O papel dos genes hox no desenvolvimento individual. Novidade na ciência dos famosos genes Hox, reguladores do desenvolvimento


Transformadores toroidais de vários quilos - os principais lutadores com interferência de rede

Para o verdadeiro audiófilo, os capacitores são caracterizados não apenas pela capacitância, mas também pelo som.


Apenas poderosos dissipadores de calor ao redor da caixa do amplificador salvam 30 transistores de saída do superaquecimento

Em 1972, o talentoso músico e engenheiro americano Mark Levinson fundou a empresa Mark Levinson de mesmo nome em Connecticut. E há 30 anos, os fanáticos do Hi-End vêm compilando um grande número de lendas e histórias em torno desse nome. Um deles diz que até a palavra "Hi-End" foi inventada pelo próprio Mark Levinson. Mas o fato de que todos os altos -end amplificadores do mundo são comparados com Mark Levinson No. 33 Reference Mono Power Amplifier não é mais uma lenda, mas um fato.

Um capacitor pode tocar

Levinson foi um dos primeiros a pensar na qualidade do som e nas razões que o moldam. Antes dele, acreditava-se que quanto melhores os parâmetros técnicos do equipamento (maior largura de banda e menos distorção não linear), melhor o som. Mark, por outro lado, expressou uma ideia quase sediciosa para os engenheiros, mas compreensível para um músico - não as características técnicas, mas a percepção humana do som, a audição ao vivo deve ser colocada em primeiro plano. Nunca ocorre a ninguém avaliar um violino Stradivarius por sua capacidade de reproduzir uma frequência de 35 kHz. E Levinson passou a criar seus amplificadores não de acordo com parâmetros técnicos, mas de acordo com o critério “sons - não soa”. O critério de rejeição de peças (esse capacitor toca, mas este não) era uma blasfêmia para os engenheiros eletrônicos tradicionais. Mark soou não apenas componentes de rádio, mas também soluções de circuito. Como resultado, após inúmeras tentativas e erros, Levinson chegou a essas soluções, muitas das quais permanecem até hoje.

Quente, mas legal

Os amplificadores mais famosos da empresa foram o modelo Mark Levinson nº 20.6 (aliás, todos os equipamentos da lendária marca são produzidos apenas em números), que surgiu no final dos anos 80. O amplificador consistia em dois blocos separados não eleváveis ​​- um por canal. Além do grande peso e tamanho, o amplificador não tinha uma potência de saída muito grande, esquentava como um fogão, mas soava como Deus. Era como o som dos melhores amplificadores valvulados, mas com a solidez do transistor - graves aveludados e médios abertos. O nº 20.6, mesmo depois de uma década, ninguém pensa em descartá-lo - ainda faz as delícias dos ouvidos de seus donos.

O amplificador foi aquecido por um motivo. Os engenheiros da Mark Levinson usam circuitos puros de classe A, nos quais os transistores de saída estão sempre ligados, o que significa que a corrente flui através deles mesmo quando não há sinal. Este modo tem a menor eficiência possível (até 20%), mas permite obter uma distorção mínima. Por exemplo, os transistores usados ​​​​em equipamentos de classe D (geralmente amplificadores digitais) operam em um modo chave e os próprios amplificadores têm uma eficiência superior a 90%.

A alta massa dos amplificadores Mark Levinson também não é coincidência. Por mais estranho que pareça, a alimentação normal tem o maior efeito no som.

seno ideal

Mesmo em Moscou, os 220 V padrão são diferentes - a distribuição é, dependendo da área, de 160 a 260 V. Mas mesmo isso não é o pior - a tensão é fortemente poluída, ou seja, difere do seno padrão.

Muitas distorções cotidianas o penetram: um vizinho faz a barba no andar de cima, uma criança joga Nintendo, uma esposa seca o cabelo com um secador de cabelo. Da mesma forma que a gasolina de baixa qualidade pode causar interrupções em um motor japonês bem ajustado, a distorção, junto com a eletricidade que entrou no amplificador, estraga o sinal de saída. Aliás, é por esse motivo que os verdadeiros audiófilos consideram o horário noturno o melhor horário para ouvir - das 23h à 1h da manhã, quando a maioria dos "bloqueadores" já está dormindo.

A tensão contaminada, assim como a gasolina suja, é combatida com filtros. Por exemplo, o atual carro-chefe Mark Levinson nº 33 possui regeneradores de tensão, cujo princípio é retificar a tensão e gerar ainda mais um seno ideal usando um oscilador mestre de referência. E não há fontes de corrente pulsadas compactas na entrada, que introduzem até pequenas, mas suas próprias distorções. Apenas os transformadores toroidais, que têm menos radiação eletromagnética, são muito pesados ​​\u200b\u200be potentes - nos horários de pico, o amplificador pode consumir até vários quilowatts de eletricidade. Além disso, deve haver pelo menos dois transformadores - um por canal. Tradicionalmente, os amplificadores Mark Levinson são construídos com base no princípio “dual mono”: os circuitos não são conectados de forma alguma e, nos modelos principais, eles são até incluídos em gabinetes diferentes. Isso foi feito para melhor separação entre os canais - eles são absolutamente separados.

Outro parâmetro que afeta o som é a impedância de saída do amplificador. Quanto menor a impedância de saída, melhor o amplificador pode lidar com cargas de alto-falante complexas. A resistência escrita nos alto-falantes (4 ou 8 ohms) é calculada em média. De fato, para cada frequência, a resistência é diferente e, em algumas frequências, pode cair abaixo do valor permitido. E se o amplificador tiver sua própria impedância de saída alta, ele não lidará bem com essa banda de frequência.

coro transistor

Existem duas maneiras de obter baixa resistência. Por exemplo, aumente a profundidade de realimentação do amplificador. Quanto mais profundo o feedback, menor a impedância de saída do amplificador. Mas isso afeta negativamente a percepção do som - acaba sendo mais uniforme, mas "morto", como dizem os especialistas.

Os amplificadores Mark Levinson alcançam baixa impedância de saída ao colocar em paralelo os transistores do estágio de saída. Isso é bem conhecido do curso de física da escola - quando conectado em paralelo, a resistência total cai. O número de transistores de saída pode ser de até três dúzias por canal, enquanto dois é a norma usual. Além disso, para que essas dezenas funcionem juntas, é necessária uma seleção rigorosa - elas devem, como um coro, cantar juntas. Se normalmente os transistores são selecionados de acordo com uma ou duas características estáticas, então em Mark Levinson - de acordo com seis características dinâmicas. E mesmo assim, a última palavra permanece com o boato - eles vão jogar juntos ou não. O Hi-End não é medido por nenhum dispositivo - essa é sua essência.

Evolução [Idéias clássicas à luz de novas descobertas] Markov Alexander Vladimirovich

Os genes Hox ficaram livres - e as cobras perderam as pernas

Hox- os genes ganharam liberdade - e as cobras perderam as pernas

Finalmente, considere um estudo que lança luz sobre o papel Hox-genes na evolução dos vertebrados. Como você sabe, a função mais importante Hox-genes reside no fato de que eles marcam o embrião em detalhes ao longo do eixo ântero-posterior. O futuro destino das células embrionárias que acabaram em uma ou outra parte do embrião depende do conjunto Hox genes expressos nesta parte. Para todo mundo Hox-gene é caracterizado por sua própria região de expressão. Por exemplo, genes Hox12 e Hox13, via de regra, trabalham apenas na parte de trás do embrião, que mais tarde se tornará a cauda; genes Hox10 em alguns vertebrados, eles trabalham desde a extremidade posterior do embrião até a linha que se tornará a fronteira entre a região torácica (onde há costelas nas vértebras) e a região lombar, onde as costelas não se desenvolvem. " Hox-código", que determina o plano da estrutura do corpo, é complexo e não exatamente o mesmo em diferentes grupos de vertebrados. Não há dúvida de que muitas das principais mudanças evolutivas que afetam o plano corporal foram associadas a mudanças na estrutura e na expressão. Hox-genes. No entanto, ainda existem poucos exemplos bem estudados que ilustram essa conexão.

Hox Drosophila e genes humanos. Retângulos Os genes são listados na ordem em que estão localizados nos cromossomos. A mosca tem um conjunto Hox -genes, em humanos - quatro, duplicando-se parcialmente (eles foram formados a partir de um como resultado de duas duplicações de todo o genoma). Os clusters A, B, C, D estão localizados em cromossomos diferentes (em camundongos, são os cromossomos nº 6, 11, 15 e 2; em humanos, são os nºs y, 17, 2, 12). Cobras, ao contrário de camundongos e humanos, não possuem o 12º gene no cluster D ( Hoxd12 ). Nas imagens de uma mosca e de um embrião humano, as regiões de expressão dos genes correspondentes são coloridas com as mesmas cores dos próprios genes. De acordo com dados recentes, a correspondência entre Hox -genes de artrópodes e vertebrados são um pouco menos inequívocos do que os mostrados neste esquema.

Em muitos animais, incluindo vertebrados, Hox-genes no genoma estão localizados em clusters, ou seja, grupos próximos uns dos outros. O mais surpreendente é que a ordem dos genes em Hox-clusters muitas vezes (embora nem sempre) coincide com a distribuição das regiões de expressão ao longo do eixo ântero-posterior: na frente estão os genes da "cabeça", seguidos pelos genes responsáveis ​​pela formação das partes intermediárias do corpo, e fecham os agrupar genes "posteriores" que controlam o desenvolvimento das partes traseiras do corpo. Aparentemente, isso se deve à forma como a expressão é regulada. Hox genes: a seção do DNA onde está localizado Hox-cluster, gradualmente “abre-se”, tornando-se disponível para transcrição à medida que se desloca da extremidade anterior do corpo para a posterior. Portanto, na extremidade anterior do corpo, apenas a parte anterior Hox-genes, e quanto mais perto da cauda, ​​​​mais genes traseiros são incluídos no trabalho. Uma maneira conveniente de regular os genes responsáveis ​​pela marcação do embrião ao longo do eixo ântero-posterior!

Os ancestrais dos vertebrados, como o lancelet moderno, tinham um Hox-cluster, incluindo 14 genes. Nos estágios iniciais da evolução dos vertebrados, ocorreram duas duplicações do genoma. Como resultado, os vertebrados adquiriram quatro Hox-cluster em vez de um. Isso abriu grandes possibilidades evolutivas para os vertebrados (ver Capítulo 5). Separado Hox-genes em alguns clusters foram perdidos, mas em geral seu conjunto e arranjo permaneceram semelhantes em todos os quatro clusters. Genes parálogos (ou seja, cópias do mesmo Hox-gene em diferentes Hox-clusters) adquiriram funções ligeiramente diferentes, o que permitiu regular com precisão o desenvolvimento embrionário e facilitou o desenvolvimento de novos planos estruturais.

Biólogos da Suíça, Nova Zelândia e Estados Unidos estudaram o trabalho Hox-genes em répteis escamosos (ordem Squamata) (DiPoi et al., 2010). Essa ordem, que une lagartos e cobras, é interessante pela variedade de planos corporais e pela variabilidade de caracteres associados à diferenciação ântero-posterior do corpo (o comprimento relativo das seções do corpo, o número de vértebras nelas etc. ). Portanto, era lógico supor que Hox- aglomerados de squamates devem ter características específicas e que Hox-os genes de lagartos e cobras devem ser diferentes.

Anteriormente, foi demonstrado que as regiões de expressão da região anterior Hox-genes em cobras se expandiram posteriormente em comparação com outros vertebrados. Isso está de acordo com o alongamento geral do corpo. Além disso, verificou-se que a regra da colinearidade (ou seja, a mesma ordem de arranjo dos genes no cluster e suas áreas de expressão no embrião) é rigorosamente observada nas serpentes.

Os pesquisadores se concentraram na parte traseira Hox-genes (de 10 a 13). Os principais objetos de estudo foram o lagarto-de-cauda-chicote Aspidoscelis uniparens e cobra de milho Elaphe guttata. Além disso, foram sequenciados Hox- grupos de vários outros lagartos, tuatara e tartarugas. Para comparação, usamos Hox-clusters de frango, humanos, ratos e sapos.

conjunto traseiro Hox-genes em todas as espécies estudadas acabaram sendo os mesmos, exceto pelo fato de que cobras e sapos "perderam" o gene Hoхd12(12º Hox- gene do cluster D). Mudanças importantes foram encontradas em regiões regulatórias Hox-clusters. Descobriu-se que todos os répteis escamosos perderam a região reguladora entre os genes Hoхd13 e Evх2, e além disso, as cobras perderam um elemento conservador não codificador entre Hoхd12 e Hoхd13 e alguns sites regulatórios em outros Hox-clusters. Um resultado inesperado foi a presença em Hox-aglomerados de conjuntos escamosos de elementos genéticos móveis embutidos. Como resultado, o comprimento total das costas Hox-clusters em squamates aumentou significativamente em comparação com outros vertebrados terrestres.

Tudo isso parece indicar que, nos escamados, as restrições evolutivas que impedem o acúmulo de mudanças na parte traseira enfraqueceram. Hox-clusters. A seleção purificadora, que rejeita mudanças semelhantes em outros vertebrados, foi menos eficaz na evolução de lagartos e cobras. Essa conclusão também foi confirmada durante a análise das regiões codificantes Hox-genes. Nessas áreas, os lagartos, e principalmente as cobras, acumularam muitas substituições significativas em relação a outros vertebrados. Alguns deles, aparentemente, foram fixados acidentalmente, devido ao enfraquecimento da seleção purificadora, enquanto outros foram fixados sob a influência da seleção positiva, ou seja, foram úteis.

O estudo da natureza da expressão do posterior Hox-genes em embriões de lagartos e cobras confirmaram a suposição de que mudanças no plano corporal na evolução de squamatas estavam intimamente associadas a mudanças no trabalho do traseiro Hox-genes.

No lagarto, como em outros vertebrados terrestres, a ponta da região de expressão gênica Hoxa10 e Hoxc10 corresponde exatamente à fronteira entre as regiões torácica e lombar. Uma das funções desses genes é suprimir o desenvolvimento das costelas. As cobras não possuem região lombar e, nas antigas vértebras sacrais (nas cobras são chamadas de cloacais), existem costelas bifurcadas especiais. Aparentemente, essas características estão relacionadas ao fato de que Hox- os genes dos ancestrais das cobras perderam a capacidade de impedir o crescimento das costelas.

área de expressão Hoxa10 e Hoxc10 na cobra vai longe na região torácica. Esses genes também são responsáveis ​​​​pela interrupção oportuna do crescimento da região torácica. Aparentemente, essa função também é enfraquecida nas cobras, o que pode ser um dos motivos do alongamento da região torácica das cobras em comparação com seus ancestrais - os lagartos. O alongamento da cauda em cobras se deve ao fato de que dos quatro genes que "inibem" o crescimento da cauda em lagartos ( Hoxa13, Hoxc13, Hoxd13, Hoxd12) um gene em cobras é completamente perdido ( Hoxd12) e os outros dois ( Hoxa13, Hoxd13) não participam da "marcação" ântero-posterior do embrião e são utilizados apenas na formação dos órgãos genitais.

Numerosos casos de perda independente e redução parcial de membros em escamados também podem ser associados ao fato de que nesta ordem os músculos posteriores Hox-genes receberam "liberdade" evolutiva atípica para outros animais. A seleção purificadora tornou-se menos eficaz neles, o que possibilitou o acúmulo rápido de mutações.

Regiões de expressão na região posterior Hox -genes em lagartos e cobras. O lagarto tem duas vértebras sacrais na frente das vértebras da cauda.(mostrado em cinza escuro) , seguido por uma vértebra lombar vestigial(branco) , e depois vão as vértebras torácicas(cinzento) . A cobra não possui região lombar e, em vez de vértebras sacrais, existem quatro vértebras cloacais com costelas bifurcadas(cinza escuro) . retângulos verticais mostra as áreas de expressão do posterior Hox -genes. A partir de DiPoi et al., 2010 .

Sabe-se que a parte traseira Hox-genes desempenham um papel fundamental não apenas no desenho das partes traseiras do corpo, mas também no desenvolvimento dos membros. Portanto, algumas mutações desses genes, levando, por exemplo, ao alongamento corporal ou redução da região lombar, teoricamente podem levar a efeitos colaterais como a redução de membros. O alongamento do corpo em combinação com a redução dos membros também é encontrado em outros grupos de vertebrados (por exemplo, em alguns anfíbios). Foi relacionado com as mesmas mudanças no trabalho Hox-genes, como em cobras, ou com outros, pesquisas posteriores mostrarão.

A biologia evolutiva do desenvolvimento é uma disciplina em rápido desenvolvimento, da qual se esperam grandes descobertas científicas. Decifrar as redes reguladoras de genes que controlam o desenvolvimento é uma das tarefas mais urgentes da biologia. A sua solução permitirá compreender não só a relação entre o genótipo e o fenótipo, mas também as regras e padrões de evolução mais importantes de organismos complexos. Quando essas regras, que hoje conhecemos apenas em termos gerais, forem minuciosamente estudadas, até a construção de modelos matemáticos rigorosos, oportunidades sem precedentes se abrirão para a humanidade. Projetar sistemas biológicos "do zero" com as propriedades de que precisamos é apenas um deles. A outra é a perfeição de nossa própria natureza. Tudo isso será. É necessário apenas entender claramente os propósitos para os quais a humanidade futura precisa disso, e esperar que o desenvolvimento cultural, social, moral e ético da humanidade naquela época exclua a possibilidade de usar essas descobertas em detrimento.

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Os genes Hox determinam o layout do corpo dos animais. É muito importante que sejam expressos na quantidade certa, no lugar certo e na hora certa do desenvolvimento embrionário, caso contrário, todo o esquema do corpo será perturbado. Acontece que para esses genes existe um tipo especial de regulação da tradução, que permite separar um tipo de proteína de todos os outros. Seu mRNA possui regiões semelhantes a IRES que podem desencadear a tradução. Nesse caso, a tradução dependente de cap para essas proteínas é desativada.

Os genes Hox são um importante objeto de estudo

O início da transmissão é diferente

Assim, o material genético de uma célula é codificado no DNA. Um certo tipo de RNA é lido a partir do DNA e uma proteína é lida a partir do RNA. Esse tipo de RNA é chamado de RNA mensageiro. tem uma certa estrutura. Esta é uma molécula linear, respectivamente, tem 2 extremidades, que são chamadas de extremidades 5' e 3'. Na extremidade 5' existe uma estrutura especial - . É necessário iniciar a síntese de proteínas no molde de RNA, pois atrai uma fábrica de proteínas - .

Isso acontece conosco, mas não com vírus. Mais precisamente, nem todos os vírus. Alguns têm outras estruturas no RNA que iniciam a síntese de proteínas - . Acontece que estruturas semelhantes ao IRES de vírus às vezes são encontradas no RNA de mamíferos. Ao mesmo tempo, a tampa também está presente. Um RNA é obtido com dois sinais para atrair o ribossomo. Esse fenômeno interessante geralmente tem um significado biológico importante. Por exemplo, sob estresse, a iniciação da tradução dependente de cap é suprimida. Mas algumas proteínas devem ser sintetizadas sob estresse. É quando a célula usa o IRES. E como esse sistema misto funciona em condições normais, sem choque, é um grande mistério. Os IRES celulares não são semelhantes entre si, seu papel no desenvolvimento do organismo não é claro. Os cientistas que estudam a regulação dos genes Hox tentaram encontrar uma resposta para essa pergunta.

Os mRNAs dos genes Hox têm IRES de vírus?

Curiosamente, os mRNAs de alguns genes Hox sugerem a presença de IRES. Além disso, é o IRES que atrai o ribossomo e desencadeia a síntese de proteínas. A primeira evidência experimental em favor desta hipótese já foi dada. Os cientistas também descobriram outro elemento regulador especial - o elemento inibidor da tradução (TIE), que bloqueia a síntese proteica dependente de cap. A aparência do elemento de bloqueio explica por que, na presença de uma estrutura cap e IRES, apenas o IRES funciona.

Por que o IRES é melhor do que um boné?

A importância da região do RNA onde o IRES putativo está localizado foi confirmada experimentalmente neste caso. Foi demonstrado que, se um dos genes Hox do camundongo sofrer mutação, removendo o IRES, o camundongo se desenvolverá de forma anormal (consulte a figura 1).

Figura 1. Patologias no desenvolvimento do esqueleto de camundongos com deleções na região 5' não traduzida em um dos genes Hox - Hox9. Os cientistas desenvolveram uma linha de camundongos que danificaram o IRES em um dos genes Hox. Esses camundongos se desenvolvem de forma anormal. Sua estrutura esquelética está perturbada: por exemplo, não há costelas suficientes (as setas pretas indicam a falta de costelas). Outras patologias também são observadas. Imagem de .

Para proteínas muito importantes que são codificadas em genes Hox, acredita-se que o IRES seja melhor que o cap. Isso pode ser devido ao fato de que a estrutura cap de todos os mRNAs é a mesma. Mas os IRES são diferentes. Ou seja, as proteínas que determinam a estrutura do corpo precisam de uma abordagem individual. Mesmo o início da síntese é um passo importante na regulação e deve ser único para cada uma dessas proteínas.

Glossário de termos:

  • IRES (Internal Ribosome Entry Site) - local de desembarque interno do ribossomo.
  • Os genes Hox são uma família de genes que codificam fatores de transcrição que regulam a formação de órgãos e tecidos durante o desenvolvimento de um organismo.
  • Uma deleção é a remoção de um fragmento de uma molécula de DNA.
  • Cap - 7-metilguanosina - estrutura na extremidade 5' do RNA mensageiro.
  • Ribossoma - um complexo constituído por ARN e proteínas e que serve para a síntese de proteínas a partir de aminoácidos de acordo com uma determinada matriz com base na informação genética fornecida pelo ARN mensageiro (ARNm).
  • A tradução é a síntese de uma proteína em um molde de RNA.
  • Um cromossomo é uma estrutura que consiste em DNA e proteínas localizadas no núcleo de uma célula eucariótica. Projetado para armazenamento, implementação e transmissão de informações genéticas.
  • Eucariotos são organismos vivos cujas células contêm núcleos.

Literatura

  1. Alexander, T., Nolte, C. & Krumlauf, R. (2009). Genes Hox e segmentação do rombencéfalo e esqueleto axial. Annu. Rev. celular dev. Biol. 25 , 431–456 ;
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  3. Wikipédia: «