Bagaimana jam biologis tubuh bekerja. Mengapa Hadiah Nobel Kedokteran diberikan pada tahun 2017?

situs Geoffrey Hall, Michael Rosebash dan Michael Young

Tiga ilmuwan Amerika berbagi penghargaan ilmiah tertinggi untuk penelitian tentang mekanisme jam internal pada organisme hidup

Kehidupan di Bumi disesuaikan dengan rotasi planet kita mengelilingi Matahari. Selama bertahun-tahun kita telah mengetahui tentang keberadaan di dalam organisme hidup, termasuk manusia, tentang jam biologis yang membantu mengantisipasi ritme harian dan beradaptasi dengannya. Tapi bagaimana tepatnya jam ini bekerja? Ahli genetika dan kronobiologi Amerika telah mampu melihat ke dalam mekanisme ini dan menjelaskan cara kerjanya yang tersembunyi. Penemuan mereka menjelaskan bagaimana tumbuhan, hewan, dan manusia menyesuaikan ritme biologis mereka agar tetap sinkron dengan siklus harian rotasi bumi.

Menggunakan lalat buah sebagai subjek uji, pemenang Hadiah Nobel 2017 telah mengisolasi gen yang mengontrol ritme sirkadian normal pada makhluk hidup. Mereka juga menunjukkan bagaimana gen ini mengkodekan protein yang terakumulasi di dalam sel pada malam hari dan rusak pada siang hari, sehingga memaksanya untuk mengikuti ritme ini. Selanjutnya, mereka mengidentifikasi komponen protein tambahan yang mengontrol mekanisme "jam" mandiri di dalam sel. Dan sekarang kita tahu bahwa jam biologis berfungsi dengan prinsip yang sama baik di dalam sel individu maupun di dalam organisme multisel, misalnya manusia.

Karena keakuratannya yang luar biasa, jam internal kita menyesuaikan fisiologi kita dengan fase-fase yang berbeda dalam sehari - pagi, siang, sore, dan malam. Jam ini mengatur fungsi-fungsi penting seperti perilaku, kadar hormon, tidur, suhu tubuh, dan metabolisme. Kesejahteraan kita menderita ketika lingkungan eksternal dan jam internal tidak sinkron. Contohnya adalah apa yang disebut jet lag yang terjadi pada pelancong yang berpindah dari satu zona waktu ke zona waktu lainnya, dan kemudian tidak dapat beradaptasi dengan pergantian siang dan malam dalam waktu yang lama. Mereka tidur di siang hari dan tidak bisa tidur dalam gelap. Saat ini, terdapat juga banyak bukti bahwa ketidaksesuaian kronis antara gaya hidup dan bioritme alami meningkatkan risiko berbagai penyakit.

Jam internal kita tidak bisa dibodohi

Eksperimen oleh Jean-Jacques d "Ortois de Mairan Komite Nobel

Sebagian besar organisme hidup dengan jelas beradaptasi dengan perubahan harian di lingkungan. Salah satu orang pertama yang membuktikan keberadaan adaptasi ini pada abad ke-18 adalah astronom Prancis Jean-Jacques d "Ortois de Mairan. Dia mengamati semak mimosa dan menemukan bahwa daunnya berubah setelah matahari pada siang hari dan ditutup saat matahari terbenam. .Ilmuwan bertanya-tanya apa yang akan terjadi jika tanaman berada dalam kegelapan terus-menerus?Sebuah percobaan sederhana, peneliti menemukan bahwa, terlepas dari keberadaan sinar matahari, daun mimosa percobaan terus melakukan gerakan harian seperti biasa.Ternyata , tumbuhan memiliki jam internalnya sendiri.

Studi yang lebih baru menunjukkan bahwa tidak hanya tumbuhan, tetapi juga hewan dan manusia, tunduk pada kerja jam biologis, yang membantu menyesuaikan fisiologi kita dengan perubahan harian. Adaptasi ini disebut ritme sirkadian. Istilah ini berasal dari kata Latin sekitar - "tentang" dan mati - "hari". Tapi bagaimana tepatnya jam biologis ini bekerja telah lama menjadi misteri.

Penemuan "gen jam"

Pada tahun 1970-an, fisikawan, ahli biologi, dan psikogenetik Amerika Seymour Benzer, bersama muridnya Ronald Konopka, menyelidiki apakah mungkin untuk mengisolasi gen yang mengontrol ritme sirkadian pada lalat buah. Para ilmuwan mampu menunjukkan bahwa mutasi pada gen yang tidak mereka ketahui mengganggu ritme ini pada serangga percobaan. Mereka menyebutnya genom periode. Tapi bagaimana gen ini memengaruhi ritme sirkadian?

Para pemenang Hadiah Nobel 2017 juga melakukan percobaan pada lalat buah. Tujuan mereka adalah menemukan mekanisme jam internal. Pada tahun 1984, Jeffrey Hall dan Michael Rozbash, yang bekerja sama secara erat di Universitas Brandeis di Boston, dan Michael Young dari Universitas Rockefeller di New York, berhasil mengisolasi gen periode. Hall dan Rosebash kemudian menemukan bahwa protein PER yang dikodekan oleh gen ini terakumulasi dalam sel pada malam hari dan dihancurkan pada siang hari. Dengan demikian, kadar protein ini berfluktuasi selama siklus 24 jam selaras dengan ritme sirkadian. "Pendulum" dari jam seluler internal ditemukan.

Jarum jam yang dapat menyesuaikan sendiri

Diagram sederhana dari kerja protein dalam sel yang mengatur ritme sirkadian Komite Nobel

Tujuan utama berikutnya adalah untuk memahami bagaimana fluktuasi sirkadian ini dapat dihasilkan dan dipertahankan. Hall dan Rozbash menyarankan bahwa protein PER selama siklus diurnal memblokir aktivitas gen periode. Mereka percaya bahwa dengan bantuan loop umpan balik penghambatan, protein PER secara berkala dapat mencegah sintesisnya sendiri dan dengan demikian mengatur levelnya dalam ritme siklus yang berkelanjutan.

Hanya beberapa elemen yang hilang untuk membangun model yang aneh ini. Untuk memblokir aktivitas gen periode, protein PER yang diproduksi di sitoplasma harus mencapai inti sel, tempat materi genetik terkandung. Eksperimen Hall dan Rozbash menunjukkan bahwa protein ini benar-benar menumpuk di nukleus pada malam hari. Tapi bagaimana dia bisa sampai di sana? Pertanyaan ini dijawab pada tahun 1994 oleh Michael Young, yang menemukan kunci kedua "gen jam" yang mengkodekan protein TIM yang diperlukan untuk mempertahankan ritme sirkadian normal. Dalam karya yang sederhana dan elegan, dia menunjukkan bahwa ketika TIM terikat pada PER, kedua protein ini dapat memasuki inti sel, di mana mereka sebenarnya memblokir gen periode untuk menutup loop umpan balik penghambatan.

Mekanisme pengaturan seperti itu menjelaskan bagaimana fluktuasi tingkat protein seluler ini muncul, tetapi tidak menyelesaikan semua pertanyaan. Misalnya, perlu ditetapkan apa yang mengontrol frekuensi fluktuasi harian. Untuk mengatasi masalah ini, Michael Young mengisolasi gen lain yang mengkode protein DBT; itu menunda akumulasi protein PER. Dengan demikian, dimungkinkan untuk memahami bagaimana fluktuasi ini diatur agar sedekat mungkin dengan siklus 24 jam.

Penemuan-penemuan yang dibuat oleh para pemenang hari ini mendasari prinsip-prinsip kunci dari fungsi jam biologis. Selanjutnya, komponen molekuler lain dari mekanisme ini ditemukan. Mereka menjelaskan stabilitas kerjanya dan prinsip operasinya. Misalnya, Hall, Rosebash, dan Young menemukan protein tambahan yang diperlukan untuk mengaktifkan gen periode, serta mekanisme sinkronisasi siang hari dengan jam biologis.

Pengaruh ritme sirkadian pada kehidupan manusia

Komite Nobel Ritme Sirkadian Manusia

Jam biologis terlibat dalam banyak aspek fisiologi kompleks kita. Kita sekarang tahu bahwa semua organisme multisel, termasuk manusia, menggunakan mekanisme serupa untuk mengontrol ritme sirkadian. Sebagian besar gen kita diatur oleh jam biologis, jadi ritme sirkadian yang disetel dengan hati-hati menyesuaikan fisiologi kita dengan fase hari yang berbeda. Berkat karya mani dari tiga pemenang Hadiah Nobel hari ini, biologi sirkadian telah berkembang menjadi bidang penelitian yang luas dan dinamis yang mempelajari dampak ritme sirkadian pada kesehatan dan kesejahteraan kita. Dan kami menerima satu konfirmasi lagi bahwa lebih baik tidur di malam hari, bahkan jika Anda adalah "burung hantu" yang lazim. Ini lebih sehat.

Referensi

Balai Geoffrey lahir pada tahun 1945 di New York, AS. Ia menerima gelar doktor pada tahun 1971 dari University of Washington (Seattle, Washington). Hingga tahun 1973, ia menjadi profesor di California Institute of Technology (Pasadena, California). Sejak 1974 dia bekerja di Brandeis University (Waltham, Massachusetts). Pada tahun 2002, dia mulai bekerja sama dengan University of Maine.

Michael Rozbash lahir pada tahun 1944 di Kansas City, AS. Ia menerima gelar doktor dari Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, Massachusetts). Selama tiga tahun berikutnya dia menjadi mahasiswa doktoral di Universitas Edinburgh di Skotlandia. Sejak 1974 dia bekerja di Brandeis University (Waltham, Massachusetts).

Michael Muda lahir pada tahun 1949 di Miami, AS. Ia menyelesaikan studi doktoralnya di University of Texas (Austin, Texas) pada tahun 1975. Sampai tahun 1977, dia adalah postdoctoral fellow di Stanford University (Palo Alto, California). Pada tahun 1978 ia bergabung dengan fakultas Universitas Rockefeller di New York.

Terjemahan materi dari Royal Swedish Academy of Sciences.

Pekan Nobel tahunan di Stockholm dimulai dengan pengumuman pemenang hadiah dalam Fisiologi atau Kedokteran pada hari Senin. Komite Nobel mengumumkan bahwa Hadiah 2017 diberikan kepada peneliti Geoffrey Hall, Michael Rosbash dan Michael Young untuk

penemuan mekanisme molekuler yang mengontrol ritme sirkadian - fluktuasi siklik dalam intensitas berbagai proses biologis yang terkait dengan perubahan siang dan malam.

Kehidupan di Bumi disesuaikan dengan rotasi planet. Sudah lama diketahui bahwa semua organisme hidup, dari tumbuhan hingga manusia, memiliki jam biologis yang memungkinkan tubuh beradaptasi dengan perubahan yang terjadi pada siang hari di lingkungan. Pengamatan pertama di bidang ini dilakukan pada awal zaman kita, penelitian yang lebih menyeluruh dimulai pada abad ke-18.

Pada abad ke-20, ritme sirkadian tumbuhan dan hewan telah dipelajari dengan cukup lengkap, tetapi tetap menjadi rahasia bagaimana tepatnya "jam internal" bekerja. Rahasia ini diungkapkan kepada ahli genetika dan kronobiologi Amerika Hall, Rosbash dan Yang.

Lalat buah telah menjadi organisme model untuk penelitian. Sebuah tim peneliti berhasil menemukan di dalamnya gen yang mengontrol ritme biologis.

Para ilmuwan telah menemukan bahwa gen ini mengkodekan protein yang terakumulasi dalam sel pada malam hari dan dihancurkan pada siang hari.

Selanjutnya, mereka mengidentifikasi elemen lain yang bertanggung jawab atas pengaturan sendiri "jam seluler" dan membuktikan bahwa jam biologis bekerja dengan cara yang sama pada organisme multisel lainnya, termasuk manusia.

Jam internal menyesuaikan fisiologi kita dengan waktu yang sangat berbeda dalam sehari. Perilaku, tidur, metabolisme, suhu tubuh, kadar hormon kita bergantung padanya. Kesejahteraan kita memburuk ketika ada ketidaksesuaian antara kerja jam internal dan lingkungan. Jadi, tubuh bereaksi terhadap perubahan zona waktu yang tajam dengan insomnia, kelelahan, dan sakit kepala. Sindrom jet lag, jet lag, telah dimasukkan dalam Klasifikasi Penyakit Internasional selama beberapa dekade. Ketidaksesuaian gaya hidup dengan ritme yang ditentukan oleh tubuh menyebabkan peningkatan risiko terkena banyak penyakit.

Eksperimen terdokumentasi pertama dengan jam internal dilakukan pada abad ke-18 oleh astronom Prancis Jean-Jacques de Meran. Dia menemukan bahwa daun mimosa berguguran dengan datangnya kegelapan dan menjadi lurus kembali di pagi hari. Ketika de Meran memutuskan untuk menguji bagaimana tanaman akan berperilaku tanpa akses ke cahaya, ternyata daun mimosa jatuh dan naik terlepas dari cahayanya - fenomena ini dikaitkan dengan perubahan waktu.

Belakangan, para ilmuwan menemukan bahwa organisme hidup lain memiliki fenomena serupa yang menyesuaikan tubuh dengan perubahan kondisi di siang hari.

Mereka disebut ritme sirkadian, dari kata circa - "sekitar" dan mati - "hari". Pada tahun 1970-an, fisikawan dan ahli biologi molekuler Seymour Benzer bertanya-tanya apakah gen yang mengendalikan ritme sirkadian dapat diidentifikasi. Dia berhasil melakukan ini, gen itu dinamai periode, tetapi mekanisme kontrolnya tetap tidak diketahui.

Pada tahun 1984, Hall, Rooibach dan Young berhasil mengenalinya.

Mereka mengisolasi gen yang diperlukan dan menemukan bahwa itu bertanggung jawab atas akumulasi dan penghancuran protein yang terkait dengannya (PER) dalam sel, tergantung pada waktu.

Tugas selanjutnya bagi para peneliti adalah memahami bagaimana fluktuasi sirkadian dihasilkan dan dipertahankan. Hall dan Rosbash menyarankan bahwa akumulasi protein menghalangi kerja gen, sehingga mengatur kandungan protein dalam sel.

Namun, untuk menghalangi kerja gen, protein yang terbentuk di sitoplasma harus mencapai inti sel, tempat materi genetik berada. Ternyata PER membangun ke dalam kernel pada malam hari, tetapi bagaimana caranya?

Pada tahun 1994, Young menemukan gen lain, abadi, yang mengkode protein TIM, yang penting untuk ritme sirkadian normal.

Dia menemukan bahwa ketika TIM berikatan dengan PER, mereka dapat memasuki inti sel, di mana mereka memblokir operasi gen periode karena penghambatan umpan balik.

Tetapi beberapa pertanyaan masih belum terjawab. Misalnya, apa yang mengendalikan frekuensi fluktuasi sirkadian? Young kemudian menemukan gen lain, doubletime, yang bertanggung jawab atas pembentukan protein DBT, yang menunda akumulasi protein PER. Semua penemuan ini telah membantu memahami bagaimana fluktuasi disesuaikan dengan siklus harian 24 jam.

Selanjutnya, Hall, Rooibas, dan Young membuat beberapa penemuan lagi yang melengkapi dan menyempurnakan penemuan sebelumnya.

Misalnya, mereka mengidentifikasi sejumlah protein yang diperlukan untuk mengaktifkan gen periode, dan juga mengungkap mekanisme sinkronisasi jam internal dengan cahaya.

Pesaing yang paling mungkin untuk Hadiah Nobel di bidang ini adalah ahli virologi Yuan Chang dan suaminya, ahli onkologi Patrick Moore, yang menemukan virus herpes tipe 8 yang terkait dengan sarkoma Kaposi; Profesor Lewis Cantley, yang menemukan jalur pensinyalan enzim fosfoinositida-3-kinase dan mempelajari perannya dalam pertumbuhan tumor, dan Profesor Carl Friston, yang memberikan kontribusi besar pada analisis data pencitraan otak.

Pada 2016, pemenang penghargaan Jepang Yoshinori Ohsumi atas penemuan mekanisme autophagy, proses degradasi, dan pemrosesan puing-puing intraseluler.

Pada 2017, Hadiah Nobel Kedokteran diberikan kepada tiga ilmuwan Amerika yang menemukan mekanisme molekuler yang bertanggung jawab atas ritme sirkadian - jam biologis manusia. Mekanisme ini mengatur tidur dan terjaga, fungsi sistem hormonal, suhu tubuh, dan parameter lain dari tubuh manusia yang berubah tergantung waktu. Baca lebih lanjut tentang penemuan ilmuwan dalam materi RT.

Pemenang Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran Reuters Jonas Ekstromer

Komite Nobel Institut Karolinska di Stockholm pada hari Senin, 2 Oktober, mengumumkan bahwa Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2017 diberikan kepada ilmuwan Amerika Michael Young, Geoffrey Hall dan Michael Rosbash atas penemuan mereka tentang mekanisme molekuler yang mengontrol ritme sirkadian. .

"Mereka bisa masuk ke dalam jam biologis tubuh dan menjelaskan cara kerjanya," kata panitia.

Ritme sirkadian disebut fluktuasi siklik dari berbagai proses fisiologis dan biokimia dalam tubuh yang terkait dengan pergantian siang dan malam. Di hampir setiap organ tubuh manusia, terdapat sel-sel yang memiliki jarum jam molekuler tersendiri, oleh karena itu, ritme sirkadian adalah jam biologis.

Menurut rilis dari Institut Karolinska, Young, Hall dan Rosbash telah mengisolasi gen pada lalat buah yang mengontrol pelepasan protein tertentu tergantung pada waktu.

“Dengan demikian, para ilmuwan dapat mengidentifikasi senyawa protein yang terlibat dalam pengoperasian mekanisme ini, dan memahami kerja mekanisme independen dari fenomena ini di dalam setiap sel individu. Kita sekarang tahu bahwa jam biologis bekerja dengan prinsip yang sama di dalam sel organisme multisel lainnya, termasuk manusia, ”kata panitia yang memberikan hadiah tersebut dalam rilisnya.

• Drosophila terbang
• globallookpress.com
• imagebroker/Alfred Schauhuber

Kehadiran jam biologis dalam organisme hidup ditetapkan pada akhir abad terakhir. Mereka terletak di apa yang disebut nukleus suprachiasmatic dari hipotalamus otak. Nukleus menerima informasi tentang tingkat cahaya dari reseptor di retina dan mengirimkan sinyal ke organ lain menggunakan impuls saraf dan perubahan hormonal.

Selain itu, beberapa sel nukleus, seperti sel organ lain, memiliki jam biologisnya sendiri, yang disediakan oleh protein yang aktivitasnya bervariasi tergantung pada waktu. Aktivitas protein ini menentukan sintesis ikatan protein lain yang menimbulkan ritme sirkadian dari aktivitas vital sel individu dan seluruh organ. Misalnya, berada di dalam ruangan dengan cahaya terang di malam hari dapat menggeser ritme sirkadian, mengaktifkan sintesis protein gen PER, yang biasanya dimulai di pagi hari.

Juga, hati memainkan peran penting dalam ritme sirkadian dalam tubuh mamalia. Misalnya hewan pengerat seperti mencit atau mencit merupakan hewan nokturnal dan makan pada malam hari. Tetapi jika makanan hanya tersedia pada siang hari, siklus sirkadian hati mereka bergeser 12 jam.

Ritme kehidupan

Ritme sirkadian adalah perubahan harian dalam aktivitas tubuh. Itu termasuk pengaturan tidur dan terjaga, sekresi hormon, suhu tubuh dan parameter lain yang berubah sesuai dengan ritme sirkadian, jelas Alexander Melnikov, seorang somnolog. Dia mencatat bahwa para peneliti telah berkembang ke arah ini selama beberapa dekade.

“Pertama-tama, perlu dicatat bahwa penemuan ini bukanlah kemarin atau hari ini. Studi-studi ini telah dilakukan selama beberapa dekade - dari tahun 80-an abad terakhir hingga saat ini - dan memungkinkan untuk menemukan salah satu mekanisme mendalam yang mengatur sifat tubuh manusia dan makhluk hidup lainnya. Mekanisme yang ditemukan para ilmuwan sangat penting untuk memengaruhi ritme harian tubuh, ”kata Melnikov.

• pixabay.com

Menurut ahli, proses tersebut terjadi bukan hanya karena pergantian siang dan malam. Bahkan dalam kondisi malam kutub, ritme sirkadian akan terus bekerja.

“Faktor-faktor ini sangat penting, tetapi sangat sering terganggu pada manusia. Proses ini diatur di tingkat gen, yang dikonfirmasi oleh pemenang hadiah. Saat ini, orang sangat sering mengubah zona waktu dan dihadapkan pada berbagai tekanan yang terkait dengan perubahan mendadak dalam ritme sirkadian. Ritme kehidupan modern yang intens dapat memengaruhi penyesuaian dan kemampuan yang benar untuk mengistirahatkan tubuh, ”pungkas Melnikov. Dia yakin bahwa mempelajari Yang, Hall, dan Rosbash memberikan peluang untuk mengembangkan mekanisme baru untuk memengaruhi ritme tubuh manusia.

Sejarah Penghargaan

Pendiri penghargaan tersebut, Alfred Nobel, dalam surat wasiatnya mempercayakan pemilihan pemenang dalam bidang fisiologi dan kedokteran ke Institut Karolinska di Stockholm, yang didirikan pada tahun 1810 dan salah satu pusat pendidikan dan medis ilmiah terkemuka di dunia. Komite Nobel Universitas terdiri dari lima anggota tetap, yang pada gilirannya berhak mengundang para ahli untuk konsultasi. Ada 361 nama yang masuk dalam daftar nominasi untuk penghargaan tahun ini.

Penghargaan Nobel dalam Kedokteran telah diberikan 107 kali kepada 211 ilmuwan. Pemenang pertamanya pada tahun 1901 adalah dokter Jerman Emil Adolf von Behring, yang mengembangkan metode imunisasi terhadap difteri. Komite Institut Karolinska menganggap hadiah paling signifikan tahun 1945, diberikan kepada ilmuwan Inggris Fleming, Cheyne dan Flory untuk penemuan penisilin. Beberapa penghargaan menjadi usang dari waktu ke waktu, seperti penghargaan yang diberikan pada tahun 1949 untuk pengembangan metode lobotomi.

Pada 2017, hadiah dinaikkan dari SEK 8 juta menjadi SEK 9 juta (sekitar $1,12 juta).

Upacara penghargaan biasanya akan berlangsung pada 10 Desember, hari kematian Alfred Nobel. Hadiah di bidang fisiologi dan kedokteran, fisika, kimia, dan sastra akan diberikan di Stockholm. Hadiah Perdamaian, menurut wasiat Nobel, diberikan pada hari yang sama di Oslo.

Berlangganan kepada kami

Komite Nobel telah mengumumkan pemenang Hadiah Fisiologi atau Kedokteran 2017 hari ini. Tahun ini penghargaan tersebut akan sekali lagi melakukan perjalanan ke AS, dengan Michael Young dari Universitas Rockefeller di New York, Michael Rosbash dari Universitas Brandeis dan Geoffrey Hall dari Universitas Maine berbagi penghargaan tersebut. Menurut keputusan Komite Nobel, para peneliti ini dianugerahi "atas penemuan mereka tentang mekanisme molekuler yang mengontrol ritme sirkadian".

Harus dikatakan bahwa sepanjang 117 tahun sejarah Hadiah Nobel, ini mungkin hadiah pertama untuk studi tentang siklus tidur-bangun, serta segala sesuatu yang berhubungan dengan tidur secara umum. Somnolog terkenal Nathaniel Kleitman tidak menerima penghargaan tersebut, dan Eugene Azerinsky, yang membuat penemuan paling luar biasa di bidang ini, yang menemukan tidur REM (REM - gerakan mata cepat, fase tidur cepat), umumnya hanya menerima gelar PhD untuk pencapaiannya . Tidaklah mengherankan bahwa dalam banyak ramalan (kami akan membicarakannya dalam catatan kami) ada nama dan topik penelitian apa pun, tetapi bukan yang menarik perhatian Komite Nobel.

Untuk apa penghargaan itu?

Lantas, apa itu ritme sirkadian dan apa sebenarnya yang ditemukan para pemenang, yang menurut sekretaris Komite Nobel, menyambut berita penghargaan tersebut dengan kata-kata "Apakah Anda bercanda?".

Geoffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young

Sekitar hari diterjemahkan dari bahasa Latin sebagai "sekitar hari". Kebetulan kita hidup di planet Bumi, di mana siang digantikan oleh malam. Dan dalam proses beradaptasi dengan kondisi siang dan malam yang berbeda, organisme mengembangkan jam biologis internal - ritme aktivitas biokimia dan fisiologis organisme. Baru pada tahun 1980-an dimungkinkan untuk menunjukkan bahwa ritme ini memiliki sifat internal yang eksklusif dengan mengirimkan jamur ke orbit. Neurospora crasa. Kemudian menjadi jelas bahwa ritme sirkadian tidak bergantung pada cahaya eksternal atau sinyal geofisika lainnya.

Mekanisme genetik ritme sirkadian ditemukan pada tahun 1960-1970 oleh Seymour Benzer dan Ronald Konopka, yang mempelajari garis mutan lalat buah dengan ritme sirkadian yang berbeda: pada lalat tipe liar, fluktuasi ritme sirkadian memiliki periode 24 jam, di beberapa mutan - 19 jam, pada yang lain - 29 jam, dan yang ketiga tidak memiliki ritme sama sekali. Ternyata ritme diatur oleh gen PER - periode. Langkah selanjutnya, yang membantu untuk memahami bagaimana fluktuasi ritme sirkadian dibuat dan dipertahankan, diambil oleh para pemenang saat ini.

Jarum jam yang dapat menyesuaikan sendiri

Geoffrey Hall dan Michael Rosbash menyarankan agar gen dikodekan periode Protein PER memblokir kerja gennya sendiri, dan putaran umpan balik semacam itu memungkinkan protein mencegah sintesisnya sendiri dan secara siklis, secara terus-menerus mengatur levelnya dalam sel.

Gambar menunjukkan urutan kejadian selama 24 jam fluktuasi. Saat gen aktif, PER mRNA diproduksi. Ia keluar dari nukleus ke dalam sitoplasma, menjadi cetakan untuk produksi protein PER. Protein PER terakumulasi dalam inti sel ketika aktivitas gen periode diblokir. Ini menutup lingkaran umpan balik.

Modelnya sangat menarik, tetapi beberapa potongan puzzle hilang untuk melengkapi gambarnya. Untuk memblokir aktivitas gen, protein perlu masuk ke inti sel, tempat penyimpanan materi genetik. Jeffrey Hall dan Michael Rosbash menunjukkan bahwa protein PER terakumulasi dalam semalam di dalam nukleus, tetapi tidak memahami bagaimana protein tersebut bisa sampai ke sana. Pada tahun 1994, Michael Young menemukan gen ritme sirkadian kedua, abadi(Bahasa Inggris "abadi"). Ini mengkode protein TIM, yang penting agar jam internal kita berfungsi dengan baik. Dalam eksperimennya yang elegan, Young mendemonstrasikan bahwa hanya dengan mengikat satu sama lain, pasangan TIM dan PER dapat memasuki inti sel, tempat mereka memblokir gen. periode.

Ilustrasi sederhana komponen molekul ritme sirkadian

Mekanisme umpan balik ini menjelaskan alasan munculnya osilasi, tetapi tidak jelas apa yang mengontrol frekuensinya. Michael Young menemukan gen lain waktu ganda. Ini mengandung protein DBT, yang dapat menunda akumulasi protein PER. Ini adalah bagaimana fluktuasi "di-debug" sehingga bertepatan dengan siklus harian. Penemuan ini merevolusi pemahaman kita tentang mekanisme kunci dari jam biologis manusia. Selama tahun-tahun berikutnya, protein lain ditemukan yang memengaruhi mekanisme ini dan mempertahankan operasinya yang stabil.

Misalnya, pemenang tahun ini telah menemukan protein tambahan yang membuat gen periode kerja, dan protein, dengan bantuan cahaya yang menyinkronkan jam biologis (atau menyebabkan jetlag jika terjadi perubahan zona waktu yang tajam).

Tentang penghargaan

Ingatlah bahwa Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran (perlu dicatat bahwa nama aslinya menggantikan "dan" preposisi "atau" berbunyi) adalah salah satu dari lima hadiah yang ditentukan oleh surat wasiat Alfred Nobel pada tahun 1895 dan, jika Anda mengikuti surat dokumen, harus diberikan setiap tahun "untuk penemuan atau penemuan di bidang fisiologi atau kedokteran" yang dilakukan pada tahun sebelumnya dan membawa manfaat maksimal bagi umat manusia. Namun, "prinsip tahun lalu" tampaknya hampir tidak pernah dihormati.

Sekarang hadiah dalam fisiologi atau kedokteran secara tradisional diberikan pada awal minggu Nobel, pada hari Senin pertama bulan Oktober. Ini pertama kali diberikan pada tahun 1901 untuk pengembangan terapi serum untuk difteri. Secara total, hadiah tersebut telah diberikan 108 kali sepanjang sejarah, dalam sembilan kasus: pada tahun 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 dan 1942, hadiah tersebut tidak diberikan.

Antara 1901 dan 2017, penghargaan itu diberikan kepada 214 ilmuwan, selusin di antaranya adalah perempuan. Sejauh ini, belum ada kasus seseorang menerima hadiah dalam bidang kedokteran dua kali, meskipun ada kasus ketika pemenang saat ini telah dinominasikan (misalnya, milik kami). Tidak termasuk penghargaan tahun 2017, usia rata-rata pemenang adalah 58 tahun. Peraih Nobel termuda di bidang fisiologi dan kedokteran adalah peraih 1923 Frederick Banting (penghargaan untuk penemuan insulin, usia 32), yang tertua adalah peraih 1966 Peyton Rose (penghargaan untuk penemuan virus onkogenik, usia 87).

Hadiah Nobel pertama pada tahun 2017, yang secara tradisional diberikan untuk pencapaian di bidang fisiologi dan kedokteran, diberikan kepada ilmuwan Amerika untuk penemuan mekanisme molekuler yang memberi semua makhluk hidup "jam biologis" mereka sendiri. Ini adalah kasus ketika secara harfiah setiap orang dapat menilai pentingnya pencapaian ilmiah, yang ditandai dengan penghargaan paling bergengsi: tidak ada orang yang tidak terbiasa dengan perubahan ritme tidur dan terjaga. Baca tentang bagaimana jam tangan ini diatur dan bagaimana kami berhasil mengetahui mekanismenya dalam materi kami.

Tahun lalu, Komite Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran mengejutkan publik - dengan latar belakang meningkatnya minat pada CRISPR / Cas dan onkoimunologi, sebuah penghargaan untuk pekerjaan mendasar yang dilakukan dengan metode genetika klasik pada ragi roti. Kali ini, panitia sekali lagi tidak mengikuti mode dan mencatat pekerjaan mendasar yang dilakukan pada objek genetik yang lebih klasik - Drosophila. Pemenang hadiah Geoffrey Hall, Michael Rosbash dan Michael Young, yang bekerja dengan lalat, telah menjelaskan mekanisme molekuler di balik ritme sirkadian, salah satu adaptasi terpenting makhluk biologis untuk hidup di planet Bumi.

Apa itu jam biologis?

Ritme sirkadian adalah hasil dari sirkadian, atau jam biologis. Jam biologis bukanlah metafora, melainkan rantai protein dan gen, yang tertutup menurut prinsip umpan balik negatif dan membuat fluktuasi harian dengan siklus kurang lebih 24 jam - sesuai dengan durasi hari bumi. Rantai ini cukup konservatif pada hewan, dan prinsip jamnya sama pada semua organisme hidup - yang memilikinya. Saat ini, keberadaan osilator internal pada hewan, tumbuhan, jamur, dan cyanobacteria dapat dipercaya, meskipun beberapa fluktuasi ritmik dalam parameter biokimia juga ditemukan pada bakteri lain. Misalnya, kehadiran ritme sirkadian diasumsikan pada bakteri yang membentuk mikrobioma usus manusia - mereka tampaknya diatur oleh metabolit inang.

Di sebagian besar organisme terestrial, jam biologis diatur oleh cahaya - jadi mereka membuat kita tidur di malam hari, dan tetap terjaga serta makan di siang hari. Ketika rezim cahaya berubah (misalnya, sebagai akibat dari penerbangan transatlantik), mereka menyesuaikan diri dengan rezim baru. Pada orang modern yang hidup dalam kondisi pencahayaan buatan sepanjang waktu, ritme sirkadian sering kali terganggu. Menurut para ahli dari Program Toksikologi Nasional AS, pergeseran jam kerja ke jam sore dan malam penuh dengan risiko kesehatan yang serius bagi manusia. Di antara gangguan yang terkait dengan gangguan ritme sirkadian adalah gangguan tidur dan makan, depresi, gangguan kekebalan, peningkatan kemungkinan penyakit kardiovaskular, kanker, obesitas, dan diabetes.

Siklus harian manusia: fase terjaga dimulai saat fajar, saat tubuh melepaskan hormon kortisol. Konsekuensinya adalah peningkatan tekanan darah dan konsentrasi perhatian yang tinggi. Koordinasi gerakan dan waktu reaksi terbaik diamati pada siang hari. Menjelang malam, terjadi sedikit peningkatan suhu dan tekanan tubuh. Peralihan ke fase tidur diatur oleh pelepasan hormon melatonin, yang disebabkan oleh penurunan cahaya secara alami. Setelah tengah malam, fase tidur terdalam biasanya dimulai. Pada malam hari, suhu tubuh menurun dan pada pagi hari mencapai nilai minimumnya.

Mari kita perhatikan lebih detail struktur jam biologis pada mamalia. Pusat komando yang lebih tinggi, atau "jam induk", terletak di nukleus suprakiasmatik hipotalamus. Informasi tentang iluminasi masuk ke sana melalui mata - retina mengandung sel-sel khusus yang berkomunikasi langsung dengan nukleus suprakiasmatik. Neuron nukleus ini memberi perintah ke seluruh otak, misalnya, mengatur produksi melatonin "hormon tidur" oleh kelenjar pineal. Meskipun terdapat satu pusat komando, setiap sel tubuh memiliki jamnya sendiri. "Jam master" adalah yang diperlukan untuk menyinkronkan atau mengkonfigurasi ulang jam periferal.

Diagram skema siklus diurnal hewan (kiri) terdiri dari fase tidur dan terjaga, bertepatan dengan fase makan. Di sebelah kanan diperlihatkan bagaimana siklus ini direalisasikan pada tingkat molekuler - dengan regulasi negatif terbalik dari gen jam.

Takahashi JS / Nat Rev Genet. 2017

Roda gigi utama pada jam adalah aktivator transkripsi CLOCK dan BMAL1 serta represor PER (dari periode) dan MENANGIS (dari cryptochrome). Pasangan CLOCK-BMAL1 mengaktifkan ekspresi gen yang mengkode PER (yang jumlahnya tiga pada manusia) dan CRY (yang jumlahnya dua pada manusia). Ini terjadi pada siang hari dan sesuai dengan keadaan terjaga tubuh. Menjelang malam, protein PER dan CRY menumpuk di dalam sel, yang memasuki nukleus dan menekan aktivitas gennya sendiri, mengganggu aktivator. Umur protein ini pendek, sehingga konsentrasinya turun dengan cepat, dan pada pagi hari CLOCK-BMAL1 mampu mengaktifkan transkripsi PER dan CRY lagi. Jadi siklusnya berulang.

Pasangan CLOCK-BMAL1 mengatur ekspresi tidak hanya pasangan PER dan CRY. Di antara target mereka juga terdapat beberapa protein yang menekan aktivitas JAM dan BMAL1 itu sendiri, serta tiga faktor transkripsi yang mengontrol banyak gen lain yang tidak terkait langsung dengan kerja jam. Fluktuasi ritme dalam konsentrasi protein pengatur mengarah pada fakta bahwa dari 5 hingga 20 persen gen mamalia tunduk pada pengaturan harian.

Dan ini lalatnya?

Hampir semua gen disebutkan dan seluruh mekanisme secara keseluruhan dijelaskan menggunakan contoh lalat Drosophila - ilmuwan Amerika, termasuk pemenang Hadiah Nobel saat ini: Jeffrey Hall, Michael Rosbash dan Michael Young, melakukan ini.

Kehidupan Drosophila, mulai dari tahap penetasan dari pupa, diatur secara ketat oleh jam biologis. Lalat terbang, makan dan kawin hanya pada siang hari, dan "tidur" pada malam hari. Selain itu, selama paruh pertama abad ke-20, Drosophila adalah objek model utama ahli genetika, sehingga pada paruh kedua, para ilmuwan telah mengumpulkan cukup alat untuk mempelajari gen lalat.

Mutasi pertama pada gen yang terkait dengan ritme sirkadian dijelaskan pada tahun 1971 dalam sebuah makalah oleh Ronald Konopka dan Seymour Benzer, yang bekerja di California Institute of Technology. Melalui mutagenesis acak, para peneliti berhasil mendapatkan tiga baris lalat dengan pelanggaran siklus sirkadian: untuk beberapa lalat, seolah-olah ada 28 jam dalam sehari (mutasi per L), untuk lainnya - 19 ( per S), dan lalat dari kelompok ketiga tidak memiliki perilaku periodisitas sama sekali ( setiap 0). Ketiga mutasi jatuh ke wilayah DNA yang sama, yang oleh penulis disebut periode.

Pada pertengahan 80-an, Gen. periode diisolasi secara independen dan dideskripsikan di dua laboratorium - laboratorium Michael Young di Universitas Rockefeller dan di Universitas Brandeis, tempat Rosbash dan Hall bekerja. Ke depan, ketiganya tidak kehilangan minat pada topik ini, saling melengkapi penelitian. Para ilmuwan telah menemukan bahwa pengenalan salinan gen normal ke dalam otak "aritmia" terbang dengan mutasi setiap 0 mengembalikan ritme sirkadian mereka. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa peningkatan salinan gen ini memperpendek siklus harian, dan mutasi yang mengarah pada penurunan aktivitas protein PER memperpanjangnya.

Di awal tahun 90-an, karyawan Young menerima lalat dengan mutasi abadi (Tim). Protein TIM telah diidentifikasi sebagai mitra PER dalam regulasi ritme sirkadian Drosophila. Harus diklarifikasi bahwa protein ini tidak bekerja pada mamalia - fungsinya dilakukan oleh CRY yang disebutkan di atas. Pasangan PER-TIM melakukan fungsi yang sama pada lalat seperti yang dilakukan pasangan PER-CRY pada manusia - pada dasarnya menekan transkripsinya sendiri. Melanjutkan analisis mutan aritmia, Hall dan Rosbash menemukan gen jam Dan siklus- yang terakhir adalah analog tikus dari faktor BMAL1 dan, bersama dengan protein JAM, mengaktifkan ekspresi gen per Dan Tim. Berdasarkan hasil penelitian, Hall dan Rosbash mengusulkan model regulasi negatif terbalik yang saat ini diterima.

Selain protein utama yang terlibat dalam pembentukan ritme sirkadian, gen untuk "penyetelan halus" jam ditemukan di laboratorium Young - waktu ganda(dbt) yang produknya mengatur kegiatan PER dan TIM.

Secara terpisah, perlu disebutkan penemuan protein CRY, yang menggantikan TIM pada mamalia. Drosophila juga memiliki protein ini, dan dideskripsikan secara khusus pada lalat. Ternyata jika lalat diterangi dengan cahaya terang sebelum gelap, siklus sirkadiannya sedikit bergeser (ternyata, ini juga berlaku pada manusia). Tim Hall dan Rosbash menemukan bahwa protein TIM bersifat fotosensitif dan dihancurkan dengan cepat bahkan dengan pulsa cahaya pendek. Untuk mencari penjelasan atas fenomena tersebut, para ilmuwan telah mengidentifikasi mutasi cengeng, yang membatalkan efek pencahayaan. Sebuah studi mendetail tentang gen fly cry (dari cryptochrome) menunjukkan bahwa itu sangat mirip dengan fotoreseptor sirkadian tumbuhan yang sudah dikenal pada waktu itu. Ternyata protein CRY merasakan cahaya, berikatan dengan TIM dan berkontribusi pada penghancuran yang terakhir, sehingga memperpanjang fase "terjaga". Pada mamalia, CRY tampaknya berfungsi sebagai TIM dan bukan fotoreseptor, tetapi pada tikus, mematikan CRY telah ditunjukkan, seperti pada lalat, menyebabkan pergeseran fase dalam siklus tidur-bangun.