HEREDITÁRIA E SEU PAPEL NA PATOLOGIA

Genética médica e suas tarefas

Hereditariedade há uma propriedade dos seres vivos e das células do corpo de transmitir suas características (características anatômicas e fisiológicas) aos seus descendentes. Garante a relativa estabilidade da espécie. A base para a seleção natural e artificial, para a evolução de uma espécie, é fornecida por variabilidade- uma propriedade de um organismo e suas células, manifestada no surgimento de novos signos. Os portadores materiais da informação hereditária são os genes - seções da molécula de DNA.

A ciência da hereditariedade e variação é chamada genética. O ramo da genética que estuda a hereditariedade e a variabilidade de uma pessoa do ponto de vista da patologia é chamado genética médica.

As principais tarefas da genética médica são as seguintes:

1. 
   ^ O estudo das formas hereditárias de patologia . Isso significa estudar sua etiologia, patogênese, melhorar o diagnóstico, desenvolver métodos de prevenção e tratamento. A natureza fatal das doenças hereditárias existe apenas até que as causas específicas e os mecanismos de seu desenvolvimento sejam conhecidos. Estabelecer os padrões de desenvolvimento de várias doenças hereditárias tornou possível não apenas tratar, mas também, até certo ponto, prevenir formas bastante graves de patologia hereditária.
2. 
   ^ O estudo das causas e mecanismos de doenças hereditárias predisposição e resistência a várias doenças (incluindo de natureza infecciosa).
3. 
   Estudo do papel e significado do aparelho genético no desenvolvimento de reações de adaptação, fenômenos de compensação e descompensação(Veja "A Natureza Dupla da Doença").
4. 
   Abrangente detalhado estudo dos processos de mutagênese e antimutagênese e seu papel no desenvolvimento de doenças.
5. 
   ^ O estudo de uma série de problemas biológicos gerais : mecanismos genéticos moleculares da carcinogênese, o papel do aparelho genético nos fenômenos de incompatibilidade tecidual, reações autoimunes do corpo, etc.

^ 2. A propagação de formas hereditárias de patologia.

Vamos começar distinguindo conceitos longe de ambíguos « doenças hereditárias» e« doenças congênitas» . Congênito doenças que aparecem imediatamente após o nascimento são chamadas. Eles podem ser hereditários e não hereditários - devido à ação de fatores ambientais adversos sobre o feto em desenvolvimento durante a gravidez e não afetando seu aparato genético. Para o número hereditário doenças incluem apenas aquelas baseadas em mudanças estruturais no material genético. Alguns deles se manifestam clinicamente já nos primeiros dias após o nascimento, outros na adolescência, maduros e, às vezes, na velhice.

Neste parágrafo, falaremos sobre doenças hereditárias e anomalias de desenvolvimento.

Hoje, o número de doenças hereditárias conhecidas ultrapassa 2.500, apenas distúrbios metabólicos determinados hereditariamente acompanhados de deficiência mental, cerca de mil. Para cada 500-800 recém-nascidos, há uma criança com doença de Down, uma alta frequência de nascimento de crianças com outras doenças cromossômicas bastante graves, como síndrome de Klinefelter (1,39-1,98; uma média de 1,3 por 1.000 meninos), trissomia do cromossomo X (1 em 750 meninas). De 1/3 a 1/2 dos cegos sofrem de defeitos hereditários no órgão da visão. Segundo os EUA, Canadá, Grã-Bretanha, até 25% dos leitos hospitalares em hospitais infantis são ocupados por pacientes com formas hereditárias de patologia. Somente no território da antiga URSS, cerca de 60.000 crianças nasceram anualmente com patologia hereditária, incluindo cerca de 5.000 crianças com defeitos hereditários de desenvolvimento como lábio leporino ("lábio leporino"), palato ("fenda palatina"), microcefalia, hidrocefalia, anencefalia .

Metade dos abortos espontâneos e nascimentos prematuros são geneticamente determinados. A lista pode ser continuada por um longo tempo.

Durante o século 20, observou-se um aumento absoluto e relativo significativo no número de doenças hereditárias e anomalias do desenvolvimento. Há muitas razões para isto. Vamos citar os mais importantes:

Avanços significativos na medicina no tratamento e prevenção de muitas doenças infecciosas e alimentares praticamente eliminaram infecções especialmente perigosas como peste, varíola, cólera, que ceifou dezenas de milhões de vidas nos séculos passados, e poliomielite, que deixou dezenas de milhares de aleijados. . A tuberculose, que ocupou o primeiro lugar no século passado devido à mortalidade na maioria dos países desenvolvidos do mundo, passou agora para o 10-15º lugar. Em tal situação, essas formas de patologia, cujo sucesso no tratamento e prevenção é muito mais modesto, ganharam um lugar mais proeminente;

Melhorar os métodos de diagnóstico;

Aumento da poluição do meio ambiente por agentes mutagênicos;

Avanços na biologia molecular, que permitiram estabelecer a natureza genética de uma série de doenças graves que antes não estavam associadas a anormalidades genômicas (um exemplo são as doenças cromossômicas);

Aumentar a esperança média de vida de uma pessoa. No território da Bielorrússia, por exemplo, em 1898 eram 37,5 anos, em 1978 - 72 anos, e muitas formas de doenças hereditárias, como já mencionado, manifestam-se muitos anos após o nascimento (gota - após 30-40, coreia de Huntington - após 40-50 anos).

As possíveis razões pelas quais as doenças hereditárias têm "sua idade" de desenvolvimento podem ser as seguintes:

1) por enquanto, um gene anormal pode estar em um estado reprimido e, então, sob a influência, por exemplo, de um fundo hormonal alterado do corpo, ele desreprime e começa a mostrar sua atividade;

2) em alguns casos, a implementação da ação de um gene anormal requer um efeito específico de mais ou menos longo prazo - "manifestação" do ambiente (para a gota, várias formas de diabetes mellitus);

3) com a idade, a atividade dos processos de reparo diminui.

^ 3. Classificação das formas hereditárias de patologia

No desenvolvimento de qualquer doença, bem como na vida de um organismo saudável, estão envolvidos vários tipos de influências ambientais (fator externo) e hereditariedade (fator interno). Como fator etiológico da doença ou componente de sua patogênese. A parcela de participação de cada um deles em várias doenças é diferente.

Levando em conta o peso específico da hereditariedade e do ambiente, distinguem-se 4 grupos de doenças, entre os quais não há limite nítido (N.P. Bochkov).

O primeiro grupo é constituído pelas doenças hereditárias propriamente ditas, cuja ocorrência e desenvolvimento cabe às anomalias do aparelho genético o papel decisivo. Inclui doenças de causa monogênica (alcaptonúria, fenilcetonúria, distrofia hepatocerebral, hemofilia, etc.) e doenças cromossômicas. O ambiente determina apenas a penetrância (a manifestação da ação do gene em uma população de indivíduos com determinado gene 1) e a expressividade (o grau de expressão da ação do gene em um determinado indivíduo).

No desenvolvimento de doenças do segundo grupo, assim como no primeiro, a hereditariedade é de fundamental importância, mas é necessária uma ação específica, dita "manifestante" do ambiente, sem a qual a doença, apesar da presença de um mutação patológica, não se manifesta clinicamente. Assim, em portadores heterozigotos de H em S (hemoglobinopatia autossômica recessiva ou de herança semidominante - anemia falciforme), as crises hemolíticas que levam à anemia ocorrem apenas em condições de hipóxia ou acidose; na fermentopatia hereditária associada à deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, o uso de drogas oxidantes, o uso de feijões e, às vezes, uma infecção viral podem desempenhar um papel semelhante. O aparecimento de sinais clínicos de gota, nos quais uma violação do metabolismo do ácido úrico é determinada geneticamente, é promovido por excessos sistemáticos, consumo excessivo de alimentos à base de carne, vinhos de uva e outras substâncias, cujo metabolismo leva à formação de quantidades excessivas de sais de ácido úrico depositados nas articulações e causando seus danos.

O principal fator etiológico do terceiro grupo de doenças são os fatores ambientais. A hipersensibilidade aos chamados "fatores de risco" é determinada geneticamente. São doenças com predisposição hereditária, doenças poligênicas multifatoriais. Estes incluem a grande maioria das doenças da idade madura e da velhice: hipertensão, aterosclerose, doença cardíaca coronária, úlcera péptica do estômago e duodeno, neoplasias malignas, etc.

O quarto grupo consiste em doenças, cuja ocorrência se deve a fatores ambientais, cuja ação o corpo não possui meios de proteção - extremos. São lesões (mecânicas, elétricas), exposição à radiação ionizante, queimaduras, congelamento, infecções especialmente perigosas. O fator genético nesses casos determina a gravidade da doença, seu resultado, em alguns casos - a probabilidade de ocorrência. Sabe-se, por exemplo, que a ocorrência de doenças causadas por patógenos altamente patogênicos como os agentes causadores da peste, varíola, cólera, até certo ponto, está associada a um grupo sanguíneo, que é determinado, como se sabe, geneticamente. Pessoas com o primeiro grupo sanguíneo são propensas à peste, aquelas com o segundo grupo são propensas a varíola e cólera.

Assim, de acordo com a classificação acima, as formas hereditárias de patologia são divididas em doenças realmente hereditárias (que precisam e não precisam da ação de fatores ambientais específicos - "manifestantes") e doenças com predisposição hereditária.

De acordo com o número de genes afetados pelo dano (mutação), as doenças monogênicas e poligênicas são distinguidas. Estes últimos incluem doenças com predisposição hereditária, pois são multifatoriais, bem como um grande grupo separado de doenças associadas a mutações cromossômicas ou genômicas - cromossômicas.

As doenças monogênicas herdadas de acordo com as leis de Mendel, por sua vez, são divididas de acordo com o tipo de herança: em autossômica dominante, autossômica recessiva e hereditária ligada aos cromossomos sexuais (geralmente X). Entre as doenças autossômicas dominantes e anomalias do desenvolvimento mais comuns, cuja frequência total é de 7 por 1000 recém-nascidos (C.O. Carler, I969), estão a polidactilia (mais frequentemente - hexodactilia), acondroplasia, neurofibromatose, talassemia, coreia de Huntington, otosclerose congênita, osteogênese imperfecta e outros. Autossômicos recessivos (frequência total de 2 por 1000 recém-nascidos) incluem retinoblastoma infantil, xeroderma pigmentoso, anemia de Addison-Birmer, alcaptonúria, fenilcetonúria, hipercolesterolemia familiar, distrofia hepatocerebral, galactosemia, microcefalia, anencefalia, uma forma de hidrocefalia, etc.

Exemplos de formas de patologia herdadas ligadas ao cromossomo X são:

Herança recessiva (frequência total 0,4 por 1.000 nascimentos) hemofilia A e B, distrofia muscular de Duchenne, ictiose, daltonismo, albinismo, fermentopatia associada à deficiência de glicose-6-fosfato hidrogenase, atrofia do nervo óptico;

Hipoplasia predominantemente herdada do esmalte dentário, raquitismo resistente à vitamina D.

A classificação de órgãos do sistema de formas hereditárias de patologia é frequentemente usada, baseada na contabilidade de órgãos predominantemente afetados (doenças hereditárias e anomalias no desenvolvimento do sistema cardiovascular, endócrino, sistema nervoso etc.). Esta classificação é bastante arbitrária, uma vez que os defeitos genéticos muitas vezes afetam muitos órgãos e sistemas.

Clinicamente, o mais significativo é a classificação de acordo com o defeito bioquímico primário, cuja detecção permite não apenas diagnosticar a doença com um grau suficiente de confiabilidade, mas também realizar o tratamento patogeneticamente fundamentado da doença. No entanto, até agora, o defeito bioquímico primário foi identificado para um número relativamente pequeno de doenças hereditárias.

^ 4. Métodos para determinar a natureza hereditária

doenças e anomalias do desenvolvimento

A metose genealógica, baseada na compilação de tabelas genealógicas utilizando os símbolos aceitos na genética, permite identificar a natureza hereditária do traço ou doença em estudo e estabelecer o tipo de herança (dominante, recessiva, ligada ao sexo). Os traços e doenças dominantes são herdados em linha reta (de pais para filhos, de filhos para filhos e aparecem tanto em homozigotos quanto em heterozigotos); recessivo - não em linha reta, de forma intermitente, aparecem apenas no estado homozigoto.

O método dos gêmeos (comparação da concordância intrapar - a identidade de sinais ou formas de patologia em gêmeos idênticos e dizigóticos vivendo nas mesmas e diferentes condições ambientais) permite identificar o papel relativo da hereditariedade e do ambiente no desenvolvimento das patologias analisadas. fenômeno. A alta concordância de gêmeos idênticos vivendo em condições diferentes, de acordo com o traço estudado, atesta sua natureza hereditária. A alta concordância de gêmeos fraternos, especialmente aqueles que vivem nas mesmas condições, fala da importância decisiva no desenvolvimento de uma forma particular de patologia de fatores ambientais.

O método demográfico (estatístico) é baseado em uma análise estatística da incidência de isolados - um grupo de pessoas (pelo menos 50 pessoas) que, devido a condições geográficas, tradições religiosas ou tribais, muitas vezes são forçadas a contrair casamentos intimamente relacionados. Este último aumenta significativamente a probabilidade de dois genes recessivos patológicos idênticos se encontrarem e o nascimento de crianças homozigotas para essa característica. A nocividade dos casamentos entre parentes próximos se manifesta na maior incidência de formas recessivas da patologia, nascimentos prematuros, número de natimortos e mortalidade infantil precoce, uma vez que os genes letais e semiletais que determinam esses fenômenos também são classificados como recessivos.

O método cariológico ou citogenético é um método de estudo do cariótipo (organização estrutural do núcleo, caracterizada pelo número e estrutura dos cromossomos) nas células em divisão do paciente, que permite identificar e determinar a natureza das doenças cromossômicas, que são baseado em mutações genéticas e aberrações cromossômicas.

O método de estudo da cromatina sexual (corpos de Barr) em leucócitos e epitélio de um paciente também permite identificar pacientes com doenças cromossômicas.

A cromatina sexual ou corpo de cromatina, localizado sob a casca do núcleo, nos neutrófilos se assemelha a uma baqueta em forma, é formado por um cromossomo X inativo em estado de espiralização. Normalmente, uma cromatina sexual é encontrada apenas nas células das mulheres, pois elas possuem 2 cromossomos X: um ativo e outro em estado de espiralização. A detecção de cromatina sexual nas células do corpo masculino, bem como um aumento no número ou ausência de cromatina sexual nas células do corpo feminino, juntamente com os resultados do método de pesquisa cariológica, permite determinar os tipos de doenças cromossômicas associadas a uma mudança no número de cromossomos sexuais (síndrome de Klinefelter, trissomia-X, síndrome de Shereshevsky - Turner, etc.).

O método bioquímico, baseado na determinação de diferenças bioquímicas na composição da urina e do sangue, contribui para a identificação de várias doenças hereditárias graves. Assim, a detecção de H em S nos eritrócitos do paciente possibilita o diagnóstico de anemia falciforme nele, a determinação de ácido fenilpirúvico na urina é utilizada para diagnosticar a fenilcetonúria.

O estudo da natureza e dos padrões de desenvolvimento das formas hereditárias de patologia também é facilitado pelo método experimental de pesquisa, para o qual identificam e criam condições para a reprodução de animais com vários tipos de defeitos hereditários semelhantes aos inerentes aos humanos. Cães sofrem de hemofilia, coelhos têm acondroplasia, camundongos têm nanismo hipofisário, obesidade, etc.

^ 5. Etiologia das formas hereditárias de patologia

As causas de doenças hereditárias e anomalias de desenvolvimento são fatores que podem alterar as características qualitativas ou quantitativas do genótipo (a estrutura de genes individuais, cromossomos, seu número), ou seja, causar mutações. Tais fatores são chamados de mutagênicos. Os mutagênicos são classificados em exógenos e endógenos. Os mutagênicos exógenos podem ser de natureza química, física ou biológica. Os mutagênicos exógenos químicos incluem muitas substâncias de produção industrial (benzpireno, aldeídos, cetonas, epóxido, benzeno, amianto, fenol, formalina, xileno, etc.), pesticidas. O álcool tem uma atividade mutagênica pronunciada. Nas células sanguíneas de alcoólatras, o número de defeitos no aparelho genético ocorre 12 a 16 vezes mais do que em não bebedores ou bebedores leves. Muito mais frequentemente em famílias de alcoólatras, as crianças nascem com síndrome de Down, Klinefelter, Patau, Edwards e outras doenças cromossômicas. Propriedades mutagênicas também são inerentes a alguns medicamentos (citostáticos, quinacrina, clonidina, compostos de mercúrio, etc.), substâncias usadas com alimentos (um forte mutagênico, a hidrazina é encontrada em grandes quantidades em cogumelos comestíveis, estragão e piperina na pimenta preta; muitas substâncias que possuem propriedades genotóxicas, formadas durante o cozimento da gordura, etc.). Um risco genético significativo surge do consumo humano a longo prazo de leite e carne de animais cuja alimentação é dominada por ervas contendo muitos agentes mutagênicos (por exemplo, tremoço). O grupo de mutagênicos físicos exógenos consiste em todos os tipos de radiação ionizante (α-, β-, γ-, raios-x), radiação ultravioleta. Os vírus do sarampo são produtores de mutagênicos exógenos biológicos. , rubéola, hepatite.

Os mutagênicos endógenos também podem ser de natureza química (H 2 O 2 , peróxidos lipídicos, radicais livres) e física (K 40 , C 14 , radônio).

Existem também mutagênicos verdadeiros e indiretos. Estes últimos incluem compostos que em seu estado normal não têm efeito prejudicial sobre o aparato genético, no entanto, uma vez no corpo, adquirem propriedades mutagênicas no processo de metabolismo. Por exemplo, algumas substâncias contendo nitrogênio amplamente difundidas (nitratos de fertilizantes nitrogenados) são convertidas no corpo em mutagênicos e cancerígenos altamente ativos (nitritos).

O papel de condições adicionais na etiologia de doenças hereditárias em alguns casos é muito significativo (se o desenvolvimento de uma doença hereditária, sua manifestação clínica está associada à ação de certos fatores ambientais "manifestantes"), em outros é menos significativo, limitada apenas pelo efeito sobre a expressividade da doença, não associada à ação de nenhum ou de fatores ambientais específicos.

^ 6. Padrões gerais de patogênese de doenças hereditárias

As mutações são o elo inicial na patogênese das doenças hereditárias - uma mudança repentina e abrupta na hereditariedade devido a uma mudança na estrutura de um gene, cromossomos ou seu número, ou seja, a natureza ou a quantidade de informações hereditárias.

Tendo em conta vários critérios, foram propostas várias classificações de mutações. De acordo com um deles, distinguem-se mutações espontâneas e induzidas. Os primeiros surgem nas condições do fundo natural do ambiente circundante e interno do corpo, sem efeitos especiais. Eles podem ser causados ​​por radiações naturais externas e internas, pela ação de mutagênicos químicos endógenos, etc. Mutações induzidas são causadas por uma ação direcionada especial, por exemplo, sob condições experimentais.

De acordo com outra classificação, as mutações específicas e inespecíficas são distinguidas. Façamos uma ressalva que a maioria dos genótipos não reconhece a presença de mutações específicas, acreditando que a natureza das mutações não depende da qualidade do mutagênico, que as mesmas mutações podem ser causadas por diferentes mutagênicos, e o mesmo mutagênico pode induzir mutações diferentes. Os proponentes da existência de mutações específicas são I.P. Dubinin, E. F. Davydenkova, N.P. Bochkov.

De acordo com o tipo de células danificadas pela mutação, existem mutações somáticas que ocorrem nas células do corpo e mutações gaméticas - nas células germinativas do corpo. As consequências de ambos são ambíguas. Com mutações somáticas, a doença se desenvolve no portador das mutações; a prole não sofre desse tipo de mutação. Por exemplo, uma mutação pontual ou amplificação (multiplicação) de um proto-oncogene em uma célula somática pode iniciar o crescimento tumoral em um determinado organismo, mas não em seus filhos. No caso de mutações gaméticas, pelo contrário, o organismo hospedeiro da mutação não adoece. A prole sofre de tal mutação.

De acordo com o volume do material genético afetado pela mutação, as mutações são divididas em mutações genéticas ou pontuais (alterações dentro de um único gene, a sequência ou composição de nucleotídeos é perturbada), aberrações ou rearranjos cromossômicos que alteram a estrutura de cromossomos individuais, e mutações genômicas, caracterizadas por uma mudança no número de cromossomos.

As aberrações cromossômicas, por sua vez, são divididas nos seguintes tipos:

Deleção (falta) é um tipo de rearranjo cromossômico no qual certas seções e os genes correspondentes do cromossomo caem. Se a sequência de genes no cromossomo é representada como uma série de números 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ....... 10000, então com a deleção da região 3-6, o cromossomo é encurtado e a sequência de genes nele muda (1, 2, 7, 8...... 10000). Um exemplo de patologia congênita associada a uma deleção é a síndrome do "grito de gato", que se baseia na deleção do segmento p1 - p-eg (braço curto) do 5º cromossomo. A doença se manifesta por vários defeitos de desenvolvimento: um rosto em forma de lua, uma incisão anti-mongolóide dos olhos, microcefalia, epiglote flácida, um arranjo peculiar das cordas vocais, como resultado do choro da criança assemelha-se ao choro de um gato. Com a exclusão de uma a quatro cópias de H in - genes, o desenvolvimento de uma das formas de hemoglobinopatias hereditárias - α-talassemia está associado (consulte a seção "Fisiopatologia do sistema sanguíneo");

A duplicação é um tipo de rearranjo cromossômico no qual uma porção de um cromossomo e o bloco de genes correspondente são duplicados. Com a numeração acima de genes em um cromossomo e duplicação no nível de 3-6 genes, a sequência de genes em tal cromossomo ficará assim - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5 , 6, 7, 8 - 10000 Hoje, várias variantes de duplicações (trissomias parciais) são conhecidas para quase todos os autossomos. Eles são relativamente raros.

Inversão - um tipo de rearranjo cromossômico no qual uma porção do cromossomo (por exemplo, no nível dos genes 3-6) gira 180 ° - 1, 2, 6, 5, 4,3 , 7, 8 .... 10000;

A translocação é um tipo de rearranjo cromossômico, caracterizado pelo movimento de um segmento cromossômico para outro local no mesmo ou em outro cromossomo. Neste último caso, os genes do sítio translocado caem em um grupo de ligação diferente, um ambiente diferente, o que pode contribuir para a ativação de genes “silenciosos” ou, inversamente, suprimir a atividade de genes normalmente “funcionantes”. Exemplos de uma patologia grave baseada nos fenômenos de translocação em células somáticas podem ser o linfoma de Burkitt (translocação recíproca entre os cromossomos 8 e 14), leucemia mielocítica - translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22 (para mais detalhes, veja abaixo). seção "Tumores").

O elo final na patogênese das doenças hereditárias é a realização da ação de um gene anormal (genes). Existem 3 opções principais:

1. Se um gene anormal perdeu o código do programa para a síntese de uma proteína estrutural ou funcionalmente importante, a síntese do RNA mensageiro correspondente e da proteína é interrompida. Na ausência ou quantidade insuficiente de tal proteína, os processos na implementação dos quais em um determinado estágio essa proteína desempenha um papel fundamental são interrompidos. Assim, uma violação da síntese de globulina anti-hemofílica A (fator VIII), B (fator IX), o precursor plasmático da tromboplastina (fator XI), que são extremamente importantes na implementação de vários estágios do mecanismo interno da fase I da coagulação do sangue, leva ao desenvolvimento de hemofilia (respectivamente: A , B e C). Clinicamente, a doença se manifesta como um tipo de sangramento hematoma com danos ao sistema musculoesquelético. Predominam hemorragias nas grandes articulações das extremidades, sangramento profuso mesmo com lesões menores, hematúria. A hemofilia A e B são herdadas ligadas ao cromossomo X, de forma recessiva. A hemofilia C é herdada de forma dominante ou semi-dominante, autossômica.

O desenvolvimento da distrofia hepato-cerebral é baseado em uma deficiência de proteína - cerruloplasmina, que está associada a um aumento na absorção, metabolismo prejudicado e excreção de cobre e seu acúmulo excessivo nos tecidos. O efeito tóxico do cobre tem um efeito particularmente forte no estado e na função do sistema nervoso e do fígado (um processo que termina com a cirrose). Os primeiros sintomas da doença aparecem na idade de 10-20 anos, progridem rapidamente e terminam em morte. A herança é autossômica recessiva.

2. A perda do código do gene mutante do programa para a síntese de uma ou outra enzima termina com uma diminuição ou cessação de sua síntese, sua deficiência no sangue e nos tecidos e uma violação dos processos catalisados ​​por ela. Como exemplos do desenvolvimento de formas hereditárias de patologia ao longo desse caminho, pode-se citar várias doenças de aminoácidos, metabolismo de carboidratos, etc. A oligofrenia de fenilpiruvina, por exemplo, está associada a uma violação da síntese de fenilalanina hidroxilase, que normalmente catalisa a conversão da fenilalanina consumida com alimentos em tirosina. A deficiência enzimática leva ao excesso de fenilalanina no sangue , diversas alterações no metabolismo da tirosina, a produção de quantidades significativas de ácido fenilpirúvico, danos cerebrais com o desenvolvimento de microcefalia e retardo mental. A doença é herdada de forma autossômica recessiva. Seu diagnóstico pode ser feito nos primeiros dias após o nascimento de uma criança, mesmo antes da manifestação de sintomas pronunciados da doença pela detecção de ácido fenilpirúvico e fenilalaninemia na urina. O diagnóstico precoce e o tratamento oportuno (uma dieta pobre em fenilalanina) ajudam a evitar o desenvolvimento da doença, sua manifestação mais grave - deficiência mental.

A ausência da oxidase do ácido homogentísico envolvida no metabolismo da tirosina leva ao acúmulo de um produto intermediário do metabolismo da tirosina - o ácido homogentísico, que não é oxidado em ácido maleilacetoacético, mas se deposita nas articulações, cartilagens, tecido conjuntivo, causando com a idade (geralmente após 40 anos) o desenvolvimento de artrite grave. Também neste caso, o diagnóstico pode ser feito muito cedo: no ar, a urina dessas crianças fica preta devido à presença de ácido homogentísico. É herdada de forma autossômica recessiva.

3. Muitas vezes, como resultado de uma mutação, é formado um gene com um código patológico, pelo qual são sintetizados RNA anormal e uma proteína anormal com propriedades alteradas. O exemplo mais marcante desse tipo de patologia é a anemia falciforme, na qual na 6ª posição da cadeia β da hemoglobina, o aminoácido glutânico é substituído por valina, forma-se um H instável em S. No estado reduzido, sua solubilidade diminui drasticamente e sua capacidade de polimerizar aumenta. Formam-se cristais que alteram a forma dos eritrócitos, que são facilmente hemolisados, principalmente em condições de hipóxia e acidose, levando ao desenvolvimento de anemia. A herança é autossômica recessiva ou semi-dominante (mais detalhes na seção "Patologia do sistema sanguíneo").

Uma condição importante para a ocorrência e implementação da ação de mutações é a falha do sistema de reparo do DNA, que pode ser determinado geneticamente ou se desenvolver no decorrer da vida, sob a influência de fatores adversos do ambiente externo ou interno do corpo .

Assim, no genótipo de pessoas saudáveis ​​existe um gene com o código do programa para a síntese da enzima exonuclease, que garante o “corte” dos dímeros de pirimidina, que são formados sob a influência da radiação ultravioleta. A anomalia desse gene, expressa na perda do código do programa de síntese de exonucleases, aumenta a sensibilidade da pele à luz solar. Sob a influência de uma inalação curta, ocorre a pele seca, sua inflamação crônica, pigmentação patológica, aparecem neoplasias posteriores que sofrem degeneração maligna. Dois terços dos pacientes morrem antes dos 15 anos. A doença, xeroderma pigmentosa, é herdada de forma autossômica recessiva.

A potência funcional do sistema de reparo do DNA enfraquece com a idade.

Um certo papel na patogênese de formas hereditárias de patologia pode aparentemente pertencer a distúrbios persistentes na regulação da atividade gênica, que, como já observado, pode ser uma das possíveis causas da manifestação de uma doença hereditária apenas muitos anos após o nascimento.

Assim, os principais mecanismos para o desenvolvimento da patologia hereditária estão associados a:

1) mutações que resultam em

A) perda de informações hereditárias normais,

B) um aumento no volume de informações hereditárias normais,

C) substituição de informações hereditárias normais por informações patológicas;

2) reparo prejudicado do DNA danificado;

3) mudanças persistentes na regulação da atividade gênica.

^ 7. Doenças cromossômicas

Um grupo especial de doenças associadas a alterações estruturais no material genético consiste nas doenças cromossômicas, condicionalmente classificadas como hereditárias. O fato é que, na grande maioria dos casos, as doenças cromossômicas não são transmitidas à prole, pois seus portadores são na maioria das vezes inférteis.

As doenças cromossômicas são causadas por mutações genômicas ou cromossômicas que ocorreram no gameta de um dos pais, ou em um zigoto formado por gametas com um conjunto normal de cromossomos. No primeiro caso, todas as células do feto conterão um conjunto anormal de cromossomos (uma forma completa de uma doença cromossômica); no segundo, um organismo em mosaico se desenvolve, apenas uma parte das células possui um conjunto anormal de cromossomos (uma forma de mosaico da doença). A gravidade dos sinais patológicos na forma de mosaico da doença é mais fraca do que na forma completa.

A base fenotípica das doenças cromossômicas é formada por violações da embriogênese inicial, pelo que a doença é sempre caracterizada por múltiplas malformações.

A frequência de distúrbios cromossômicos é bastante alta: de cada 1.000 bebês nascidos vivos, 3-4 têm doenças cromossômicas, em natimortos eles representam 6%; cerca de 40% dos abortos espontâneos são causados ​​por um desequilíbrio de cromossomos (N.P. Bochkov, 1984). O número de variantes de doenças cromossômicas não é tão grande quanto se poderia esperar teoricamente. Um desequilíbrio que afeta todos os pares de cromossomos causa distúrbios tão significativos no corpo que, via de regra, são incompatíveis com a vida já nos estágios iniciais ou posteriores da embriogênese. Assim, a monoploidia não foi encontrada nem em recém-nascidos nem em abortos. São descritos casos raros de triploidia e tetraploidia em abortos e em nascidos vivos, que, entretanto, morreram nos primeiros dias de vida. Alterações no número ou estrutura de cromossomos individuais são mais comuns. A falta de material genético causa defeitos mais significativos do que um excesso. A monossomia completa, por exemplo, em autossomos praticamente não é encontrada. Aparentemente, tal desequilíbrio causa um desfecho letal já na gametogênese ou na fase de zigoto e blástula precoce.

A base para o desenvolvimento de doenças cromossômicas associadas a uma mudança no número de cromossomos é formada na gametogênese, durante a primeira ou segunda divisão meiótica ou durante o esmagamento de um óvulo fertilizado, na maioria das vezes como resultado da não disjunção dos cromossomos. Além disso, um dos gametas em vez de um único conjunto de cromossomos contém extremamente raramente - um conjunto diplóide de todos os cromossomos ou 2 cromossomos de qualquer um dos pares de cromossomos, o segundo gameta não contém nenhum desses cromossomos. Quando um óvulo anormal é fertilizado por um espermatozóide com um conjunto normal de cromossomos ou um óvulo normal por um espermatozóide anormal, menos frequentemente quando dois gametas contendo um número alterado de cromossomos são combinados, são criados os pré-requisitos para o desenvolvimento de uma doença cromossômica.

A probabilidade de tais distúrbios e, consequentemente, o nascimento de crianças com doenças cromossômicas, aumenta com a idade dos pais, principalmente da mãe. Assim, a frequência de não disjunção do 21º par de cromossomos na 1ª divisão meiótica é de 80% de todos os seus casos, sendo 66,2% na mãe e 13,8% no pai; o risco total de ter um filho com trissomia no cromossomo 13, 18, 21 para uma mulher com 45 anos ou mais é 60 vezes maior do que o risco para uma mulher de 19-24 anos (N.P. Bochkov et al. 1984).

A síndrome de Down é o distúrbio cromossômico mais comum. O cariótipo dos pacientes em 94% consiste em 47 cromossomos devido à trissomia no cromossomo 21. Em cerca de 4% dos casos, há uma translocação do cromossomo 21 extra para o 14º ou 22º, o número total de cromossomos é de 46. A doença é caracterizada por um atraso acentuado e comprometimento do desenvolvimento físico e mental da criança. Essas crianças são subdimensionadas, começam a andar e a falar tarde. A aparência da criança é impressionante (a forma característica da cabeça com um occipital inclinado, uma ponte nasal larga e profundamente afundada, uma incisão mongolóide nos olhos, uma boca aberta, crescimento anormal dos dentes, macroglossia, hipotensão muscular com flacidez articulações, braquidactilia, especialmente o dedo mínimo, uma prega transversal na palma da mão, etc.) e retardo mental grave, às vezes para completar a idiotice. Violações são observadas em todos os sistemas e órgãos. As malformações do sistema nervoso (em 67%), cardiovascular (64,7%) são especialmente frequentes. Como regra, as reações da imunidade humoral e celular são alteradas, o sistema de reparo do DNA danificado sofre. Associado a isso está o aumento da suscetibilidade à infecção, maior percentual de desenvolvimento de neoplasias malignas, principalmente leucemia. Na maioria dos casos, os pacientes são inférteis. No entanto, há casos de nascimento de filhos por uma mulher doente, alguns deles sofrem da mesma doença.

A segunda patologia mais comum (1:5.000-7.000 nascimentos) devido a uma alteração no número de autossomos é a síndrome de Patau (trissomia 13). A síndrome é caracterizada por malformações graves do cérebro e da face (defeitos na estrutura dos ossos do cérebro e crânio facial, cérebro, olhos; microcefalia, lábio leporino e fenda palatina), polidactilia (mais frequentemente - hexodactilia), defeitos no septos cardíacos, rotação desequilibrada do intestino, doença renal policística, defeitos no desenvolvimento de outros órgãos. 90% das crianças nascidas com esta patologia morrem no primeiro ano de vida.

O terceiro lugar (1:7.000 nascimentos) entre a polissemia de autossomos é ocupado pela trissomia 18 (síndrome de Edwards). As principais manifestações clínicas da doença: numerosos defeitos do sistema esquelético (patologia da estrutura da parte facial do crânio: micrognatia, epicanto, ptose, hipertelorismo), cardiovascular (defeitos do septo interventricular, defeitos das válvulas do artéria pulmonar, aorta), hipoplasia ungueal, rim em ferradura, criptorquidia em meninos. 90% dos pacientes morrem no primeiro ano de vida.

As doenças cromossômicas associadas à não disjunção dos cromossomos sexuais são muito mais comuns. As variantes conhecidas de polissomia gonossômica são mostradas na tabela.

Tipos de polissomias gonossômicas encontradas em recém-nascidos

(de acordo com N.P. Bochkov, A.F. Zakharov, V.I. Ivanov, 1984)

^ X-polissomia na ausência de um cromossomo y	X-polissomia na presença de um cromossomo y	y-polissomia na presença de um cromossomo X	Polissomia em ambos os cromossomos
47XXX (1,3: 1000)	47 XXY (1,5: 1000)	47 HUU (1: 1000)	48 XXYU
48 XXXX (30 casos conhecidos)	48XXX (raramente)	48 HUUU (muito raramente)	49 XXXXY (1:25000)
49 XXXXX (Número de casos Não especificado)	49 XXXXX (cerca de 100 casos conhecidos)	49 HUUUU (número de casos não especificado)

Como segue da tabela, o número esmagador de polissimia nos cromossomos sexuais recai na trissomia XXX, XXV, XVV.

Com trissomia do cromossomo X (“supermulher”), os sinais clínicos da doença são frequentemente ausentes ou mínimos. A doença é diagnosticada pela detecção de dois corpos de Barr em vez de um e pelo cariótipo 47,XXX. Em outros casos, os pacientes apresentam hipoplasia dos ovários, útero, infertilidade, vários graus de deficiência mental. Um aumento no número de cromossomos X no cariótipo aumenta a manifestação de retardo mental. Essas mulheres são mais propensas do que na população geral a sofrer de esquizofrenia.

Variantes de polissomia envolvendo cromossomos Y são mais numerosas e diversas. O mais comum deles - a síndrome de Klinefelter - é devido a um aumento no número total de cromossomos até 47 devido ao cromossomo X. Um homem doente (a presença do cromossomo Y domina com qualquer número de cromossomos X) se distingue pelo alto crescimento, um tipo feminino de estrutura esquelética, inércia e retardo mental. O desequilíbrio genético geralmente começa a se manifestar durante a puberdade, subdesenvolvimento das características sexuais masculinas. Os testículos são reduzidos em tamanho, há aspermia ou oligospermia, muitas vezes ginecomastia. Um sinal diagnóstico confiável da síndrome é a detecção de cromatina sexual nas células do corpo masculino. A síndrome superclina-felter (ХХХУ, dois corpos de Barr) é caracterizada por uma maior gravidade desses sinais, a insuficiência mental atinge o grau de idiotice.

O dono do cariótipo 47, HUU - "super homem" se distingue pelo comportamento impulsivo com elementos pronunciados de agressividade. Um grande número desses indivíduos é encontrado entre os prisioneiros.

A monossomia gonossômica é muito menos comum que a polissomia e está limitada apenas à monossomia X (síndrome de Shereshevsky-Turner). O cariótipo é composto por 45 cromossomos, não há cromatina sexual. Os pacientes (mulheres) são caracterizados por baixa estatura, pescoço curto, dobras cutâneas cervicais laterais. Caracterizado por edema linfático dos pés, mau desenvolvimento das características sexuais, ausência de gônadas, hipoplasia do útero e trompas de falópio, amenorreia primária. Essas mulheres são inférteis. A capacidade mental, como regra, não sofre.

Não foram encontrados casos de monossomia Y. Aparentemente, a ausência do cromossomo X é incompatível com a vida, e indivíduos do tipo “OU” morrem nos estágios iniciais da embriogênese.

As doenças cromossômicas causadas por alterações estruturais nos cromossomos são menos comuns e, via de regra, levam a consequências mais graves: abortos espontâneos, prematuridade, natimortos e mortalidade infantil precoce.

8. Fenocópias

As fenocópias são chamadas de formas de patologia que são formadas durante o período da embriogênese sob a influência de fatores ambientais, não associadas a alterações no aparelho genético, mas em suas principais manifestações semelhantes às formas hereditárias de patologia.

As causas das fenocópias podem ser:

Falta de oxigênio do feto, cuja exposição prolongada é repleta de danos ao sistema nervoso central;

Doenças infecciosas de uma mulher grávida, especialmente no início da gravidez. Tais infecções como tokeoplasmose, rubéola, sífilis, etc., são extremamente perigosas, causando graves deformidades em uma porcentagem significativa de casos (até 60-70%) (microcefalia, hidrocefalia, anomalia ocular, surdo-mutismo, fenda palatina, etc. );

Distúrbios endócrinos no corpo de uma mulher grávida, até 2-2,5 vezes ou mais, aumentando a probabilidade de vários tipos de anormalidades no feto;

Trauma mental e sobrecarga emocional de uma mulher durante a gravidez;

Fármacos com efeitos citotóxicos ou antimetabólicos. Ao mesmo tempo, o mundo inteiro ficou chocado com as graves consequências do uso por mulheres grávidas da amplamente divulgada pílula para dormir - a talidamida (dezenas de milhares de crianças com formas graves de deformidades e malformações;

Falta de oligoelementos (ferro, cobalto, cobre), vitaminas (C, E, B 1, PP, etc.) na alimentação da mulher;

Alcoolismo dos pais (para comparação: deficiência intelectual, malformações em filhos de pais que não bebem são cerca de 2%, em bebedores moderados - até 9%, em bebedores pesados ​​- cerca de 74%);

Uso analfabeto de anticoncepcionais, bem como o uso de vários tipos de meios para o aborto.

^ 9. Princípios de prevenção de patologia hereditária e fenocópias

Os princípios de prevenção de formas hereditárias de patologia e fenocópias são brevemente reduzidos às seguintes disposições principais:

1. Proteger o ambiente da poluição por agentes mutagénicos e criar condições que limitem (melhor - impeçam) a sua entrada no corpo humano.

2. Prevenção dos efeitos negativos dos agentes mutagênicos no corpo.

3. Aconselhamento genético competente e bem estabelecido de pessoas que vão se casar ou se preparam para engravidar com a determinação do possível risco de ter um filho doente. Isso é especialmente importante nos casos em que pelo menos um dos pais ou seus parentes sofre (sofreu) de doenças hereditárias ou teve deformidades e outras anomalias de desenvolvimento.

4. Evitar casamentos com parentesco próximo e explicar à população a nocividade do casamento entre parentes próximos.

5. Estilo de vida saudável.

7. Proteger a saúde de uma mulher grávida.

8. Evitar abortos criminosos e usar meios para interromper a gravidez.

Detenhamo-nos mais detalhadamente nas duas primeiras dessas disposições.

Hoje, 3 maneiras são propostas para combater a poluição ambiental, agentes mutagênicos e limitar o grau de seus efeitos nocivos no corpo:

A) tecnológica - a transferência da produção industrial para ciclos fechados (produção sem desperdício) - a forma mais radical, mas extremamente cara, praticamente inatingível (em condições de transporte intensivo) de mutagênicos e falta de seguro contra possíveis acidentes, cujas consequências às vezes revelar-se catastrófico (por exemplo, o acidente de Chernobyl);

B) - envolvendo a identificação de mutagênicos ambientais e sua remoção - também é um caminho muito tentador, incrivelmente caro e limitado para implementação, até porque a humanidade hoje não é capaz de recusar o uso de muitos mutagênicos (desde o uso de X- raios, radioisótopos, citostáticos, outros medicamentos e procedimentos de diagnóstico com efeito colateral mutagênico - na medicina, do uso de pesticidas na agricultura, alguns compostos químicos na metalurgia, química e produção de coque, etc.;

C) compensatória - destinada a reduzir a probabilidade de frequência de mutação, aumentando a resistência do aparato genético aos efeitos mutagênicos e eliminando mutações já ocorridas - a forma mais promissora e mais utilizada para combater as consequências da poluição ambiental.

O processo de supressão de mutações espontâneas e induzidas é chamado de antimutagênese, e substâncias com tais propriedades são chamadas de antimutagênicos. Os antimutagênicos incluem compostos que 1) neutralizam o mutagênico antes que ele reaja com a molécula de DNA, 2) removem danos à molécula de DNA causados ​​pelo mutagênico ou aumentam sua resistência a eles, 3) previnem a transformação de mutagênicos indiretos em verdadeiros mutagênicos no corpo . Hoje, são conhecidos cerca de 200 compostos naturais e sintéticos que possuem todas ou parte das propriedades listadas. Estes são alguns aminoácidos (arginina, histidina, metionina, etc.), enzimas (peroxidase, NADP oxidase, catalases, glutamina peroxidase, etc.), uma série de medicamentos (sulfonamidas, interferon, antioxidantes, etc.). As vitaminas E, C, A, K têm uma alta atividade antimutagênica. As duas primeiras são antimutagênicos universais que bloqueiam várias ligações de mutagenicidade: aumentam a atividade de enzimas que neutralizam os mutagênicos, suprimem o processo de conversão de mutagênicos indiretos em verdadeiros, proteger o DNA dos efeitos nocivos dos mutagênicos, inibir a atividade dos radicais livres, ativar o processo de reparo do DNA, ou seja, aumentar sua resistência a influências genotóxicas (Alekperov U.K., 1989). Propriedades antimutagênicas pronunciadas são inerentes a muitos vegetais e frutas. Eles são especialmente fortes em repolho, maçã, hortelã, pimenta verde, abacaxi, berinjela, uvas. O efeito tóxico dos mutagênicos diminui muitas vezes (de 4 a 11 vezes) no experimento. É por isso que uma dieta adequadamente balanceada, rica em frutas e hortaliças, pode ser um dos meios eficazes de prevenção individual do efeito genotóxico dos fatores ambientais.

^ 10. Princípios de tratamento de doenças hereditárias e defeitos de desenvolvimento

Para o tratamento de doenças hereditárias, bem como no tratamento de doenças de natureza não hereditária (infecciosas, alimentares, metabólicas e outras), utiliza-se o tratamento sintomático, patogenético, etiológico com todos os tipos de efeitos terapêuticos: desde o uso de medicamentos, dietoterapia, fisio-, balneo-climatoterapia à intervenção cirúrgica.

O tratamento sintomático é mais frequentemente usado (em contraste com formas não hereditárias de patologia, nas quais esse método geralmente é usado apenas como adjuvante). Para muitas doenças hereditárias, o tratamento sintomático é o único. A terapia medicamentosa é especialmente usada: analgésicos para formas hereditárias de enxaqueca; pilocarpina para glaucoma; especiais, aliviando a coceira e a dor, pomadas para muitas doenças de pele; agentes mucolíticos (muco afinado) em combinação com antibióticos na fibrose cística, cuja manifestação principal e mais dolorosa de uma das formas é a formação abundante de muco muito espesso e viscoso nos ductos das glândulas exócrinas dos brônquios.

O tratamento patogenético, destinado a interromper a cadeia patológica da patogênese da doença, é o mais razoável e eficaz para as formas hereditárias e não hereditárias de doenças. As opções de tratamento patogenético para formas hereditárias de patologia podem ser as seguintes:

1. Correção cambial alcançada

Exclusão ou restrição na dieta do paciente de substâncias que, como resultado da ação do gene mutante e do metabolismo prejudicado associado, tornam-se tóxicas para o organismo (fenilalanina na fenilcetonúria, galactose na galactosemia, etc.);

Compensação por um produto cuja produção é prejudicada por mutação genética (administração de insulina no diabetes mellitus, globulina anti-hemofílica A ou B nas formas correspondentes de hemofilia, hormônios tireoidianos em caso de hipotireoidismo, etc.);

Isenção de produtos metabólicos que se acumulam intensamente no corpo (prescrição de preparações de LBA, unitod, D-penicilamina, que promovem a excreção de cobre; com distrofia hepato-cerebral; medicamentos que garantem a excreção de sais de ácido úrico com gota; em alguns casos, eles recorrem ao uso de métodos de desintoxicação de sorção);

Inibição metabólica (o alopurinodo, por exemplo, é usado na gota para inibir a síntese da xantina oxidase e, assim, reduzir a concentração de ácido úrico).

2. Adição à dieta do paciente de certas substâncias que compensam a violação de sua síntese.

3. Exclusão de medicamentos, cujo uso provoca uma exacerbação de uma doença hereditária (por exemplo, medicamentos antimaláricos para deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase).

Um lugar importante no tratamento de formas hereditárias de patologia é ocupado pelo tratamento cirúrgico, que em alguns casos pode ser considerado sintomático (cirurgia corretiva do lábio leporino), em outros - como patogênico (remoção de um tumor em retinoblastoma, pólipos de cólon, eliminação de defeitos nos septos cardíacos, transplante renal). com seus policísticos, etc.).

O tratamento etiológico de doenças hereditárias envolve sérias "manobras" com material genético (transplante de genes, desligamento de um gene mutante, indução de mutações reversas que transformam um gene patológico em seu alelo normal, etc.). Até agora, a engenharia genética está sendo realizada em estudos experimentais. Antes de sua aplicação em um ambiente clínico, muitas questões mais complexas, incluindo as de natureza ética, precisam ser resolvidas.

No tratamento de doenças hereditárias, também é usado um método especial.

1 em doenças recessivas, é claro, apenas os indivíduos homozigotos para o gene analisado são levados em consideração.

MINISTÉRIO DA SAÚDE DA REPÚBLICA DA BIELORRÚSSIA

UNIVERSIDADE DE MEDICINA DO ESTADO DA BIELORRÚSSIA

DEPARTAMENTO DE FISIOPATOLOGIA

S. A. Zhadan, T. N. Afanas'eva, F. I. Vismont

O PAPEL DA HEREDITÁRIA NA PATOLOGIA

Auxílio didático

Minsk BSMU 2012

CARACTERÍSTICAS GERAIS DA PATOLOGIA HEREDITÁRIA

Genética médica e suas tarefas

Hereditariedade- esta é a propriedade dos seres vivos e das células do corpo de transmitir suas características (características anatômicas e fisiológicas) aos seus descendentes. Garante a relativa estabilidade da espécie. Os portadores materiais da informação hereditária são os genes - seções da molécula de DNA.

A variabilidade é uma propriedade de um organismo e de suas células, manifestada no surgimento de novos signos.

NO Atualmente, são conhecidos cerca de 2000 tipos de patologia hereditária.

e síndromes geneticamente determinadas. Seu número está em constante crescimento, dezenas de novas formas de doenças hereditárias são descritas anualmente.. As principais razões que contribuem para o aumento do crescimento da patologia hereditária são:

– avanços significativos na medicina no tratamento e prevenção de muitas doenças infecciosas;

– aumento da poluição ambiental com agentes mutagênicos;

- aumento da esperança média de vida de uma pessoa.

Junto com isso, o aprimoramento dos métodos diagnósticos e os avanços na biologia molecular permitem revelar a natureza genética de uma série de doenças graves que antes não estavam associadas a anormalidades genômicas (por exemplo, doenças cromossômicas).

A genética é a ciência da hereditariedade e variação em um organismo. A seção de genética que estuda a hereditariedade e a variabilidade de uma pessoa do ponto de vista da patologia é chamada genética médica.

As principais tarefas da genética médica são:

1. Estudo de formas hereditárias de patologia, sua etiologia, patogênese, melhoria do diagnóstico, desenvolvimento de métodos de prevenção e tratamento.

2. O estudo das causas e mecanismos de predisposição hereditária e resistência a várias doenças (incluindo de natureza infecciosa).

3. Estudo do papel e significado do aparelho genético no desenvolvimento de reações de adaptação, fenômenos de compensação e descompensação.

4. Um estudo abrangente detalhado dos processos de mutagênese e antimutagênese, seu papel no desenvolvimento de doenças.

5. O estudo de vários problemas biológicos gerais: mecanismos genéticos moleculares da carcinogênese, o papel do aparelho genético nos fenômenos de incompatibilidade tecidual, reações autoimunes do corpo, etc.

O conceito de patologia hereditária e congênita. Fenocópias

Os conceitos de "doenças hereditárias" e "doenças congênitas" estão longe de ser inequívocos.

Congênita refere-se a qualquer doença que ocorre imediatamente após o nascimento de uma criança. Podem ser hereditários ou não hereditários.

Para o número doenças hereditárias incluem apenas aqueles baseados em mudanças estruturais no material genético. Alguns deles se manifestam clinicamente já nos primeiros dias após o nascimento, outros - na juventude, na maturidade e às vezes na velhice.

Doenças não hereditárias são causadas pela ação de fatores ambientais desfavoráveis ​​sobre o feto em desenvolvimento durante a gravidez e não afetam seu aparato genético.

Fenocópias, as razões para o seu desenvolvimento

Na genética médica, outro conceito se destaca - fenocópias. A fenocópia é uma síndrome clínica que ocorre sob a influência de fatores ambientais durante o período de desenvolvimento embrionário, semelhante em suas manifestações a uma doença hereditária, mas de natureza não genética de ocorrência. Por exemplo, anomalias como “fenda palatina”, “lábio leporino”, podem ser hereditárias (síndrome de Patau) e não hereditárias, resultantes de uma violação do desenvolvimento embrionário. O hipotireoidismo é herdado como um traço autossômico recessivo, mas também pode ocorrer como uma fenocópia em pessoas que vivem em áreas onde a água potável é pobre em iodo. A surdez precoce pode ser herdada como um traço recessivo ou dominante e pode ocorrer como fenocópia em crianças nascidas de mulheres que tiveram rubéola durante a gravidez.

Assim, as fenocópias são doenças que são aparentemente semelhantes às doenças hereditárias, mas não estão associadas a uma alteração no genótipo.

As causas da fenocópia podem ser:

– falta de oxigênio do feto (hipóxia intrauterina), causando o desenvolvimento de defeitos graves na estrutura do cérebro e do crânio, microcefalia;

– distúrbios endócrinos no corpo de uma mulher grávida (a probabilidade de ter um filho doente nessa mulher é cerca de 2,5 vezes maior);

– doenças infecciosas de uma mulher grávida (toxoplasmose, rubéola, sífilis, etc.), especialmente no período inicial da gravidez, causando uma porcentagem significativa de casos (até 60-70%) deformidades graves (microcefalia, surdo-mutismo, fenda palatina, etc.);

– trauma mental grave e sobrecarga emocional prolongada de uma mulher durante a gravidez;

– drogas que têm efeito citotóxico ou antimetabólico;

– alcoolismo crônico dos pais (malformações em filhos de pais que não bebem são cerca de 2%, em bebedores moderados - até 9%, em bebedores pesados ​​- 74%), etc.

Classificação das doenças tendo em conta a relação de fatores hereditários e ambientais no seu desenvolvimento. conceito

cerca de penetrância e expressividade

NO no desenvolvimento da doença, bem como na vida de um organismo saudável, dois fatores principais participam: o impacto do ambiente externo

(fator externo ) e hereditariedade ( fator interno).

Levando em conta a proporção de fatores internos e externos no desenvolvimento da doença, os seguintes grupos de doenças são distinguidos (N. P. Bochkov, 2002):

1. Doenças realmente hereditárias. A causa dessas doenças são anomalias no aparelho genético da célula, ou seja, mutações (genética, cromossômica e genômica). O ambiente só determina penetrância (frequência de manifestação de um gene anormal em uma população de indivíduos com este gene)

e expressividade(o grau de expressão da ação do gene em um determinado indivíduo). Este grupo inclui doenças monogênicas como alcaptonúria, fenilcetonúria, distrofia hepatocerebral, hemofilia, etc., bem como todas as doenças cromossômicas.

2. Doenças ecogenéticas. Esse grupo de doenças hereditárias é causado por uma mutação, cujo efeito se manifesta apenas quando o corpo é exposto a um determinado fator ambiental específico desse gene mutante. Para essas doenças, tanto genéticas quanto ambientais

o componente é representado por um único fator: um gene individual é um fator ambiental específico para este gene. Tais doenças incluem, por exemplo, anemia falciforme (hemoglobinopatias hereditárias semidominantes). Em portadores heterozigotos de HbS, as crises hemolíticas que levam à anemia ocorrem apenas em condições de hipóxia ou acidose. Na fermentopatia hereditária associada à deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, o uso de drogas oxidantes, o uso de favas e, às vezes, uma infecção viral podem desempenhar um papel semelhante.

3. Doenças com predisposição hereditária. Eles são o resultado da interação de fatores genéticos e ambientais, ambos numerosos. Às vezes, essas doenças são chamadas de multifatoriais ou multifatoriais. Estes incluem a grande maioria das doenças da idade madura e da velhice: hipertensão, aterosclerose, doença cardíaca coronária, úlcera péptica e 12 duodenais intestinos, neoplasias malignas, etc.

Não há diferença clara entre o segundo e o terceiro grupos de doenças. Eles são frequentemente combinados em um grupo de doenças com predisposição hereditária, distinguindo entre predisposição monogênica e poligênica.

4. Doenças causadas por fatores ambientais, cuja ação o organismo não tem meios de proteção (extrema). Estas são várias lesões.

(mecânica, elétrica), doenças decorrentes da influência de radiações ionizantes, queimaduras, congelamento, infecções especialmente perigosas, etc. Nestes casos, o fator genético determina apenas a gravidade da doença, seu resultado e, em alguns casos, a probabilidade de ocorrência.

Classificação das formas hereditárias de patologia

NO Devido à natureza complexa da patologia hereditária, existem dois princípios principais para sua classificação: clínica e genética.

Princípio de classificação clínica implica a divisão de formas hereditárias de patologia dependendo do órgão ou sistema mais envolvido no processo patológico. De acordo com este critério, doenças hereditárias do sistema nervoso, doençasmusculoesqueléticoaparelho, pele, sangue, etc.

A base classificação genética as doenças hereditárias baseiam-se no princípio etiológico, nomeadamente no tipo de mutações e na natureza da sua interação com o meio. De acordo com este critério, toda patologia hereditária pode ser dividida em grupos:

1) doenças genéticas, causadas por mutações genéticas;

2) doenças cromossômicas, resultantes de mutações cromossômicas ou genômicas;

3) doenças com predisposição hereditária (multifatorial)

- desenvolver em indivíduos com uma combinação apropriada de fatores externos "predisponentes" hereditários e "manifestantes";

4) doenças genéticas de células somáticas;

5) doenças de incompatibilidade genética entre mãe e feto.

Cada um desses grupos, por sua vez, é subdividido de acordo com características genéticas mais detalhadas e modo de herança.

Etiologia de formas hereditárias de patologia. Mutações, seus tipos. O conceito de mutagênicos

Genes individuais, cromossomos e o genoma como um todo estão constantemente passando por várias mudanças. Apesar do fato de que existem mecanismos de reparo do DNA (restauração), alguns dos danos e erros permanecem. Mudanças na sequência e no número de nucleotídeos no DNA são chamadas de mutações.

Mutações são mudanças abruptas persistentes no aparelho hereditário de uma célula, não associadas à recombinação usual do material genético.

Todas as mutações são classificadas de acordo com vários critérios. 1. Devido à ocorrência distinguir entre espontâneo e induzido

Mutações espontâneas - São mutações que surgiram espontaneamente sob a influência de mutagênicos naturais de origem exógena ou endógena. A causa de tais mutações pode ser radiação cósmica, isótopos radioativos, mutagênicos químicos endógenos (peróxidos e radicais livres - automutagenos) formados no corpo durante o metabolismo. A idade desempenha um papel significativo na ocorrência de mutações espontâneas. Nos homens, com a idade, as mutações genéticas se acumulam nas células germinativas. Nas mulheres, a dependência de mutações genéticas na idade não foi notada, mas foi encontrada uma relação clara entre a idade da mãe e a frequência de doenças cromossômicas na prole.

mutações induzidas - estas são mutações causadas pela ação dirigida no corpo de fatores de várias origens - mutagênicos físicos, químicos ou biológicos. A prevalência de alguns mutagênicos no ambiente humano é apresentada no Apêndice. 1.

Para mutagênicos físicos incluem radiação ionizante (raios α-, β- e γ, raios X, nêutrons) e radiação UV. A peculiaridade da radiação ionizante é que ela pode induzir mutações

dentro baixas doses que não causam danos de radiação.

Para mutagênicos químicos incluem álcoois, ácidos, metais pesados, sais e outros compostos. Os mutagênicos químicos são encontrados no ar (arsênico, flúor, sulfeto de hidrogênio, chumbo, etc.), no solo (pesticidas e outros

químicos), alimentos, água. Foi estabelecido que muitos medicamentos têm uma atividade mutagênica pronunciada (Apêndice 2). Um agente mutagênico muito forte é o condensado de fumaça de cigarro, que contém benzpireno. O condensado de fumaça e a crosta superficial formada quando peixe e carne são fritos contêm pirolisados ​​de triptofano, que são mutagênicos químicos. Uma característica dos mutagênicos químicos é que sua ação depende da dose e do estágio do ciclo celular. Quanto maior a dose do mutagênico, mais forte o efeito mutagênico.

Para mutagênicos biológicos incluem toxinas bacterianas, sarampo, rubéola, gripe, herpes, antígenos de alguns microrganismos.

As principais consequências médicas da mutagênese em vários tipos de células são mostradas na Fig. 1.

2. De acordo com o tipo de células em que ocorreu a mutação, distinguem-se as mutações gaméticas, somáticas e em mosaico.

Mutações gaméticas ocorrem nas células germinativas. Eles são herdados por descendentes e, via de regra, são encontrados em todas as células do corpo. Suas consequências afetam o destino da prole e causam doenças hereditárias.

Arroz. 1 . Implicações médicas da mutagênese em vários tipos de células

Mutações somáticas ocorrem em células somáticas, são de natureza aleatória, podem ocorrer em qualquer estágio de desenvolvimento, a partir do zigoto. Eles não são herdados.

Mutações em mosaico são mutações que ocorrem nas células do embrião ou feto. Como resultado, surgem linhas celulares com diferentes genótipos. Algumas células do corpo têm um cariótipo normal, enquanto outras têm um anormal. Quanto mais cedo na ontogênese ocorre uma mutação somática, mais células contêm essa mutação e mais pronunciadas são suas manifestações.

3. Por valor, distinguem-se mutações patogênicas, neutras e favoráveis.

Mutações patogênicas levar à morte do embrião (ou feto) ou ao desenvolvimento de doenças hereditárias e congênitas. Eles são divididos em letais, semi-letais, não letais. A letalidade pode se manifestar no nível de gametas, zigotos, embriões, fetos, bem como após o nascimento.

Mutações Neutras geralmente não afetam a atividade vital do organismo (por exemplo, mutações que causam o aparecimento de sardas na pele, mudanças na cor do cabelo, íris).

Mutações Favoráveis aumentar a viabilidade de um organismo ou espécie (por exemplo, a cor escura da pele dos habitantes do continente africano).

quatro. Dependendo da quantidade de material danificado As mutações são divididas em genético (mudanças em genes individuais), cromossômico (aberrações cromossômicas estruturais), genômico (aberrações cromossômicas numéricas).

Antimutagênese. Mecanismos de ação dos antimutagênicos

A antimutagênese é o processo de supressão de mutações espontâneas e induzidas. Substâncias com tais propriedades são chamadas de antimutagênicos. Alguns deles são apresentados no apêndice. 3.

Existem vários princípios para classificar os antimutagênicos:

1) por origem: exógena e endógena, intracelular e extracelular;

2) mecanismo de ação;

3) estrutura química e propriedades anticancerígenas.

Os antimutagênicos exógenos incluem:

– aminoácidos essenciais (metionina, histidina, arginina, ácido glutâmico, etc.);

– vitaminas e provitaminas (principalmente A, E, C, K);

– ácidos graxos poliinsaturados;

– oligoelementos (Se), cloreto de cobalto;

– fibra alimentar;

2) penetrando no corpo pela via respiratória (fitoncidas);

3) entrando no corpo humano por via oral no processo de farmacoterapia ou uso profilático:

– medicamentos (estreptomicina, cloranfenicol, etc., usados ​​em pequenas

– drogas especialmente sintetizadas (bemitil);

– aditivos biologicamente ativos(indole-3-carbinol, etc.);

– antimutagênicos sintéticos (ionol, dibunol, etc.).

Os antimutagênicos endógenos incluem:

1) sistema de reparo de DNA danificado;

2) sistema antioxidante;

3) sistemas enzimáticos;

4) metabólitos celulares;

5) hormonas da tiróide, melatonina;

6) substâncias embrionárias (Co);

7) Compostos contendo S (glutationa).

Mecanismos de ação dos antimutagênicos

Os principais mecanismos de ação dos antimutagênicos incluem:

1. Inativação de mutagênicos de origem externa e proteção do DNA contra seus efeitos nocivos(dismutagem). Na maioria dos casos, os dismutógenos se ligam de forma estável ao mutagênico e o removem do corpo (extratos de salsa, beterraba, rabanete, aipo, ameixa, mirtilo, maçã).

2. Supressão da formação de verdadeiros mutagênicos a partir de precursores não mutagênicos(vitaminas C, E, taninos,

alguns fenóis).

3. Suprime a atividade dos radicais livres que podem danificar o DNA(antioxidantes: superóxido dismutase, glutationa peroxidase, catalase, vitamina C, A,α-tocoferol, β-caroteno, E, melatonina, etc.).

4. Aumento da atividade de sistemas enzimáticos que neutralizam mutagênicos, carcinógenos e outros compostos genotóxicos. O mecanismo universal de inativação de xenobióticos é fornecido por enzimas hepáticas microssomais, que metabolizam até 75% de todas as drogas.

5. Antimutagênicos que reduzem os erros de reparo e replicação do DNA,

ativação e correção de reparo (reparativos) . Para reparações

Os antimutagênicos encontrados em certos alimentos (por exemplo, milho, semente de algodão, girassol, soja e outros óleos vegetais) incluem:

– vanilina, cianamaldeído e outros aldeídos formados durante a oxidação de ácidos graxos saturados. Essas substâncias estimulam a recombinação genética, inibem temporariamente a divisão celular, aumentando o tempo de reparo do DNA;

– sais de cobalto, que aumentam a eficiência do reparo de DNA sem erros (encontrado em quantidades suficientes em cebola, repolho, tomate, alface, batata, groselha preta e pera).

6. Antimutagênicos com mecanismo de ação desconhecido.Nos últimos anos, foi estabelecida a polifuncionalidade de alguns antimutagênicos (o componente fenólico do chá verde - epigalocatechinalato, isocianatos de vegetais crucíferos - sulforano e isocianato de fenol, etc.). Os antimutagênicos atuam como sequestradores de radicais livres, inibem a síntese da ativação metabólica de xenobióticos e estimulam sua desintoxicação, modulam o reparo do DNA, afetam os fatores de transcrição e as vias de sinalização envolvidas na apoptose e na regulação do ciclo celular e suprimem a inflamação e a angiogênese.

Assim, os principais antimutagênicos incluem:

1) compostos que neutralizam o mutagênico antes que ele reaja com a molécula

2) substâncias que removem danos à molécula de DNA causados ​​por um mutagênico ou aumentam sua resistência a um mutagênico;

3) compostos que impedem a transformação de mutagênicos indiretos em verdadeiros mutagênicos no corpo.

DOENÇAS GENÉTICAS

As doenças genéticas são um grupo de doenças heterogêneas em manifestações clínicas e são causadas por mutações no nível do gene. A base para combiná-los em um grupo são as características genéticas etiológicas e, consequentemente, os padrões de herança em famílias e populações.

Etiologia das doenças genéticas

As causas das doenças genéticas são mutações genéticas que podem afetar estrutural, transporte e proteínas embrionárias, assim como enzimas.

Mutações genéticas são alterações moleculares na estrutura do DNA. Eles são devidos a uma mudança na estrutura química do gene, ou seja, o

Variabilidade- esta é uma propriedade geral dos sistemas vivos associada a mudanças no fenótipo e genótipo que ocorrem sob a influência do ambiente externo ou como resultado de mudanças no material hereditário. Distinguir entre variabilidade não-hereditária e hereditária.

Variabilidade não hereditária. Não hereditário, ou grupo (definido), ou variabilidade de modificação- são mudanças no fenótipo sob a influência das condições ambientais. A variabilidade de modificação não afeta o genótipo dos indivíduos. O genótipo, enquanto permanece inalterado, determina os limites dentro dos quais o fenótipo pode mudar. Esses limites, ou seja, oportunidades para a manifestação fenotípica de uma característica são chamadas de taxa de reação e herdado. A norma de reação define os limites dentro dos quais uma característica particular pode mudar. Sinais diferentes têm uma taxa de reação diferente - larga ou estreita. Assim, por exemplo, sinais como tipo sanguíneo, cor dos olhos não mudam. A forma do olho dos mamíferos muda insignificantemente e tem uma taxa de reação estreita. A produção de leite das vacas pode variar bastante, dependendo das condições da raça. Outras características quantitativas também podem ter uma ampla taxa de reação - crescimento, tamanho da folha, número de grãos por espiga, etc. Quanto maior a taxa de reação, mais oportunidades um indivíduo tem para se adaptar às condições ambientais. É por isso que existem mais indivíduos com uma expressão média de um traço do que indivíduos com suas expressões extremas. Isso é bem ilustrado por um exemplo como o número de anões e gigantes em humanos. Existem poucos deles, enquanto existem milhares de vezes mais pessoas com uma altura na faixa de 160 a 180 cm.

As manifestações fenotípicas de uma característica são influenciadas pela interação cumulativa de genes e condições ambientais. As alterações de modificação não são herdadas, mas não necessariamente têm caráter de grupo e nem sempre se manifestam em todos os indivíduos de uma espécie sob as mesmas condições ambientais. As modificações garantem que o indivíduo esteja adaptado a essas condições.

variabilidade hereditária(combinativo, mutacional, indeterminado).

Variabilidade de combinação ocorre durante o processo sexual como resultado de novas combinações de genes que ocorrem durante a fertilização, crossing over, conjugação, ou seja, em processos acompanhados de recombinações (redistribuição e novas combinações) de genes. Como resultado da variabilidade combinativa, surgem organismos que diferem de seus pais em genótipos e fenótipos. Algumas mudanças combinadas podem ser prejudiciais para um indivíduo. Para as espécies, as mudanças combinatórias são, em geral, úteis, porque. levam à diversidade genotípica e fenotípica. Isso contribui para a sobrevivência das espécies e seu progresso evolutivo.

Variabilidade mutacional associados a alterações na sequência de nucleotídeos em moléculas de DNA, deleções e inserções de grandes seções em moléculas de DNA, alterações no número de moléculas de DNA (cromossomos). Tais mudanças são chamadas mutações. As mutações são herdadas.

As mutações incluem:

– genético- causando alterações na sequência de nucleotídeos de DNA em um determinado gene e, portanto, no mRNA e na proteína codificada por esse gene. As mutações genéticas são dominantes e recessivas. Podem levar ao aparecimento de sinais que sustentam ou deprimem a atividade vital do organismo;

– gerador as mutações afetam as células germinativas e são transmitidas durante a reprodução sexual;

– somático as mutações não afetam as células germinativas e não são herdadas nos animais, enquanto nas plantas são herdadas durante a reprodução vegetativa;

– genômico mutações (poliploidia e heteroploidia) estão associadas a uma mudança no número de cromossomos no cariótipo celular;

– cromossômico mutações estão associadas a rearranjos na estrutura dos cromossomos, uma mudança na posição de suas seções resultante de quebras, perda de seções individuais, etc.

As mutações genéticas mais comuns, como resultado de uma alteração, perda ou inserção de nucleotídeos de DNA no gene. Os genes mutantes transmitem informações diferentes para o sítio de síntese proteica, e isso, por sua vez, leva à síntese de outras proteínas e ao surgimento de novas características. As mutações podem ocorrer sob a influência da radiação, radiação ultravioleta, vários agentes químicos. Nem todas as mutações são eficazes. Alguns deles são corrigidos durante o reparo do DNA. Fenotipicamente, as mutações se manifestam se não levaram à morte do organismo. A maioria das mutações genéticas são recessivas. De importância evolutiva são as mutações fenotipicamente manifestadas que proporcionaram aos indivíduos vantagens na luta pela existência, ou vice-versa, que causaram sua morte sob a pressão da seleção natural.

O processo de mutação aumenta a diversidade genética das populações, o que cria os pré-requisitos para o processo evolutivo.

A frequência de mutações pode ser aumentada artificialmente, o que é usado para fins científicos e práticos.

EXEMPLOS DE TAREFAS

Parte A

A1. A variabilidade de modificação é entendida como

1) variabilidade fenotípica

2) variabilidade genotípica

3) taxa de reação

4) quaisquer alterações no recurso

A2. Indique a característica com a maior taxa de reação

1) a forma das asas de uma andorinha

2) a forma do bico de uma águia

3) tempo de muda da lebre

4) a quantidade de lã em uma ovelha

A3. Especifique a afirmação correta

1) fatores ambientais não afetam o genótipo de um indivíduo

2) não é o fenótipo que é herdado, mas a capacidade de manifestá-lo

3) alterações de modificação são sempre herdadas

4) alterações de modificação são prejudiciais

A4. Dê um exemplo de mutação genômica

1) a ocorrência de anemia falciforme

2) o aparecimento de formas triplóides de batata

3) a criação de uma raça de cães sem cauda

4) o nascimento de um tigre albino

A5. Com uma mudança na sequência de nucleotídeos de DNA em um gene,

1) mutações genéticas

2) mutações cromossômicas

3) mutações genômicas

4) rearranjos combinados

A6. Um aumento acentuado na porcentagem de heterozigotos em uma população de baratas pode levar a:

1) um aumento no número de mutações genéticas

2) a formação de gametas diplóides em vários indivíduos

3) rearranjos cromossômicos em alguns membros da população

4) mudança na temperatura ambiente

A7. O envelhecimento acelerado da pele dos moradores da zona rural em relação aos urbanos é um exemplo

1) variabilidade mutacional

2) variabilidade de combinação

3) mutações genéticas sob a influência da radiação ultravioleta

4) variabilidade de modificação

A8. A principal causa de mutação cromossômica pode ser

1) substituição de um nucleotídeo em um gene

2) mudança na temperatura ambiente

3) violação de processos meióticos

4) inserção de um nucleotídeo em um gene

Parte B

EM 1. Que exemplos ilustram a variabilidade de modificação

1) bronzeado humano

2) marca de nascença na pele

3) a densidade da pelagem de um coelho da mesma raça

4) aumento na produção de leite em vacas

5) de seis dedos em humanos

6) hemofilia

EM 2. Especificar eventos relacionados a mutações

1) um aumento múltiplo no número de cromossomos

2) mudar o subpelo de uma lebre no inverno

3) substituição de aminoácidos em uma molécula de proteína

4) o aparecimento de um albino na família

5) crescimento do sistema radicular de um cacto

6) a formação de cistos em protozoários

VZ. Combine o recurso que caracteriza a variabilidade com seu tipo

Parte C

C1. Quais são as maneiras de alcançar um aumento artificial na frequência de mutações e por que isso deve ser feito?

C2. Encontre erros no texto fornecido. Consertá-los. Indique o número de frases em que foram cometidos erros. Explique-os.

1. A variabilidade da modificação é acompanhada por alterações genotípicas. 2. Exemplos de modificação são o clareamento do cabelo após longa exposição ao sol, aumentando a produção de leite das vacas e melhorando a alimentação. 3. As informações sobre as alterações de modificação estão contidas nos genes. 4. Todas as alterações de modificação são herdadas. 5. A manifestação de mudanças de modificação é influenciada por fatores ambientais. 6. Todos os sinais de um organismo são caracterizados pela mesma taxa de reação, ou seja, os limites de sua variabilidade.

Os efeitos nocivos de mutagênicos, álcool, drogas, nicotina no aparelho genético da célula. Proteção do meio ambiente contra a poluição por agentes mutagênicos. Identificação de fontes de mutagênicos no ambiente (indiretamente) e avaliação das possíveis consequências de sua influência no próprio corpo. Doenças hereditárias humanas, suas causas, prevenção

Os principais termos e conceitos testados na prova: método bioquímico, método de gêmeos, hemofilia, heteroploidia, daltonismo, mutagênicos, mutagênese, poliploidia.

Variabilidade não hereditária (fenotípica) - este é um tipo de variabilidade que reflete mudanças no fenótipo sob a influência de condições ambientais que não afetam o genótipo. O grau de sua severidade pode ser determinado pelo genótipo. Diferenças fenotípicas em indivíduos geneticamente idênticos decorrentes da influência de fatores ambientais são chamadas de modificações . Existem modificações de idade, sazonais e ecológicas. Eles são reduzidos a uma mudança no grau de expressão da característica. Violações da estrutura do genótipo não ocorrem com eles.

Modificações de idade (ontogenéticas) são expressos na forma de uma constante mudança de signos no processo de desenvolvimento de um indivíduo. No ser humano, no processo de desenvolvimento, observam-se modificações de sinais morfofisiológicos e mentais. Por exemplo, uma criança não será capaz de se desenvolver adequadamente tanto física quanto intelectualmente se, na primeira infância, não for influenciada por fatores externos e sociais normais. A longa permanência de uma criança em um ambiente socialmente desfavorecido pode causar um defeito irreversível em seu intelecto.

A variabilidade ontogenética, como a própria ontogenia, é determinada pelo genótipo, onde está codificado o programa de desenvolvimento do indivíduo. No entanto, as características da formação do fenótipo na ontogenia se devem à interação do genótipo e do ambiente. Sob a influência de fatores externos incomuns, podem ocorrer desvios na formação de um fenótipo normal.

Modificações sazonais indivíduos ou populações inteiras se manifestam na forma de uma mudança geneticamente determinada nas características (por exemplo, uma mudança na cor da pelagem, o aparecimento de uma penugem nos animais), que ocorre como resultado de mudanças sazonais nas condições climáticas. Por exemplo, em altas temperaturas, o coelho desenvolve uma cor de pelagem branca e, em baixas temperaturas, fica escura. Nos gatos siameses, dependendo da estação, a cor fulva da pelagem muda para fulvo escuro e até marrom.

Modificações ambientais são mudanças adaptativas no fenótipo em resposta a mudanças nas condições ambientais. As modificações ecológicas são fenotipicamente manifestadas em uma mudança no grau de expressão de uma característica. Eles podem aparecer nos estágios iniciais de desenvolvimento e persistir ao longo da vida do indivíduo. Exemplos incluem espécimes de plantas grandes e pequenas cultivadas em solos contendo quantidades variadas de nutrientes; indivíduos subdimensionados e pouco viáveis ​​em animais que se desenvolvem em condições precárias e não recebem nutrientes suficientes para a vida; o número de pétalas nas flores da hepática, popovnik, botão de ouro, o número de flores na inflorescência das plantas, etc.

As modificações ecológicas afetam quantitativas (o número de pétalas em uma flor, descendência em animais, a massa de animais) e qualitativas (cor da pele humana sob a influência dos raios ultravioleta).

As modificações ecológicas são reversíveis e com a mudança de gerações, sujeitas a mudanças no ambiente externo, podem não aparecer. Por exemplo, os descendentes de plantas de baixo crescimento em solos bem fertilizados terão altura normal; uma pessoa com pernas tortas devido ao raquitismo tem uma prole bastante normal. Se, em várias gerações, as condições não mudarem, o grau de expressão da característica na prole for preservado, ela será considerada uma característica hereditária persistente (modificações de longo prazo). Quando as condições de desenvolvimento mudam, as modificações de longo prazo não são herdadas. Assumiu-se que de animais bem treinados, a prole é obtida com melhores dados de “ação” do que de animais não treinados. A prole de animais treinados é de fato mais fácil de educar, mas isso se explica pelo fato de herdar não as habilidades adquiridas pelos pais, mas a capacidade de treinar, devido ao tipo herdado de atividade nervosa.

Na maioria dos casos, as modificações são adequado personagem, ou seja o grau de manifestação do sintoma depende diretamente do tipo e da duração da ação de um determinado fator. Assim, melhorar a manutenção do gado contribui para o aumento do peso vivo dos animais, fertilidade, produção de leite e teor de gordura do leite. As modificações são usadas adaptável, adaptável personagem. Isso significa que, em resposta às mudanças nas condições ambientais, um indivíduo apresenta tais mudanças fenotípicas que contribuem para sua sobrevivência. Um exemplo é o conteúdo de eritrócitos e hemoglobina em pessoas que se encontram muito acima do nível do mar. Mas, não são as modificações em si que são adaptativas, mas a capacidade do corpo de mudar dependendo das condições ambientais.

Uma das principais propriedades das modificações é sua personagem de massa. Isso se deve ao fato de que o mesmo fator causa aproximadamente a mesma alteração em indivíduos genotipicamente semelhantes.

A variabilidade de modificação é causada por fatores externos, mas seu limite e o grau de expressão da característica são controlados pelo genótipo. Assim, gêmeos idênticos são fenotipicamente semelhantes e até reagem da mesma maneira a diferentes condições (por exemplo, na maioria das vezes sofrem as mesmas doenças). Mas o ambiente afeta significativamente a formação de signos. Por exemplo, gêmeos idênticos apresentam sardas em graus variados em climas diferentes. Nos animais, uma deterioração acentuada na dieta pode levar à perda de peso em alguns e à morte em outros. Em uma pessoa com nutrição igualmente aprimorada, um hiperstênico aumentará acentuadamente no peso corporal, em menor grau - as normastênicas, enquanto a massa de um astênico pode não mudar em nada. Isso indica que o genótipo controla não apenas a capacidade do organismo de mudar, mas também seus limites. O limite de modificação é chamado taxa de reação . É a taxa de reação, e não as modificações em si, que é herdada, ou seja, a capacidade de desenvolver uma ou outra característica é herdada. A taxa de reação é uma característica quantitativa e qualitativa específica do genótipo, ou seja, uma certa combinação de genes no genótipo e a natureza de sua interação. As combinações e interações de genes incluem:

determinação poligênica de traços, quando alguns dos poligenes que controlam o desenvolvimento de um traço quantitativo, dependendo das condições, podem passar de um estado heterocromático para um estado eucromático e vice-versa (o limite de modificação neste caso é determinado pelo número de poligenes no genótipo);

mudança de dominância em heterozigotos quando as condições externas mudam;

vários tipos de interação de genes não alélicos;

expressividade da mutação.

Distinguir sinais de largo(peso, rendimento, etc.), estreito(por exemplo, porcentagem de gordura no leite, número de pintinhos em aves, proteínas do sangue em humanos) e norma de reação inequívoca(características mais qualitativas: cor animal, cabelo humano e cor dos olhos, etc.).

Às vezes, indivíduos de uma determinada espécie são expostos a fatores prejudiciais que não encontraram no processo de evolução, e sua toxicidade é tão grande que exclui a possibilidade de modificação da variabilidade do organismo, determinada pela taxa de reação. Tais agentes podem ser letais ou limitados a induzir malformações do desenvolvimento. As deformidades, ou anomalias, do desenvolvimento são chamadas de morfoses. Morofoses - estas são várias violações dos processos de morfogênese durante o período de morfogênese, levando a uma mudança acentuada nos sinais e propriedades morfológicas, bioquímicas, fisiológicas do organismo. Exemplos de morfoses são defeitos no desenvolvimento de asas e membros em insetos, deformidades da concha em moluscos e deformidades na estrutura física de mamíferos. Um exemplo de morfoses em humanos é o nascimento de crianças sem membros, com obstrução intestinal, um tumor do lábio superior, que assumiu caráter de quase epidemia em 1961 na Alemanha e em alguns países da Europa Ocidental e América. O motivo das deformidades foi que as mães nos primeiros três meses de gravidez tomaram a talidomida como sedativo. Uma série de outras substâncias (teratógenos ou morfogênios) são conhecidas por causar deformidades no desenvolvimento humano. Estes incluem quinina, o alucinógeno LSD, drogas e álcool. As morfoses são novas reações do corpo a fatores ambientais nocivos incomuns que não têm base histórica. Fenotipicamente, eles diferem nitidamente das modificações: se modificaçãoé uma mudança no grau de expressão de uma característica, então morfose- este é um sinal nitidamente alterado, muitas vezes qualitativamente novo.

A morfose ocorre quando agentes nocivos (morfogênios) influenciam os processos iniciais do desenvolvimento embrionário. A embriogênese é dividida em várias etapas, durante as quais é realizada a diferenciação e o crescimento de certos órgãos e tecidos. O desenvolvimento de um traço começa com um curto período, chamado de "crítico". Durante esse período, o corpo é caracterizado por alta sensibilidade e diminuição das capacidades reparadoras (restauradoras). No caso de exposição a morfogênios durante períodos críticos, a trajetória usual de desenvolvimento do primórdio se altera, pois neste caso ocorre a repressão induzida dos genes responsáveis ​​por sua formação. O desenvolvimento deste ou daquele órgão, por assim dizer, salta de um caminho para outro. Isso leva a desvios do desenvolvimento normal do fenótipo e à formação de deformidades. Os distúrbios da embriogênese são, às vezes, de natureza específica, pois sua expressão fenotípica depende do estágio de desenvolvimento do organismo no momento da exposição. Uma variedade de agentes tóxicos pode causar anomalias iguais ou semelhantes se o organismo for afetado em um período de desenvolvimento estritamente definido, quando a sensibilidade dos tecidos e órgãos correspondentes for aumentada. Alguns morfogênios (substâncias químicas), devido às suas características estruturais, podem causar morfoses específicas como resultado da ação seletiva em um determinado período de desenvolvimento.

As morfoses não são de natureza adaptativa, uma vez que a reação do corpo aos fatores que as indicam geralmente é inadequada. A frequência de morfoses induzidas e a sensibilidade dos organismos a agentes nocivos-morfogênicos é controlada pelo genótipo e é diferente em diferentes indivíduos da mesma espécie.

As morfoses são frequentemente fenotipicamente semelhantes às mutações e, nesses casos, são chamadas de fenocópias. Os mecanismos de ocorrência de mutações e fenocópias são diferentes: uma mutação é consequência de uma mudança na estrutura de um gene e uma fenocópia é o resultado de uma violação da implementação de informações hereditárias. As fenocópias também podem ocorrer devido à supressão da função de certos genes. Ao contrário das mutações, elas não são herdadas.

Biologia [Um guia completo para se preparar para o exame] Lerner Georgy Isaakovich

3.6.1. Variabilidade, seus tipos e significado biológico

Variabilidade- esta é uma propriedade geral dos sistemas vivos associada a mudanças no fenótipo e genótipo que ocorrem sob a influência do ambiente externo ou como resultado de mudanças no material hereditário. Distinguir entre variabilidade não-hereditária e hereditária.

Variabilidade não hereditária . Não hereditário, ou grupo (definido), ou variabilidade de modificação- são mudanças no fenótipo sob a influência das condições ambientais. A variabilidade de modificação não afeta o genótipo dos indivíduos. O genótipo, enquanto permanece inalterado, determina os limites dentro dos quais o fenótipo pode mudar. Esses limites, ou seja, oportunidades para a manifestação fenotípica de uma característica são chamadas de taxa de reação e herdado. A norma de reação define os limites dentro dos quais uma característica particular pode mudar. Sinais diferentes têm uma taxa de reação diferente - larga ou estreita. Assim, por exemplo, sinais como tipo sanguíneo, cor dos olhos não mudam. A forma do olho dos mamíferos muda insignificantemente e tem uma taxa de reação estreita. A produção de leite das vacas pode variar bastante, dependendo das condições da raça. Outras características quantitativas também podem ter uma ampla taxa de reação - crescimento, tamanho da folha, número de grãos por espiga, etc. Quanto maior a taxa de reação, mais oportunidades um indivíduo tem para se adaptar às condições ambientais. É por isso que existem mais indivíduos com uma expressão média de um traço do que indivíduos com suas expressões extremas. Isso é bem ilustrado por um exemplo como o número de anões e gigantes em humanos. Existem poucos deles, enquanto existem milhares de vezes mais pessoas com uma altura na faixa de 160 a 180 cm.

As manifestações fenotípicas de uma característica são influenciadas pela interação cumulativa de genes e condições ambientais. As alterações de modificação não são herdadas, mas não necessariamente têm caráter de grupo e nem sempre se manifestam em todos os indivíduos de uma espécie sob as mesmas condições ambientais. As modificações garantem que o indivíduo esteja adaptado a essas condições.

variabilidade hereditária (combinativo, mutacional, indeterminado).

Variabilidade de combinação ocorre durante o processo sexual como resultado de novas combinações de genes que ocorrem durante a fertilização, crossing over, conjugação, ou seja, em processos acompanhados de recombinações (redistribuição e novas combinações) de genes. Como resultado da variabilidade combinativa, surgem organismos que diferem de seus pais em genótipos e fenótipos. Algumas mudanças combinadas podem ser prejudiciais para um indivíduo. Para as espécies, as mudanças combinatórias são, em geral, úteis, porque. levam à diversidade genotípica e fenotípica. Isso contribui para a sobrevivência das espécies e seu progresso evolutivo.

Variabilidade mutacional associados a alterações na sequência de nucleotídeos em moléculas de DNA, deleções e inserções de grandes seções em moléculas de DNA, alterações no número de moléculas de DNA (cromossomos). Tais mudanças são chamadas mutações. As mutações são herdadas.

As mutações incluem:

– genético- causando alterações na sequência de nucleotídeos de DNA em um determinado gene e, portanto, no mRNA e na proteína codificada por esse gene. As mutações genéticas são dominantes e recessivas. Podem levar ao aparecimento de sinais que sustentam ou deprimem a atividade vital do organismo;

– gerador as mutações afetam as células germinativas e são transmitidas durante a reprodução sexual;

– somático as mutações não afetam as células germinativas e não são herdadas nos animais, enquanto nas plantas são herdadas durante a reprodução vegetativa;

– genômico mutações (poliploidia e heteroploidia) estão associadas a uma mudança no número de cromossomos no cariótipo celular;

– cromossômico mutações estão associadas a rearranjos na estrutura dos cromossomos, uma mudança na posição de suas seções resultante de quebras, perda de seções individuais, etc.

As mutações genéticas mais comuns, como resultado de uma alteração, perda ou inserção de nucleotídeos de DNA no gene. Os genes mutantes transmitem informações diferentes para o sítio de síntese proteica, e isso, por sua vez, leva à síntese de outras proteínas e ao surgimento de novas características. As mutações podem ocorrer sob a influência da radiação, radiação ultravioleta, vários agentes químicos. Nem todas as mutações são eficazes. Alguns deles são corrigidos durante o reparo do DNA. Fenotipicamente, as mutações se manifestam se não levaram à morte do organismo. A maioria das mutações genéticas são recessivas. De importância evolutiva são as mutações fenotipicamente manifestadas que proporcionaram aos indivíduos vantagens na luta pela existência, ou vice-versa, que causaram sua morte sob a pressão da seleção natural.

O processo de mutação aumenta a diversidade genética das populações, o que cria os pré-requisitos para o processo evolutivo.

A frequência de mutações pode ser aumentada artificialmente, o que é usado para fins científicos e práticos.

EXEMPLOS DE TAREFAS

Papel MAS

A1. A variabilidade de modificação é entendida como

1) variabilidade fenotípica

2) variabilidade genotípica

3) taxa de reação

4) quaisquer alterações no recurso

A2. Indique a característica com a maior taxa de reação

1) a forma das asas de uma andorinha

2) a forma do bico de uma águia

3) tempo de muda da lebre

4) a quantidade de lã em uma ovelha

A3. Especifique a afirmação correta

1) fatores ambientais não afetam o genótipo de um indivíduo

2) não é o fenótipo que é herdado, mas a capacidade de manifestá-lo

3) alterações de modificação são sempre herdadas

4) alterações de modificação são prejudiciais

A4. Dê um exemplo de mutação genômica

1) a ocorrência de anemia falciforme

2) o aparecimento de formas triplóides de batata

3) a criação de uma raça de cães sem cauda

4) o nascimento de um tigre albino

A5. Com uma mudança na sequência de nucleotídeos de DNA em um gene,

1) mutações genéticas

2) mutações cromossômicas

3) mutações genômicas

4) rearranjos combinados

A6. Um aumento acentuado na porcentagem de heterozigotos em uma população de baratas pode levar a:

1) um aumento no número de mutações genéticas

2) a formação de gametas diplóides em vários indivíduos

3) rearranjos cromossômicos em alguns membros da população

4) mudança na temperatura ambiente

A7. O envelhecimento acelerado da pele dos moradores da zona rural em relação aos urbanos é um exemplo

1) variabilidade mutacional

2) variabilidade de combinação

3) mutações genéticas sob a influência da radiação ultravioleta

4) variabilidade de modificação

A8. A principal causa de mutação cromossômica pode ser

1) substituição de um nucleotídeo em um gene

2) mudança na temperatura ambiente

3) violação de processos meióticos

4) inserção de um nucleotídeo em um gene

Parte B

EM 1. Que exemplos ilustram a variabilidade de modificação

1) bronzeado humano

2) marca de nascença na pele

3) a densidade da pelagem de um coelho da mesma raça

4) aumento na produção de leite em vacas

5) de seis dedos em humanos

6) hemofilia

EM 2. Especificar eventos relacionados a mutações

1) um aumento múltiplo no número de cromossomos

2) mudar o subpelo de uma lebre no inverno

3) substituição de aminoácidos em uma molécula de proteína

4) o aparecimento de um albino na família

5) crescimento do sistema radicular de um cacto

6) a formação de cistos em protozoários

VZ. Combine o recurso que caracteriza a variabilidade com seu tipo

Papel A PARTIR DE

C1. Quais são as maneiras de alcançar um aumento artificial na frequência de mutações e por que isso deve ser feito?

C2. Encontre erros no texto fornecido. Consertá-los. Indique o número de frases em que foram cometidos erros. Explique-os.

1. A variabilidade da modificação é acompanhada por alterações genotípicas. 2. Exemplos de modificação são o clareamento do cabelo após longa exposição ao sol, aumentando a produção de leite das vacas e melhorando a alimentação. 3. As informações sobre as alterações de modificação estão contidas nos genes. 4. Todas as alterações de modificação são herdadas. 5. A manifestação de mudanças de modificação é influenciada por fatores ambientais. 6. Todos os sinais de um organismo são caracterizados pela mesma taxa de reação, ou seja, os limites de sua variabilidade.

Do livro Gestão Financeira autor Daraeva Yulia Anatolievna

4. Mercado financeiro, seus tipos e importância O mercado financeiro é um mecanismo financeiro implementado por intermediários com base na oferta e demanda de capital, que é redistribuído entre credores e devedores. Na prática, trata-se de um conjunto

Do livro Grande Enciclopédia Soviética (BI) do autor TSB

Do livro Grande Enciclopédia Soviética (FROM) do autor TSB

Do livro Grande Enciclopédia Soviética (OK) do autor TSB

autor Shcherbatykh Yury Viktorovich

Do livro Service Dog [Guia para Treinamento de Especialistas em Criação de Cães de Serviço] autor Krushinsky Leonid Viktorovich

Do livro Ecologia por Mitchell Paul

Do livro Social Science: Cheat Sheet autor autor desconhecido

1. BIOLÓGICO E SOCIAL NO HUMANO O homem é um ser multifacetado e multidimensional, combinando características biológicas e sociais. A religião atribui uma origem divina ao homem, a ciência fala da origem do homem do mundo animal.

Do livro Biologia [Um guia completo para se preparar para o exame] autor Lerner Georgy Isaakovich

3.4. Genética, suas tarefas. Hereditariedade e variabilidade são propriedades dos organismos. Conceitos genéticos básicos Os principais termos e conceitos testados no trabalho de exame: genes alélicos, análise de cruzamentos, interação gênica, gene, genótipo,

Do livro Manual Homeopático autor Nikitin Sergey Alexandrovich

3.6. Variabilidade de traços em organismos: modificação, mutação, combinatória. Tipos de mutações e suas causas. O valor da variabilidade na vida dos organismos e na evolução. Taxa de reação Os principais termos e conceitos testados na prova: método duplo,

Do livro A Psicologia do Amor e do Sexo [Enciclopédia Popular] autor Shcherbatykh Yury Viktorovich

3.8. Criação, suas tarefas e significado prático. Os ensinamentos de N. I. Vavilov sobre os centros de diversidade e origem das plantas cultivadas. A lei das séries homólogas na variabilidade hereditária. Métodos para a criação de novas variedades de plantas, raças de animais, cepas de microorganismos.

Do livro eu conheço o mundo. segredos do homem autor Sergeev B.F.

4.4.5. Flor e suas funções. Inflorescências e seu significado biológico Uma flor é um broto generativo modificado que serve para a reprodução de sementes. Com base na estrutura das flores, as plantas são atribuídas a uma família específica. A flor se desenvolve a partir de um botão generativo.

Do livro do autor

6.2. Desenvolvimento de ideias evolutivas. O valor das obras de K. Linnaeus, os ensinamentos de J.-B. Lamarck, a teoria evolutiva de Ch. Darwin. A relação das forças motrizes da evolução. Fatores elementares de evolução. Formas de seleção natural, tipos de luta pela existência. A relação das forças motrizes da evolução.

Do livro do autor

Do livro do autor

Do livro do autor

Armas biológicas Nas últimas décadas, o termo "armas biológicas" tornou-se uma característica regular na mídia. Parecia algo completamente novo e diferente. Enquanto isso, as armas bioquímicas parecem ter sido as primeiras