Зачет по медицинской химии. Вопросы билетов по компьютерному молекулярному моделированию и методам QSAR.

Общие сведения

Аббревиатура QSAR является сокращением от английского Quantitative Structure Activity Relationships, что в переводе на русский язык обозначает Количественное Cоотношение Cтруктура Активность (поэтому иногда в русскоязычной литературе используют сокращение КССА).

Одной из важнейших задач современной химической науки является установление зависимостей между структурой и свойствами веществ. Число вновь синтезируемых новых органических соединений постоянно увеличивается поэтому самой актуальной задачей является количественное предсказание конкретных свойств для новых еще не синтезированных веществ на основании определенных физико-химических параметров отдельных соединений.

Исторически всё началось с попыток учёных найти количественную связь между структурами веществ и их свойствами и выразить эту связь в количественном виде, например в виде математического уравнения. Это уравнение должно отражать зависимость одного числового набора (представляющих свойства) от другого числового набора (представляющего структуры). Выразить в числовом виде свойство достаточно просто – физиологическую активность серии веществ можно измерить количественно. Гораздо сложнее численно выразить структуры химических соединений. Для такого выражения в настоящее время в QSAR используются так называемые дескрипторы химической структуры.

Дескриптор – параметр, характеризующий структуру органического соединения, причём так, что подмечаются какие-то определенные особенности этой структуры. В принципе дескриптором может являться любое число, которое можно рассчитать из структурной формулы химического соединения – молекулярный вес, число атомов определенного типа (гибридизации), связей или групп, молекулярный объём, частичные заряды на атомах и т.д.

Для предсказания физиологической активности в QSAR обычно используют дескрипторы, рассчитанные на основе стерических, топологических особенностей структуры, электронных эффектов, липофильности. Значительную роль в QSAR имеют так называемые топологические дескрипторы. Структурные дескрипторы играют важную роль при оценке прочности связывания исследуемого соединения с молекулой-биомишенью, дескрипторы электронных эффектов описывают ионизацию или полярность соединений. Дескрипторы липофильности позволяют произвести оценку способности растворяться в жирах, то есть характеризует способность лекарства преодолевать клеточные мембраны и разного рода биологические барьеры.

В методе QSAR структурная формула представляется в виде математического представления - графа и оперируется с помощью специализированного математического аппарата - теории графов. Граф - математический объект, заданный множеством вершин и набором упорядоченных или неупорядоченных пар вершин (ребер). Теория графов позволяет посчитать так называемые инварианты графов, которые и рассматриваются как дескрипторы. Применяются также и сложные фрагментные дескрипторы, которые оценивают вклад различных частей молекулы в общее свойство. Они значительно облегчают исследователям обратное структурное конструирование неизвестных соединений с потенциально высокой активностью. Таким образом модель QSAR - это математическое уравнение (модель), с помощью которого можно описать как физиологическую активность (частный случай), так и вообще любое свойство, и этом случае правильнее говорить о QSPR - количественном соотношении между структурой и свойством.

Методология QSAR работает следующим образом. Сначала группу соединений с известной структурой и известными значениями физиологической активности (полученными из эксперимента) делят на две части: тренировочный и тестовый набор. В этих наборах цифры, характеризующие активность, уже соотнесены с конкретной структурой. Далее выбираются дескрипторы (в настоящее время придуманы многие сотни дескрипторов, однако реально полезных достаточно ограниченное число; существуют разные подходы к выбору наиболее оптимальных дескрипторов). На следующем этапе строят математическую зависимость (подбирают математическое уравнение) активности от выбранных дескрипторов для соединений из тренировочного (обучающего) набора и в итоге получают так называемое QSAR-уравнение,

Правильность построенного уравнения QSAR проверяют на тестовом наборе структур. Сначала вычисляют дескрипторы для каждой структуры из набора тестовой выборки, затем подставляют их в QSAR-уравнение, рассчитывают значения активности и сравнивают их с уже известными экспериментальными значениями. Если для тестового набора наблюдается хорошее совпадение расчётных и экспериментальных значений, то данное QSAR-уравнение можно применить для предсказания свойств новых, ещё не синтезированных структур. Метод QSAR позволяет, имея в распоряжении совсем небольшое количество химических соединений с известной активностью, предсказать необходимую структуру (или указать направления для модификация) и тем самым резко ограничить круг поисков.

В развитых странах работы в области QSAR ведутся постоянно возрастающими темпами - применение методов QSAR при создании новых соединений с заданными свойствами позволяет значительно сократить время и ресурсы и осуществлять более целенаправленный синтез соединений, обладающие необходимым заданных комплексом свойств.

Вопрос №3. Понятие о молекулярных графах и их инвариантах. Типы дескриптором молекулярной структуры. Понятие о топологических индексах. Индексы Винера, Рандича, Кира-Холла и другие топологические индексы. QSAR с использованием топологических индексов.

Молекулярный граф - связный неориентированный граф, находящийся во взаимно-однозначном соответствии со структурной формулой химического соединения таким образом, что вершинам графа соответствуют атомы молекулы, а рёбрам графа - химические связи между этими атомами. Понятие «молекулярный граф» является базовым для компьютерной химии и хемоинформатики. Как и структурная формула, молекулярный граф является моделью молекулы, и как всякая модель, он отражает далеко не все свойства прототипа. В отличие от структурной формулы, где всегда указывается, к какому химическому элементу относится данный атом, вершины молекулярного графа могут быть непомеченными - в этом случае молекулярный граф будет отражать только структуру, но не состав молекулы. Точно так же рёбра молекулярного графа могут быть непомеченными - в таком случае не будет делаться различие между ординарными и кратными химическими связями. В некоторых случаях может использоваться молекулярный граф, отражающий только углеродный скелет молекулы органического соединения. Такой уровень абстрагирования удобен для вычислительного решения широкого круга химических задач.

Естественным расширением молекулярного графа является реакционный граф, рёбра которого соответствуют образованию, разрыву и изменению порядка связей между атомами.

«Подчеркнём, что именно в теории Р. Бейдера впервые нашла обоснование эмпирическая идея аддитивности, именно эта теория позволила придать строгий физический смысл целому ряду понятий классической теории химического строения, в частности, „валентному штриху“ (связевый путь) и структурной химической формуле (молекулярный граф).»

Топологический индекс - инвариант (инвариант - термин, обозначающий нечто неизменяемое) молекулярного графа в задачах компьютерной химии. ЭЭто некоторое (обычно числовое) значение (или набор значений), характеризующее структуру молекулы. Обычно топологические индексы не отражают кратность химических связей и типы атомов (C,N,O и.т.д.), атомы водорода не учитываются. К наиболее известным топологическим индексам относятся индекс Хосои, индекс Винера, индекс Рандича, индекс Балабана и другие.

Глобальные и локальные индексы

Индекс Хосои и индекс Винера - примеры глобальных (или интегральных) топологических индексов, отражающих структуру данной молекулы. Бончев и Полянский предложили локальный (дифференциальный) индекс для каждого атома в молекуле. В качестве другого примера локальных индексов можно привести модификации индекса Хосои.

Дискриминирующая способность и супериндексы

Значения одного и того же топологического индекса для нескольких разных молекулярных графов могут совпадать. Чем меньше таких совпадений - тем выше так называемая дискриминирующая способность индекса. Эта способность является важнейшей характеристикой индекса. Для ее повышения несколько топологических индексов могут быть объединены в один супериндекс.

Вычислительная сложность

Вычислительная сложность является другой важной характеристикой топологического индекса. Многие индексы, такие как индекс Винера, индекс Рандича и индекс Балабана вычисляются с помощью быстрых алгоритмов, в отличие, например, от индекса Хосои и его модификаций, для которых известны только экспоненциальные по времени алгоритмы.

Применение

Топологические индексы используются в компьютерной химии для решения широкого круга общих и специальных задач. К этим задачам относятся: поиск веществ с заранее заданными свойствами (поиск зависимостей типа «структура-свойство», «структура-фармакологическая активность»), первичная фильтрация структурной информации для бесповторной генерации молекулярных графов заданного типа, предварительное сравнение молекулярных графов при их тестировании на изоморфизм и ряд других. Топологический индекс зависит только от структуры молекулы, но не от ее состава, поэтому молекулы одинаковой структуры (на уровне структурных формул), но разного состава, например, фуран и тиофен будут иметь равные индексы. Для преодоления этого затруднения был предложен ряд индексов, например, индексы электроотрицательности.

При векторном описании химической структуре ставится в соответствие вектор молекулярных дескрипторов, каждый из которых представляет собой инвариант молекулярного графа.

Молекулярные дескрипторы. Типы молекулярных дескрипторов.

Существующие наборы молекулярных дескрипторов могут быть условно разделены на следующие категории:

1. Фрагментные дескрипторы существуют в двух основных вариантах - бинарном и целочисленном . Бинарные фрагментные дескрипторы показывают, содержится ли данный фрагмент (подструктура) в структурной формуле, то есть содержится ли данный подграф в молекулярном графе, описывающем данное химическое соединение, тогда как целочисленные фрагментные дескрипторы показывают, сколько раз данный фрагмент (подструктура) содержится в структурной формуле. То есть сколько раз содержится данный подграф в молекулярном графе, описывающем данное химическое соединение. Уникальная роль фрагментных дескрипторов заключается в том, что, они образуют базис дескрипторного пространства, то есть любой молекулярный дескриптор (и любое молекулярное свойство), являющийся инвариантом молекулярного графа, может быть однозначно разложен по этому базису. Кроме моделирования свойств органических соединений, бинарные фрагментные дескрипторы в форме молекулярных ключей (скринов) и молекулярных отпечатков пальцев применяются при работе с базами данных для ускорения подструктурного поиска и организации поиска по подобию.

2. Топологические индексы .(информацию по ним см. выше)

3. Физико-химические дескрипторы - это числовые характеристики, получаемые в результате моделирования физико-химических свойств химеческих соединений, либо величины, имеющие четкую физико-химическую интерпретацию. Наиболее часто используются в качестве дескрипторов: липофильность (LogP), молярная рефракция (MR), молекулярный вес (MW), дескрипторы водородной связи , молекулярные объемы и площади поверхностей.

4. Квантово-химические дескрипторы - это числовые величины, получаемые в результате квантово-химических расчетов. Наиболее часто в качестве дескрипторов используются: энергии граничных молекулярных орбиталей (ВЗМО и НСМО), частичные заряды на атомах и частичные порядки связей, индексы реакционной способности Фукуи (индекс свободной валентности, нуклеофильная и электрофильная суперделокализуемость), энергии катионной, анионной и радикальной локализации, дипольный и высшие мультипольные моменты распределения электростатического потенциала.

5. Дескрипторы молекулярных полей - это числовые величины, аппроксимирующие значения молекулярных полей путем вычисления энергии взаимодействия пробного атома, помещенного в узел решетки, с текущей молекулой. На построении корреляций между значениями дескрипторов молекулярных полей и числовым значением биологической активности при помощи метода частичных наименьших квадратов (Partial Least Squares - PLS) основаны методы 3D-QSAR, наиболее известным из которых является CoMFA .

6. Константы заместителей впервые были введены Л. П. Гамметом в рамках уравнения, получившего его имя, которое связывает константы скорости реакции сконстантами равновесия для некоторых классов органических реакций. Константы заместителей вошли в практику QSAR после появления уравнения Ганча-Фуджиты, связывающего биологическую активность с константами заместителей и значением липофильности. В настоящее время известно несколько десятков констант заместителей.

7. Фармакофорные дескрипторы показывают, могут ли простейшие фармакофоры, состоящие из пар или троек фармакофорных центров со специфицированным расстоянием между ними, содержатся внутри анализируемой молекулы.

8. Дескрипторы молекулярного подобия указывают на меру сходства (молекулярного подобия) с соединениями из обучающей выборки.

Индекс Винера (англ. Wiener index), известный также как число Винера (англ. Wiener number), - топологический индекс неориентированного графа , определяемый как сумма кратчайших путей (англ.) d(vi,vj) между вершинами графа:

Индекс Рандича (англ. Randić index ), известный также как индекс связности неориентированного графа , является суммой вкладов по ребрам , где v i и v j - вершины, образующие ребро, d (v k ) - степень вершины v k :

Индекс Рандича характеризуется неплохой дифференцирующей способностью, однако не является полным инвариантом. Для приведенных ниже пар графов он совпадает, хотя графы не являются изоморфными.

VARIABILITY МНОГООБРАЗИЕ СТРОЕНИЯ OF STRUCTURES AND FORMS И ФОРМ МОЛЕКУЛ OF ORGANIC COMPOUND ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ MOLECULES L. P. OLEKHNOVICH г. и. йгЦпзйЗау кУТЪУ‚ТНЛИ „УТЫ‰‡ ТЪ‚ВММ˚И ЫМЛ‚В ТЛЪВЪ, кУТЪУ‚-М‡-СУМЫ The question of genesis and the variety of the types ЗЗЦСЦзаЦ of mirror configurational isomerism of organic com- Химия углерода – органическая химия – выде- ляется разнообразием строения и чрезвычайной pounds are discussed with многочисленностью индивидуальных соединений the application of some . Общее число известных органических соеди- elements of graph theory. нений (свыше десяти миллионов) ежегодно попол- няется десятками тысяч новых веществ, синтезиру- Briefly the principles of емых в лабораториях. Органическая химия удивляет analysis of molecular многообразием классов молекул, в строении кото- forms (“figures”) on the рых на первый взгляд не видно никакой логики. Ос- новной причиной появления не поддающегося basis of symmetry opera- простому перечислению (>107) множества органи- tions are enlightened. Dif- ческих соединений являются уникальные свойства ferences of achiral and центрального элемента – углерода. chiral compounds are Мир соединений углерода – это неисчерпаемая комбинаторика вариантов и способов построения classified. молекул из n атомов С, m атомов O, k–N, l–S, h–P и т.д. к‡ТТПУЪ ВМ˚ ‚УФ УТ˚ щгЦеЦзнх нЦйкаа ЙкДойЗ Ф УЛТıУК‰ВМЛfl ПМУ„У- З абйЕкДЬЦзаьп ейгЦдмг У· ‡БЛfl ‚Л‰У‚ БВ Н‡О¸- Подобно тому как физики пользуются эконом- МУИ НУМЩЛ„Ы ‡ˆЛУММУИ ным, но емким языком математических формул и ЛБУПВ ЛЛ У „‡МЛ˜ВТНЛı выкладок, химики используют особый язык запи- сей строения соединений. Этот язык тем более не- ТУВ‰ЛМВМЛИ Т Ф Л‚ОВ˜В- обходим в органической химии для упорядочива- МЛВП ˝ОВПВМЪУ‚ ЪВУ ЛЛ ния представлений о многочисленных подклассах „ ‡ЩУ‚. д ‡ЪНУ УТ‚В˘В- гигантского разнообразия молекул. Чтобы тратить меньше времени и места при изображении струк- М˚ Ф ЛМˆЛФ˚ ‡М‡ОЛБ‡ турных формул, химики-органики часто не за- ЩУ П (ЩЛ„Ы) ПУОВНЫО трудняют себя обозначениями атомов. Этот прием М‡ УТМУ‚В Ф В‰ТЪ‡‚ОВ- особенно удобен, когда рассматриваются не ка- кие-либо свойства конкретного соединения, а об- МЛИ У· УФВ ‡ˆЛflı ТЛППВ- щие закономерности строения и формы рядов мо- Ъ ЛЛ, НО‡ТТЛЩЛˆЛ У‚‡- лекул. Так, вместо того чтобы рисовать буквенные М˚ УТУ·ВММУТЪЛ ТЪ УВ- обозначения углеродных и водородных атомов во всех структурных изомерах, например предельно- © йОВıМУ‚Л˜ г.и., 1997 МЛfl ТЛППВЪ Л˜М˚ı Л го углеводорода гексана – С6Н14 , изображаются ‡ТЛППВЪ Л˜М˚ı ТУВ‰ЛМВ- графы (схема 1) МЛИ, ‰‡МУ УФ В‰ВОВМЛВ НЛ ‡О¸МУИ ТЛППВЪ ЛЛ. Схема 1 44 лйкйлйЗлдав йЕкДбйЗДнЦгъзхв ЬмкзДг, ‹2, 1997 Вершины графов (точки) – это атомы углерода, соединений, изображать также сложные превраще- а соединяющие их линии (ребра) – это связи С–С. ния молекул (реакции) и понимать друг друга. Поскольку углерод четырехвалентен, а водород од- Вообще химические графы имеют прямое отно- новалентен, то ясно, что при концевых (свободных) шение к специальной отрасли математики – теории вершинах графа должно быть по три атома Н, при графов . В этой теории граф G порядка n опреде- средних вершинах типа – по два, при третич- ляется как непустое множество вершин V1 , V2 , …, Vn ных вершинах – по одному и не должно быть с множеством (m) парных отношений – ребер, свя- водородных атомов при четвертичных вершинах зывающих различные вершины. Начало теории гра- фов положили знаменитые рассуждения Л. Эйлера. Приведенные выше графы, следовательно, не- (1736) о кёнигсберских мостах, где были сформули- полные, однако они достаточны для представления рованы критерии обхода всех ребер графа без пов- структурных изомеров углеводородов. Ниже приве- торений, а также другие его работы, связанные с ма- дены графы молекул непредельных углеводородов с тематическими головоломками и развлечениями. двойными (С=С) и тройными (С≡С) связями, а так- Важные вехи на пути развития этой теории состави- же графы некоторых циклических и каркасных уг- ли работы Г. Кирхгофа (1847) и В. Гамильтона леводородов (табл. 1). (1859). А. Кэли (1857, 1874–1875) был первым, кто Тригональный граф (схема 2) обобщает пред- использовал графовые представления (перечисле- ставления о фигурах весьма различных молекул. ния графовых “деревьев”) в связи с подсчетом числа изомеров первых членов ряда предельных углеводо- Таким образом, графическая (графовая) форму- родов – алканов. Действительно, только с помощью ла соединения – это экономное представление важ- аппарата теории графов (теорема Пойа, 1937) мож- ных частных и наиболее общих закономерностей его но решать задачи перебора (перечисления) всех строения и формы. Химикам достаточно подобных структурных изомеров молекул СnH2n +2 , CnH2n , графов, чтобы, не пользуясь длинными названиями CnH2n − 2 , CnH2n − 4 и т.д. (см. графы изомеров гексана), Таблица 1 Z,E-изомеры бутена-2 Z E H3C CH CH CH3 .R . R,L-изомеры 1,3-диметил-3-кумулена L . Z. . E. Z,E-изомеры 1,4-диметил-4-кумулена. . . . . . Диметилацетилен 1,4-диметил-биацетилен Ксилолы Бензол Толуол орто- мета- пара- Циклические предельные угледовороды Циклопропан Циклобутан Циклопентан Циклогексан и так далее Каркасные углеводороды Тетраэдран Призман Кубан йгЦпзйЗау г.и. езйЙййЕкДбаЦ лнкйЦзаь а ойке ейгЦдмг йкЙДзауЦлдап лйЦСазЦзав 45 O 2− O − CH2 + F B C N C = F F O O O O H2C CH2 Трифторид Анион кислотного остатка Катион триметиленметана бора угольной азотной кислоты кислоты Схема 2 а также изомеров производных (замещенных) угле- лаееЦнкаь а ДлаееЦнкаь ейгЦдмг, водородов, когда “вручную”, при больших n, это дакДгъзДь лаееЦнкаь требует много времени. В настоящее время теория Обратимся теперь к другой особенности нашего графов естественным образом входит во многие сознания – вниманию. Когда мы рассматриваем ка- разделы современной математики, такие, как топо- кой-либо из окружающих объектов (в том числе мо- логия и комбинаторика, линейная алгебра и теория лекулярные графы), то при этом зачастую реализу- групп, теория вероятностей и численный анализ. ются тоже сознательно неконтролируемые операции Она успешно применяется в физике, химии, гене- внимания, которые отмечают, в каком соответствии тике, антропологии, электротехнике, проектирова- друг другу находятся части объекта. Древние греки нии ЭВМ, архитектуре, социологии и лингвистике. термином “соизмеримый” (σιёёετροσ) обозначали Следует иметь в виду особенности “языка” хи- такие особенности взаиморасположения, отноше- мических графов: ний частей объекта, которые и обусловливают его симметричный вид, форму – строгую симметрию молекулярные графы формализуют соедине- зданий, кристаллов минералов, двустороннюю сим- ния, включающие, как правило, несколько (два и метрию листьев растений, поворотную симметрию более) сортов атомов-вершин; цветов и т.д. если общая теория графов допускает произ- Объекты симметричны, если соразмерность и вольное количество ребер, исходящих из одной вер- взаиморасположение их частей допускают такие шины (в том числе изолированные вершины при операции поворотов, внутренних отражений, ин- полном отсутствии ребер), то вершины химическо- версий (комбинирование поворотов и отражений), го графа обязаны иметь ровно столько ребер (свя- действие которых оставляет их (объекты) неизмен- зей), какова валентность (координационное число) ными, переводит их самих в себя. Строение симмет- данного атома в химическом соединении; ричных объектов таково, что оно характеризуется наличием хотя бы одного из следующих элементов вершины химического графа вместе с направ- симметрии: лениями ребер должны быть четко ориентированы, плоскости зеркального отражения σ (S1) – пло- ибо они представляют собой взаиморасположение скости симметрии, имеющие ее объекты, состоят из атомов в молекулах, а также углы между связями одинаковых, зеркально-тождественных половин атомов: для тетраэдрического атома углерода эти (см. графы на схемах 1, 2 и в табл. 1); углы обычно равны 109,5°, для тригонально-плос- кого – 120°, для дигонального, ацетиленового – оси симметрии Сn , n = 2, 3, 4, …, – части объек- 180°, но могут быть и исключения (см. графы кар- та совмещаются, как и объект в целом, при его по- касных углеводородов в табл. 1), а трехмерные (объ- воротах на углы 2π / n (см. табл. 1 и схему 2); емные) проекции графов необходимы для пред- зеркально-поворотной оси Sn , S2 = i – центр ставления конфигураций молекул. инверсии – является комбинацией С2 + S1 , S4 = ком- Химики-экспериментаторы проектируют, по- бинации C4 + S1 (см. E-изомеры бутена-2, четных добно инженерам, графы новых, неизвестных ранее кумуленов, тетраэдран и кубан в табл. 1). соединений, продумывают и реализуют способы их Объект асимметричен, если его внутреннее синтеза. Химики-теоретики подвергают сравни- строение и внешнюю форму нельзя охарактеризо- тельному анализу в квантовохимических расчетах вать ни одним из перечисленных элементов сим- подчас весьма разные структуры, чтобы выявить метрии (см. 2-й и 4-й изомеры гексана на схеме 1, пределы изменений межатомных расстояний и рас- аланин на схеме 3). Для таких объектов имеется един- пределения электронов в ионах и молекулах, пред- ственная тривиальная операция симметрии – С1 . ставляемых одним графом (см. схему 2). Графичес- Поворот С1 на 360° (2π) совмещает асимметричный кие формулы стали обиходными немногим более объект сам с собой. Разумеется, действием опера- 100 лет назад, и графовый язык общения химиков ции С1 совмещаются сами с собой и все симметрич- непрерывно совершенствуется. ные объекты, поскольку этот поворот тривиален. 46 лйкйлйЗлдав йЕкДбйЗДнЦгъзхв ЬмкзДг, ‹2, 1997 3 3 H H H H H COOH H3C COOH HOOC CH3 C 2 C C C 2 C 1 4 4 1 H H H2N H H2N H H2N H H NH2 Метан Метиламин Глицин l-аланин r-аланин Схема 3 Сферы, шары – примеры объектов, имеющих асимметричная молекула (аланин) имеет зеркаль- бесконечные множества всех элементов симметрии – ного двойника – дубль (см. схему 3). S1(σ), Cn , Sn . Шар совмещается сам с собой при лю- бых поворотах, любых ориентациях зеркальных В 60–70-е годы нашего столетия ученые-стерео- плоскостей и осей вращения, проходящих через его химики Р. Кан, К. Ингольд и В. Прелог выработали центр. Поэтому правильные выпуклые многогран- общие правила для отнесения компонентов-дубле- ники (тетраэдр, куб, октаэдр, додекаэдр, икосаэдр – тов подобного типа к левым (l) и правым (r) формам: идеальные Платоновы тела), в которые вписывают- заместители (атомы), связанные с асимметри- ся сферы, имеют хотя и конечные наборы элементов ческим углеродным или иным атомным центром, симметрии, но их число и разнообразие всегда наи- сортируются по их иерархии, и самым старшим (но- большие в сравнении с другими многогранниками. мером 1) является тот, который имеет бульшую Уже давно было отмечено, что если асимметрич- атомную массу: в аланине (схема 3) 14N старше 12С, а ную фигуру отразить в зеркальной плоскости, распо- среди атомов углерода метильной и карбоксильной групп старше последний: он связан с тяжелыми 16О, ложенной вне этого объекта, то получается фигура, в в то время как первый – с легкими 1Н; точности подобная исходной, но несовместимая с первой при любых сдвигах и поворотах. Следова- наблюдатель ориентируется (конечно, мыс- тельно, всем асимметричным объектам можно со- ленно) к молекуле, или молекула ориентируется к поставить зеркальноподобные двойники. Обыден- наблюдателю таким образом, чтобы углеродный ные примеры этого – наша обувь и перчатки, левые центр “заслонял” самый младший заместитель (Н), и правые пары фигур которых облегают соответст- и если при этом траектория последовательного пе- венно левые и правые зеркально-дублетные конеч- рехода от самого старшего к младшим (незаслонен- ности наших вообще-то планарно-симметричных ным) заместителям (то есть от первого номера к по- фигур. Кристаллографы еще несколько веков назад следующим) аналогична движению стрелок часов, отметили распространенность зеркальноподобных то конфигурация абсолютно правая (r), если наобо- энантиоморфных форм в неорганическом мире – рот, то абсолютно левая (l). левые и правые кристаллы кварца, турмалина, каль- цита (исландский шпат). Введя представления об абсолютно левых и пра- вых конфигурациях, мы должны предупредить об Зеркальная изомерия, энантиомерия, в органи- относительности этой абсолютности. Операции зер- ческой химии – весьма распространенное явление. кального отражения соответствует Р – инверсия ко- Приоритет ее открытия в середине прошлого столе- ординат всех атомных и субатомных частей объекта. тия принадлежит выдающемуся французу Луи Пас- Однако поскольку неизвестно внутреннее строение теру, обратившему внимание на зеркальное подобие атомных (электроны) и субатомных (кварки, глюо- форм кристаллов калий-аммонийных солей винной ны) частиц, то операцию Р физики дополняют фор- кислоты. С именем Пастера связано становление мальной операцией зарядового сопряжения С – стереохимии, основывающейся на проблемах сим- сменой на противоположные знаки зарядов и всех метрии и асимметрии молекул, их строения (формы) других антиподных квантовых характеристик атом- в трехмерном пространстве. Важной вехой разви- ных (протонов, нейтронов, электронов) и субатом- тия стереохимии явилась предложенная в 1874 году ных (кварков, глюонов) частиц, а также операцией Я. Вант Гоффом и Ж. Ле Белем тетраэдрическая инверсии направлений движения (импульсов и мо- модель атома углерода. Если в простейшем углево- ментов импульсов) всех составляющих объекта, ко- дороде, фигура которого аналогична высокосим- торая соответствует обращению времени Т. Поэто- метричному тетраэдру, – метане атомы водорода му действительно предельной инверсией является последовательно заменять (замещать) другими ато- комбинированная СРТ-операция. Отсюда следует, мами и атомными группировками, то симметрия что абсолютным антиподом исходной, например, получающихся молекул быстро понижается. После r-молекулы должен быть ее l-партнер, но состоя- трех таких процедур с тетраэдрическим углеродным щий из антивещества и движущийся во времени центром связаны уже четыре разных заместителя, и вспять. Идеи комбинирования Р-, С- и Т-операторов йгЦпзйЗау г.и. езйЙййЕкДбаЦ лнкйЦзаь а ойке ейгЦдмг йкЙДзауЦлдап лйЦСазЦзав 47 симметрии принадлежат Г. Людерсу и В. Паули единить к бесконечно симметричной сфере, то все (1954–1955). элементы симметрии исходного объекта деградиру- Вследствие гигантских возможностей варьирова- ют полностью, то есть асимметричная “добавка” ния атомов и атомных групп, способных связывать- переводит идеально симметричный (синглетный) ся с углеродом, в принципе реализуемы бесконеч- объект в класс энантиомерных дублетов. ные последовательности зеркальных r, l-дублетов Однако не следует считать, что энантиомерия молекул с асимметрическими углеродными центра- невозможна среди симметричных фигур (молекул). ми. Отметим их фундаментальную особенность: ес- Запомним простую закономерность: зеркальная ли асимметрический углеродный или иной атом- конфигурационная изомерия действительно невоз- ный центр поместить в качестве заместителя на можна в рядах объектов (молекул), имеющих в ка- одну из вершин высокосимметричного объекта (на- честве внутренних элементов симметрии плоско- пример, на тетраэдран, кубан; табл. 1) и даже присо- сти зеркального отражения σ (S1) и/или зеркально- Таблица 2 C2 C2 R L . . (CH 2) n (CH 2) n R, L-транс-циклооктены R, L-транс-циклоэтилены C2 C2 C2 C2 C2 C2 Твистан R L Z Z -бифенилы симметрии C2 Z Z R L -трифенилметаны симметрии C3 L R C2 R Гексагелицен L Спирали, пружины, шнеки, винты, гайки, болты 48 лйкйлйЗлдав йЕкДбйЗДнЦгъзхв ЬмкзДг, ‹2, 1997 поворотные оси i (S2, 3, 4, …). При отражении таких д – топологически-киральные молекулы (кате- фигур внешней зеркальной плоскостью получаются наны, узлы на схеме 4). тождественные исходным объекты-копии (см. гра- Все же условность разбиения очевидна в свете фы на схемах 1, 2 и в табл. 1). Наоборот, если строе- разработанных Р. Каном, К. Ингольдом и В. Прело- ние объектов (молекул) характеризуется отсутстви- гом , дополненных их последователями ем внутренних зеркальных элементов симметрии Sn правил отнесения конфигураций энантиомерных (σ, i), но они симметричны относительно поворотов молекул к R- или L-рядам – это циркулярные, спи- Cn (n = 2, 3, 4, …), то такие фигуры всегда R, L-дуб- ральные (киральные) движения по (R) или против летны. Простейший пример – 1,3-диметил-3-куму- (L) хода стрелок часов при последовательном рас- лен (табл. 1) и все его гомологи с нечетным числом смотрении “старшинства” (веса) заместителей, рас- атомов углерода в линейной цепи. В табл. 2 показа- полагающихся (схема 3) вокруг атомного центра – ны некоторые R, L-дублеты из большого множества а, выделенной плоскости – б (транс-циклоэтилены, молекул, симметричных относительно поворотов. табл. 2), при обходе контуров пропеллеров – в, вин- Отметим, что они вообще не имеют асимметричес- тов – г, узлов – д в табл. 2, на схеме 4. ких углеродных центров. В технике молекулам бифе- нилов и трифенилметилов аналогичны фигуры ло- пастей вентиляторов, пропеллеров, роторы турбин; фигурам гелиценовых молекул аналогичны спирали, пружины, шнеки, левая и правая нарезка винтов. Для краткой характеристики обсуждаемого яв- -катенан ления на рубеже XIX и XX веков лорд Кельвин Трилистный узел (CH2)m , с ориентированными и не- минимальное m = 66 предложил термин “chirality” (от греч. χειρ – рука). тождественными кольцами В русском языке употребляются два варианта произ- ношения и написания этого термина: киральность и Схема 4 хиральность. Автор вместе с физиками отдает пред- почтение первому. Сопряженные операцией зер- кального отражения (координатной инверсии P) мо- Следовательно, строго говоря, не существуют лекулы – компоненты энантиомерных дублетов – качественно различные виды киральности молекул. отличаются лишь единственным свойством – про- Например, называемая топологической кираль- тивоположными знаками +(R) и −(L) угла враще- ность д на схеме 4 всего лишь отражение той струк- ния плоскости поляризации света. Аналогичные турной особенности изображенных молекул, что антиподные (+, −) отношения характерны также отдельные их части удерживаются вместе не хими- для полюсов магнитов, зарядов и других квантовых ческими связями, а топологией строения цепей (ка- характеристик атомных и субатомных частиц. Такие тенаны), замкнутых спиралей и узлов; их киральная отношения называются физиками киральной сим- (R, L) форма вполне аналогична форме пропелле- метрией. ров – в и спиралей – г. Поэтому все перечисленные выше виды киральности молекул количественно Благодаря усилиям химиков-синтетиков, увле- оцениваются единообразно: знаком (+, −) и вели- ченных проблемами стереостроения, за последние чиной угла вращения плоскости поляризации при десятилетия стали известны и доступны весьма мно- стандартной длине волны света. гочисленные, в том числе экзотические, виды ки- Тем не менее известно также и то, что при поли- ральных молекул (см. табл. 2 и схему 4). Принято конденсации центрально-киральных (r либо l) ами- считать , что разнообразие киральных химичес- нокислот, рибонуклеотидов общая киральность по- ких соединений разделяется на пять видов в соответ- лимера (белка, ДНК) не может быть оценена ствии с симметричными особенностями строения: тривиальным суммированием индивидуальных ки- а – молекулы с киральным центром не имеют ральностей звеньев: Σrn(ln) . Эта сумма “объем- никаких элементов симметрии, кроме элемента лется” спиральной (геликальной) киральностью идентичности C1 (примеры – аминокислоты (ала- макромолекулы, имеющей свой знак (+R h, −Lh) и нин на схеме 3), сахара-углеводы); абсолютную величину, б – планарно-киральные молекулы симметрии Nr (l) ∑ l (r) ⊂ R (L). h h C1 и/или C2 (выделенный элемент строения – плос- n n (1) кость, примеры – транс-циклоэтилены в табл. 2); Тот факт, что регулярная орто-конденсация аки- в – аксиально-киральные молекулы c симмет- ральных бензольных колец также приводит к спи- рией Cn (имеют форму пропеллеров или свастик, ральным гелиценам (табл. 2), лишь подтверж- примеры – твистан, бифенил, трифенилметан в дает общее правило: и циркулярное объединение табл. 2 и т.п.); акиральных мономеров подходящего строения, и г – геликально-киральные молекулы симметрии линейная поликонденсация киральных (только r C2 (характерная форма – спираль, примеры – гекса- или только l) звеньев автоматически ведут к спи- гелицен в табл. 2, белки, ДНК); ральной форме полимера. Можно полагать, что в йгЦпзйЗау г.и. езйЙййЕкДбаЦ лнкйЦзаь а ойке ейгЦдмг йкЙДзауЦлдап лйЦСазЦзав 49 рядах таких макромолекул реализуется некая пос- имеющие внутренние зеркальные элементы симмет- ледовательность киральностей, соответствующая рии Sn , конфигурационно однозначны (синглетны), иерархии уровней стереостроения. Например, пер- поскольку их внутреннее строение Р-четно. Объек- вичный, вторичный, третичный и четвертичный ты, не имеющие внутренней Р-четности строения уровни строения гемоглобина , очевидно, харак- (не имеющие элементов симметрии Sn), всегда кон- теризуются также последовательностями “вложе- фигурационно двузначны (дублетны, левый + пра- ний” типа (1) суммы индивидуальных киральностей вый). Чтобы из Р-четного объекта получить его ко- аминокислот в спиральную киральность полипеп- пию, достаточно одной Рσ(i)-операции, но чтобы тида, этих двух – в “глобулярную” киральность скопировать Р-нечетный объект, необходимы две третичного уровня, наконец, этих трех – в “надмо- последовательные Р-операции: лекулярную” киральность квартета (тетраэдра) объединенных глобул. Отсюда, между прочим, сле- P P R L R. дует, что стереохимия полимеров, их ассоциатов должна учитывать в дополнение к перечисленным Заметим, однако, что далеко не всем окружаю- выше также “глобулярную” – е и “надмолекуляр- щим нас в живой и неживой природе Р-нечетным ную” – ж виды киральности. Именно следующие за объектам можно легко найти левых либо правых первичным (структурным) верхние конфигураци- партнеров-близнецов, например выбранному дере- онные уровни организации макромолекул играют ву в лесу или камню из кучи щебня. Отметим далее, решающую роль при их функционировании в орга- что киральная симметрия абсолютно (на 100%) не низмах. Так, биохимические реакции с участием соблюдается для Р-нечетных молекул органических ферментов эффективно осуществляются лишь в соединений, входящих в состав всех живых орга- случаях, когда предварительно реализована ком- низмов на нашей планете. Если это аминокислоты, плементация, то есть “узнавание”, отбор тех моле- то только левые (l); если сахара-углеводы, то только кул реагентов и субстратов, особенности конфигу- правые (r); если это биополимеры, то они спираль- рации которых (“фигуры” которых) идеально но закручены только вправо (белки, ДНК). На эту согласуются с контурами, формами соответствую- закономерность, называемую киральной асиммет- щих полостей в глобулах ферментов. Бытовым ана- рией биосферы, также впервые обратил внимание логом такой комплементации Д. Кошланд предло- Л. Пастер. жил считать соответствие ключа и замка . ганЦкДнмкД дакДгъзДь ДлаееЦнкаь 1. Общая органическая химия: Пер. с англ. М.: Химия, Обобщим изложенное выше. Данная статья пре- 1981–1986. Т. 1–12. следует цель показать, что в необозримом на пер- 2. Жданов Ю.А. Углерод и жизнь. Ростов н/Д: Изд-во вый взгляд материале органической химии легче РГУ, 1968. 131 с. ориентироваться, если усвоить принципы графово- 3. Татт У. Теория графов. М.: Мир, 1988. го изображения наиболее общих характеристик строения молекул, а также принципы оценки их 4. Соколов В.И. Введение в теоретическую стерео- конфигурации – формы в трехмерном пространст- химию. М.: Наука, 1982; Успехи химии. 1973. Т. 42. ве – на основе идей симметрии и асимметрии. По- С. 1037–1051. следние включают представления об основных опе- 5. Ногради М. Стереохимия. М.: Мир, 1984. раторах симметрии: плоскости, осях и зеркально- 6. Харгиттаи И., Харгиттаи М. Симметрия глазами поворотных осях, используемых при выявлении тех химика. М.: Мир, 1989. внутренних особенностей строения молекул, кото- 7. Филиппович И.В., Сорокина Н.И. // Успехи соврем. рые определяют их внешний вид, форму и в конеч- биологии. 1983. Т. 95. С. 163–178. ном счете важнейшие их свойства. При “сортировке” молекул на симметричные и * * * асимметричные особая роль принадлежит операто- ру зеркального отражения – координатной инвер- Лев Петрович Олехнович, доктор химических на- сии Р. Оператор Рσ координатам всех частей (ато- ук, профессор, зав. кафедрой химии природных и мов) объекта, расположенного слева от выбранной высокомолекулярных соединений Ростовского го- плоскости, ставит в однозначное соответствие коор- сударственного университета, зав. лабораторией динаты инвертированного (отраженного) объекта внутренней динамики молекул химфака и НИИ фи- справа от этой плоскости. Оператор Pi осуществляет зической и органической химии РГУ, член-коррес- аналогичную координатную инверсию относитель- пондент Российской академии естественных наук. но точки, выбранной вне объекта (легко сообразить Область научных интересов: органический синтез, и проверить, что при действии Pi -оператора также кинетика и механизмы молекулярных перегруппи- получается зеркальный двойник объекта, но повер- ровок, стереохимия и стереодинамика. Соавтор нутый, опрокинутый на 180°). Объекты (молекулы), двух монографий и автор более 370 научных статей. 50 лйкйлйЗлдав йЕкДбйЗДнЦгъзхв ЬмкзДг, ‹2, 1997

Автор Химическая энциклопедия г.р. И.Л.Кнунянц

ГРАФОВ ТЕОРИЯ в химии, область конечной математики, изучающая дискретные структуры, называют графами; применяется для решения различных теоретич. и прикладных задач.

Некоторые основные понятия. Граф-совокупность точек (вершин) и совокупность пар этих точек (не обязательно всех), соединенных линиями (рис. 1,л). Если на графе линии ориентированы (т.е. стрелками показано направление связи вершин), они называют дугами, или ветвями; если неориентированы,-ребрами. Соотв. граф, содержащий только дуги, называют ориентированным, или орграфом; только ребра-неориентированным; дуги и ребра-смешанным. Граф, имеющий кратные ребра, называют мультиграфом; граф, содержащий только ребра, принадлежащие двум его непересекающимся подмножествам (частям),-двудольным; дуги (ребра) и (или) вершины, к-рым отвечают определенные веса или числовые значения к.-л. параметров,-взвешенным. Путь в графе-чередующаяся последовательность вершин и дуг, в которой ни одна из вершин не повторяется (например, a, b на рис. 1,a); контур-замкнутый путь, в котором первая и последняя вершины совпадают (например,f, h); петля-дуга (ребро), которая начинается и кончается в одной и той же вершине. Цепь графа-последовательность ребер, в которой ни одна из вершин не повторяется (например, с, d, e); цикл-замкнутая цепь, в которой ее начальная и конечная вершины совпадают. Граф называют связным, если любая пара его вершин соединена цепью или путем; в противоположном случае граф называют несвязным.

Дерево-связный неориентированный граф, не содержащий циклов или контуров (рис. 1,б). Остовпый подграф некоторого графа-его подмножество, содержащее все вершины и лишь определенные ребра. Остовное дерево некоторого графа-его остовный подграф, представляющий собой дерево. Графы называют изоморфными, если существует взаимно однозначное соответствие между совокупностями их вершин и ребер (дуг).

Для решения задач ГРАФОВ ТЕОРИЯ т. и ее приложений графы представляют с помощью матриц (смежности, инцидентности, двустрочных и др.), а также спец. числовых характеристик. Например, в матрице смежности (рис. 1,в) строки и столбцы отвечают номерам вершин графа, а ее элементы принимают значения 0 и 1 (соответственно отсутствие и наличие дуги между данной парой вершин); в матрице инцидентности (рис. 1,г)строки отвечают номерам вершин, столбцы-номерам дуг, а элементы принимают значения 0, + 1 и - 1 (соответственно отсутствие, наличие дуги, входящей в вершину и выходящей из нее). наиболее употребительные числовые характеристики: число вершин (т), число дуг или ребер (n), цикломатич. число, или ранг графа (п - т + k, где k-число связных подграфов в несвязном графе; например, для графа на рис. 1,б ранг будет: 10-6+ 1 =5).

Применение ГРАФОВ ТЕОРИЯ т. базируется на построении и анализе различные классов химических и химико-технологических графов, которые называют также топология, моделями, т.е. моделями, учитывающими только характер связи вершин. Дуги (ребра) и вершины этих графов отображают химический и химический-технол. понятия, явления, процессы или объекты и соответственно качеств. и количественное взаимосвязи либо определенные отношения между ними.

Рис. 1. Иллюстрация некоторых основных понятий: а-смешанный граф; б-осговное дерево (сплошные дуги a, h, d, f, h) и некоторый подграф (пунктирные дуги с, с, д, k, I) орграфа; в, г-матрицы соответственно смежности и инцидентности орграфа.

Теоретические задачи. Химическая графы дают возможность прогнозировать химический превращения, пояснять сущность и систематизировать некоторые основные понятия химии: структуру, конфигурацию, конформации, квантовомеханические и статистико-механические взаимодействия молекул, изомерию и др. К химический графам относятся молекулярные, двудольные и сигнальные графы кинетическая уравений реакций.

Молекулярные графы, применяемые в стереохимии и структурной топологии, химии кластеров, полимеров и др., представляют собой неориентированные графы, отображающие строение молекул (рис. 2). Вершины и ребра этих графов отвечают соответственно атомам и химический связям между ними.

Рис. 2. Молекулярные графы и деревья: а, б - мультиграфы соответственно этилена и формальдегида; в-мол. изомеров пентана (деревья 4, 5 изоморфны дереву 2).

В стереохимии органическое веществ наиболее часто используют мол. деревья -остовные деревья мол. графов, которые содержат только все вершины, соответствующие атомам С (рис. 2, а и б). Составление наборов мол. деревьев и установление их изоморфизма позволяют определять мол. структуры и находить полное число изомеров алканов, алкенов и алкинов (рис. 2, в).

Мол. графы дают возможность сводить задачи, связанные с кодированием, номенклатурой и структурными особенностями (разветвлепность, цикличность и т.п.) молекул различные соединение, к анализу и сопоставлению чисто мат. признаков и свойств мол. графов и их деревьев, а также соответствующих им матриц. Для выявления количественное корреляций между строением молекул и физических-химический (в т.ч. фармакологическими) свойствами соединение разработано более 20 так называемой топологич. индексов молекул (Винера, Балабана, Хосойи, Плата, Рандича и др.), которые определяют с помощью матриц и числовых характеристик мол. деревьев. Например, индекс Винера W = (m 3 + m)/6, где т-число вершин, отвечающих атомам С, коррелирует с мол. объемами и рефракциями, энтальпиями образования, вязкостью, поверхностным натяжением, хроматографич. константами соединение, октановыми числами углеводородов и даже физиол. активностью лек. препаратов.

Важными параметрами мол. графов, используемыми для определения таутомерных форм данного вещества и их реакционной способности, а также при классификации аминокислот, нуклеиновых кислот, углеводов и др. сложных природные соединений, являются спедняя и полная (Н)информац. емкости. Параметр вычисляется по формуле энтропии информации Шеннона: , где p t -вероятность принадлежности вершин m графа i-тому виду, или классу эквивалентности, k; i =, Параметр (см. также Энтропия). Изучение мол. структур типа неорганическое кластеров или лент Мёбиуса сводится к установлению изоморфизма соответствующих мол. графов путем их укладки (вложения) в сложные многогранники (например, полиэдры в случае кластеров) или спец. многомерные поверхности (например, римановые). Анализ мол. графов полимеров, вершины которых отвечают мономерным звеньям, а ребра-химический связям между ними, позволяет объяснить, например, эффекты исключенного объема, приводящие к качеств. изменениям прогнозируемых свойств полимеров.

Рис. 3. Графы реакций: а-двудольный; б-сигнальный уравений кинетики; r 1 , г 2 -реакции; а 1 -а 6 -реагенты; k-константы скорости р-цнй; s-комплексния переменная преобразования Лапласа.

С применением ГРАФОВ ТЕОРИЯ т. и принципов искусственного интеллекта разработано программное обеспечение информационно-поисковых систем в химии, а также автоматизиров. систем идентификации мол. структур и рационального планирования органич. синтеза. Для практическое реализации на ЭВМ операций выбора рациональных путей химический превращений на основе ретросинтетич. (см. Ретросинтетический анализ)и синтонного принципов используют многоуровневые разветвленные графы поиска вариантов решений, вершины которых соответствуют мол. графам реагентов и продуктов, а дуги изображают превращения веществ.

Рис. 4. Одноконтурная химико-технологическая система и соответствующие графы: а-структурная схема; б, в-материальные потоковые графы соответственно по общим массовым расходам и расходу компонента А; г- тепловой потоковый граф; д-фрагмент системы уравений (f 1 - f 6) материального баланса, полученной из анализа графов на рис. 4, б и в; е-двудольный информационный орграф; ж-информационный граф, I-смеситель; II-реактор; III-ректификационная колонна; IV-холодильник; I 1 -I 8 -технол. потоки; q-массовый расход; H-энтальпия потока; i. s и i*, s*- соответственно реальные и фиктивные источники и стоки материальных и тепловых потоков; с-концентрация реагента; V-объем реактора.

Матричные представления мол. графов различные соединений эквивалентны (после преобразования соответствующих элементов матриц) матричным методам квантовой химии. Поэтому ГРАФОВ ТЕОРИЯ т. применяют при выполнении сложных квантово-химический расчетов: для определения числа, свойств и энергий мол. орбиталей, например в комплексных соединение, прогнозирования реакционной способности сопряженных альтернантньгх и неальтернантных полиенов, выявления ароматические и антиароматические свойств веществ и др.

Для изучения в химический физике возмущений в системах, состоящих из большого числа частиц, используют так называемой диаграммы Фейнмана-графы, вершины которых отвечают элементарным взаимодействиям физических частиц, ребра-их путям после столкновений. В частности, эти графы позволяют исследовать механизмы колебательных реакций и определять устойчивость реакционных систем.

Для выбора рациональных путей превращения молекул реагентов при заданном множестве известных взаимодействие используют двудольные графы реакций (вершины соответствуют молекулам и этим реакциям, дуги-взаимодействие молекул в реакции; рис. 3,a). Такие графы позволяют разрабатывать диалоговые алгоритмы выбора оптим. путей химический превращений, для которых требуется наим. число промежуточных реакций, миним. число реагентов из перечня допустимых или достигается наиболее выход продуктов.

Сигнальные графы уравений кинетики реакций отображают системы кинетическая уравений, представленных в алгебраическо-операторной форме (рис. 3,б). Вершины графов отвечают так называемой информац. переменным, или сигналам, в виде концентраций реагентов, дуги-взаимосвязям сигналов, причем веса дуг определяются кинетическая константами. Такие графы применяют при изучении механизмов и кинетики сложных каталитических реакций, сложных фазовых равновесий при образовании комплексных соединение, а также для расчета параметров аддитивных свойств растворов.

Прикладные задачи. Для решения многомерных задач анализа и оптимизации химико-технол. систем (ХТС) используют следующей химико-технол. графы (рис. 4): потоковые, информационно-потоковые, сигнальные и графы надежности. К потоковым графам, представляющим собой взвешенные орграфы, относятся параметрические, материальные по общим массовым расходам физических потоков и массовым расходам некоторых химический компонентов либо элементов, а также тепловые графы. Перечисленные графы соответствуют физических-химический превращениям веществ и энергии в данной ХТС.

Параметрич. потоковые графы отображают преобразование параметров (массовых расходов и др.) физических потоков элементами ХТС; вершины графов отвечают мат. моделям аппаратов, а также источникам и стокам указанных потоков, а дуги-самим потокам, причем веса дуг равны числу параметров соответствующего потока. Параметрич. графы служат для разработки алгоритмов анализа технол. режимов многоконтурных ХТС. Такие алгоритмы устанавливают последовательность расчета систем уравений мат. моделей отдельных аппаратов к.-л. системы для определения параметров ее выходных потоков при известных значениях переменных входных потоков.

Материальные потоковые графы отображают изменения расходов веществ в ХТС. Вершины графов отвечают аппаратам, в которых трансформируются общие массовые расходы физических потоков и массовые расходы некоторых химический компонентов или элементов, а также источникам и стокам веществ потоков либо данных компонентов; соответственно дуги графов отвечают физических потокам или физических и фиктивным (химический превращения в-в в аппаратах) источникам и стокам к.-л. компонентов, а веса дуг равны массовым расходам обоих типов. Тепловые потоковые графы отображают балансы теплоты в ХТС; вершины графов соответствуют аппаратам, в которых изменяются расходы теплоты физических потоков, и, кроме того, источникам и стокам тепловой энергии системы; дуги отвечают физических и фиктивным (физических-химический превращения энергии в аппаратах) тепловым потокам, а веса дуг равны энтальпиям потоков. Материальные и тепловые графы используют для составления программ автоматизиров. разработки алгоритмов решения систем уравений материальных и тепловых балансов сложных ХТС.

Информационно-пстоковые графы отображают логико-информац. структуру систем уравений мат. моделей ХТС; применяются для составления оптим. алгоритмов расчета этих систем. Двудольный информац. граф (рис. 4, е)неориентированный или ориентированный граф, вершины которого отвечают соответственно уравениям f l -f 6 и переменным q 1 - V, а ветви отображают их взаимосвязь. Информац. граф (рис. 4, ж) - орграф, изображающий порядок решения уравений; вершины графа отвечают этим уравениям, источникам и приемникам информации ХТС, а ветви-информац. переменным.

Сигнальные графы соответствуют линейным системам уравений мат. моделей химико-технол. процессов и систем. Вершины графов отвечают сигналам (например, температуре), ветви-связям между ними. Такие графы используют для анализа статич. и динамич. режимов многопараметрич. процессов и ХТС, а также показателей ряда их важнейших свойств (устойчивости, чувствительности, управляемости).

Графы надежности применяют для расчета различные показателей надежности ХТС. Среди многочисленных групп этих графов (например, параметрич., логико-функциональных) особенно важны так называемой деревья отказов. Каждое такое дерево-взвешенный орграф, отображающий взаимосвязь множества простых отказов отдельных процессов и аппаратов ХТС, которые приводят к множеству вторичных отказов и результирующему отказу системы в целом (см. также Надежность).

Для создания комплексов программ автоматизир. синтеза оптим. высоконадежных производств (в том числе ресурсосберегающих) наряду с принципами искусств. интеллекта применяют ориентированные семантические, или смысловые, графы вариантов решений ХТС. Эти графы, которые в частном случае являются деревьями, изображают процедуры генерации множества рациональных альтернативных схем ХТС (например, 14 возможных при разделении ректификацией пятиком»понентной смеси целевых продуктов) и процедуры упорядоченного выбора среди них схемы, оптимальной по некоторому критерию эффективности системы (см. Оптимизация). ГРАФОВ ТЕОРИЯ т. используют также для разработки алгоритмов оптимизации временных графиков функционирования оборудования многоассортиментных гибких производств, алгоритмов оптим. размещения аппаратуры и трассировки трубопроводных систем, алгоритмов оптим. управления химико-технол. процессами и производствами, при сетевом планировании их работы и т.д.

Лит.. Зыков А. А., Теория конечных графов, [в. 1], Новосиб., 1969; Яцимирский К. Б., Применение теории графов в химии, Киев, 1973; Кафаров В. В., Перов В. Л., Мешалкин В. П., Принципы математического моделирования химико-технологических систем, М., 1974; Кристофидес Н., Теория графов. Алгоритмический подход, пер. с англ., М., 1978; Кафаров В. В., Перов В. Л., Мешал кин В. П., Математические основы автоматизированного проектирования химических производств, М., 1979; Химические приложения топологии и теории графов, под ред. Р. Кинга, пер. с англ., М., 1987; Chemical Applications of Graph Theory, Balaban A.T. (Ed.), N.Y.-L., 1976. В. В. Кафаров, В. П. Мешалкин.

Химическая энциклопедия. Том 1 >>

Молекулярные графы и типы молекулярных структур

из "Применение теории графов в химии"

Химия относится к тем областям науки, которые плохо поддаются формализации. Поэтому неформальное применение математических методов в химических исследованиях связано в основном с теми направлениями, в которых удается построить содержательные математические модели химических явлений.
Другой путь ироникновення графов в теоретическую химию связан с квантово-химическими методами расчета электронного строения молекул.
В нервом разделе обсуждаются способы анализа молекулярных структур в терминах графов, которые используются затем для по-строепня топологических индексов и иа пх основе корреляции типа структура - свойство, излагаются также элементы молекулярного дизайна.
Как известно, вещество может находиться в твердом, жидком или газообразном состоянии. Стабильность каждой из этих фаз определяется условием минимума свободной энергии и зависит от температуры и давления. Всякое вещество состоит из атомов или ионов, которые нри определенных условиях могут образовывать устойчивые подсистемы. Элементный состав и относительное расположение атомов (ближний порядок) в такой подсистеме сохраняются достаточно до.лго, хотя ее форма и размеры могут меняться. С уменьшением температуры или с увелпчегшем давления происходит уменьшение подвижности этих подсистем, однако движение ядер (нулевые колебания) не прекращаются п при абсолютном нуле температуры. Такие стабильные связные образования, состоящие пз) онечпого числа атолюв, могут существовать в жидкости, в нарах или в твердом веществе и называются молекулярными системами.
МГ в перспективной проекции отражает основные особенно-стп геометрии молекулы и дает наглядное представление об ее структуре. Обсудим в терминах МГ некоторые типы молекулярных структур. Рассмотрим молекулы, для описания структуры которых удобно использовать плоские реализации графов. Простейшим системам такого типа соответствуют древообразные МГ.
В случае молекул этиленового ряда МГ содержат только вершины степени три (углерод) и степени единица (водород). Обгцая формула таких соединений С Н,г+2. Молекулы С Н +2 в основном состоянии обычно являются плоскими. Каждый атом углерода характеризуется тригональным окружением. В данном случае возможно существование изомеров типа цис- и транс-. В случае тг 1 структура изомеров может быть достаточно сложной.
Рассмотрим теперь некоторые молекулярные системы, содержащие циклические фрагменты. Как и в случае углеводородов парафинового ряда, существуют молекулы, структуры которых можно описать в терминах графов, имеющих только вершипы степени четыре и единица. Простейшим примером такой системы является циклогексан (см. рис. 1.3,6), Обычно структуру циклогексапа описывают в виде МГ в перспективном изображении, опуская при этом вершины степени единица. Для циклогексапа возможно существование трех поворотных изомеров (рис, 1.7).

Часто химические связи образуются за счёт электронов, расположенных на разных атомных орбиталях (например, s – и р – орбитали). Несмотря на это, связи оказываются равноценными и расположены симметрично, что обеспечено гибридизацией атомных орбиталей.

Гибридизация орбиталей - это изменение формы некоторых орбиталей при образовании ковалентной связи для достижения более эффективного перекрывания орбиталей.

В результате гибридизации появляются новые гибридные орбитали , которые ориентируются в пространстве таким образом, чтобы после их перекрывания с орбиталями других атомов образующиеся электронные пары оказались максимально удалёнными друг от друга. Это сводит к минимуму энергию отталкивания электронов в молекуле.

Гибридизация не является реальным процессом. Это понятие введено для описания геометрической структуры молекулы. Форма частиц, возникающих при образовании ковалентных связей, в которых участвуют гибридные атомные орбитали, зависит от числа и типа этих орбиталей. При этом σ – связи создают жёсткий «скелет» частицы:

Орбитали участвующие в гибридизации	Тип гибридизации	Пространственная форма молекулы	Примеры
s, p	sp – гибридизация	Линейная	BeCl 2 CO 2 C 2 H 2 ZnCl 2 BeH 2 Две sp - орбитали могут образовывать две σ - связи ( BeH 2 , ZnCl 2 ). Еще две p - связи могут образоваться, если на двух p - орбиталях, не участвующих в гибридизации, находятся электроны (ацетилен C 2 H 2 ).
s, p, p	sp 2 – гибридизация	Треугольная (плоская тригональная)	BH 3 BF 3 C 2 H 4 AlCl 3 Если связь образуется при перекрывании орбиталей по линии, соединяющей ядра атомов, она называется σ - связью . Если орбитали перекрываются вне линии, соединяющей ядра, то образуется π - связь . Три sp 2 - орбитали могут образовывать три σ - связи ( BF 3 , AlCl 3 ). Еще одна связь (π - связь) может образоваться, если на p - орбитали, не участвующей в гибридизации, находится электрон (этилен C 2 H 4 ).
s, p, p, p	sp 3 – гибридизация	Тетраэдрическая	С H 4 NH 4 + PO 4 3- BF 4 -

На практике вначале экспериментально устанавливают геометрическую структуру молекулы, после чего описывают тип и форму атомных орбиталей, участвующих в её образовании. Например, пространственная структура молекул аммиака и воды близка к тетраэдрической, но угол между связями в молекуле воды равен 104,5˚, а в молекуле NH 3 – 107,3˚.

Чем это можно объяснить?

Аммиак NH 3

Молекула аммиака имеет форму тригональной пирамиды с атомом азота в вершине . Атом азота находится в sp 3 - гибридном состоянии; из четырех гибридных орбиталей азота три участвуют в образовании одинарных связей N–H, а четвертая sp 3 - гибридная орбиталь занята неподеленной электронной парой, она может образовать донорно-акцепторную связь с ионом водорода, образуя ион аммония NH 4 + , а также является причиной отклонения от тетраэдрического угла в строении

Вода H 2 O

Молекула воды имеет угловое строение: представляет собой равнобедренный треугольник с углом при вершине 104,5°. Атом кислорода находится в sp 3 - гибридном состоянии; из четырех гибридных орбиталей кислорода две участвуют в образовании одинарных связей О–H, а две другие sp 3 - гибридные орбитали заняты неподеленными электронными парами, их действие является причиной уменьшения угла от 109,28˚ до 104,5°.