Dificuldade em diagnosticar e tratar a encefalite do receptor anti-NMDA

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O diagnóstico tardio e o uso de imunossupressores na encefalite do receptor anti-NMDA (encefalite anti-receptor) está associado ao desenvolvimento de uma síndrome clínica grave, levando ao desenvolvimento de hipoventilação ou estado de mal epiléptico. Esses casos costumam ser tratados por muito tempo em uma unidade de terapia intensiva.

Esses pacientes são geralmente considerados como tendo um transtorno psiquiátrico primário (por exemplo, psicose aguda secundária à esquizofrenia ou transtorno bipolar) e são prescritos antipsicóticos, que frequentemente causam distúrbios motores, como rigidez muscular ou acatisia. Este último pode complicar o quadro clínico, uma vez que os fenômenos motores patológicos também estão associados à catatonia, manifestação característica desse tipo de encefalite.

Outro problema é a situação em que o paciente recebe antipsicóticos em um estágio avançado da doença. A combinação de rigidez muscular, enzimas musculares séricas elevadas (particularmente CPK), rabdomiólise e insuficiência autonômica são específicas para esse distúrbio, mesmo na ausência de antipsicóticos. Se estes últimos forem prescritos, o quadro clínico começa a se assemelhar a uma síndrome neuroléptica maligna.

Além disso, a presença de agitação, labilidade emocional, impulsividade, alucinações, insônia e comportamento autodestrutivo é motivo de consulta psiquiátrica. Como esses pacientes geralmente não conseguem seguir as instruções e engolir, os medicamentos podem ser considerados por via intravenosa, intramuscular ou por sonda nasogástrica. Os antagonistas dos receptores de dopamina têm sido prescritos para controlar agressividade, excitação e alucinações sem melhora significativa; na verdade, eles podem complicar um quadro clínico já grave. Antagonistas fortes do receptor D 2 (por exemplo, haloperidol) devem ser usados ​​com extrema cautela porque esses agentes exacerbam distúrbios do movimento. Alguns psiquiatras preferem antipsicóticos atípicos de baixa potência (por exemplo, quetiapina) a baixas doses noturnas para controlar a insônia e a agitação. Nesses pacientes, várias classes diferentes de drogas foram usadas empiricamente - estabilizadores de humor para labilidade emocional, benzodiazepínicos e outros hipnóticos, bem como intermediários anti-histamínicos (por exemplo, difenidramina) para insônia e psicoestimulantes para hiperatividade e impulsividade.

Se ocorrer catatonia, benzodiazepínicos intravenosos são administrados em intervalos regulares (por exemplo, lorazepam 2 mg a cada 6 horas). Para obter melhora clínica, a dose diária desse medicamento deve atingir 20-30 mg. Alguns psiquiatras infantis usaram com sucesso a amantadina para tratar os sintomas catatônicos dessa encefalite. A equipe terapêutica dá atenção especial à catatonia maligna, na qual os pacientes tornam-se irresponsivos aos benzodiazepínicos. Essa condição é caracterizada por início súbito de apatia, falta de fala, alterações psicomotoras, febre e disautonomia. Este último geralmente termina em morte. A catatonia maligna às vezes é difícil de diferenciar da síndrome neuroléptica maligna porque ambos os distúrbios são acompanhados por hipertermia e rigidez muscular. No entanto, a rigidez muscular na catatonia é mais caracterizada por postura distônica, flexibilidade cerosa e movimentos seriados estereotipados. A eletroconvulsoterapia (ECT) continua sendo o padrão-ouro para o tratamento dessa complicação, conforme corroborado por diversos estudos. Relatórios anteriores sugerem que 7-8 sessões de ECT durante 2-4 semanas induzem a remissão dos sintomas catatônicos da encefalite. Em um pequeno número de pacientes com distúrbios progressivos do movimento e comprometimento dos níveis de consciência que não respondem ao tratamento de primeira linha, a ECT permanece como terapia adjuvante. Em modelos animais, demonstrou-se que regula positivamente os receptores NMDA, explicando a eficácia terapêutica em pacientes com encefalite e esquizofrenia. No entanto, apenas um efeito direto no processo autoimune é importante para o tratamento ideal das manifestações clínicas da doença, incluindo as psiquiátricas.

O rápido desenvolvimento de sintomas psiquiátricos, convulsões, comprometimento cognitivo e distúrbios do movimento em pacientes do sexo feminino sem febre alerta o médico para um possível processo encefalítico. A encefalite do receptor anti-NMDA é a segunda forma mais comum de encefalite autoimune e agora é considerada no diagnóstico diferencial de qualquer paciente com estado mental alterado. Feito o diagnóstico, eles procuram fazer rapidamente uma triagem para um possível processo tumoral e iniciar a terapia imunossupressora. Contra o pano de fundo do uso rápido, agressivo e prolongado deste último, a maioria dos pacientes relata uma remissão de longo prazo e atinge um nível de funcionamento diário próximo ao pré-mórbido.

Na literatura médica, a encefalite é entendida como todo um grupo de doenças que se manifestam por processos inflamatórios no cérebro. A doença é caracterizada por sintomas graves e pode ter várias causas, como um processo autoimune que causa encefalite antirreceptora ou a presença de certas bactérias e vírus. do cérebro requerem tratamento qualificado imediato, caso contrário, o risco de consequências irreversíveis ou morte é muito alto. Neste artigo, vamos considerar a encefalite antirreceptora.

O que é encefalite?

A encefalite causa vários distúrbios patológicos no corpo e leva à formação de demência (demência). A doença pode afetar não apenas o cérebro, mas também parte dos órgãos internos e articulações.

As condições patológicas podem ser causadas por vários motivos. De acordo com os fatores que provocam a doença, existem os seguintes tipos encefalite:

• inflamação causada por infecção;
• encefalite bacteriana ou fúngica;
• uma doença causada pela exposição a uma substância tóxica;
• encefalite autoimune.

A doença afeta diferentes partes do cérebro. A inflamação pode ser localizada em seu córtex, subcórtex ou cerebelo. Cada tipo se distingue por seus próprios sinais, sintomas e tratamentos.

O que é encefalite antirreceptora? Mais sobre isso mais tarde.

Inflamação infecciosa e bacteriana

Os fatores que causam encefalite infecciosa são vírus e bactérias. Por exemplo, o vírus do herpes, infecção pelo HIV, bactérias da tuberculose, estreptococos e estafilococos aureus, toxoplasma. Além disso, a encefalite transmitida por carrapatos é um problema sério. Esta é uma doença viral, cujo portador são alguns tipos de carrapatos. O vírus entra no corpo após uma picada de inseto.

No entanto, com encefalite transmitida por carrapatos, o cérebro nem sempre é afetado, em 50% dos casos o paciente apresenta apenas febre. A doença também pertence a espécies virais... A doença é muito perigosa e na maioria dos casos termina em morte. Este tipo de encefalite é caracterizado por um curso rápido, alguns dias após a infecção, o paciente entra em coma. A encefalite por herpes é fatal em nove em cada dez casos, é quase impossível de tratar.

Como a encefalite antirreceptora se manifesta? Vamos contar com mais detalhes.

Doenças autoimunes

Há também um grupo de encefalites que são causadas no corpo. Nesse caso, as próprias células imunológicas do paciente começam a atacar o cérebro. Doenças dessa natureza são extremamente difíceis de tratar, causam demência, levam ao comprometimento da atividade cerebral e do trabalho do sistema nervoso periférico. Além da demência, a doença é acompanhada por paralisia e convulsões do tipo epiléptico. Tais doenças incluem, por exemplo, encefalite límbica. A doença causa uma resposta autoimune do corpo à presença de células cancerígenas ou de uma doença de natureza infecciosa ou viral. A taxa de desenvolvimento da encefalite límbica divide a doença em formas agudas e subagudas. As causas da encefalite antirreceptora são discutidas abaixo.

Síndrome Aguda

Na síndrome aguda, o desenvolvimento da doença ocorre rapidamente em três a cinco dias. Se você não tomar medidas urgentes, a morte ocorrerá muito rapidamente. No curso subagudo da doença, os primeiros sinais tornam-se perceptíveis após algumas semanas a partir do momento inicial do desenvolvimento da patologia. Essas condições são caracterizadas pelos seguintes sintomas:

• comprometimento da memória;
• distúrbios cognitivos;
• convulsões epilépticas;
• (alto nível de ansiedade, depressão, agitação);
• distúrbios comportamentais.

Além disso, sinais claros são: demência progressiva, distúrbios do sono, crises epilépticas com alucinações. Não é incomum que danos cerebrais autoimunes sejam correlacionados com a presença de câncer. Por via de regra, tal encefalite causa-se pelo câncer de pulmão.

Encefalite do receptor anti-NMDA

Esta é uma doença autoimune que afeta mais as mulheres jovens. Nos homens, a patologia é extremamente rara. As características deste tipo de encefalite incluem a presença de sintomas graves, que se expressam em graves alterações psiconeuróticas. É por isso que esses pacientes costumam ser diagnosticados com esquizofrenia em vez de encefalite. As mulheres diagnosticadas com esta patologia sofriam de transtornos mentais (falta de fala coerente, consciência prejudicada).

Além disso, um sintoma característico da encefalite antirreceptora é o comprometimento da memória de curto prazo e da função muscular. Por exemplo, muitos pacientes notaram contração sem causa dos músculos abdominais, bem como movimentos convulsivos das pernas ou braços.

Aproximadamente metade das pacientes examinadas tinha câncer de ovário. No entanto, há casos em que o paciente não tem oncologia. Além disso, houve casos de diagnóstico de encefalite antirreceptora em crianças que não sofrem dessas doenças. Eles aparecem espontaneamente e começam a desenvolver ativamente anticorpos associados a certas estruturas cerebrais, chamadas de receptores NMDA. Os anticorpos são fixados e bloqueiam os receptores, o que, por sua vez, causa transtornos mentais, distúrbios do movimento e convulsões epilépticas. Tudo isso indica que, em muitos casos, os médicos não conseguem determinar a causa exata da doença. Deve-se notar que esta doença, em princípio, foi capaz de identificar e aprender a diagnosticar há não mais de dez anos. Os sintomas e o tratamento da encefalite antirreceptora estão inter-relacionados.

Diagnóstico

Um médico experiente, que não se depara com tais patologias pela primeira vez, terá suspeitas mesmo na fase de exame do paciente. Estudos adicionais são necessários para fazer um diagnóstico preciso. Por via de regra, a nomeação de ressonância magnética é totalmente justificada aqui. A ressonância magnética confirmará ou refutará as suspeitas de processos inflamatórios no cérebro, mas não ajudará a identificar a causa da doença.

Nas doenças autoimunes, incluindo suspeita de encefalite antirreceptora (examinamos as causas da doença), é feita uma análise da presença de anticorpos para o receptor NMDA. Em algumas situações, uma análise do líquido cefalorraquidiano e uma biópsia do cérebro são prescritas. A biópsia é prescrita apenas como último recurso, quando outros métodos para identificar a causa da doença não são informativos. Nesse caso, você não pode prescindir de consultar um oncologista.

Possíveis Complicações

As doenças autoimunes são difíceis de diagnosticar, portanto, na ausência de experiência adequada do médico, o paciente pode acabar em uma clínica psiquiátrica devido a um diagnóstico incorreto. A falta do tratamento necessário leva a anormalidades psiquiátricas, muitas vezes irreversíveis. Além disso, existe uma grande probabilidade de o paciente entrar em coma. Se o paciente não toma os medicamentos necessários para o tratamento, um estado vegetativo se desenvolve muito rapidamente e em um terço dos pacientes

Tratamento da encefalite antirreceptora

Para fazer um diagnóstico correto, antes de mais nada, o paciente é encaminhado para exame e consulta com um neurologista. A doença é diagnosticada quando certos anticorpos estão presentes no sangue. Um exame por um oncologista também é necessário para descartar um diagnóstico incorreto. Com tratamento oportuno e tratamento oncológico adequadamente construído, na maioria dos casos é possível obter uma remissão estável e de longo prazo. Além disso, bons resultados são alcançados no tratamento de imunomoduladores. Mas esse tipo de tratamento está disponível apenas se as suspeitas de oncologia forem infundadas.

Para reduzir os sintomas psiquiátricos, os pacientes recebem medicamentos com efeito sedativo. Eles acalmam e normalizam o sono. Com o aparecimento e repetição repetida de convulsões, são prescritos medicamentos antiespasmódicos. A remoção da inflamação aguda é conseguida com a ajuda de corticosteróides. Eles são administrados por via intramuscular e a duração do tratamento é prescrita pelo médico.

A encefalite anti-prescrição é quase impossível de curar completamente. O tratamento ajuda a interromper a progressão da doença e elimina o desenvolvimento de distúrbios neurológicos. Se a doença foi causada por oncologia, a eliminação do tumor dá um resultado completamente estável e 70% dos pacientes se recuperam completamente. Como prevenir a encefalite antirreceptora do cérebro?

Prevenção

Desde a infância, sabemos que é preciso ir para a mata com roupas fechadas, o que evita que os carrapatos entrem na pele exposta. Tais medidas auxiliam na prevenção de encefalites virais e bacterianas. Também é importante entrar em contato com as instituições médicas em tempo hábil e seguir as instruções dos médicos. Quanto às doenças cerebrais de natureza autoimune, incluindo encefalite anti-prescrição, o desenvolvimento de tais patologias não pode ser evitado.

Conclusão

De acordo com os dados disponíveis, quase metade dos pacientes que sofrem de encefalite antirreceptora se recupera completamente. Um terço dos pacientes apresenta efeitos residuais leves e uma pequena proporção de pacientes sofre de complicações graves. Cerca de 10% dos pacientes morreram.

Portanto, deve-se enfatizar mais uma vez que, se um tumor for detectado em estágio inicial e removido, as funções do corpo são totalmente restauradas, ou seja, ocorre a recuperação. Tudo isso nos permite concluir que é necessário consultar um médico nos primeiros sintomas da doença para aumentar a chance de um bom resultado.

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Interesse pelas síndromes neurológicas paraneoplásicas no final dos anos 80. o século passado entrou no Renascimento. Isso se deve em grande parte ao trabalho de J. Dalmau et al., que aprimoraram a tecnologia de detecção de anticorpos antineuronais e, posteriormente, os aplicaram para estudar várias síndromes neurológicas de etiologia incerta. Em meados desta década, esse grupo de pesquisadores isolou uma doença chamada encefalite com anticorpos para receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), cujo desenvolvimento está associado à produção de anticorpos para heterômeros de receptores NR1 / NR2 NMDA. Pela primeira vez, a doença foi diagnosticada em mulheres jovens com teratoma ovariano. Antes da descoberta do papel etiológico dos anticorpos para os receptores NMDA, era denominada encefalite paraneoplásica associada ao teratoma ovariano. De acordo com os pesquisadores japoneses T. Iizuka et al. (2005, 2008), o quadro clínico de encefalite com anticorpos para receptores NMDA tem uma correspondência fenotípica completa com a encefalite de etiologia desconhecida previamente descrita, que recebeu vários nomes: meningoencefalite linfocítica difusa aguda, encefalite límbica reversível aguda, encefalite não herpética juvenil aguda afetando mulheres, encefalite juvenil aguda.

Os receptores NMDA são canais catiônicos controlados por ligantes. A ativação dos receptores NMDA desempenha um papel fundamental na plasticidade sináptica, que são compostos pelas subunidades NMDAR1 (NR1) e NMDAR2 (NR2). A glicina se liga às subunidades NR1 e o glutamato se liga a NR2 (A, B, C ou D), eles se combinam para formar diferentes subtipos de receptores com propriedades farmacológicas distintas, localização e capacidade de interagir com mensageiros intracelulares. Supõe-se que a hiperatividade dos receptores NMDA, que causa excitotoxicidade, seja essencial nos mecanismos de desenvolvimento da epilepsia, demência, patogênese do acidente vascular cerebral e outras condições, enquanto sua baixa atividade está associada ao desenvolvimento da esquizofrenia.

Quadro clínico

A descrição das manifestações clínicas da encefalite com anticorpos para os receptores NMDA, a seguir, é baseada em estudos de pacientes com etiologia bem estabelecida da doença. A idade média de início da doença é de 23 a 25 anos. A doença ocorre com frequência em mulheres, em homens apenas casos isolados foram descritos. T. Iizuka et al. (2008) identificaram várias fases (estágios) no desenvolvimento dessa encefalite: prodrômica, psicótica, reativa, hipercinética e uma fase de regressão gradual dos sintomas.

Os pacientes na fase prodrômica da doença sofrem de sintomas inespecíficos do tipo SARS (febre, fadiga, dor de cabeça). Esta fase do desenvolvimento da doença dura em média cerca de cinco dias.

A transição para a próxima fase, psicótica, marca o aparecimento de sintomas psicopatológicos. Distúrbios emocionais obrigatórios (apatia, insuficiência de emoções, depressão, retraimento em si mesmo, medo), declínio cognitivo (distúrbios da memória de curto prazo, dificuldades em usar o telefone, outros meios eletrônicos), sintomas graves do tipo esquizofrenia, incluindo desorganização do pensamento , idéias compulsivas, delírio, alucinações visuais e auditivas, crítica reduzida de sua condição.

Os distúrbios amnésticos no estágio inicial da doença não são expressos e ocorrem em menos de um quarto dos pacientes. Os distúrbios de comportamento costumam ser motivo de procura de ajuda psiquiátrica pelos familiares, o que leva ao estabelecimento de um diagnóstico "psiquiátrico" nas fases iniciais de observação.

Duas semanas após os sintomas psicóticos, ocorre a fase reativa da doença. A maioria dos pacientes (mais de 70%) tem convulsões antes disso. De acordo com J. Dalmau et al. (2008), predominam as crises generalizadas tônico-clônicas, com menor frequência - crises parciais complexas e outros tipos de crises. A fase reativa é caracterizada por um distúrbio da consciência semelhante a um estado catatônico, mutismo, acinesia, falta de resposta a comandos verbais com os olhos abertos. Em vários pacientes notou-se uma careta violenta semelhante a um sorriso. Frequentemente desenvolvem movimentos atetóides e posturas distônicas, fenômenos ecopráticos, sintomas catalépticos.

Os reflexos do tronco não são afetados nesta fase da doença, no entanto, o movimento espontâneo dos olhos é prejudicado nos pacientes, inclusive em resposta a uma ameaça visual. Alguns fenômenos paradoxais (falta de resposta a estímulos dolorosos na presença de resistência à abertura passiva dos olhos) assemelham-se a uma reação ou simulação psicogênica. Ao mesmo tempo, a atividade lenta da onda d no eletroencefalograma (EEG) não corresponde às modificações observadas neles.

A fase hipercinética é acompanhada pelo desenvolvimento gradual da hipercinesia. Assim, suas manifestações mais características (Fig. 1) incluem discinesias orolinguais (lamber os lábios, mastigar), posturas discinéticas atetóides dos dedos, essas hipercinesias não estão associadas ao uso de antipsicóticos. Com o agravamento da síndrome hipercinética, surgem discinesias fantasiosas orofaciais e dos membros, como movimentos prolongados da mandíbula, forte apertamento dos dentes, distonia de abertura da boca, abdução forçada intermitente ou redução dos globos oculares, movimentos das mãos semelhantes à dança. Essas discinesias variam em pacientes em termos de velocidade, localização, padrão motor, muitas vezes se assemelhando a distúrbios motores psicogênicos. Nesse estágio da doença, desenvolvem-se sintomas de instabilidade autonômica, incluindo labilidade da pressão arterial, bradicardia ou taquicardia, hipertermia e sudorese. A hipoventilação é um perigo particular.

A regressão dos sintomas preocupa-se principalmente com a melhora dos distúrbios hipercinéticos. Sua regressão geralmente ocorre dentro de dois meses da doença, porém, são descritos casos em que a hipercinesia persiste por mais de seis meses e é resistente a muitos efeitos terapêuticos. Normalmente, paralelamente aos distúrbios extrapiramidais, o estado neuropsiquiátrico também melhora. O período de recuperação é caracterizado pela presença de uma síndrome amnésica persistente.

Métodos de exame

De acordo com relatórios com um pequeno número de observações de pacientes, o número predominante de pacientes não observou alterações durante a ressonância magnética (MRI) nos modos padrão, difusão ponderada e modo FLAIR. Também não houve alterações no realce da imagem com a injeção de gadolínio. Em observações únicas, focos de intensidade de sinal aumentada foram detectados nas áreas mediais dos lobos temporais durante a RM no modo FLAIR (fig. 2). Alguns pacientes na fase de convalescença desenvolveram atrofia frontotemporal.

Desenvolvimento sequencial de discinesia orolingual e postura distônica atetóide (A), seguida de movimentos violentos, incluindo cerramento dos maxilares (B), desvio hostil dos globos oculares (escondido por uma faixa preta), contrações rítmicas dos membros superiores, sincronizadas com movimentos orofaciais discinesia (B), agitação não rítmica das mãos (C) e forte abertura da boca (D).
Arroz. 1. Monitoramento por vídeo de hipercinesia em um paciente com encefalite do receptor anti-NMDA (de acordo com T. Iizuka et al.)

Em um estudo com 100 pacientes com encefalite e anticorpos anti-receptor NMDA, 55 deles mostraram focos de alterações de sinal nos modos FLAIR e T2, aumento de sinal fraco ou transitório do córtex cerebral, da membrana meníngea circundante ou dos gânglios da base. Essas alterações foram limitadas a focos únicos, na maioria das vezes (n = 16) localizadas nas partes mediais do lobo temporal, menos frequentemente no corpo caloso (n = 2) e no tronco cerebral (n = 1). Estudos de acompanhamento, incluindo 70 pacientes com regressão completa dos sintomas ou sintomas mínimos, demonstraram melhora significativa e normalização do quadro de ressonância magnética.

Em várias observações, indivíduos com encefalite com anticorpos para receptores NMDA foram submetidos a tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (SPECT e FDG-PET) do cérebro. Durante o SPECT, a maioria dos pacientes na fase aguda da doença não apresentou alterações focais significativas. Em um paciente, hipoperfusão foi registrada na região frontotemporal no estágio inicial de recuperação e hipoperfusão pré-frontal no estágio de recuperação. Em outra observação, hipoperfusão do córtex frontal e temporal inferior direito foi observada na fase de convalescença. Em um paciente, de acordo com os dados do FDG-PET, foi observado acúmulo simétrico do traçador nas áreas motoras primárias, pré-motoras e motoras adicionais, na ausência de seu acúmulo nos gânglios da base. O estudo foi realizado no momento de máxima gravidade da discinesia orofacial em um paciente. Durante o reexame do mesmo paciente na fase de recuperação, não ocorreu o acúmulo do traçador nessas áreas.

Estudos de monitoramento de EEG durante as fases reativas e hipercinéticas da doença revelaram atividade d e q difusa ou predominantemente frontotemporal sem alterações paroxísticas. Em um dos pacientes, a atividade de ondas lentas foi substituída por atividade de ondas rápidas induzida por drogas após o aumento da dose de anestésico.

No estudo tradicional do líquido cefalorraquidiano (LCR), alterações inespecíficas foram encontradas em quase todos (95%) pacientes, sendo as mais características a pleocitose linfocítica menor (até 480 células por 1 ml), aumento da concentração de proteínas (49 -213 mg / dl) e aumento do conteúdo de imunoglobulinas G.

Um teste específico para estabelecer o diagnóstico da doença é a determinação do título de anticorpos para receptores NMDA no líquor e no soro. O estudo foi realizado por ELISA usando um lisado de células renais embrionárias humanas (HEK293) expressando heterômeros de receptores NMDA NR1 ou NR1/NR2B. Foi demonstrado que o nível de anticorpos no líquido cefalorraquidiano (LCR) é superior ao seu conteúdo no soro, o que indica a síntese intratecal de anticorpos. Também deve ser notado que os pacientes que morreram de complicações neurológicas de encefalite tiveram a maior concentração de anticorpos para receptores NMDA no LCR. Pacientes com distúrbios neurológicos leves, em contraste com os falecidos, tinham baixos títulos de anticorpos. Nos indivíduos com regressão dos sintomas clínicos, os títulos de anticorpos séricos diminuíram paralelamente, enquanto aqueles sem melhora clínica apresentaram altas concentrações de anticorpos no LCR e no soro.

Dalmau et ai. (2008) relatam os resultados da biópsia cerebral de 14 pacientes com encefalite do receptor anti-NMDA: em 2 pacientes não foram detectadas alterações na substância cerebral, em 12 foram detectados infiltrados linfocíticos perivasculares e em 10, ativação da microglia. Em todos os casos, a triagem para a presença de vírus levou a resultados negativos.

A maioria dos estudos identificou tumores em pacientes com encefalite do receptor anti-NMDA. Na grande maioria dos casos, os sintomas neurológicos se desenvolveram antes do diagnóstico de neoplasia. Em alguns pacientes, o tumor foi descoberto após a recuperação da encefalite. O tipo mais comum de tumor é o teratoma ovariano, em alguns casos bilateral. Todos os teratomas do estudo de Dalmau et al. (2008) tinham tecido nervoso em sua estrutura, os tumores testados para a presença de receptores NMDA deram resultado positivo. Casos isolados de uma combinação de encefalite do receptor anti-NMDA e teratoma testicular imaturo, câncer de pulmão de pequenas células são descritos, descrições de metástase também são poucas.

Tratamento

As questões do tratamento adequado da encefalite do receptor anti-NMDA são controversas. Isso se aplica tanto ao impacto na patogênese da doença quanto ao tratamento de suas síndromes individuais. Só não há dúvidas sobre as condições de atendimento a esses pacientes - unidades de terapia intensiva (blocos), dada a possibilidade de desenvolvimento de distúrbios respiratórios e hemodinâmicos com risco de vida nos pacientes. Assim, de acordo com esses estudos, um número significativo de pacientes necessitou de suporte ventilatório.

A imunoterapia é obviamente o principal efeito patogênico. Na maioria dos casos, os pacientes receberam glicocorticóides (metilprednisolona) e imunoglobulinas intravenosas, raramente usaram plasmaférese, anticorpos monoclonais (rituximabe), em casos isolados, citostáticos (ciclofosfamida, azatiaprina) foram prescritos. No entanto, é difícil avaliar a eficácia de tais tratamentos em geral e eficácia comparativa, dado o desenho de estudos em andamento.

Os efeitos patogenéticos comprovados incluem a remoção precoce do tumor como uma fonte que desencadeia a produção de anticorpos que danificam o tecido nervoso. Como será mostrado a seguir, a remoção precoce do processo tumoral contribui para encurtar o tempo de tratamento da encefalite.

No tratamento da síndrome convulsiva foram utilizados medicamentos com atividade anticonvulsivante (fenitoína, fenobarbital, clobazam, clonazepam) e antipsicóticos típicos e atípicos para controle das discinesias. Com relação às discinesias, nenhuma das abordagens tradicionais foi eficaz, seu controle foi obtido com propofol e midazolam.

Dada a semelhança de algumas das manifestações do receptor anti-NMDA e da encefalite herpética, muitos pacientes receberam aciclovir antes de estabelecer o diagnóstico final. Essa abordagem parece bastante lógica.

Resultados da doença

No maior estudo de acompanhamento de 100 pacientes com encefalite do receptor anti-NMDA com duração de até 194 meses, 47 participantes se recuperaram totalmente, 28 tiveram deficiência residual estável leve, 18 tiveram deficiência grave e 7 morreram como resultado de violações neurológicas. Os pacientes nos quais o tumor foi detectado e removido nos primeiros 4 meses após o desenvolvimento da encefalite tiveram um resultado melhor do que o resto. O tempo médio para o primeiro sinal de melhora foi registrado em cerca de 8 semanas (intervalo de 2 a 24) para aqueles com tratamento precoce do tumor, 11 (4 a 40 semanas) para aqueles com início tardio ou não tratado e 10 (2 a 50 semanas) para aqueles sem processo tumoral.

O tempo médio de hospitalização para pacientes com encefalite anti-receptor NMDA foi de 2,5 meses (intervalo de 1 a 14). Após a alta, a maioria (85%) dos pacientes apresentou déficit neuropsiquiátrico leve na forma de sintomas de disfunção frontal (perda de atenção, planejamento prejudicado, impulsividade, incontinência) ou, eventualmente, alcançou uma recuperação completa. Cerca de 20% dos indivíduos apresentavam distúrbios graves do sono: hipersonia e inversão do padrão sono-vigília.

Em um estudo com grande amostra durante o período de acompanhamento, houve de uma a três recidivas de encefalite (até 15% dos casos). Em um pequeno número de casos, nenhum paciente relatou recorrência dos sintomas de encefalite durante 4 a 7 anos de acompanhamento. O tempo médio desde o início da doença até a última exacerbação foi de 18 meses (1-84 meses). As recaídas foram menos comuns em pacientes com tratamento tumoral anterior: em 1 em 36 em comparação com outros pacientes (14 em 64; p = 0,009), incluindo também aqueles que iniciaram o tratamento tumoral tardiamente (8 em 42; p = 0,03).

Patogênese

O papel patogenético dos anticorpos do receptor anti-NMDA no desenvolvimento desta doença é apoiado por uma série de evidências. Existe uma correlação entre o título de anticorpos para receptores NMDA e os resultados neurológicos da doença. A diminuição observada nos receptores pós-sinápticos na cultura celular também é causada pela presença de anticorpos contra eles. A diminuição do número de anticorpos na fase de recuperação da doença explica a potencial reversibilidade dos sintomas. Vários antagonistas dos receptores NMDA (MK801, cetamina, feneclidina) causam sintomas semelhantes aos da encefalite do receptor anti-NMDA, incluindo sintomas psicóticos, sinais de envolvimento dopaminérgico (rigidez, distonia, movimentos orofaciais, tremores) e disfunção autonômica (arritmias cardíacas, hipertensão , hipersalivação).

Assim, a hipótese recentemente surgida de hipofunção do receptor NMDA na esquizofrenia baseia-se no agravamento dos sintomas desta doença sob a influência de antagonistas NMDA. Está provado que essas drogas podem induzir transtornos esquizofrênicos em indivíduos saudáveis, enquanto drogas que aumentam a atividade dos receptores NMDA reduzem esses sintomas. O efeito psicomimético dos antagonistas NMDA se deve ao bloqueio funcional dos receptores NMDA dos interneurônios GABAérgicos pré-sinápticos do tálamo e do córtex frontal, causando diminuição da liberação de GABA. Por sua vez, isso leva à supressão prejudicada da transmissão do glutamato no córtex pré-frontal e à desregulação glutamato-dopamina.

Os principais alvos da resposta autoimune são os heterômeros NR1/NR2B dos receptores NMDA. Expressam-se predominantemente no prosencéfalo de adultos, incluindo o córtex pré-frontal, hipocampo, amígdala e hipotálamo, ou seja, justamente aquelas estruturas que, segundo T. Iizuka et al. (2008), estão mais comumente envolvidos na encefalite do receptor anti-NMDA. O desenvolvimento de sintomas semelhantes à esquizofrenia nesse sofrimento está obviamente associado à sua derrota.

A hipoventilação central é um sintoma importante na maioria dos casos de encefalite do receptor anti-NMDA. Está provado que os animais após desligar o NR1 morrem por hipoventilação. Assim, a produção de anticorpos para a subunidade NR1 dos receptores NMDA pode explicar o desenvolvimento de distúrbios respiratórios no auge da doença.

A discinesia severa prolongada é um problema sério para pacientes com esta forma de encefalite. A realização de monitoramento EEG de longo prazo nos permitiu concluir que as hipercinesias são de natureza não epiléptica. São resistentes a drogas antiepilépticas e sedativas e respondem à terapia com propofol e midazolam. O mecanismo da discinesia permanece obscuro.

A amnésia persistente observada durante o período de recuperação da doença está associada a processos de plasticidade sináptica prejudicados, nos quais os receptores NMDA desempenham um papel fundamental.

Este distúrbio é caracterizado por uma recuperação lenta. Os sintomas da doença podem recorrer, especialmente em indivíduos com tumor não detectado ou sua recorrência. Uma possível explicação para a lenta recuperação pode ser a incapacidade do tratamento tradicionalmente utilizado (corticosteróides, plasmaférese, imunoglobulinas intravenosas) em controlar rápida e significativamente a resposta imune no SNC. Assim, foi demonstrado que em pacientes na fase de melhora dos sintomas neurológicos, a taxa de diminuição dos títulos de anticorpos para receptores NMDA no LCR foi muito menor do que a diminuição de seus títulos no plasma. Além disso, a maioria dos pacientes que não responderam à terapia com glicocorticóides no estudo de J. Dalmau et al. (2008) foram suscetíveis à ciclofosfamida, rituximabe ou uma combinação. Essas drogas são mais eficazes contra doenças imunes do SNC.

Vários trabalhos discutem a questão do desenvolvimento frequente de sintomas semelhantes a vírus no pródromo da doença. A patogênese viral direta da doença pode ser excluída com certeza, dados os estudos negativos de agentes virais no LCR, amostras de biópsia cerebral durante as autópsias. Ainda não está claro se os sintomas prodrômicos fazem parte de uma ativação imune precoce ou de uma infecção não específica que ativa a permeabilidade da barreira hematoencefálica a uma resposta imune.

achados

Assim, a encefalite do receptor anti-NMDA é uma forma específica de encefalite paraneoplásica. Seu desenvolvimento está associado à produção de anticorpos para as subunidades NR1 e NR2 dos receptores NMDA. Manifestando transtornos psicopatológicos vívidos, a doença é considerada base para o encaminhamento de pacientes a um serviço psiquiátrico. É extremamente difícil suspeitar de uma lesão cerebral orgânica nesta fase. O agravamento adicional da gravidade da doença pelo desenvolvimento de convulsões, comprometimento da consciência, sintomas catatônicos, discinesias é o momento em que tal suposição deve ser feita, uma vez que o paciente nesta fase da doença requer abordagens multidisciplinares durante a observação e tratamento. Com hipoventilação e distúrbios hemodinâmicos que se desenvolvem em quase todos os pacientes, é necessária terapia intensiva. Apesar da gravidade da doença, cerca de 75% dos indivíduos se recuperam completamente ou com pouca deficiência residual.

É importante entender que a encefalite anti-receptor NMDA costuma ser a primeira manifestação que indica a presença de um possível processo neoplásico. A triagem oncológica deve ser o componente mais importante do algoritmo de diagnóstico. Ao mesmo tempo, mesmo com um exame aprofundado, como mostram dados de observações bem organizadas, tumores (principalmente teratomas ovarianos) não podem ser detectados em mais de 40% dos pacientes.

Infelizmente, os métodos tradicionais de diagnóstico paraclínico (EEG, ressonância magnética, estudos do LCR) também não são muito específicos em relação ao diagnóstico. A pleocitose linfocítica na ausência de testes positivos para agentes virais pode ajudar até certo ponto no diagnóstico da doença. Até certo ponto, a ressonância magnética no modo FLAIR é eficaz, revelando focos de alterações de sinal principalmente nas partes profundas dos lobos temporais. Ao mesmo tempo, alterações de visualização no cérebro são encontradas apenas em metade dos pacientes e nem sempre se correlacionam com o quadro clínico. Portanto, a detecção de anticorpos para receptores NMDA é a base para o estabelecimento do diagnóstico nesse grupo de pacientes. Além disso, G. Davies et al. (2010) recomendam que este estudo seja realizado em todos os indivíduos que desenvolvem distúrbios neuropsiquiátricos em combinação com sintomas motores graves.

Estudos futuros da encefalite do receptor anti-NMDA devem estabelecer os tipos mais eficazes de terapias imunes, o papel dos eventos prodrômicos em provocar a resposta imune e os mecanismos moleculares envolvidos na redução do número de receptores NMDA.

A bibliografia está em revisão.

1 Um dos livros mais famosos de O. Sachs, professor de neurologia e psiquiatria no Columbia University Medical Center (junto com suas memórias Awakening), com base no qual foi feito o filme de mesmo nome indicado ao Oscar.
2 J. Dalmau é um neurologista e oncologista que primeiro descreveu a encefalite com a produção de anticorpos para os receptores NMDA.

Recentemente, comparei as ações de Roskomnadzor para bloquear o Telegram a uma doença autoimune: “Reconhecendo uma ameaça terrorista imaginária, ele foi lutar contra todos os tecidos saudáveis ​​​​da Internet”. Muitos escreveram nos comentários: “Lúpus!” Mas não, não é lúpus. É hora de fazer um diagnóstico diferencial e ampliar a metáfora biológica do que está acontecendo.

O lúpus, tão querido pela equipe do Dr. House, se manifesta como uma erupção na face, mas em geral é uma doença do tecido conjuntivo e seus derivados. Se imaginarmos que as pessoas que vivem em um país são células de um único organismo, trabalhando coletivamente para sua prosperidade, então o lúpus é mais provável quando os direitos dos caminhoneiros são infringidos, as pessoas são cobertas de lixo e as estradas não são reparadas.

A Internet é a fibra do sistema nervoso do país. Portanto, o bloqueio maciço de locais deve ser considerado encefalite autoimune. A doença é caracterizada pela inflamação do cérebro e pelo aparecimento de anticorpos contra moléculas localizadas na superfície das células nervosas. Em primeiro lugar, esses são vários receptores de neurotransmissores. Eles são bloqueados por anticorpos, como sites por endereços IP: nosso título desses anticorpos já ultrapassou 18 milhões.

Como muitas células nervosas têm o mesmo tipo de receptor (não é possível bloquear apenas uma), as últimas falham em grupos. Observe que é exatamente assim que o Roskompozor opera!

Dependendo de quais moléculas são vítimas de um sistema imunológico defeituoso, diferentes tipos de encefalite autoimune são observados. Todo mundo tem seu próprio conjunto de sintomas, incluindo os psiquiátricos.

Por exemplo, não vemos a síndrome de rigidez característica da encefalite autoimune, com danos aos receptores GABA-A ou glicina, ou distúrbios do movimento associados a danos nos receptores de dopamina. Mas um diagnóstico se encaixa perfeitamente.

A variante mais comum da encefalite autoimune é a encefalite do receptor anti-NMDA (voltaremos ao significado de NMDA mais adiante). As síndromes psiquiátricas na encefalite do receptor NMDA incluem (não estou imaginando nada, tudo é levado na ordem da publicação científica):

1. Delírios de grandiosidade;
2. Delírios paranóides;
3. Alucinações - sonoras e visuais;
4. Comportamento incomum;
5. Ansiedade;
6. Medo;
7. Insônia;
8. Confusão;
9. Perda de memória.

O que, senão delírios paranóicos com alucinações, é uma busca ininterrupta por terroristas fictícios no Telegram? O que, senão perda de memória, bloqueio de sites que armazenam informações científicas e outras informações valiosas, censura crescente da Internet? O que, senão uma ilusão de grandiosidade, ignorando os interesses de milhões de usuários do Telegram e inúmeras organizações cujos sites caíram devido a bloqueios de tapete? E se não confusão, negação do absurdo do que está acontecendo?

Coincidência? Eu não acho!

Os sintomas da encefalite do receptor anti-NMDA são tratados com imunossupressores. Ou seja, vale a pena suprimir a atividade do Roskomnadzor, reconhecendo que ele é hiperativo. Mas, infelizmente, nem tudo é tão simples.

No corpo humano, tudo está bem provido. Nosso cérebro está protegido do sistema imunológico - incluindo a barreira hematoencefálica (na metáfora com a Internet, anonimizadores, Tor, VPN tentam realizar sua função). Para a sobrevivência é muito importante que nada interfira na transmissão de informações.

Portanto, a encefalite autoimune é muito rara. E, via de regra, ocorrem não apenas assim, mas no contexto de um tumor. No caso da encefalite do receptor anti-NMDA, geralmente é o teratoma ovariano (o que faz sentido, porque a Rússia é feminina). Teratomas imaturos podem crescer em tecidos próximos e metastatizar.

As principais características das células cancerígenas são:

1. Violações da morte celular programada. Em outras palavras, a ausência de renovação celular;
2. Violações do controle do ciclo celular;
3. Consumo injustificado de glicose e outros nutrientes. Algo como corrupção intercelular. Juntamente com propostas para todas as outras células, apertem os cintos.

E novamente, todos os sinais estão lá. É por causa de um tumor corrompido que o sistema imunológico não resolve problemas reais (por exemplo, segurança contra incêndio em shopping centers), mas lida com a inflamação do cérebro. A propósito, o receptor NMDA é um receptor de glutamato. Portanto, não é de surpreender que os deputados estejam lutando ativamente contra essa substância.

Assim, o diagnóstico final é: Encefalite do receptor anti-NMDA secundária a teratoma ovariano metastático imaturo. O tumor precisa ser removido. Esteróides para suprimir o sistema imunológico. imunoglobulina intravenosa. Plasmaforese para eliminar anticorpos autorreativos. O principal é que eles não têm tempo para proibir a importação de medicamentos.

Resta dizer que cada um de nós pode jogar esteróides