторов (а1А, а1B и а1D; табл. 6.5), различающиеся про фармакологическим свойствам, структуре и распределению в организме. В то же время их функциональные особенности почти не изучены. Среди a2-адренорецепторов также были выделены 3 подгруппы а2В и а2С; табл. 6.5), различающиеся по распределению в головном мозге. Возможно, по крайней мере а2А-адренорецепторы могут играть роль пресинаптических ауторецепторов (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Молекулярные основы функционирования адренорецепторов

Видимо, реакции на активацию всех типов адренорецепторов опосредованы G-белками, вызывающими образование вторых посредников или изменение проницаемостей ионных каналов. Как уже обсуждалось в гл. 2,подобные системы включают 3 основных белковых компонента - рецептор, G-белок и эффекторный фермент либо канал. Биохимические последствия активации адренорецепторов во многом такие же, как М-холинорецепторов (см. выше и табл. 6.4).

Структура адренорецепторов

Адренорецепторы представляют собой семейство родственных белков. Кроме того, они структурно и фун

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

АДРЕНОМИМЕТИКИ

а1 а2 в1 в2 Адреналина гидрохлорид

а1 а2 в1 Норадреналина гидротартрат

а1 Мезатон

а2 Клофелин = Клонидин

Гуанфацин = Эстулик

Нафтизин

Галазолин

в1 в2 Изадрин

Орципреналин-сульфат=Алупент

в1 Добутамин

в2 Фенотерол = Беротек = Партусистен

Формотерол

Сальметерол

Сальбутамол

Тербуталин

Кленбутерол=Контраспазмин

СИМПАТОМИМЕТИКИ

Фенамин

АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

α-адреноблокаторы

а1 а2 неселективные

Фентоламин

Пирроксан

Дигидрированные алкалоиды спорыньи

α 1 адренолитики

Пра зозин =Пратсиол

Докса зозин =Тонокардин

Тера зозин =Корнам

β-адреноблокаторы

Кардиоселективные

Талино лол =Корданум

Атено лол =Тенормин

Метопролол =Беталок

Альцебуто лол =Сектраль

Бетаксо лол =Локрен

Бисопро лол = Конкор

Кардионеселективные

Пропрано лол =Анаприлин

Окспрено лол =Тразикор

Пиндолол =Вискен

Соталол

С ВСА «внутренней симпатомиметической активностью»

Окспренолол

Ацебутолол

αβ-адреноблокаторы

Лабета лол

Карведи лол

СИМПАТОЛИТИКИ

Метилдофа=Допегит=Альдомет

Октадин=Гуанетидин=Изобарин

Орнид=Бретилия тозилат

Резерпин=Рауседил

ПЕРЕДАЧА В АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИЯ СИНАПСОВ

Синапс – функциональный (химический) контакт

Двух нервных клеток или

Нервной клетки и клетки исполнительного органа

В синапсах различают 2 мембраны:

Пресинаптическая мембрана аксона –

передающая

Постсинаптическая мембрана нервной клетки или клетки исполнительного органа – воспринимающая

Синаптическая щель

Находится между мембранами

Заполнена полисахаридным гелем

Имеет поры для диффузии медиатора

Ограничен соединительнотканными элементами (препятствуют выходу медиатора в кровь)

Синаптические пузырьки - депо медиатора (в связи с белком)

Во время потенциала покоя в синаптическую щель выделяются единичные порции медиатора –

для поддержания физиологических реакций органов и тонуса скелетных мышц

Во время потенциала действия

Положительный заряд на внутренней поверхности пресинаптической мембраны вызывает слипание с ней отрицательно заряженных синаптических пузырьков.

Ионы кальция катализируют взаимодействие белков пресинаптической мембраны с белками синаптических пузырьков.

В пресинаптической мембране открывается канал для выброса порции медиатора в синаптическую щель.

После взаимодействия с рецептором

медиаторы исчезают из синаптической щели в результате:

Нейронального захвата

(возврат в синаптические пузырьки для участия в повторной передаче импульсов)

Экстранейронального захвата

(депонирование в исполнительных органах)

Ферментативного расщепления
ПЕРЕДАЧА В АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ

осуществляется с помощью катехоламинов

норадреналин - основной медиатор

дофамин - реже выполняет роль медиатора

адреналин - клетки мозгового слоя надпочечников вырабатывают и

выделяют его в кровь, т.е. он является гормоном

Существование трех катехоламиновых медиаторов эволюционно обусловлено и не является случайным. Каждый из них обладает сродством к определенному типу рецепторов, благодаря чему нервная система может более дифференцированно влиять на функции органов.

Органы с симпатической иннервацией

Почти весь содержащийся в них норадреналин локализован в нервных волокнах.

В клетках мозгового вещества надпочечников катехоламины содержатся в хромаффинных гранулах.

В мозговом веществе надпочечников имеются два типа катехоламинсодержащих клеток

-с норадреналином

-с адреналином.(В этих клетках норадреналин выходит из хромаффинных гранул в цитоплазму ,

здесь метилируется до адреналина.

Адреналин снова входит в гранулы и хранится там до момента высвобождения.

У взрослых на долю адреналина приходится 80% всех катехоламинов

мозгового вещества, 20% - норадреналин.)

Основной фактор, регулирующий скорость синтеза адреналина - глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды через воротную систему надпочечников поступают.

Длительный стресс, вызывающий повышение секреции АКТГ,

приводит к возрастанию синтеза гормонов и коркового (кортизол),

и мозгового вещества надпочечников.

БИОСИНТЕЗ

Осуществляется из - амнокислоты тирозина (поступает с пищей -

много в твороге, сыре, бобовых, шоколаде)

Аминокислоты фенилаланина (поступает также) Фенилаланин превращается в тирозин в печени .

ФАгидроксилаза Тгидроксилаза ДОФАдекарбоксилаза

Фенилаланин - Тирозин - Диоксифенилаланин - Дофамин

(ДОФА) ДОФАМИНгидроксилаза

Норадреналин

МЕТИЛтрансфераза

Адреналин

В дофаминергических синапсах биосинтез медиатора идет до дофамина.

В норадренергических синапсах - до норадреналина (уже в гранулах).

В адренергических синапсах - до адреналина (нейроны некоторых областей ЦНС,

мозговое вещество надпочечников).

ДЕПОНИРОВАНИЕ

Депонирование катехоламинов в гранулах происходит за счет связывания со специфическим белком и АТФ. Существует три пула катехоламинов в нервных окончаниях .

Резервный пул : в гранулах, не освобождается при поступлении нервного импульса

до истощения остальных пулов.

Мобилизационный пул 2 : в гранулах, непосредственно высвобождается

в синаптическую щель при поступлении импульса

Мобилизационный пул 1 : отработавший медиатор, реабсорбированный из синаптической

щели и избыточный медиатор вследствие насыщения гранул.

Между тремя пулами существует динамическое равновесие.

ВЫСВОБОЖДЕНИЕ В СИНАПТИЧЕСКУЮ ЩЕЛЬ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С РЕЦЕПТОРОМ

Рецептор:

Алквист в 1948 г . Предположил, что катехоламины действуют на несколько типов рецепторов.

Сейчас: а1, а2, в1, в2, в3 подтипы

Локализация :

Постсинаптическая мембрана,

Пресинаптическая мембрана,

Вне синапсов (в органах, не получающих пресинаптическую иннервацию)
ОБРАТНЫЙ ЗАХВАТ

Обратному захвату подвергается 80% медиатора

(дефицит субстратов, энергоёмкость синтеза медиатора)
ИНАКТИВАЦИЯ МЕДИАТОРА

Инактивации подвергается 20%.

Инактивация : 1) Окислительное дезаминирование с помощью фермента митохондрий МАО - 5%

в синаптической щели.

2) Метилирование с помощью фермента КОМТ - 15% ,

который встроен в постсинаптические мембраны.
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Действуют непосредственно на адренорецепторы .

КОСВЕННОГО ДЕЙСТВИЯ

Симпатолитики и Симпатомиметики

Влияют на высвобождение или депонирование медиатора .

АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

Альфа-адренорепторы

Локализация	Эффекты активации
1
Сосуды кожи, слизистых оболочек, внутренних органов (прекапиллярные артериолы), кровеносные	Спазм, повышение ОПСС и АД
Радиальная мышца радужной оболочки глаза	Мидриаз
Гладкие мышцы кишечника	Расслабление
Сфинктеры ЖКТ и мочеполового тракта	Спазм
Миометрий	Спазм
Гладкие мышцы предстательной железы	Спазм
Печень	Активация гликогенолиза
Пиломоторы	Пилоэрекция
2
Окончания адренергических и холинергических нейронов (пресинаптические рецепторы в ЦНС и на периферии)	Уменьшение выброса медиатора (норадреналина и других)
Пресинаптические
Сосудодвигательный центр продолговатого мозга	Снижение активности сосудодвигательного центра, снижение АД
Постсинаптические
Сосуды кожи, слизистых	Спазм
Моторики и тонуса ЖКТ и кишечника	Уменьшение
Внесинаптические рецепторы в сосудах	Сужение сосудов
Панкреатические бета-клетки	Снижение секреции инсулина
Тромбоциты	Агрегация тромбоцитов

Бета-адренорецепторы

Локализация	Эффекты активации
1
Сердце	Тахикардия, увеличение сердечного выброса и скорости АV проведения
Юкстагломерулярные клетки почек	Увеличение секреции ренина
ЦНС	Активация сосудодвигательного центра
Жировая ткань	Активация липолиза
2
Бронхи	Расширение бронхов
Сосуды скелетных мышц	Расширение, снижение АД
Миометрий	Расслабление, снижение возбудимости
Печень	Активация гликогенолиза
Поджелудочная железа -клетки островков Лангерганса	Выделение инсулина
3
Жировая ткань	Активация липолиза

АД Р Е Н О М И М Е Т И К И
а-АДРЕНОМИМЕТИКИ
α 1 - адреномиметики

Эффекты

-кровеносные сосуды

Сосуды кожи и слизистых оболочек (в большей степени)

Органов брюшной полости

Скелетных мышц

Мозга и сердца (меньше, т.к. в них преобладают в2 -рецепторы расширяющие сосуды)
Мезатон

Не является катехоламином (содержит только 1 гидроксильную группу в ароматическом ядре). Мало подвержен действию КОМТ - более длительный эффект. Преобладает действие на сосуды.

Эффекты

1.Сужение кровеносных сосудов.

2. Расширение зрачка (активирует а1-рецепторы радиальной мышцы радужки)

3. Понижение внутриглазного давления (Увеличивает отток внутриглазной жидкости).

Применение

1.Лечение острых гипотоний 0,1-0,5 мл 1% р-р в 40 мл 5-40%р-ра глюкозы

2. Риниты, конъюнктивиты. 0,25 %-0,5% р-ры

3. С местными анестетиками (для уменьшения резорбтивного эффекта)

4. Осмотр глазного дна

расширение зрачка (менее продолжительно, чем атропин)

5. Лечение открытоугольной формы глаукомы.
α 2 - адреномиметики

Механизм действия

Стимуляция пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС (тормозные).

Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, уменьшают выброс медиаторов

(норадреналина, дофамина, и возбуждающих аминокислот – глутаминовой, аспарагиновой).

Гипотензивный эффект обусловлен уменьшением выделения норадреналина к прессорным нейронам СДЦ .

Это снижает центральный симпатический тонус и повышает тонус блуждающего нерва.

Локлизация α 2 - рецепторов и эффекты их стимуляции

Продолговатый мозг – снижение тонуса симпатической нервной системы, повышение тонуса блуждающего нерва.

Кора больших полушарий – седация, сонливость.

Тромбоциты – агрегация

Поджелудочная железа – торможение секреции инсулина.

Пресинаптическая мембрана - уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов. Увеличение выделения ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов.

Побочные эффекты агонистов α 2 - рецепторов

В последние годы эти препараты применяются редко, что объясняется их плохой переносимостью.

Сухость во рту,

Седативный эффект (сонливость, общая сла­бость, нарушение памяти),

Депрессия,

Заложенность носа,

Ортостатическая гипотония,

Задержка жидкости,

Нарушение половой функции.

Клофелин (а 2)

Основные эффекты :

1.Антигипертензивный . Обусловлен:

1) торможением прессорного отдела сосудодвигательного центра

2) уменьшением секреции катехоламинов надпочечниками

3) временным снижением продукции ренина

Особенность –

кратковременное повышение АД при быстром внутривенном введении

вследствие возбуждения внесинаптических альфа-2 адренорецепторов сосудов

(еще до попадания препарата в ЦНС) .

Продолжается 5-10 минут.

Необходимы индивидуальные дозировки и схемы.

2.Снижение внутриглазного давления .

Применяют при открытоугольной форме глаукомы – капли.

3.Болеутоляющее действие .

Вследствие активации α 2 -адренорецепторов С и Аδ-волокон

задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга.

Повышает выделение энкефалинов и β-эндорфинов.

Побочные эффекты

Толерантность развивается через несколько недель постоянного приёма.

Синдром отмены

Внезапная отмена клофелина приводит к высвобождению норадреналина,

депонированному в адренергических окончаниях.

Это сопровождается

Психоэмоциональным возбуждением,

Артериальной гипертензией,

Тахикардией,

Аритмией,

Загрудинной и головной болью.

Через 18-36 часов после последнего приема, продолжается 1-5 дней

Предупреждение синдрома отмены - постепенное снижение дозировок (не менее 7дней),

лучше под прикрытием других антигипертензивных.

Вызывает тяжелую интоксикацию (токсическая доза – 0,004-0,005).

Симптомы интоксикации:

Заторможенность, резкая слабость,

Гипотермия,

Головная боль,

Гипотония скелетных мышц, гипорефлексия,

Сужение зрачков,

Сухость слизистых,

Угнетение дыхания,

Ортостатическая гипотензия,

Брадикардия, атриовентрикулярная блокада, кома.

Применение :

Купирование гипертонического криза

Сублингвально, внутривенно медленно (редко), пластырь.
Нафтизин, Галазолин (а 2)

Сосудосуживающее действие сильное и длительное.

Применение

Противоотечное, противовоспалительное действие –

для облегчения носового дыхания при ринитах , для остановки носового кровотечения.

в-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Добутамин (в 1 )

Механизм действия

Активирует в 1 -адренорецепторы сердца (Увеличивает сократимость миокарда и сердечный выброс).

Тахикардия выражена слабо - за счет рефлекторной активации вагусных влияний на синусный узел.

(с барорецепторов дуги аорты)

Нет значительного подъема АД (за счет небольшой активации в2 - рецепторов.

Применение

Острая сердечная недостаточность (ослабление сократительной функции миокарда).

Фенотерол=Беротек=Партусистен (в 2 )

Более избирательное действие на в2 -адренорецепторы.

Применение

Бронхолитик. Аэрозоль, таблетки, сироп.

Более сильное и длительное действие при бронхоспастических состояниях.

0,1% р-р для ингаляций во флаконах по 20мл (по 0,5 мл на ингаляцию)

Партусистен

В акушерской практике (расслабляет мускулатуру матки).
Орципреналин=Алупент (в1,в2 )

Относительно избирательное действие на в 2 - рецепторы бронхов.

Применение

Для купирования приступов бронхиальной астмы можно вводить и в\м и п\к 1-2 мл 0,05% р-ра.

После ингаляции эффект через 10-15 минут, максимум через час и до 4-5 часов.
Изадрин (в1,в2 )

Активирует в1 сердца и в2 - адренорецепторы бронхов.

Выраженная стимуляция работы сердца (тахикардия, интенсификация

обменных процессов,

значительное увеличение кислородного запроса миокарда,

но и улучшение доставки О2 за счет расширения коронарных сосудов).

Может быстро развиться истощение функционального и метаболического резервов сердца.

Стимулирует проводящую систему сердца - повышение возбудимости и автоматизма (аритмии ).

Расширяет периферические сосуды, снижая АД .

Наиболее активный бронхолитик из известных препаратов.
а, в – АДРЕНОМИМЕТИКИ
Адреналин (а 1 а 2 в 1 ,в 2 )

Норадреналин (а 1 а 2 в 1 )

Действие на сердце

Оказывают влияние на в1 - рецепторы проводящей системы.

Возбуждают синусный узел сердца (норадреналин меньше), усиливают автоматизм.

Возрастает ЧСС.

Адреналин

при остановке сердца , вводят в полость левого желудочка

в сочетании с массажем сердца (чтобы адреналин вошел с кровью в коронары и достиг синусного узла).

Тонус миокарда повышается.

Увеличивается минутный объем и работа сердца.

Потребление кислорода миокардом резко повышается.

КПД сердца (работа/потребление О2) снижается

Может развиться истощение резервов сердца и развитие острой сердечной недостаточности.

Действие на сосуды

Сокращение периферических сосудов, затем крупные вены и артерии.

В результате увеличивается возврат крови к сердцу.

Сосуды малого круга кровообращения реагируют меньше, но и в них

давление повышается (может развиться адреналиновый отек легких).

В сосудах скелетных мышц преобладают в2 -рецепторы - сосудорасширяющее действие адреналина. (Общая емкость сосудов скелетных мышц велика - диастолическое давление обычно снижается).

Систолическое давление крови возрастает за счет резкого усиления работы сердца.

Норадреналин в отличие от адреналина

повышает кровяное давление в основном за счет сужения сосудов.

Больше подходит для лечения острых гипотоний.

Влияние на тонус гладкой мускулатуры бронхов.

Адреналин (норадреналин слабо)

уменьшает острое набухание слизистой.

Используется, если другие средства неэффективны. Лучше - ингаляционно.

Влияние на углеводный обмен.

Адреналин - антагонист инсулина.

Резко усиливает расщепление гликогена до глюкозы.

Норадреналин практически не влияет.

Проникновение через ГЭБ

Оба плохо проникают.

Действуют менее 10 минут.

СИМПАТОМИМЕТИКИ

Эфедрина гидрохлорид

Вызывает высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний,

в результате чего косвенно стимулируются все виды адренорецепторов.

По сравнению с адреналином

Меньше активирует альфа-адренорецепторы,

Соответственно меньше повышает АД.

Хорошо проникает через ГЭБ.

Может вызывать привыкание и пристрастие.

Применение :

Купирование и профилактика приступов удушья при всех вариантах бронхиальной астмы.

Редко используется самостоятельно из-за побочных эффектов.

Входит в состав различных комбинированных препаратов: Теофедрин, Солутан, Бронхолитин.

Побочные эффекты

Вызывает сужение сосудов, повышение АД, расширение бронхов, расширение зрачка, торможение перистальтики кишечника.

Оказывает специфическое стимулирующее влияние на ЦНС (эйфория).
Эффективен при приеме внутрь.

Кокаин

Применение ограниченное - местная анестезия конъюнктивы, роговицы

Вызывает сужение сосудов в области нанесения.

Оказывает выраженное влияние на ЦНС (эйфория)

Толерантность развивается быстро, наркоман может принимать большие дозы по сравнению с терапевтическими.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНОМИМЕТИКОВ

1. Гипотонии различного генеза. Норадреналин, дофамин, мезатон.

1. 
   Острая сердечная недостаточность. Добутамин.
2. 
   Остановка сердца. Адреналин.
3. 
   Атриовентрикулярная блокада. Изадрин, орципреналин.
4. 
   Бронхиальная астма. Салбутамол, фенотерол, орципреналин, эфедрин.
5. 
   Угроза выкидыша. Партусистен =Фенотерол.
6. 
   Некоторые формы глаукомы (открытоугольная) Мезатон, клофелин, адреналин.
7. 
   Для удлинения действия МА. Адреналин, мезатон.
8. 
   Экстренная терапия анафилактического шока. Адреналин.
9. 
   Гипогликемическая кома. Адреналин.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

а- Адреномиметики

Опасный подъем АД. Следствие - резкая перегрузка сердца, его истощение,

острая сердечная недостаточность с развитием отека легких.

в- Адреномиметики

Нарушения сердечного ритма, приступ стенокардии, мышечный тремор.

АДРЕНОЛИТИКИ И СИМПАТОЛИТИКИ
Адренолитики блокируют адренорецепторы.

Устраняют или предупреждают эффекты адреномиметиков.
Симпатолитики действуют на пресинаптическом уровне .

Уменьшают выброс медиаторов.

(изменяя их синтез, депонирование и освобождение).

Не блокируют адренорецепторы.

Не устраняют действия катехоламинов, вводимых извне.

СИМПАТОЛИТИКИ
Конечный итог воздействия симпатолитиков - ослабление передачи импульсов

с окончаний симпатических нервов на соответствующие органы.
За счет . вмешательства в синтез медиатора

. истощения запасов норадреналина

. блокады выделения медиатора

В результате . тонус сосудов снижается

. уменьшаются рефлекторные реакции сердечно-сосудистой системы

на различные стимулы

. артериальное давление понижается

. уменьшаются метаболические сдвиги,

Адренорецепторы органов (сосудов, сердца)

полностью сохраняют чувствительность к катехоламинам
Наиболее важный эффект симпатолитиков - антигипертензивный.

Метилдофа
Механизм действия

1.Является конкурентным биохимическим антагонистом ДОФА (диоксифенилаланина) –

предшественника дофамина и норадреналина и задерживает их синтез .

В организме превращается сначала в метилдофамин, затем в метилнорадреналин ,

образуя «ложные» менее активные медиаторы.

2.Метилнорадреналин является селективным альфа-2 адреномиметиком –

этим объясняется центральный компонент антигипертензивного эффекта.

Итоговый эффект - активация «отрицательной обратной связи» в регуляции высвобождения НА и снижение центрального симпатического сосудистого тонуса
Основные эффекты

Антигипертензивный эффект вследствие

Расширения сосудов и снижения ОПС

Побочные эффекты

Побочные эффекты агонистов α 2 - рецепторов, кроме того

Может нарушать дофаминергические меха­низмы подавления секреции пролактина

(секреция повышается),

в связи с чем при его применении в отдельных случаях у мужчин развивается гинекомастия,

а у женщин - галакторея.

Синдром отмены , возможно появление нарушений сердечного ритма.

Нарушение функций печени.

Гемолитическая анемия.

Применение

Лечение гипертонической болезни.
Резерпин

Механизм действия

1. Задерживает поглощение гранулами предшественника норадреналина - дофамина,

который окисляется МАО.

1. 
   Блокирует возврат в гранулы «отработавшего» норадреналина,

который окисляется МАО.

Следствие: Фонд катехоламинов в гранулах истощается.

Эффекты

1.Медленно развивающийся умеренный гипотензивный эффект .

Сохраняется на протяжении 1-3 месяцев после отмены препарата.

2. Психоседативное действие.

В дозах, в 2-3 раза превышающих гипотензивные, резерпин купирует проявления патологии на уровне психоза.

В основе - способность блокировать активирующее влияние на высшие отделы мозга норадренергических, дофаминергических восходящих аксонов от нейронов стволовых структур.

3. Ваготоническое действие.

Результат блокирования симпатической передачи на периферии и повышения реактивности вагусных центров.

Это проявляется в виде брадикардии, повышения тонуса и секреции желудка, моторики кишечника, тонуса бронхов.
Октадин

Механизм действия

1.Торможение активного возврата катехоламинов из синаптической щели,

вследствие чего они инактивируются с помощью КОМТ.

2.Способность депонироваться в цитозоле и гранулах адренергических окончаний,

выделяясь в качестве неактивных «ложных медиаторов».

Это приводит к истощению фонда медиаторов с его медленным восстановлением после отмены.

Эффекты

Снижение артериального давления (расширение емкостных сосудов и ослабление реакций сердца).

Побочные эффекты

Легко возникает коллапс при изменении положения тела.
Орнид

Механизм действия

1.Блокада кальциевых каналов пресинаптической мембраны и сопрягающей функции кальция в механизме освобождения медиатора из гранул.

В итоге орнид как бы «запирает» медиатор в симпатическом окончании

проявляется в: развитии гипертонического криза

приступов стенокардии,

приступов аритмии.

Повышение уровня атерогенных липидов в крови.

Нарушение половой функции у мужчин

частота от 11 до 28% при длительном применении пропранолола в зависимости от дозы

Неблагоприятные эффекты на центральную нервную систему:

бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, пси­хическая депрессия.

Применение

1. 
   Терапия гипертонической болезни.
2. 
   Терапия ИБС
3. 
   Терапия аритмий

СПИСОК ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ВЫПИСЫВАНИЯ

Адреналин был впервые обнаружен в экстрактах надпочечников в 1895г. В 1901г, был осуществлен синтез кристаллического адреналина. Вскоре адреналин нашел применение в медицине для повышения артериального давления при коллапсе, для сужения кровеносных сосудов при местной анестезии, а затем и для купирования приступов бронхиальной астмы. В 1905г. было обнаружено важное физиологическое значение адреналина. Исходя из сходства действия адреналина с эффектами, наблюдающимися при раздражении симпатических нервных волокон, было высказано предположение, что передача нервного возбуждения с симпатических нервных окончаний на эффекторные клетки осуществляется при участии химического передатчика (медиатора), которым является адреналин или адренолиноподобные вещества. Этим было положено начало учению о химической передаче нервного возбуждения. В дальнейшем был раскрыт процесс биосинтеза адреналина, начиная от аминокислоты тирозина, через диоксифенилаланин (L-дофа), дофамин, норадреналин до адреналина. В 1946г. было устанавлено, что основным медиатором адренергической (симпатической) передачи является не сам адреналин, а норадреналин. Образующийся в организме эндогенный адреналин частично участвует в процессах проведения нервного возбуждения, но главным образом играет роль гормонального вещества, влияющего на метаболические процессы. Норадреналин осуществляет медиаторную функцию в периферических нервных окончаниях и в синапсах ЦНС. Биохимические системы тканей, взаимодействующие с норадреналином, называют адренореактивными (адренергическими) системами, или адренорецепторами ("Адреноцепторы"). По современным представлениям, норадреналин, выделяющийся в процессе нервного импульса из пресинаптических нервных окончаний, воздействует на норадреналино-чувствительную аденилатциклазу клеточной мембраны адренорецепторной системы, что приводит к усиленню образования внутриклеточного 3"-5"-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), играющего роль "вторичного" передатчика (медиатора), к активации биосинтеза макроэргических соединений и далее к осуществлению адренер- гических физиологических эффектов. Важную роль в передаче импульсов в ЦНС играет также дофамин, являющийся химическим предшественником норадреналина, но выполняющий самостоятельную нейромедиаторную роль.

Образование медиатора предполагается по следующей схеме: фенилаланин -> тирозин -> диоксифенилаланин (ДОФА) -> дофамин (1-й медиатор, катехоламин) -> норадреналин (главная роль в передаче возбуждения в адренэргических синапсах). Норадреналин в синапсах и надпочечниках может переходить в адреналин и наоборот).

Начиная с третьей реакции происходят в нервных клеток (первые реакции - в печени). Медиаторы спускаются по аксону в везикулах в пресимпатические окончания. В процесс транспота везикул принимают участие ионы магния. Медиаторы могут разрушаться МАО тип А (разрушает норадреналин, адренолин и серотонин). Норадреналин и адреналин для защиты от МАО соединяются со специальными белками и АТФ (образуется депо). Это - стабильные гранулы (стабильная фракция). Лабильная фракция представлена несвязанным медиатором в везикулах. Кроме того имеется небольшое количество свободного адреналина в цитоплазме, но он легко разрушается ферментами.

После выхода медиатора в синаптическую щель его излишки могут разрушаться КОМТ. Может также осуществляться обратный захват части медиатора пресинаптической мембраной.

Влияние адреналина на артериальное давление предполагает несколько фаз: в первую фазу происходит активация в1-адренорецепторов миокарда, что ведет к увеличению сердечного выброса; во второю - задержка подъема давления (вагодепрессорный рефлекторный эффект); третья фаза сопровождается влиянием адреналина на б (подъем) и в (спад) рецепторы сосудов и четвертая - следовая гипотензия, быстрый нейрональный захват адреналина, инактивация его избытка ферментом КОМТ.

В регуляции функций организма, наряду с классическими медиаторами, важная роль принадлежит регуляторным факторам пептидной природы. Регуляторные пептиды широко распространены в различных тканях, в том числе и в нервной. Они принимают участие в нейрохимических механизмах, поддерживающих основные гомеостатические константы организма, формирующих и осуществляющих целенаправленное поведение, а также в процессах, контролирующих эмоциональную сферу, мотивацию, память . Вероятно, именно биологически активным пептидам принадлежит важная роль в интеграции функциональных систем организма, обеспечении их слаженной работы в изменяющихся условиях окружающей среды. Они играют ключевую роль в регуляции иммунологической защиты, в запуске адаптивных защитных реакций при инфекции, повреждении тканей, стрессе, а также в формировании патологических состояний организма, в том числе и алклоголизма. Многие нейропептиды вовлекаются в регуляцию возрастных изменений, в т. ч. и процессов полового созревания .

Одним из этапов метаболизма пептидов является ограниченный протеолиз, который играет главную роль как в процессах их биосинтеза, так и в процессах инактивации. Пептидгидролазы, осуществляющие процессинг и деградацию пептидных регуляторов, обеспечивают функционирование и определенное соотношение их в организме.

Большинство предшественников нейропептидов включают последовательности пептидов, обладающих разной биологической активностью. То, какие именно пептиды будут образовываться из предшественника, зависит от набора протеиназ, действующих на молекулу предшественника, и от соотношения их активностей.

При паракринном действии пептида активность внеклеточных пептидаз определяет время жизни пептида, расстояние, на которое он может продиффундировать, а, следовательно, и спектр мишеней, на которые он действует. Таким образом, при помощи протеиназ осуществляется регуляция физиологических эффектов пептидов на этапе биосинтеза и на этапе инактивации пептидов.

Особенность пептидной регуляции функционального состояния организма состоит в том, что в каждом участке в каждый момент времени должна поддерживаться необходимая концентрация определенных пептидов. Это может быть достигнуто точной и согласованной работой протеиназ, осуществляющих синтез и деградацию пептидов, т. е. поддержанием в головном мозге определенной пространственно-временной мозаики протеолитической активности. При изменении внешних условий, или каком-либо воздействии (например, алкоголизации) эта мозаика определенным образом изменяется, чтобы обеспечить работу функциональных систем организма в новых условиях.

В конечной стадии образования активных пептидов из неактивных предшественников и в начальных стадиях их деградации участвуют основные карбоксипептидазы - ферменты, отщепляющие остатки основных аминокислот (аргинина и лизина) с С-конца пептидов. К ним, в частности, относятся карбоксипептидаза Н, и недавно открытая ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза. Им принадлежит важная роль в регуляции уровней активных нейропептидов в организме , чем обусловлен интерес к изучению этих ферментов, в том числе и при различных физиологических и патологических процессах, протекающих в организме .

Действии адреноблокирующих препаратов в первую очередь направленно на б,в-адренорецепторы. При действии на б1-адренорецепторы в клетку начинают поступать ионы кальция, оказывая прямое возбуждающее действие. Кроме того, активируется фосфолипаза С. Она расщепляет мембранный фосфолипид на два активных вещества: инозит-3-фосфат, который стимулирует выброс кальция из внутриклеточных депо в цитоплазме, и диацилглицерол, который активирует протеинкиназы. Протеинкиназы активируют фосфорилазы, которые фосфорилируют белки. При действии на в-рецепторы через регуляторный белок Gs активируется аденилатциклаза, а продукт ее работы - цАМФ активирует протеинкиназы. При действии на б2-рецептоы через белок Gi аденилатциклаза ингибируется. И Gs и Gi для своей работы требуют ГТФ.

В частности, б-адреноблокаторы оказывая прессорное действие, характеризуются наличием побоченных эффектов, таких как, артериальная гипотония, брадикардия и др., которые трудно объяснить только влиянием этого препарата на рецепторы. Возможно, часть эффектов опосредуется пептидергической системой, т.к. изменение адренергической системы вызывает изменение уровня регуляторных пептидов: вазопрессина, ангеотенизина и саматотропина.