Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 2017 г. присуждена за открытие генов, определяющих работу биологических часов – внутриклеточного механизма, который управляет циклическими колебаниями биологических процессов, связанных со сменой дня и ночи. Суточные или присущи всем живым организмам, от цианобактерий до высших животных.

Безусловно, любой научный результат, получивший такое мировое признание, опирается на достижения предшественников. Впервые представление о биологических часах возникло еще в XVII в., когда французский астроном Жан Жак де Меран обнаружил, что суточный ритм движения листьев растений не исчезает даже в темноте: он жестко «запрограммирован», а не обусловлен действием окружающей среды.

С этого момента и началось изучение феномена биологических часов. Оказалось, что почти во всех живых организмах протекают циклические процессы с суточным или околосуточным периодом. И даже при отсутствии главного внешнего фактора синхронизации – смены дня и ночи, организмы продолжают жить по суточному ритму, хотя период этого ритма может быть больше/меньше продолжительности суток в зависимости от индивидуальных особенностей.

Генетическая основа биологических часов была впервые установлена в 1970-х гг., когда у плодовой мушки был открыт ген Per (от period). Авторы этого открытия, Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка из Калифорнийского технологического института, провели масштабный эксперимент, работая с сотнями лабораторных линий мух, полученных с помощью химического мутагенеза. Ученые заметили, что при одинаковом периоде освещения у некоторых мух период суточного ритма сна и бодрствования становился либо существенно меньше обычных суток (19 ч), либо больше (28 ч); кроме того, была обнаружена «аритмиков» с полностью асинхронным циклом. Пытаясь идентифицировать гены, контролирующие циркадный ритм у дрозофил, ученые продемонстрировали, что нарушения этого ритма связаны с мутациями неизвестного гена или группы генов.

Таким образом будущие лауреаты Нобелевской премии Холл, Росбаш и Янг уже имели в своем распоряжении линии мух с генетически обусловленными изменениями периода сна и бодрствования. В 1984 г. эти ученые выделили и секвенировали искомый ген Per и выяснили, что уровень кодируемого им белка меняется с суточной периодичностью, достигая пика в ночное время и снижаясь днем.

Это открытие дало новый толчок к исследованиям, цель которых – понять, почему механизмы циркадных ритмов работают именно так, а не иначе, почему у разных индивидуумов суточный период может различаться, но при этом оказывается устойчив к действию внешних факторов, таких как температура (Pittendrich, 1960). Так, работы, выполненные на цианобактериях (сине-зеленых водорослях), показали, что с повышением температуры на 10 ºС суточный период их циклических метаболических процессов меняется всего на 10–15%, тогда как по законам химической кинетики это изменение должно быть больше почти на порядок! Этот факт стал настоящим вызовом, так как все биохимические реакции должны подчиняться правилам химической кинетики.

Сейчас ученые сошлись во мнении, что ритм циклических процессов остается достаточно стабильным потому, что суточный цикл определяется не одним геном. В 1994 г. Янг открыл у дрозофилы ген Tim, кодирующий белок, участвующий в регуляции уровня белка PER по принципу обратной связи. При повышении температуры возрастает наработка не только белков, участвующих в формировании циркадного цикла, но и других белков, которые его тормозят, в результате работа биологических часов не сбивается.

У млекопитающих открыто целое семейство генов циркадных генов – Bmal1, Clock, Cry1-2, Per1-3, механизм работы которых подчиняется принципу обратной связи. Белки BMAL1 и CLOCK активируют гены Per и Cry, в результате чего синтезируются белки PER и CRY. Когда этих белков становится много, они начинают подавлять активность BMAL1 и CLOCK, тем самым снижая свой синтез. Когда количество белков PER и CRY снижается до определенного уровня, вновь активируются BMAL1 и CLOCK. Цикл продолжается

Базовые механизмы циркадных ритмов на сегодня достаточно изучены, хотя многие детали так и остались необъясненными. Так, непонятно, каким образом в одном организме могут одновременно сосуществовать несколько «часов»: как реализуются процессы, идущие с разным периодом? Например, в экспериментах, когда люди жили в помещениях или в пещере, не получая информации о смене дня и ночи, их температура тела, секреция стероидных гормонов и другие физиологические параметры циклировали с периодом около 25 ч. При этом периоды сна и бодрствования могли варьировать от 15 до 60 ч. (Wever, 1975).

Изучение циркадных ритмов важно и для понимания функционирования организма в экстремальных условиях, например, в Арктике, где в условиях полярного дня и ночи не действуют естественные факторы синхронизации суточных ритмов. Существуют убедительные данные, что при долгом пребывании в таких условиях у человека существенно изменяются суточные ритмы целого ряда функций (Мошкин, 1984). Сейчас мы осознаем, что этот фактор может заметно влиять на здоровье человека, и знания о молекулярной основе циркадных ритмов должны помочь при определении вариантов генов, которые будут «полезны» при работе в полярных условиях.

Но знания о биоритмах важны не только для полярников. Циркадные ритмы влияют на наши обменные процессы, работу иммунной системы и процесс воспаления, на кровяное давление, температуру тела, функции мозга и многое другое. От времени суток зависит эффективность некоторых лекарств и их побочные эффекты. При вынужденном несоответствии внутренних и внешних «часов» (например, из-за широтного перелета или работы в ночную смену) могут наблюдаться разнообразные дисфункции организма, от расстройства желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы до депрессии, при этом также повышается риск развития онкологических заболеваний.

Литература

PITTENDRIGH C.S. Circadian rhythms and the circadian organization of living systems.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

Wever, R. (1975). "The circadian multi-oscillator system of man". Int J Chronobiol. 3 (1): 19–55.

Мошкин М.П. Влияние естественного светового режима на биоритмы полярников // Физиология человека. 1984, 10(1): 126-129.

Подготовила Татьяна Морозова

Нобелевский комитет сегодня определился с лауреатами премии по физиологии и медицине 2017 года. В этом году премия снова отправится в США: награду разделили Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн. Согласно решению Нобелевского комитета, эти исследователи награждены «за открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы»..

Нужно сказать, что за всю 117-летнюю историю Нобелевской премии это, пожалуй, первая премия за изучение цикла «сон-бодрствование», как и вообще за что-либо связанное с сном. Не получил премию знаменитый сомнолог Натаниэль Клейтман, а совершивший самое выдающееся открытие в этой области Юджин Азеринский, открывший REM-сон (REM - rapid eye movement, фаза быстрого сна), вообще получил за свое достижение лишь степень PhD. Неудивительно, что в многочисленных прогнозах (о них мы в своей заметке) звучали какие угодно фамилии и какие угодно темы исследований, но не те, которые привлекли внимание Нобелевского комитета.

За что дали премию?

Итак, что же такое циркадные ритмы и что конкретно открыли лауреаты, которые, по словам секретаря Нобелевского комитета, встретили известие о награде словами «Are you kidding me?».

Джеффри Холл, Майкл Росбаш, Майкл Янг

Circa diem с латинского переводится как «вокруг дня». Так уж сложилось, что мы живем на планете Земля, на которой день сменяется ночью. И в ходе приспособления к разным условиям дня и ночи у организмов и появились внутренние биологические часы - ритмы биохимической и физиологической активности организма. Показать, что у этих ритмов исключительно внутренняя природа, удалось только в 1980-х, отправив на орбиту грибы Neurospora crassa . Тогда стало ясно, что циркадные ритмы не зависят от внешних световых или других геофизических сигналов.

Генетический механизм циркадных ритмов обнаружили в 1960–1970-х годах Сеймур Бензер и Рональд Конопка, которые изучали мутантные линии дрозофил с отличающимися циркадными ритмами: у мушек дикого типа колебания циркадного ритма имели период 24 часа, у одних мутантов - 19 часов, у других - 29 часов, а у третьих ритм вообще отсутствовал. Оказалось, что ритмы регулируются геном PER - period . Следующий шаг, который помог понять, как появляются и поддерживаются такие колебания циркадного ритма, сделали нынешние лауреаты.

Саморегулирующийся часовой механизм

Джеффри Холл и Майкл Росбаш предположили, что кодируемый геном period белок PER блокирует работу собственного гена, и такая петля обратной связи позволяет белку предотвращать собственный синтез и циклически, непрерывно регулировать свой уровень в клетках.

Картинка показывает последовательность событий за 24 часа колебаний. Когда ген активен, производится м-РНК PER. Она выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Это и замыкает петлю обратной связи.

Модель была очень привлекательной, но для полной картины не хватало нескольких деталей паззла. Чтобы заблокировать активность гена, белку нужно пробраться в ядро клетки, где хранится генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре за ночь, но не понимали, как ему удается попадать туда. В 1994 году Майкл Янг открыл второй ген циркадного ритма, timeless (англ. «безвременный»). Он кодирует белок TIM, который нужен для нормальной работы наших внутренних часов. В своем изящном эксперименте Янг продемонстрировал, что, только связавшись друг с другом, TIM и PER в паре могут проникнуть в ядро клетки, где они и блокируют ген period .

Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных ритмов

Такой механизм обратной связи объяснил причину появления колебаний, но было непонятно, что же контролирует их частоту. Майкл Янг нашел другой ген, doubletime . В нем «записан» белок DBT, который может задержать накапливание белка PER. Так и происходит «отладка» колебаний, чтобы они совпадали с суточным циклом. Эти открытия совершили переворот в нашем понимании ключевых механизмов биологических часов человека. В течение последующих лет были найдены и другие белки, которые влияют на этот механизм и поддерживают его стабильную работу.

Например, лауреаты этого года обнаружили дополнительные белки, которые заставляют ген period работать, и белки, с помощью которых свет синхронизирует биологические часы (или при резкой смене часовых поясов вызывает джетлаг).

О премии

Напомним, что Нобелевская премия по физиологии и медицине (стоит заметить, что в оригинальном названии на месте «и» звучит предлог «или») - одна из пяти премий, определенных завещанием Альфреда Нобеля 1895 года и, если следовать букве документа, должна ежегодно вручаться «за открытие или изобретение в области физиологии и медицины», сделанное в предыдущий год и принесшее максимальную пользу человечеству. Впрочем, «принцип прошлого года» не соблюдался, кажется, почти никогда.

Сейчас премия по физиологии и медицине традиционно присуждается в самом начале нобелевской недели, в первый понедельник октября. Впервые ее вручили в 1901 году за создание сывороточной терапии дифтерии. Всего за всю историю премия была вручена 108 раз, в девяти случаях: в 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 и 1942 годах - премия не присуждалась.

За 1901–2017 годы премия присуждена 214 ученым, дюжина из которых - женщины. Пока что не было случая, чтобы кто-то получил премию по медицине дважды, хотя случаи, когда номинировали уже действующего лауреата, были (например, наш ). Если не учитывать премию 2017 года, то средний возраст лауреата составил 58 лет. Самым молодым нобелиатом в области физиологии и медицины стал лауреат 1923 года Фредерик Бантинг (премия за открытие инсулина, возраст - 32 года), самым пожилым - лауреат 1966 года Пейтон Роус (премия за открытие онкогенных вирусов, возраст - 87 лет).

Райнер Вайс, Барри Бариш и Кип Торн сайт

Нобелевская премия в области физики присуждена в 2017 году Райнеру Вайсу (1/2), Барри Баришу и Кипу Торну по (1/4) за изобретение детектора гравитационных волн и их исследование. Об этом Нобелевский комитет объявил во время специальной пресс-конференции в Стокгольме.

Премия в области физики присуждена с формулировкой: "За решающий вклад в LIGO-детектор и наблюдение гравитационных волн". LIGO-детектор – это лазерно-интерферометрическая гравитационно-волновая обсерватория, расположенная в США. Вокруг нее образовалось Международное научное сообщество LIGO. Нобелианты этого года основали этот проект.

Напомним, в прошлом году Нобелевскую премию по физике разделили Дэвид Таулес (1/2 от суммы награды), Данкан Холдейн (1/4) и Майкл Костерлиц (1/4) . Годом ранее награды были удостоены Такааки Кадзита (Япония) и Артур Манкдоналд (Канада) за . В 2014 году нобелевскими лауреатами за стали японцы Исомо Акасаки, Хироши Амано и гражданин США также японского происхождения Cюдзи Накамура.

Всего с 1901 года и до сегодняшнего дня Нобелевскую премию в области физики вручали 110 раз, отметив ею 204 ученых. Лауреатов высшей научной награды не объявляли только в 1916, 1931, 1934, 1940, 1941 и 1942 годах.

Самым молодым физиком, получившим "нобеля", был австралиец Лоуренс Брэгг. Вместе со своим отцом Уильямом Брэггом он был отмечен в 1915 году за исследования структуры кристаллов с помощью рентгеновских лучей. Ученому на момент оглашения результатов голосования Нобелевского комитета было всего 25 лет. А старейшему нобелевскому лауреату в области физики, американцу Рэймонду Дэвису, в день присуждения награды было 88 лет. Свою жизнь он посвятил астрофизике и смог обнаружить такие элементарные частицы, как космические нейтрино.

Среди лауреатов-физиков наименьшее количество женщин – всего две. Это Мария Кюри, которая вместе с мужем Пьером в 1903 году получила награду за исследования радиоактивности (она в принципе первой из женщин получила высшую научную награду) и Мария Гепперт-Майер – ее в 1963 году наградили за открытия, касающиеся оболочечной структуры ядра.

Лишь один физик получил Нобелевскую премию по физике дважды – американец Джон Бардин был отмечен в 1956 году за исследования полупроводников и в 1972 году за создание теории сверхпроводимости. При этом Мария Кюри своего второго "нобеля" получила в 1911 году, но уже в области химии – за открытие химических элементов радия и полония. Она по сей день остается единственным ученым получившим две премии в разных научных областях.