Obalenie tabliet, dražé, jednotlivých kryštálikov alebo granúl liečivých látok umožňuje na jednej strane vyhnúť sa dráždivému účinku biologicky aktívnych látok, na druhej strane samotnú látku chrániť pred deštruktívnymi účinkami telesných biokvapalín. Špeciálny výber zloženia škrupiny vám umožňuje lokalizovať miesto uvoľnenia liečivej látky a vytvoriť vyššiu koncentráciu látky v ohniskách patologického procesu.
Pri výrobe rôznych typov liekových foriem sa používa celý rad technologických metód, pomocných látok a zariadení, ktoré môžu výrazne ovplyvniť biologickú aktivitu liečiva. Významnú úlohu pri výrobe liekov zohrávajú aj subjektívne faktory, ktoré závisia od kvalifikácie a úrovne vedomostí personálu, jeho výrobných skúseností, výrobnej situácie, dodržiavania výrobnej disciplíny a pod. Z uvedeného vyplýva, že pri výrobe liečiv je potrebné vyberať farmaceutické faktory s prihliadnutím na komplexné štúdium ich vplyvu na biologickú aktivitu účinných látok.
Biofarmaceutický koncept liečiv tak zasiahol všetky oblasti farmakológie, čo vyvolalo vedomú potrebu prehodnotiť farmaceutické dedičstvo, prehodnotiť význam technologických procesov z hľadiska ich biologického významu, s prihliadnutím na moderné výdobytky v rôznych oblastiach vedy a techniky.
1.6. PROBLÉMY A SPÔSOBY ZLEPŠENIA FARMACEUTICKEJ TECHNOLÓGIE
Perspektívy rozvoja farmaceutických technológií úzko súvisia s vplyvom vedecko-technického pokroku. Na základe najnovších vedeckých objavov sa vytvárajú zásadne nové, vyspelejšie a produktívnejšie technologické postupy, ktoré dramaticky zvyšujú produktivitu práce a zlepšujú kvalitu hotových výrobkov. Výber technológie má významný vplyv na budúcu ekonomickú výkonnosť výroby. Moderné podmienky si vyžadujú rozvoj málo prevádzkových, zdrojovo úsporných a bezodpadových procesov, maximálnu mechanizáciu, automatizáciu a informatizáciu.
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
Na predikciu a optimalizáciu technologických procesov sa úspešne využíva matematické plánovanie experimentu, ktoré sa pevne udomácnilo v technologickej vede a praxi. Táto metóda umožňuje získať matematické modely, ktoré spájajú optimalizačný parameter s faktormi, ktoré ho ovplyvňujú, a umožňuje bez dlhého procesu identifikovať ich optimálne technologické režimy.
Technika tak získala moderné metódy hľadania optimálnych konečných výsledkov pri najnižších nákladoch, čo je príkladom toho, ako sa veda mení na priamu výrobnú silu.
V dôsledku zvýšenej úlohy a schopností techniky sa neobvykle skracuje čas od vzniku myšlienky, prvých výsledkov vedeckého výskumu až po ich implementáciu do priemyselnej výroby.
Rozvoj farmaceutickej technológie je determinovaný požiadavkami modernej farmakoterapie, ktorá silne naznačuje vytváranie takých liečiv, ktoré by boli z terapeutického hľadiska najefektívnejšie s minimálnym obsahom liečivej látky a nemali by vedľajšie účinky. Riešenie problémov vychádza z ustanovení a princípov biofarmacie, založených na optimálnom výbere zloženia a typu liekovej formy, ako aj na použití optimálnych technologických postupov. To vysvetľuje rozšírený a prehlbujúci sa biofarmaceutický výskum v mnohých krajinách.
Štúdium biofarmaceutických aspektov získavania a predpisovania liekov, štúdium „osudu“ liekov v organizme je však len prvým krokom vyššie formulovanej úlohy. Ďalšie úsilie by malo smerovať k implementácii získaných informácií do procesu výroby a používania liečiv, aby sa odstránili ich nedostatky: krátke trvanie; nerovnomerný tok liekov do patologického zamerania; nedostatok volebnej akcie; nedostatok stability atď.
Tu je vhodné poznamenať aj potrebu študovať a využívať vo farmaceutickej technológii najnovšie výdobytky koloidnej chémie a chemickej technológie: nové metódy disperzie, pokroky vo fyzikálno-chemických
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
mechanika, chémia koloidov a chémia polymérov, využitie nestechiometrických zlúčenín, mikroenkapsulácia, nové metódy sušenia, extrakcie a mnohé ďalšie.
Medzi prioritné problémy farmaceutickej technológie patrí zvyšovanie rozpustnosti ťažko rozpustných látok vo vode a lipidoch; zvýšenie stability homogénnych a heterogénnych liekových systémov; predĺženie času účinku liekov; vytváranie cielených liekov so špecifikovanými farmakokinetickými vlastnosťami.
Hlboký a všestranný výskum biofarmaceutických aspektov liečiv, ako aj moderný rozvoj farmaceutických technológií viedli v posledných desaťročiach k zmene generácií liečiv a vzniku zásadne nových liečiv. G.V. Obolentseva, L.A. Chaika, E.A. Vasilchenko (1996) rozlišujú 4 generácie liekových foriem:
1. Prvá generácia liekov Tradičné liekové formy
ide o tablety, kapsuly, masti, čapíky, injekčné roztoky a pod., ktoré majú nízku biologickú dostupnosť a vysokú frekvenciu užívania.
Charakteristickou nevýhodou liekov prvej generácie je krátka biofarmaceutická fáza terapeutického účinku, zlá biologická dostupnosť a frekvencia podávania. Ich opakované zavádzanie vedie k tomu, že na časovej krivke koncentrácie účinnej látky sa objavujú „vrcholy“ a „údolia“, čo organizmu nie je v žiadnom prípade ľahostajné. Preto je dôležité, aby koncentrácia liečiv bola dostatočne dlhý čas v ideálnom „terapeutickom koridore“. Udržiavanie koncentrácie biologicky aktívnych zložiek v tele na určitej konštantnej úrovni je dôležité pre liečbu chorôb, ako je cukrovka, angína, hormonálne poruchy.
Tieto dôvody podnietili vývoj liekov s predĺženým uvoľňovaním druhej generácie, ktoré poskytujú rýchle dosiahnutie a dlhodobé udržiavanie terapeutickej koncentrácie liekov na konštantnej úrovni.
2. Lieky druhej generácie Predĺžené dávkové formy
pomaly rozpúšťame tablety, injekčné roztoky s komplexom
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
spolutvoriace činidlo, olejové roztoky a pod. Pomaly uvoľňujú účinné látky, a preto pôsobia terapeuticky dlhší čas alebo vytvárajú zásobu liečiva v tele.
Úloha tradičných liekových foriem a dokonca aj liekov s predĺženým uvoľňovaním sa obmedzuje na prenos určitého množstva liečivej látky do tela, pričom jej koncentrácia v krvnom obehu spravidla nie je regulovaná a množstvo dosiahne cieľové množstvo orgánu môže byť len malá časť prijatej dávky v dôsledku vstupu do iných orgánov, väzby na bielkoviny, vylučovania, metabolizmu a nestability lieku.
Je dobre známe, že optimálne dávkovanie liekov pre každého pacienta závisí od vonkajších faktorov (stres, klimatické výkyvy
a a pod.) a od vnútorného stavu organizmu, veku, citlivosti na lieky a pod. A ak v tradičných formách s „priemernou“ dávkou orientovanou na „priemerného“ pacienta nie je možné vziať do úvahy uvedené faktory, potom v terapeutických liekových systémoch (TS) možno vziať do úvahy všetky tieto možnosti.
a vytvárať buď dlhodobé alebo kolísavé režimy dávkovania a distribúcie liečivých látok.
3. Lieky tretej generácie Dávkové formy (terapeutické aplikačné systémy) s riadeným (programovaným) uvoľňovaním
niem účinných látok. Takéto formy sú potrebné pre lieky, ktoré sa užívajú dlhodobo (týždne, mesiace, roky), čo je dôležité najmä pri liečbe chronických ochorení.
Terapeutické systémy na podávanie liečiv poskytujú presnosť dávkovania, bezpečnosť, široké spektrum účinku a pohodlie pacienta. Nielenže regulujú uvoľňovanie účinných látok, ale môžu byť aj naprogramované tak, aby ich distribuovali v súlade s úrovňou obsahu liečiva v plazme a s prihliadnutím na biorytmy tela na základe chronofarmakologických a chronobiofarmaceutických údajov. Veľkou výhodou liekových systémov je, že ich jednorazové podanie zabezpečuje dlhodobý účinok lieku (od niekoľkých dní až po niekoľko rokov).
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
4. lieky štvrtej generácie Dávkové formy (systémy cieleného podávania) na cielený transport a dodávanie liečiv do cieľov (orgánov, tkanív, buniek, jednotlivých bunkových štruktúr).
Ešte väčšie vyhliadky v oblasti medikamentóznej terapie sú spojené s cieleným podávaním liečiv do daného cieľového orgánu. Cielené podávanie môže výrazne znížiť toxicitu účinných látok a hospodárne ich využívať, keďže podľa dostupných údajov asi 90 % v súčasnosti používaných farmaceutických prípravkov nedosahuje cieľ. Pomocou špeciálnych transportných systémov môžu byť lieky dodávané do orgánov (pľúca, pečeň, srdce), tkanív a špecifických buniek orgánu (hepatocyty, endotelové bunky), ako aj do jednotlivých štruktúr samotnej bunky (lyzozómy, cytoplazma , atď.).
V súčasnosti a najmä v budúcnosti tvorba nových farmaceutických prípravkov ďaleko presahuje medze farmácie, keďže vývoj mechanických a elektromechanických mimotelových a implantovateľných zariadení na riadené a cielené uvoľňovanie liečiv vyžaduje zapojenie odborníkov a podnikov elektronického priemyslu. ; a štúdie o lipozomálnych formách - účasť odborníkov v oblasti bunkovej biológie, biofyziky a biotechnológie.
Biotechnológia dnes rýchlo napreduje do popredia vedecko-technického pokroku. Z hľadiska farmaceutickej technológie ide o vedu, ktorá využíva živé systémy a biologické procesy na výrobu liekov. Tomu na jednej strane napomáha prudký rozvoj modernej molekulárnej biológie a genetiky, založených na výdobytkoch chémie a fyziky, a na druhej strane naliehavá potreba nových technológií, ktoré môžu zlepšiť zdravotný stav, resp. ochranu životného prostredia, a čo je najdôležitejšie, odstrániť nedostatok liekov, ktoré sa nedajú získať inými spôsobmi.
Pojem „biotechnológia“ je spoločný a zahŕňa také oblasti ako fermentačná technológia, využitie biofaktorov s použitím imobilizovaných mikroorganizmov alebo enzýmov, genetické inžinierstvo, imunita
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
a proteínová technológia, technológia využívajúca bunkové kultúry živočíšneho a rastlinného pôvodu.
Jednou z priorít biotechnológie je tvorba a rozvoj výroby liečiv ako sú: interferóny, inzulíny, hormóny, antibiotiká, vakcíny, monoklonálne protilátky a pod., umožňujúce včasnú diagnostiku a liečbu kardiovaskulárnych, malígnych, dedičných, infekčných ochorení.
Vzhľadom na nepochybný úspech vývoja v oblasti farmácie a medicíny nemožno nespomenúť úspech biotechnológií v potravinárskom priemysle, kde sú jej záujmy úzko späté s medicínou a sú spojené s hľadaním nízkokalorických náhrad cukru, ktoré sú nie je nebezpečný pre diabetikov, sľubné dochucovadlá a používanie "mikrobiálnej stravy".
Je celkom zrejmé, že riešenie týchto a ďalších problémov, ktorým čelí farmaceutická technológia, si vyžiada vývoj nových metód výroby a analýzy liečiv, používanie nových kritérií na hodnotenie ich účinnosti a štúdium možností implementácie výsledkov. získané v praktickej farmácii a medicíne.
1.7. PRINCÍPY ORGANIZÁCIE PRIEMYSELNEJ VÝROBY DROG
V súlade so štátnou legislatívou môžu výrobu liekov vykonávať fyzické a právnické osoby, ktoré majú osobitné povolenie (licenciu), za prítomnosti vhodnej materiálno-technickej základne, kvalifikovaného personálu, ako aj podmienok zabezpečujúcich kontrolu kvality. polotovarov a hotových výrobkov.
Výroba liekov sa delí na: malovýrobu
- v podmienkach nemocničných a medzinemocničných lekární, malých podnikov a veľkých (priemyselných) vykonávaných farmaceutickými spoločnosťami, továrňami, firmami, továrňami rôznych foriem vlastníctva.
Malosériová výroba, sa vyznačuje tým, že vydanie rovnomenných produktov sa systematicky opakuje (o mesiac, štvrťrok). Všetky práce prebiehajú
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
podľa vypracovaného plánu v špeciálnych miestnostiach, kde má zariadenie skupinové usporiadanie. Malovýroba liečiv sa vyznačuje širokou škálou sortimentu, viaczložkovými formuláciami a rozšíreným používaním farmaceutických polotovarov, ktorých nomenklatúra je založená na štúdiu často sa opakujúcich receptúr. Hotové výrobky majú obmedzenú trvanlivosť.
Veľkosériová výroba sa líši tým, že výrobky s rovnakým názvom sa vyrábajú v neustále sa striedajúcich sériách alebo sú kontinuálne a majú trvalý charakter. Výrobný proces je vypočítaný s veľkou presnosťou a vyrábané produkty sa presúvajú nepretržite a postupne v pravidelných intervaloch z jedného pracoviska na druhé. Hotové výrobky vychádzajú nepretržite a rytmicky.
Veľkovýroba liečiv sa vyznačuje vysokou mechanizáciou technologických procesov, moderným vybavením, úzkou špecializáciou výroby a obmedzeným sortimentom liečiv s dlhou trvanlivosťou.
Jedným zo znakov priemyselnej výroby liekov je jej profilácia v rámci odvetvia, t.j. vytváranie špecializovaných podnikov. Táto špecializácia umožňuje spoločnosti zamerať sa na vývoj a implementáciu pokročilých technológií a moderného vybavenia, ako aj zlepšovať kvalitu produktov.
Na zabezpečenie nepretržitej výroby farmaceutických výrobkov sú potrebné tieto podmienky:
1. Vysoký dopyt po týchto produktoch, ktorý zabezpečuje ziskovosť výroby.
2. Štandardizácia vstupných surovín a konečného produktu na výrobu produktov rovnakej kvality v súlade s požiadavkami regulačnej dokumentácie.
3. Stabilita východiskových surovín, medziproduktov a finálnych produktov, ktorá zabezpečuje ich skladovanie po určitú dobu potrebnú na účasť v technologickom procese alebo na dodanie spotrebiteľovi.
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
4. Vytváranie zásob alebo rytmická výroba liekov na neustále uspokojenie dopytu na farmaceutickom trhu.
Pri organizácii výroby akéhokoľvek lieku je cieľom získať vysoko kvalitný produkt a zabezpečiť ziskovosť jeho výroby. Keďže výroba liekov je spojená so širokou škálou technologických operácií, vo farmaceutických podnikoch sa široko používa princíp deľby práce.
Podniky chemicko-farmaceutického priemyslu sú postavené na dielenskom princípe. Dielňa - hlavná výrobná jednotka určená na vykonávanie rovnakého typu procesov alebo na výrobu rovnakého typu produktu (tableta, aerosól, ampulka atď.). Každá dielňa má zase niekoľko oddelení alebo výrobných miest. Napríklad tabletáreň môže mať sekcie: miešanie ingrediencií, sušenie práškov alebo granúl, lisovanie atď. Každá sekcia pozostáva z výrobných zariadení, ktoré sú technologicky prepojené.
V závislosti od charakteru vykonávanej práce sa workshopy delia na:
hlavné, pomocné a vedľajšie.
– V hlavných dielňach sa zaoberajú výrobou hlavných produktov podniku (tablety, fytochemikálie, masť atď.).
– Pomocné obchody obsluhujú tie hlavné a podieľajú sa tak aj na výrobnom programe podniku (opravovne, parná elektráreň, úpravňa vody, laboratóriá a pod.).
- Vedľajšie dielne podniku nemajú priame spojenie s hlavnou výrobou, ale ich výrobky sú plne alebo čiastočne využívané hlavnými dielňami (fúkarska, kartónová dielňa).
Pri plánovaní oddelení dielne a umiestnení rôznych strojov a zariadení je potrebné brať do úvahy postupnosť technologických operácií a tokov výroby. Správne umiestnenie zariadení v dielňach pri dodržaní požiadaviek ochrany práce a jednoduchosti údržby je dôležitou súčasťou organizácie práce a rozhodujúcou podmienkou pre výkonnú prácu dielne. K dnešnému dňu sú známe 3 hlavné typy umiestnení strojov.
a zariadenia v dielni:
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
– umiestnenie zariadenia v dielni,v ktorej je všetko rovnakého typu
ťažba rudy sa nachádza v jednej dielni. Napríklad všetky drviče sú umiestnené v drviarni, plniace stroje sú umiestnené v plničke atď. Takéto usporiadanie zariadení je obzvlášť nepohodlné pri preprave polotovarov z jednej dielne do druhej. To oneskoruje výrobný cyklus, čo výrazne zvyšuje riziko kontaminácie a vedie k zvýšeniu nákladov na hotový výrobok.
– umiestnenie pozdĺž procesu.Miesto ma-
pneumatiky a zariadenia v priebehu technologického procesu je najziskovejšie
a pohodlné. Spôsob pohybu produktov zároveň nadobúda organizovanú podobu, produkty sú štandardné, kvalitné a v krátkom čase. Vzdialenosť medzi jednotlivými zariadeniami musí byť taká, aby prevádzka jedného neprekážala druhému.
– zmiešané umiestnenie. Pri výrobe chemických a farmaceutických produktov je pomerne bežný zmiešaný typ usporiadania strojov a prístrojov. Týmto usporiadaním je možné kombinovať zariadenia, ktoré vykonávajú množstvo nadväzujúcich operácií v samostatných výrobných zariadeniach zodpovedajúcich priebehu technologického procesu.
Stroje a prístroje musia byť umiestnené tak, aby pri minimálnych nákladoch bolo uvoľňovanie hotových liekov maximálne a
v krátka doba. Na to je potrebné dodržiavať nasledujúce zásady:
- tok - pohyb surovín, polotovarov, hotových výrobkov by sa mal uskutočňovať po najkratšej ceste a v jednom smere (neprítomnosť prichádzajúcich tokov);
– dôslednosť– jeden výrobný tok by nemal zasahovať do ostatných
– bezpečnosť a bezproblémovú prevádzku– dodržiavanie pravidiel bezpečnosti, ochrany práce a životného prostredia;
zariadenia a plné využitie surovín a výrobného odpadu;
– vylúčenie alebo minimalizáciakontakty personálu so surovinami, polotovarmi v procese údržby zariadení;
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
– automatizácia technologického procesu a maximálna mechanizácia pomocných prác.
V posledných rokoch sa veľkej obľube tešia polyfunkčné zariadenia, ktoré umožňujú na jednom komplexe technologických zariadení vykonávať niekoľko sekvenčných výrobných operácií s automatickým presunom polotovaru po prúde. Napríklad na výrobnej linke v ampulárskej dielni sa vykonáva umývanie a sterilizácia ampuliek, ich plnenie roztokom, uzatváranie a kontrola kvality zatavovania ampuliek, sledovanie čistoty roztoku v ampulkách atď.
Najvyššou formou organizácie veľkovýroby je využitie automatických výrobných liniek alebo vytvorenie plne automatizovaných výrobných jednotiek zariadení, kde je prítomnosť personálu minimálna. Vzhľadom na špecifiká farmaceutickej výroby, v ktorej je hlavným zdrojom kontaminácie spravidla personál, je tento princíp organizácie najoptimálnejší. Ale vzhľadom na zložitosť takéhoto zariadenia je potrebná vysoká kvalifikácia a praktické skúsenosti servisného personálu.
Práca farmaceutických podnikov sa vyznačuje prísnou reguláciou a plánovaním výroby. To si vyžaduje špecifiká výroby, počas ktorej sa spracováva značné množstvo drahých a rôznorodých surovín, kde akákoľvek chyba v technológii môže viesť k značným škodám alebo chybám výrobku. Aby sa predišlo nehodám a zabezpečila sa kvalita hotového výrobku, výrobný proces sa musí vykonávať za určitých štandardných podmienok stanovených v dokumentácii k regulácii výroby.
Výrobný proces by mal vykonávať a kontrolovať iba kvalifikovaný personál.
Vo všetkých fázach technologického procesu musia byť suroviny a ostatné produkty chránené pred mikrobiálnou a inou kontamináciou, je potrebné prijať opatrenia na zamedzenie tvorby prachu, najmä toxických, silných, senzibilizačných látok.
Osobitné požiadavky sú kladené na technologické procesy, čistotu ovzdušia pracovného priestoru, výrobných priestorov, zariadení,
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
personál atď. Akékoľvek odchýlky od regulovaných noriem technologického procesu, stavu životného prostredia alebo iných ukazovateľov musia byť zaznamenané a musia byť zistené dôvody týchto odchýlok. Limity a kritické hodnoty parametrov procesu by mali byť validované ako základná súčasť správnej výrobnej praxe (GMP).
1.8. ZÁKLADNÉ PRINCÍPY SPRÁVNEJ VÝROBNEJ PRAXE
Je dobre známe, že výroba liekov je jedným z najzodpovednejších odvetví, pretože chyby urobené v rozpore s formuláciou alebo technológiou farmaceutickej výroby môžu viesť k nenapraviteľnému poškodeniu ľudského zdravia až do jeho smrti. Preto sú vo farmaceutickom priemysle kladené veľmi prísne požiadavky na kvalitu produktov a na kontrolu výrobného procesu. Je však takmer nemožné kontrolovať každú jednotku lieku, preto sa v mnohých krajinách zaviedli pravidlá pre farmaceutickú výrobu. správna výrobná prax
(GMP - Správna výrobná prax), ktorej dodržiavanie zabezpečuje, že všetky vyrábané lieky spĺňajú požiadavky kvalitatívnych špecifikácií a regulačnej a analytickej dokumentácie a ich používanie je efektívne a bezpečné.
Prvýkrát sa oficiálne požiadavky na priemyselnú výrobu liekov objavili v USA v roku 1963. V roku 1967 bol pripravený návrh odporúčaní WHO v tejto oblasti. Bol niekoľkokrát revidovaný a v súčasnosti sa považuje za pravidlá GMP WHO (WHO) vydané v roku 1992 (znovu vydané v rokoch 1993 a 1995) a následne doplnené o niekoľko smerníc súvisiacich s výrobou biologických liečiv získaných genetickými metódami inžinierstvo, validácia technologických procesov a pod.
Okrem toho sa v priebehu rokov uplatňovali pravidlá GMP EÚ (Európskej únie), Dohovor o farmaceutickej inšpekcii (Pharmaceutical Inspection
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
Kapitola 1, Riadenie kvality, načrtáva základnú koncepciu systému zabezpečenia kvality pri výrobe liekov. V nasledujúcich častiach sú princípy a pravidlá uvedené v tejto kapitole podrobnejšie popísané tak, aby ich bolo možné adekvátne interpretovať, ako aj úspešne aplikovať pri vývoji a implementácii systémov kvality vo výrobných podnikoch.
Základná zásada týkajúca sa personálu v kapitole 2 hovorí, že keďže systém kvality a výroba závisia od ľudí, personál musí byť obsadený dostatočným počtom kvalifikovaných pracovníkov, ktorí sú schopní primerane vykonávať všetky úlohy, za ktoré je podnik zodpovedný. Každý zamestnanec musí jasne poznať svoje právomoci a povinnosti, ako aj jasne rozumieť jednotlivým povinnostiam uvedeným v popise práce. Každý zamestnanec musí pri výkone svojich povinností poznať a dôsledne dodržiavať pravidlá GMP. Všetci zamestnanci sú povinní pri nástupe na svoju pozíciu absolvovať podrobné školenie.
o zásady a pravidlá SVP vrátane pravidiel osobnej hygieny; potom si v rámci svojej činnosti musia pravidelne zdokonaľovať svoje zručnosti a absolvovať komplexné školenie primerané ich profesii.
V kapitole 3 sa nasledujúca zásada týka priestorov a zariadení, ktoré musia byť navrhnuté, umiestnené, skonštruované, vybavené, prispôsobené, udržiavané a udržiavané takým spôsobom, aby boli vhodné na svoj účel a boli vhodné na zamýšľanú prácu. Ich veľkosť, dizajn a umiestnenie by mali minimalizovať riziko výrobných chýb a umožniť efektívne čistenie a údržbu, aby sa zabránilo krížovej kontaminácii, hromadeniu prachu alebo nečistôt a všetkým ďalším faktorom, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť kvalitu produktu. Ak používanie priestorov a zariadení vo výrobe ohrozuje kvalitu výrobkov, je potrebná ich rekonštrukcia a úprava.
Ďalšia zásada v kapitole 4 sa týka dokumentácie kvality, ktorá je dôležitou súčasťou systému zabezpečenia kvality. Mala by upravovať všetky aspekty výroby a kontroly kvality liekov.
Ďalšia zásada v kapitole 5 hovorí, že výroba liekov by sa mala vykonávať podľa technologických predpisov s prihliadnutím na zásadu
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
je potrebné starostlivo kontrolovať v súlade so štandardnými prevádzkovými postupmi. Výrobný podnik musí mať zavedený systém, ktorý v prípade potreby umožní rýchlo a efektívne stiahnuť predané výrobky, ktoré majú alebo sú podozrivé z kvalitatívnych chýb.
A napokon poslednou neotrasiteľnou zásadou je, že podnik by mal vykonávať samokontrolu a audit kvality, ktorých účelom je komplexne dohliadať na implementáciu pravidiel SVP av prípade potreby vypracovať odporúčania na preventívne a nápravné opatrenia.
AT Samostatne, každé pravidlo GMP znie jednoducho a jednoducho, ale musia sa implementovať všetky spoločne, čím sa vytvorí jednotný systém kvality. Preto zlyhala implementácia ustanovení NS 64-125-91, ktorý neobsahoval množstvo sekcií a pravidiel SVP, a preto predpokladal v podnikoch zavedenie nie moderných systémov kvality, ale jednotlivých prvkov SVP.
Druhou črtou je, že pravidlá GMP predkladajú požiadavky, ale neuvádzajú konkrétne technické riešenie. Pozoruhodným príkladom sú požiadavky na priestory a vybavenie. Napríklad „priestor by mal byť umiestnený tak, aby sa minimalizovalo riziko kontaminácie“ alebo „zariadenie by malo byť vhodné na svoj účel a predpokladaný technologický postup“. Technické riešenie zostáva na podniku, t.j. vedenie a celý personál podniku by nemali poslušne plniť „vôľu normy“, ale byť kreatívni, pretože normy GMP upravujú „čo“ sa vyžaduje, ale neuvádzajú „ako“ by sa to malo robiť. Výber metód implementácie je ponechaný na podnik a tieto metódy a technické riešenia sú často veľmi zložité a drahé. Zložitosť zhoršuje skutočnosť, že tieto činnosti by nemali byť v rozpore s legislatívou Ukrajiny, ako aj s množstvom právnych predpisov.
AT Na Ukrajine boli pravidlá správnej výrobnej praxe prvýkrát vypracované v roku 1991 („Pravidlá organizácie výroby a kontroly kvality liekov“ RD 64-125-91) berúc do úvahy medzinárodné pravidlá a schválené dokumenty platné v tom čase. V súvislosti s objavením sa dodatkov k SVP a mnohých dokumentov Medzinárodnej organizácie pre normalizáciu (ISO) série 9000, ktoré po prvýkrát obsahovali také ustanovenia ako „riadenie kvality“, „validácia“
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
a kol., na Ukrajine bolo vyvinuté nové vydanie domácich pravidiel GMP – GND 01.001.98 „Správna prax GMP“. Priemyselný štandard je súbor pravidiel a požiadaviek na organizáciu výroby a kontroly kvality liečivých prípravkov. Video
Od roku 1997 sa projektovanie a výstavba nových, rozširovanie existujúcich podnikov a výrobných zariadení, rekonštrukcia a technické dovybavenie farmaceutických podnikov musia vykonávať iba v súlade s pravidlami GMP. Prechod na výrobu liekov v súlade so zásadami a pravidlami GMP na Ukrajine sa vykonáva v etapách podľa harmonogramov, ktoré sú individuálne pre každý domáci podnik.
V súčasnosti platí Smernica ST-N MOZU 42-4.0:2011 „Lieky. Správna výrobná prax“.
Jedným zo spôsobov strategického rozvoja farmaceutických podnikov na Ukrajine je teda prechod od kontroly kvality hotových výrobkov k systému zabezpečenia kvality. Zavedenie pravidiel správnej výrobnej praxe vo farmaceutickej výrobe je zložitá a nákladná úloha, ktorá si často vyžaduje kompletnú rekonštrukciu podniku od vytvorenia čistých priestorov, modernizácie alebo výmeny zariadení, špeciálneho školenia personálu, opätovného vydania výroby. dokumentácie k organizácii nového systému kvality a kontroly výroby.
Riešenie stanovených úloh je možné len za predpokladu vysokej úrovne vedecko-výskumnej činnosti, prípravy kvalifikovaného personálu, vysokej odbornej spôsobilosti a úzkej integrácie vedy a farmaceutickej výroby.
1.9. REGULAČNÁ DOKUMENTÁCIA PRI VÝROBE FARMACEUTICKÝCH PRODUKTOV
Regulačná dokumentácia (ND) je neoddeliteľnou súčasťou zabezpečenia kvality a je dôležitá pre chod každého farmaceutického podniku. To platí najmä pre podniky, ktorých práca je čo najbližšie k požiadavkám
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
normy GMP. Smernice EÚ, WHO GMP a ďalšie medzinárodné a národné smernice a pokyny GMP zdôrazňujú požiadavku na úplný súbor dokumentácie.
Štruktúru dokumentácie farmaceutického podniku možno znázorniť ako diagram, v ktorom sú všetky dokumenty rozdelené na: externé (spoločné pre všetky podniky) a interné.
ND systém pre farmaceutickú výrobu
Externé dokumenty:
1. Ukrajinské zákony o liekoch
2. Dekréty kabinetu ministrov
3. Nariadenia ministerstva zdravotníctva
4. Normy (medzinárodné, štátne, národné, priemyselné, regionálne
hotovosť atď.
5. Špecifikácie (TU)
6. Odvetvové usmernenia (SFC, Všeobecné usmernenia, GSTU atď.)
7. Štátny register liekov
8. Smernice a dokumenty EÚ
Interné dokumenty:
1. Enterprise Standard (STP)
2. Príkazy a príkazy
3. Registre dokumentácie
4. Produkčný manažment
5. Výrobné predpisy
6. Analytický normatívny dokument -
7. Registračná dokumentácia
8. Registračné osvedčenia
9. Dokumentácia miesta výroby
10. Spis z výrobnej série
11. Špecifikácie
12. Štandardné pracovné (prevádzkové) metódy (SPM, SOP)
13. Technologické pokyny
14. Výrobné protokoly
15. Návod na med. aplikácie
16. Samoinšpekčné správy
17. Overovacia dokumentácia atď.
Interné dokumenty podniku sa môže líšiť v závislosti od spôsobu fungovania farmaceutickej spoločnosti. V súčasnosti existujú dva spôsoby, ako robiť veci:
výrobné činnosti podniku sa vykonávajú na výrobných miestach, ktoré nie sú certifikované podľa požiadaviek GMP - správnej výrobnej praxe.
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
a výrobné zariadenia certifikované podľa požiadaviek GMP.
AT V tomto ohľade majú formy a požiadavky na regulačnú dokumentáciu svoje vlastné charakteristiky. Tento rozdiel v technologických dokumentoch je upravený pre výrobu, ktorá nie je certifikovaná podľa GMP - dokumentu priemyselného štandardu GND 09-001-98 „Produkty medicínskeho a mikrobiologického priemyslu. Predpisy o kontrole liekov. Зміст, poradie distribúcie, schválenia a schválenia“, v ktorom požiadavky nie sú úplne v súlade s požiadavkami GMP a inými medzinárodnými normami. Preto boli v roku 2003 vypracované Smernice 42-01-2003 za účelom harmonizácie výrobnej technologickej dokumentácie a možnosti vstupu domácich liekov na európsky farmaceutický trh.
AT Smernice zohľadňujú prax zahraničných výrobcov liekov pri vypracovávaní a vykonávaní regulačnej dokumentácie súvisiacej s technologickým procesom, pri vyhotovovaní protokolov na výrobu a balenie šarží,
a aj príslušné oddiely registračnej dokumentácie. Ustanovenia príručky majú poradný charakter.
Každý podnik si na základe svojich skúseností, potrieb a špecifík svojej činnosti vytvára dokumentačný systém zohľadňujúci štátne a priemyselné predpisy. To vám umožní správne identifikovať a zatriediť všetky dokumenty používané v dokumentačnom systéme, jasne vymedziť hranice všeobecnej administratívnej, výrobnej a technologickej dokumentácie. Odporúča sa opísať systém prijatý v podniku v podnikovej norme (STP).
Každý podnik musí mať kompletnú dokumentáciu, ktorá pozostáva z regulačných dokumentov, analytických a výrobných technologických regulačných dokumentov.
Všetka regulačná dokumentácia súvisiaca s technologickým procesom je tzv výrobná technologická dokumentácia, ktorou sa upravujú požiadavky na technologický postup vrátane pomocných prác a riadenia výroby. Jeho súčasťou je výrobná receptúra a technologický návod (je dovolené ich zlúčiť do jedného dokumentu - technologický predpis), návod na balenie a príslušné
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
postupy (štandardné prevádzkové postupy). Tiež rozlišovať registračná technologická dokumentácia, ktorý je súčasťou registračnej dokumentácie, a príslušné dokumenty systému kvality.
Hlavným výrobno-technologickým dokumentom upravujúcim hromadnú výrobu liekov podľa GND 09-001-98 je predpis. Existujú technologické (TR) a technické (ТхР) predpisy.
Technologické predpisy- regulačný dokument, ktorý stanovuje technologické metódy, technické prostriedky, normy a štandardy na výrobu liekov (výrobkov). TR je dokument, ktorý dáva právo na výrobu liekov, získanie povolenia na lekárske použitie, schválenie komplexu AED a registráciu lieku. Pôsobenie TR sa vzťahuje na výrobu konkrétneho lieku v závislosti od dostupnosti TxR.
Technologický predpis by mal pozostávať z nasledujúcich častí: 1. Charakteristika hotového výrobku (GP)
2. Výrobné schémy a technologický postup:− výrobné schémy;
- Charakteristika surovín, materiálov a polotovarov - Popis etáp technologického procesu - Materiálová bilancia
3. Riadenie výroby
4. Aplikácie (zoznam technologických pokynov; zoznam foriem výrobných protokolov).
Technický predpis- regulačný dokument, ktorý pre konkrétny súbor technologických zariadení stanovuje podmienky zabezpečujúce výrobu medziproduktov a liečiv určitej liekovej formy a danej kvality za podmienok efektívnej a bezpečnej prevádzky zariadenia a environmentálnych požiadaviek. Akcia TxR sa vzťahuje na prípravu výrobných zariadení a personálu na prácu; vytvorenie potrebných hygienických a hygienických podmienok pre výrobu; vykonávanie opatrení súvisiacich s ochranou práce, bezpečnosťou, požiarnou bezpečnosťou, ochranou životného prostredia, kvalifikovanou a efektívnou prevádzkou zariadení, čo zaručuje príjem liekov, ktoré spĺňajú požiadavky AED.
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
Technický predpis by mal pozostávať z týchto častí:
1. Všeobecná charakteristika výroby
2. Schéma hardvéru, špecifikácia zariadenia a prístrojového vybavenia
3. Prevádzka technologických zariadení a prístrojovej techniky
4. Všeobecná schéma systému kontroly kvality
5. Bezpečná prevádzka výroby a ochrana životného prostredia
6. Všeobecný zoznam výrobných pokynov
7. Informačné materiály (aplikácie o technickom stave výroby; informačné aplikácie o liekoch; protokoly o validácii výroby.
Výrobná technologická dokumentácia pre odvetvia s certifikáciou GMP, podľa Sprievodcu 42-01-2003 obsahuje nasledujúce typy dokumentácie:
1. Špecifikácie - interný regulačný dokument, ktorý uvádza všetky kritériá objektu, podľa ktorých sa kontroluje jeho kvalita. Rozlíšiť:
Špecifikácie pre suroviny a obalové materiály;
Špecifikácie pre medziprodukty a voľne ložené produkty;
Špecifikácie pre hotové výrobky.
2. Metódy (štandardné operačné postupy (SOP), štandardné operačné postupy (SOP))– podrobné písomné pokyny, ktoré presne a podrobne špecifikujú spôsob vykonania akýkoľvek technologická prevádzka.
3. Výrobné protokoly- dokument potvrdzujúci históriu každej šarže výrobkov vrátane jej množstva, kvality, distribúcie a iných okolností týkajúcich sa kvality hotového výrobku.
4. Majstrovský recept ktorý by mal zahŕňať:
Názov produktu, jeho kód;
Opis liekovej formy, účinok lieku, objem série;
Zoznam vstupných surovín, ich množstvo, kód a látky, ktoré môžu počas technologického procesu zmiznúť;
Údaje o očakávanom výkone HP a medziproduktov.
5. Technologické pokyny zahŕňajú:
Údaje o mieste procesu a hlavnom zariadení;
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
Pokyny popisujúce každý úkon (poradie nakladania surovín, čas miešania, teplotné podmienky atď.);
Pokyny pre akúkoľvek kontrolu kvality vo výrobnom procese s uvedením limitných hodnôt;
Pokyny na skladovanie sypkých produktov, nádoby, označovanie;
Pokyny pre špeciálne opatrenia.
Pokyny na balenie GP.
Pokyny na balenie série
Zoznam všetkých obalových materiálov
Tieto typy dokumentácie by mali byť jedným dokumentom av prípade potreby by mali poskytnúť schému technologického procesu, uviesť aj fázovú materiálovú bilanciu a opatrenia na ochranu a bezpečnosť práce.
6. Protokoly pre šaržovú výrobu a balenie musí obsahovať:
Názov výroby
Dátumy, časy začiatku a konca výroby GP
Meno osôb zodpovedných za každú fázu
Názvy operátorov
Sériové číslo alebo certifikát kvality suroviny
Podrobnosti o akomkoľvek incidente, vybavení atď.
Protokoly kontroly kvality vo výrobnom procese a celé meno, výsledky analýz
Výstup produktov vo fázach výroby
Informácie o technologických odchýlkach.
Protokoly balenia série musí navyše obsahovať:
Vzorky potlačeného obalového materiálu s označením
Informácie o baliacich zariadeniach
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
Informácie o materiáloch a výrobkoch prijatých a dodaných na sklad, zničených alebo vrátených do skladu.
Výrobné recepty, technologické pokyny, pokyny na balenie sa spravidla vypracúvajú na prírezy a kopírujú sa na výrobu každej šarže. Zadávanie informácií do týchto dokumentov je povolené akýmkoľvek spôsobom bez straty údajov.
7. Zahŕňajú protokoly šaržovej výroby a baliace protokolydokumentáciu výrobnej série, ktorý by mal obsahovať:
Povolenie na presun série GP do skladu na predaj
Certifikát kvality pre sériu lieku Štátnej inšpekcie kvality
Certifikát kvality pre túto sériu lieku
Mapy trás (výrobné protokoly, prevádzkové listy) podľa etáp technologického procesu
Ukážky tlačených produktov so sériovým označením
Štítky na označenie stavu výrobkov, zariadení, priestorov používaných pri výrobe tejto série
Analytické listy QCD pre suroviny, pomocné materiály, tlačoviny, polotovary, umožňujúce ich použitie.
8. Výrobné priestory, v ktorých sa uskutočňuje technologický proces výroby liečiva, musia maťdokumentáciu lokality. Ide o dokument obsahujúci akékoľvek informácie o súlade s požiadavkami GMP pri výrobe alebo kontrole liekov na danom mieste, zahŕňa plány, schémy, nákresy umiestnenia zariadení a štandardné časti:
Všeobecné informácie o výrobcovi (adresa, licenčné číslo, počet zamestnancov, schéma systému manažérstva kvality, rozsah vyrábaných produktov - humánnych alebo veterinárnych)
personál
Priestory, vybavenie, hygiena
Dokumentácia (ktorú nikde inde nenájdete - mikrobiologická kontrola ovzdušia, vody atď.)
Časť 3. Farmakologická a toxikologická dokumentácia Časť 4. Klinická dokumentácia.
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
10. Validačná dokumentácia, zvyčajne zahŕňa:
Validačný plán(Validation Master Plan) – dokument, ktorý popisuje filozofiu, stratégiu a metodológiu podniku na vykonávanie validácie.
Validačný protokol- dokument odrážajúci výsledky procesnej validácie (PV) a kvalifikácie: projektová dokumentácia (DQ), inštalácia (IQ), prevádzka (OQ) a prevádzka (PQ) zariadení, inžinierskych systémov, čistých priestorov atď.
Správa o overení- podnikový dokument, ktorý odráža a hodnotí výsledky procesnej validácie (PV) a všetkých stupňov kvalifikácie
(DQ, IQ, OQ, PQ).
Validácia si vyžaduje podrobnú prípravu a plánovanie rôznych krokov a fáz. Okrem toho sa všetky práce musia vykonávať v určitom poradí v súlade s platnými regulačnými a technickými dokumentmi.
Charakteristickým znakom overovacej práce je účasť špecialistov z rôznych oddelení podniku a v prípade potreby organizácií a/alebo expertov tretích strán.
Na plánovanie validácie sa používa nasledujúca dokumentácia:
– Projektová dokumentácia vypracovaná v súlade so stanoveným postupom.
– Prijatie dokumentácia potvrdzujúca dokončenie stavebných, inštalačných a uvádzacích prác;
– Predpisy, články z liekopisov, štandardné pracovné postupy, výrobné pokyny, špecifikácie a osvedčenia o zhode (zariadenia, suroviny, materiály, konštrukcie, meracie prístroje atď.).
Povinným prvkom plánovania je vypracovanie foriem validačných protokolov, správ, metód. Hlavným plánovacím dokumentom validácie je hlavný plán validácie (VMP).
Každý podnik si určuje metodiku validácie na základe špecifík výroby. VMP by sa malo upraviť na základe výsledkov sledovania zmien v existujúcej produkcii.
Regulačná dokumentácia farmaceutickej spoločnosti teda umožňuje vyjadriť význam a postupnosť vykonaných akcií a
VŠEOBECNÉ OTÁZKY PRIEMYSELNEJ VÝROBY LIEKOV
jeho uplatňovanie prispieva k dosiahnutiu zhody výrobku so stanovenými požiadavkami, opakovateľnosti a sledovateľnosti procesov, zabezpečeniu objektívnej evidencie, primeraných školení a hodnotenia účinnosti a vhodnosti systému kvality.
PROGRAM PRIJÍMACÍCH SKÚŠOK NA
ŠPECIÁLNE DISCIPLÍNY PRI VSTUPE DO
POSTGRADUÁLNY V SMERE VÝCVIKU
33.06.01 LEKÁREŇ
Zameranie (profil) – DROGOVÁ TECHNOLÓGIA
Súčasný stav a perspektívy rozvoja farmaceutickej technológie.
Farmaceutická technológia ako veda a jej úlohy v súčasnom štádiu.
Štátna regulácia výroby a kontroly kvality liečiv.
Legislatívny základ pre výrobu liekov. Medzinárodné a štátne (národné) požiadavky a normy. Organizácia prípravy liekov v súlade s modernými požiadavkami GMP.
Hlavné metodologické prístupy k tvorbe a návrhu terapeutických systémov (vnútroočné, transdermálne, implantačné a pod.). Biofarmácia je moderná metodika a základ pre tvorbu moderných liekov, vrátane tých s riadenou farmakokinetikou. Pojem mechanizmy uvoľňovania a mechanizmy absorpcie liečivých látok z rôznych liekových foriem.
Moderné aspekty používania pomocných látok, ich úloha, účel, požiadavky na ne. Klasifikácia výbušnín podľa povahy, chemickej štruktúry, funkčnej úlohy v liekovej forme. Makromolekulárne zlúčeniny (HMC) ako pomocné látky. Tvarovače a disperzné médiá. Voda a iné rozpúšťadlá používané vo farmaceutickej technológii. Liekopisné a technologické klasifikácie vôd. Nevodné rozpúšťadlá a ko-rozpúšťadlá.
hnacie plyny. Solubilizátory. pH regulátory, pufrovacie systémy. Použitie námorníctva. Tenzid na stabilizáciu mikroheterogénnych disperzných systémov. Konzervačné látky, požiadavky na ne. Regulátory rýchlosti uvoľňovania a absorpcie. Predlžovače.
Korigencie chuti, farby, vône. Izotonické výbušniny. Technologické procesy vo farmaceutickej technológii a ich prístrojové vybavenie.
Moderné aspekty implementácie hlavných procesov a zariadení farmaceutickej technológie. Rozpustenie. Filtrácia. procesy prenosu hmoty. Extrakcia. Etapy procesu extrakcie. Izolácia a čistenie biologicky aktívnych látok.
Adsorpcia a iónová výmena, kryštalizácia. Prenos hmoty cez polopriepustné membrány. Sušenie. Kontrola kvality surovín, polotovarov, liekových foriem a prípravkov a pod. Moderné prístupy k organizácii technologického procesu (medzinárodné a regionálne pravidlá GMP, priemyselné normy atď.). Pomocné látky používané pri výrobe liekov a medicínskych a kozmetických výrobkov. Inovatívne lieky. Vlastnosti výroby LF MIBP (vrátane zabezpečenia mikrobiálnej čistoty, radu moderných pomocných látok). Spreje a aerosóly. Imobilizácia buniek a enzýmov.
Zoznam odporúčanej literatúry 1. Validácia analytických metód pre výrobcov liekov. HPLC, TLC, titrácia a GLC. Odôvodnenie referenčných noriem. Skúšky vhodnosti systému, prenos metódy, revalidácia. Preložil Zh.I. Aladysheva, O.R. Spitsky. Vedecké vydanie V.V. pobrežných. M., 2008., 132 s.
2. Usmernenie k správnej praxi pri výrobe liekov na humánne použitie. Smernice. S.V. Maksimov, N.A. Ljapunov, E.P.
Bezuglaya, A.V. Bykov, V.A. Dmitriev, I.A. Kasakin, V.V. Kosenko, E.Yu.
Lopatukhin, A.P. Meshkovsky, O.V. Mirolyubova, T.Kh. Čibiljajev, T.A. Šmalko.
M., 2009., 157 s.
3. Beregovykh V.V., Pyatigorskaya N.V., Belyaev V.V., Aladysheva Zh.I., Meshkovsky A.P. Validácia vo výrobe liekov M., 2010., 286 s.
4. Beregovykh V.V., Sapozhnikova E.A., Dzhalilov Kh.K., Kuzmicheva E.L.
Pyatigorskaya N.V. Teoretické základy technológie liekov.
Učebnica, 2011., 244s.
Zameranie (profil) – FARMACEUTICKÁ CHÉMIA,
FARMAKOGNÓZIA
Farmaceutická chémia. Charakterizácia niektorých terapeuticky významných skupín liečivých látok (v súlade s programom špecializácie "Farmácia"). Štátny normalizačný systém. Súčasný stav a spôsoby zlepšenia štandardizácie liekov. Úloha a miesto metrológie a štandardizácie v kontrole kvality liečiv. Všeobecné liekopisné články o štatistickom spracovaní výsledkov biologických a chemických metód analýzy. Systém postupnej kontroly liekov v lekárňach, zabezpečenie kvality produktov, perspektívy jeho rozvoja. Metódy kvantitatívneho stanovenia liečivých látok (chemická analýza).Chromatografia na tenkej vrstve. Problém falšovaných liekov.
Regulačná dokumentácia pre lieky. Štandardizácia liekov ako organizačný a technický základ pre riadenie kvality produktov.
Štátny liekopis, liekopisné články (LZ) a liekopisné články podnikov (FSP).
Farmakognózia. Farmakognózia ako veda. Základné pojmy a pojmy predmetu. Názvoslovie liečivých rastlín a liečivých rastlinných surovín. Hlavné etapy používania a štúdia liečivých rastlín vo svetovej medicíne. Základy procesu obstarávania liečivých rastlinných materiálov.
Chemické zloženie liečivých rastlín a klasifikácia liečivých rastlinných materiálov. Štandardizácia liečivých rastlinných materiálov. Hlavné smery vedeckého výskumu v oblasti štúdia liečivých rastlín.
Metódy identifikácie nových druhov liečivých rastlín. Liečivé rastlinné suroviny "Listy". Liečivé rastlinné suroviny "Byliny". Liečivé rastlinné suroviny "Korene". Liečivé rastlinné suroviny "Rhizomes".
Liečivý rastlinný materiál "Oddenky a korene". Liečivé rastlinné suroviny "Kôra". Liečivé rastlinné suroviny "Kvety". Liečivé rastlinné suroviny "Ovocie". Stanovenie dobrej kvality liečivých rastlinných materiálov. Chromatografia pri analýze liečivých rastlinných materiálov.
Pojem "éterický olej". Pojem polysacharidy. Pojem "srdcové glykozidy".
Koncept "saponínov". Koncept flavonoidov. Pojem "taníny". Pojem „deriváty antracénu“. Koncept vitamínov. Pojem alkaloidov. Pojem alkaloidov.
2. Belikov V.G. Farmaceutická chémia. M.: MEDpress-inform, 2007.
3. Funkčná analýza organických liečivých látok. Slivkin A.I., Sadchikova N.P., Voronezh. VGU, 2007. 426s.
4. Muravieva D.A., Samylina I.A., Yakovlev G.P. Farmakognózia, M., "Medicína", 2007. 652 s.
5. Samylina I.A., Anošová O.G., Ermaková V.A., Bobková N.V. Farmakognózia.
Atlas. Zväzky 1,2,3 M., "Geotar", 2007, 188s., 380s., 2009, 420s.
6. Samylina I.A., 6. Sorokina A.A. Atlas liečivých rastlín a surovín. M., "Autorská akadémia", 2008, 218s. Digitálna knižnica. Volume of Pharmacognosy (zostavil I.A. Samylina, A.A. Sorokina). GOU VPO MMA, M., Orientácia (profil) - ORGANIZÁCIA FARMACEUTICKÉHO Marketingu Farmaceutický marketing: organizácia distribúcie produktov na farmaceutickom trhu. Farmaceutická organizácia. pomoc ako veda. Lekáreň ako maloobchodný článok v lekárenskom systéme. Marketingové metódy na určenie potreby a štúdium dopytu po liekoch. Organizácia práce lekárne pri preberaní receptov a výdaji liekov. Farmaceutické vyšetrenie predpisu. Vlastnosti výroby liekov.
Racionálna organizácia a certifikácia pracovísk. Organizácia vnútrofarmaceutickej kontroly kvality liekov. Hlavné formy poskytovania drog pre hospitalizovaných pacientov. Farmakoekonomická analýza. Farmaceutická logistika: marketing, nákup, sklad, doprava. Skladová logistika: sklad lekárne.
Úvod do farmaceutickej ekonómie. Charakteristiky pôsobenia hlavných ekonomických zákonov a správania spotrebiteľov na farmaceutickom trhu.
Základy tvorby cien liekov. Plánovanie. Základné metódy plánovania. Ekonomické ukazovatele činnosti obchodnej farmaceutickej organizácie. Plánovanie tovaru. Komoditné zdroje a zásoba komodít obchodu. Plánovanie nákladov. Plánovanie príjmu, plánovanie čistého zisku. Informačný systém „účtovníctvo“. Druhy účtovných a účtovných meračov.
Regulačný rámec a medzinárodné účtovné štandardy. Predmety, predmety a spôsoby účtovania: dokumentácia, inventarizácia, účtovná závierka. Účtovné metódy: súvaha a účtovné účty. Typy zmien v súvahe. Účtovanie dlhodobého a nehmotného majetku. Účtovanie pohybu zásob. Účtovanie hotovosti a úhrad. Účtovanie práce a miezd. Účtovanie príjmov a výdavkov, rozbor ekonomickej a finančnej činnosti organizácie lekárne. Dokumentárne zdroje vedeckých farmaceutických informácií. Typy ASPI. Marketingové metódy na skúmanie informačných potrieb. Metodické prístupy k reklame liekov. Úvod do farmaceutického manažmentu: Metodológia, metódy a modely štúdia. Organizačný dizajn vo farmácii: typy organizácie, riadiace štruktúry, efektívne rozdelenie právomocí. Základy personálneho manažmentu v organizáciách farmácie. Komunikácia v manažmente farmaceutických organizácií. Technológia pre vývoj a implementáciu riešení vo farmaceutickej praxi. Metodika riadenia sociálno-psychologických procesov v tíme lekárne. Základy kancelárskej práce v organizáciách lekární:
pravidlá pre dokumentáciu a pracovný postup. Licencovanie farmaceutických činností: postup dokumentovania. Farmaceutický biznis.
Farmaceutický marketingový koncept.
M.: JSC "Medicína", 2004. 720 s.
2. Ibragimova G.Ya., Sboeva S.G. Farmaceutická bioetika. Návod. Ufa: Virtuálna, 3. Ryžková M.V., Sboeva S.G. Riadenie logistiky farmaceutických organizácií. M.: "Professional - Center", 2003. 218 s.
4. Dzhuparova I.A., Sboeva S.G., Belova Yu.V. Organizačné a metodické základy benchmarkingu v riadení reťazca lekární. Nová lekáreň №8, 2010.
Literatúra, 2007. 256 s.
6. Federálny zákon Ruskej federácie „O základoch ochrany zdravia občanov Ruskej federácie“.
Podobné diela:
„Program prijímacích skúšok na nadstavbové štúdium v odbore 03.00.13 fyziológia VŠEOBECNÉ USTANOVENIA Fyziológia je veda o dynamike biologických procesov v organizme a životnej činnosti organizmu ako celku v jeho neoddeliteľnom spojení s prostredím. Úloha fyziologickej vedy pri udržiavaní zdravia pracovníkov vzhľadom na rastúci vedecko-technický pokrok. Hlavné etapy v histórii vývoja fyziológie ako experimentálnej vedy. ONI. Sechenov ako zakladateľ ruskej fyziológie a ... “
„KGBOU SPO Krasnojarská pedagogická škola č. 2 Verejná správa 2012-2013 akademický rok 2013. Obsah FINANČNÉ A EKONOMICKÉ AKTIVITY 71 6. SOCIÁLNE, VEREJNO-SÚKROMNÉ PARTNERSTVÁ 7. RIEŠENIA 8. ZÁVER. VYHĽADÁVANIE VÝVOJA INŠTITÚCIE Verejná správa o práci KGBOU SPO ... "
« ODBORNÉ VZDELÁVANIE ŠTÁTNA LINGVISTICKÁ UNIVERZITA PYATIGORSK Zavrumov _2012 Postgraduálne štúdium v odbore 10.02.01 ruský jazyk vedný odbor: 10.00.00 Filologické vedy Disciplína: Cudzí jazyk Štatút odboru: ... "
„1. Vysvetlivka Pracovný program pre nemecký jazyk v 10. – 11. ročníku na akademický rok 2013 – 2014 vychádza z týchto regulačných dokumentov: Federálna zložka štátneho vzdelávacieho štandardu pre základné všeobecné, základné všeobecné a stredné školy ( úplné) vzdelanie (Príloha k príkazu Ministerstva školstva Ruska z 5. marca 2004 č. 1089); Federálny zoznam učebníc schválených nariadením Ministerstva školstva a vedy Ruskej federácie odporúčaných (schválených) na použitie v ... “
«MINISTERSTVO ŠKOLSTVA A VEDY REPUBLIKY KAZACHSTAN KAZACHSKÁ NÁRODNÁ AGRÁRNA UNIVERZITA N.N.AKHMETSADIKOV G.S.SHABDARBAYEVA D.M.KHUSAINOV TECHNOLÓGIA VETERINÁRNYCH LIEKOV (Odporúča MESmaty,3M.10 RK) Al. Technológia veterinárnych liekov: Akhmetsadykov N.N., Shabdarbayeva G.S., Khusainov D.M. Technológia veterinárnych liečiv // Učebnica - Almaty: Nurprint, 2013 - 283 s. ISBN V učebnici...»
„Školské študijné programy RUSKÝ JAZYK Vysvetlivka Program bol vypracovaný na základe Federálneho štátneho vzdelávacieho štandardu základného všeobecného vzdelávania, Koncepcie duchovného a mravného rozvoja a výchovy osobnosti ruského občana a Plánovaných výsledkov základného všeobecného vzdelávania. Vzdelávanie. Predmet Ruský jazyk zohráva významnú úlohu pri realizácii hlavných cieľov základného vzdelávania: formovanie základov občianskej identity a svetonázoru; tvorenie..."
"Federálna štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania RUSKÁ AKADÉMIA NÁRODNÉHO HOSPODÁRSTVA A ŠTÁTNEJ SLUŽBY pod vedením PREDSEDA RUSKEJ FEDERÁCIE SIBÍRSKY INŠTITÚT MANAGEMENTU - ODBOR RANEPA PROGRAM prijímacej skúšky na prijatie na magisterský študijný program v smere Jura Sp. 2014 I. v odbore Právna veda (denná aj externá ... “
„Program certifikačných testov v smere Medzinárodné vzťahy ODDIEL I TEÓRIA MEDZINÁRODNÝCH VZŤAHOV Systém medzinárodných vzťahov: štruktúra, aktéri, mechanizmus fungovania Koncepcia systému medzinárodných vzťahov. Prostredie (povaha) medzinárodných vzťahov. Pojem aktérov v teórii medzinárodných vzťahov. Klasický realizmus a neorealizmus Machiavelli, Hobbes o prirodzenosti človeka. E. Carr - kritika liberalizmu. Hlavné ustanovenia školy G. Morgenthau. J. Kennan o potrebe...“
“MINISTERSTVO ŠKOLSTVA A VEDY RUSKEJ FEDERÁCIE Federálna štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania Štátna univerzita v Tveri Fyzikálna a technologická fakulta Katedra aplikovanej fyziky SCHVÁLENÉ Dekan Fyzikálnej a technologickej fakulty Pedko B.B. _ 2012 Pracovný program v disciplíne Fyzika kryštálov pre študentov 4. ročníka, smer 222000.62 INOVÁCIA Profil školenia Manažment inovácií (podľa odvetvia a ekonomiky) Kvalifikácia (stupeň) ... "
“MINISTERSTVO POĽNOHOSPODÁRSTVA RUSKEJ FEDERÁCIE Federálna štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania ŠTÁTNA AGRÁRNA UNIVERZITA KUBAN SCHVÁLENÁ dekanom Fakulty záhradníctva a vinohradníctva docentom S.M. Gorlov _ 2010 PRACOVNÝ PROGRAM Základy vedeckého výskumu v agronomickej disciplíne pre špecialistov Fakulta záhradníctva a vinohradníctva Katedra ovocinárstva Prezenčná forma vzdelávania Typ vzdelávacej práce Kurz, ... "
„Štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania Voronežská štátna lekárska akadémia pomenovaná po N. N. Burdenkovi z Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie ZÁKLADNÝ ODBORNÝ VZDELÁVACÍ PROGRAM POSTGURÁLNEHO ODBORNÉHO VZDELÁVANIA V ŠPECIÁLNOM ODBORU INFEKČNÉ CHOROBY (stáž) Voronezh 2012 SCHVÁLENÉ Akademickou radou VGO VPO. N.N. Burdenko z Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska dňa 26. apríla 2012 ....“
BIELORUSKÁ ŠTÁTNA UNIVERZITA EKONOMICKÁ FAKULTA E. E. Vasilyeva ENVIRONMENTÁLNA EKONOMIKA Vzdelávací a metodický komplex MINSK 2002 PROGRAM PREDMETU ENVIRONMENTÁLNA EKONOMIKA prostredie, ako aj problémy a nástroje environmentálnej a ekonomickej regulácie. Úlohy...»
“2 1.2. Postup pri predkladaní dizertačných prác rade pre dizertáciu určuje Poriadok o postupe pri udeľovaní akademických titulov schválený nariadením vlády Ruskej federácie z 30. januára 2002 č. 74. 1.3. Osobám, ktoré absolvovali prípravu vo vzdelávacích programoch nadstavbového odborného vzdelávania Konzervatória, sa vydávajú štátom uznávané doklady. 2. Postgraduálne štúdium 2.1. Školenie postgraduálnych študentov sa vykonáva vo vedeckej špecializácii 17.00.02 - hudobná ... “
“Recenzované: Prijaté na pedagogickej rade na zasadnutí MO Protokol č / zo dňa Protokol č _[ zo dňa f / 2013 xjp 2013 str. PRACOVNÝ PROGRAM v ruskom jazyku 2 0 1 3 -2 0 1 4 akademický rok Stupeň: 2 B Počet hodín za rok 170 hodín; 5 hodín týždenne Pracovný program v ruskom jazyku bol zostavený na základe autorského programu Ruský jazyk pre ZŠ, ktorý vypracovali Ivanov S.V., Kuznecova M.V., Evdokimova A.O., Petlenko JI.B., Romanova V.Yu. v rámci projektu Základná škola XXI storočia (školiteľ ... "
“Príloha 3: Pracovný program povinnej disciplíny Cudzí jazyk FEDERÁLNY ŠTÁTNY ROZPOČET VZDELÁVACIEHO ÚSTAVU VYSOKÉHO ODBORNÉHO VZDELÁVANIA ŠTÁTNA LINGVISTICKÁ UNIVERZITA PJATIGORSK Zavrumov _2012 Postgraduálne štúdium v odbore 22.00.08 Sociológia manažmentu vedný odbor: 22.00.00 Sociologické vedy Disciplína: Cudzí jazyk Stav ... "
"Federálna agentúra pre vzdelávanie Štátna vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania, Voronežská štátna univerzita, schvaľuje rektora Voroneskej ruskej štátnej univerzity, profesora Titova 2009. Program pokročilej prípravy profesorov štátnych vzdelávacích inštitúcií vyššieho odborného vzdelávania v odbore priemyslu a nanotechnológií (problémy školenia K PRIORITNÝM SMEROM VEDY, TECHNOLÓGIE A KRITICKÝM...»
PRVÁ VYŠŠIE TECHNICKÁ VZDELÁVACIA INŠTITÚCIA RUSKÉHO MINISTERSTVA ŠKOLSTVA A VEDY RUSKEJ FEDERÁCIE Katedra MUDr. v smere 130400 prof. V.N. Gusev dekan GF prof. O.I. Kazanin PROGRAM PRVEJ STÁŽE Smer školenia: 130400 Baníctvo Špecializácia:...»
BBK 74.200.58 T86 34. turnaj pomenovaný po M.V. Lomonosov 25.9.2011. Úlohy. Riešenia. Komentáre / Comp. A. K. Kulygin. - M.: MTSNMO, 2013. - 197 s.: chor. Podmienky a riešenia úloh Turnaja sú uvedené s podrobným komentárom (matematika, fyzika, chémia, astronómia a vedy o Zemi, biológia, história, jazykoveda, literatúra, matematické hry). Autori sa pokúsili napísať nielen zbierku problémov a riešení, ale zaujímavú populárno-náučnú brožúru pre široké spektrum čitateľov....»
"Katedra školstva mesta Moskva Mestská rozpočtová vzdelávacia inštitúcia mesta Moskva multidisciplinárne technické lýceum č. 1501 X Mestská vedecká a praktická technická konferencia pre školákov Výskum a dizajn Program a abstrakty 22. marca 2013 Moskva 2X Mestská technická konferencia pre školákov Výskum a dizajn Vážení účastníci konferencií moskovskej vedeckej a praktickej technickej konferencie pre školákov Výskum a dizajn! V mene organizačného výboru konferencie ... “
„Užívateľská príručka Quantum GIS Verzia 1.6.0 'Copiap' o Preambula Tento dokument je prekladom pôvodnej používateľskej príručky Quantum GIS do ruštiny. Softvér a hardvér popísaný v tomto dokumente sú vo väčšine prípadov registrované ochranné známky, a preto podliehajú právnej úprave. Zdrojový kód Quantum GIS je licencovaný pod GNU General Public License. Podrobné...»
Ministerstvo zdravotníctva Ukrajiny
Štátna lekárska univerzita v Lugansku
Katedra technológie a organizácie ekonomiky farmácie.
Vedúci oddelenia Gudzenko A.P. .
Práca na kurze
s technológiou farmaceutických liekov
k téme: "Zlepšenie liekov a nových farmaceutických technológií"
Vykonáva ho študent : 3 kurzy, 58 gr., Farmaceutická fakulta, Yurchilo V.A.
vedúci: Kucherenko N.V.
PLÁNOVAŤ
Úvod
1.1 Spôsoby hľadania a vývoja nových nástrojov.
2. Spôsoby zlepšenia tradičnej medicíny.
2.1.Biotechnológia tradičnej medicíny a liekov budúcnosti.
2.2 Stav a perspektívy rozvoja výroby terapeutických systémov.
5. Hlavné smery zlepšenia čapíkov.
6. Nové pevné liekové formy s predĺženým účinkom.
Záver
Bibliografia
Úvod
Perspektívy rozvoja farmaceutických technológií úzko súvisia s vplyvom vedecko-technického pokroku. Na základe najnovších vedeckých objavov sa vytvárajú zásadne nové, vyspelejšie a produktívnejšie technologické postupy, ktoré dramaticky zvyšujú produktivitu práce a zlepšujú kvalitu hotových výrobkov.
Technika má významný vplyv na budúcu ekonomickú výkonnosť výroby, vyžaduje rozvoj málo prevádzkových, zdrojovo nenáročných a bezodpadových procesov, ich maximálnu mechanizáciu, automatizáciu a informatizáciu.
Na predikciu a optimalizáciu technologických procesov sa úspešne využíva matematické plánovanie experimentu, ktoré sa pevne udomácnilo v technologickej vede a praxi. Táto metóda umožňuje získať matematické modely, ktoré spájajú optimalizačný parameter s faktormi, ktoré ho ovplyvňujú, a umožňuje bez dlhého procesu identifikovať ich optimálne technologické režimy.
Technológie tak dostali nové moderné metódy na určenie optimálnych konečných výsledkov pri najnižších nákladoch, čo je jasným príkladom toho, ako sa veda mení na priamu výrobnú silu.
V dôsledku zvýšenej úlohy a možností techniky sa neobvykle skracuje čas od vzniku myšlienky, prvých výsledkov vedeckého výskumu až po ich uplatnenie v priemyselnej výrobe.
Perspektívy rozvoja farmaceutickej technológie sú determinované požiadavkami modernej farmakoterapie, ktorá zahŕňa vytvorenie z terapeutického hľadiska najúčinnejších liekov s minimom liečivých látok, ktoré nemajú vedľajšie účinky. Riešenie tohto problému je založené na ustanoveniach a princípoch biofarmacie, založených na optimálnom výbere zloženia a typu liekovej formy a použití optimálnych technologických postupov. To vysvetľuje rozšírený a prehlbujúci sa biofarmaceutický výskum v mnohých krajinách.
Štúdium biofarmaceutických aspektov získavania a predpisovania liekov, štúdium „osudu“ liekov v organizme je však len prvou etapou riešenia vyššie formulovaného problému. Ďalšie úsilie by malo smerovať k implementácii získaných informácií do procesu výroby a užívania drog, aby sa odstránili také nedostatky, ako je krátke trvanie účinku; nerovnomerný tok liekov do patologického zamerania; nedostatok volebnej akcie; nedostatok stability atď.
Za racionálne možno považovať len tie lieky, ktoré poskytujú optimálnu biologickú dostupnosť účinných látok. Preto medzi moderné lieky možno zaradiť aj tradičné lieky, napríklad tablety, masti, čapíky atď., ak poskytujú racionálnu farmakoterapiu.
Medzi prioritné úlohy farmaceutickej technológie patrí zvyšovanie rozpustnosti ťažko rozpustných liečiv vo vode a lipidoch; zvýšenie stability homogénnych a heterogénnych liekových systémov; predĺženie času účinku liekov; vytváranie cielených liečiv s požadovanými farmakologickými vlastnosťami.
Zlepšenie ovládateľnosti a smeru pôsobenia biologicky aktívnych látok je hlavným smerom vo vývoji farmaceutickej technológie. Vyvinuté liekové systémy s riadeným uvoľňovaním účinných látok umožňujú rýchlo dosiahnuť terapeutický účinok, dlhodobo udržiavať konštantnú úroveň ich terapeutickej koncentrácie v krvnej plazme. Ako ukázala prax, použitie takýchto liekových systémov umožňuje znížiť dávku kurzu, eliminovať dráždivý účinok a predávkovanie liečivými látkami a znížiť výskyt vedľajších účinkov.
Zvlášť pozoruhodné sú takzvané terapeutické systémy na orálne a transdermálne použitie (pozri kapitolu 9), ktorých rozsah sa v mnohých krajinách každým rokom rozširuje.
Najperspektívnejšie v oblasti modernej farmakoterapie sú terapeutické systémy s cieleným dodávaním liečiv do orgánov, tkanív alebo buniek. Cielené podávanie môže výrazne znížiť toxicitu liekov a zachrániť ich. Približne 90 % v súčasnosti používaných liekov nedosahuje cieľ, čo naznačuje relevantnosť tejto oblasti vo farmaceutickej technológii.
Terapeutické systémy s cieleným podávaním liečiv sa zvyčajne delia do troch skupín:
· nosiče liečiv prvej generácie (mikrokapsuly, mikroguľôčky) sú určené na intravaskulárne podanie v blízkosti konkrétneho orgánu alebo tkaniva;
· nosiče liekov druhej generácie (nanokapsuly, lipozómy) s veľkosťou menšou ako 1 µm sú spojené do jednej skupiny nazývanej koloidné nosiče. Sú distribuované hlavne v slezine a pečeni - tkanivách bohaté na bunky -
· Komi retikuloendoteliálny systém. Boli vyvinuté metódy na získanie nanokapsúl s fenobarbitalom, diazepamom, prednizolónom, inzulínom, prostaglandínmi; nanosféry s cytostatikami, kortikosteroidmi; lipozómy sa skúmajú na dodávanie enzýmov, chelatačných a chemoterapeutických, protizápalových, antivírusových a proteínových (inzulínových) látok;
· nosiče liekov tretej generácie (protilátky, glykoproteíny) otvárajú nové možnosti poskytovania vysokej úrovne selektívneho pôsobenia a cieleného podávania.
Na transport a lokálnu dodávku liečivých látok do cieľového orgánu možno použiť magneticky riadené systémy. Vytvorením zásobárne liečiva v orgáne môžu predĺžiť jeho pôsobenie.
1. Tvorba, predklinická štúdia a predklinické testovanie liečiv.
Hlavný zdroj získavania liečiv z rastlinných, živočíšnych a nerastných surovín, ktorý existoval odpradávna, nahradili v polovici 19. storočia liečivé látky získané chemickou syntézou, ktoré existujú dodnes. Začiatkom 20. storočia sa rozšíril spôsob získavania látok vo forme antitoxických, antimikrobiálnych sér a preventívnych vakcín. V 40. rokoch 20. storočia bola vyvinutá technológia antibiotík a sulfónamidov. Sedemdesiate roky sa niesli v znamení rozvoja biotechnológie, ktorá sa rýchlo rozvíjajúcou v súčasnosti posunula do popredia vedecko-technického pokroku.
Za posledných 20 rokov sa možnosti a účinnosť medikamentóznej terapie výrazne rozšírili, čo je spôsobené vytvorením a zavedením do lekárskej praxe veľkého množstva nových liekov, predovšetkým takých vysoko účinných, ako sú antibiotiká novej generácie a sulfónamidy. ako psychofarmaká, hypotenzíva, antidiabetiká a pod. Sortiment liekov používaných v lekárskej praxi bol aktualizovaný o 60-80% a zahŕňa vyše 40 tisíc položiek individuálnych a kombinovaných liekových foriem. Prispeli k tomu predovšetkým zásadné úspechy chemických, farmaceutických, biomedicínskych a iných príbuzných vied, ktoré zabezpečili ďalší rozvoj farmaceutického priemyslu.
1.1. Spôsoby, ako hľadať a vyvíjať nové drogy (drogy)
Tvorba nových liečivých látok a prípravkov je veľmi namáhavý a nákladný proces, na ktorom sa podieľajú zástupcovia mnohých profesií: chemici, farmaceuti, farmakológovia, toxikológovia, klinickí lekári, biológovia atď. Tieto spoločné snahy odborníkov nekončia vždy úspešne. Takže zo 7 tisíc syntetizovaných zlúčenín sa len jedna stane drogou.
Na hľadanie nových syntetických liečivých látok alebo látok z liečivých rastlinných surovín ešte nie sú vypracované stabilné teórie.
Všeobecne uznávaným kánonom cieleného hľadania syntetizovaných liečiv je stanovenie vzťahov medzi farmakologickým pôsobením a štruktúrou s prihliadnutím na ich fyzikálno-chemické vlastnosti. V súčasnosti sa vyhľadávanie nových liekov (podľa A.N. Kudrina) realizuje v nasledujúcich oblastiach.
Empirické štúdium biologicky aktívnych látok je založené na myšlienke, že mnohé látky majú určitú farmakologickú aktivitu. Táto štúdia je založená na metóde „pokus-omyl“, pomocou ktorej farmakológ zisťuje, či získané látky patria do tej či onej farmakoterapeutickej skupiny. Potom sa z nich vyberú najúčinnejšie látky a stanoví sa stupeň ich špecifickej aktivity a toxicity v porovnaní s existujúcimi liekmi - analógmi v akcii. Tento spôsob výberu farmakologicky účinných látok sa nazýva skríning. Ide o veľmi nákladnú a časovo náročnú metódu, pretože človek musí pracovať s veľkým množstvom rôznych biologicky aktívnych látok.
Rozsah primárnych štúdií skúmanej látky závisí od jej povahy. Ak ide o derivát známeho radu zlúčenín, potom sa spravidla obmedzujú iba na porovnávaciu štúdiu jeho špecifického účinku. Ak je látka originálna, potom sa plánuje účelová komplexná štúdia. Takáto zlúčenina sa považuje za potenciálnu liečivú látku. Už v počiatočnom štádiu plánovania výskum zahŕňa štúdium chemických a fyzikálnych vlastností, vývoj metód pre štandardizáciu a kontrolu kvality. Následné experimentálne štúdie by sa mali vykonávať len so šaržami látky získanej pomocou technológie, ktorá poskytuje jej štandardné kvalitatívne a kvantitatívne charakteristiky.
Modifikácia štruktúr existujúcich liekov je veľmi bežným smerom. Chemici nahrádzajú jeden radikál v existujúcej zlúčenine iným, napríklad metyletylovým, propylovým a inými alkylovými radikálmi s vyššou molekulovou hmotnosťou, alebo naopak do pôvodnej molekuly zavádzajú nové chemické prvky, najmä halogény, nitroskupiny, alebo vytvárajú ďalšie modifikácie základnej konštrukcie. Tento spôsob umožňuje zmeniť štruktúru molekuly látky, čo vedie k zmene jej aktivity, zníženiu negatívnych vlastností a toxicity a dáva úplne nový smer terapeutickému účinku.
S rozvojom vedy sa ukázalo, že optimálne hľadanie nových liekov by malo byť založené na identifikácii biologicky aktívnych látok zapojených do životne dôležitých procesov, na odhalení patofyziologických a patochemických procesov, ktoré sú základom patogenézy rôznych chorôb, ako aj na hĺbkovú štúdiu mechanizmov farmakologického účinku. Prístupy k skríningovým štúdiám by nemali byť založené na metóde náhodných pozorovaní, ale na riadenej syntéze látok so zlepšenými vlastnosťami a očakávanou aktivitou.
Cielená syntéza liečivých látok znamená vyhľadávanie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s očakávanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky, ktoré majú určitý smer pôsobenia z hľadiska potrebného pre výskumníka. Účelová syntéza látok sa v nových chemických triedach zlúčenín ťažšie uskutočňuje kvôli nedostatku potrebných počiatočných informácií o vzťahu medzi farmakologickou aktivitou a štruktúrou látky. Ďalej sa do vybranej bázickej látky zavádzajú rôzne radikály. Je veľmi dôležité získať látku, ktorá je rozpustná vo vode a tukoch, aby sa mohla vstrebať do krvi, prejsť z nej cez hemato-tkanivové bariéry do orgánov a následne vstúpiť do kontaktu s bunkovými membránami alebo cez ne preniknúť do bunkou a spojiť sa s biomolekulami. sú uvedené najčastejšie radikály v liečivých látkach a ich afinita k vode a lipidom. Pomocou týchto a podobných radikálov je možné zvýšiť terapeutickú aktivitu lipotropných látok. Napríklad zavedenie fluóru do molekuly psychofarmák fenotiazínového radu a do molekuly glukokortikoidných hormónov výrazne zvyšuje ich aktivitu. Hľadanie nových biologicky aktívnych látok dáva uspokojivé výsledky v syntéze antagonistov tých látok, ktoré sa podieľajú na živote organizmu (mediátory, vitamíny, hormóny) alebo sú nepostrádateľnými účastníkmi biochemických procesov (enzýmové substráty, koenzýmy atď.). .
Pri syntéze nových liečivých látok je ich farmakologická aktivita daná nielen veľkosťou a tvarom molekuly, ale do značnej miery aj stérickými faktormi, ktoré ovplyvňujú polohu molekúl v priestore. Napríklad trans-amín (tranylcypromín) pôsobí antidepresívne.
so stimulačným účinkom. Jeho geometrický izomér, cis-amín, si zachováva svoj antidepresívny účinok, ale zároveň mizne jeho stimulačný účinok a objavuje sa opačná trankvilizačná zložka účinku, ktorá je v praxi veľmi cenná.
Izoméry môžu meniť nielen farmakologickú aktivitu, ale aj toxicitu. Toxicita cis-amínu z hľadiska LD50 (u myší) je 6-krát menšia ako toxicita trans-amínu, preto je pri cielenej syntéze novej liečivej látky nevyhnutné študovať jej izoméry.
Randomizovaný skríning umožňuje získať zásadne nové syntetické alebo prírodné látky na základe skríningovej štúdie na zvieratách pomocou súboru testov na štúdium účinnosti a bezpečnosti nových zlúčenín. Nedávno sa pomocou tejto komplexnej skríningovej štúdie do lekárskej praxe dostalo psychotropné antidepresívum - pyrazidol, antivírusové liečivo - arbidol atď.
Veľký význam v lekárskej praxi majú liečivé látky pochádzajúce z rastlinných materiálov, ktoré majú oproti syntetickým látkam množstvo výhod (mäkšie, často predĺžené pôsobenie); zvyčajne nespôsobujú alergické komplikácie.
Je potrebné poznamenať, že hľadanie originálnych liečivých látok nie je vždy ekonomicky životaschopné, najmä pre zaostalé krajiny, pretože si vyžaduje vysoké náklady na ich výrobu a vysoké náklady na lieky vyrobené na základe týchto látok ich znemožňujú. spotrebiteľa. Preto mnohé farmaceutické spoločnosti používajú na výrobu liekov dovezené látky, ktoré sa správajú dobre.
osvedčené v lekárskej praxi a ktorých doba patentovej ochrany uplynula. Tieto lieky sa nazývajú generiká (generiká). Príkladom takéhoto prístupu môže byť výroba septrimu (anglická spoločnosť "Welcome") a biseptolu (poľská spoločnosť "Polfa") na báze sulfametoxazolu (0,4 g) a trimetoprimu (0,08 g). Tento spôsob vytvárania liekov vám umožňuje rýchlo nasýtiť trh, výrazne znížiť ekonomické náklady na ich vytvorenie, zlepšiť kvalitu vďaka optimálnejšiemu výberu pomocných látok a technologických metód.
Treba poznamenať, že náklady na generické lieky niekedy dosahujú 20 – 60 % nákladov na podobné dovážané lieky.
Identifikácia nových vlastností liekov, ktoré sa už používajú na klinike, starostlivým sledovaním ich účinkov na rôzne systémy tela. Tak bola stanovená hypotenzná vlastnosť p-blokátorov, antitrombotická aktivita kyseliny acetylsalicylovej.
Kompilácia kompozícií kombinovaných prípravkov je jednou z ciest hľadania nových liečiv. Princípy, na základe ktorých sú tieto lieky vytvorené, môžu byť rôzne.
Najčastejšie kombinované prípravky obsahujú liečivé látky, ktoré primerane ovplyvňujú príčinu ochorenia a hlavné väzby v patogenéze ochorenia. Kombinované liečivo zvyčajne obsahuje liečivé látky v malých alebo stredných dávkach, kedy medzi nimi dochádza k synergickým javom - vzájomnému zosilneniu účinku vo forme potenciácie alebo sumácie. Kombinované lieky sú zaujímavé tým, že princípy synergie, na základe ktorých vznikajú, umožňujú dosiahnuť terapeutický účinok pri absencii alebo minime negatívnych účinkov. Okrem toho zavedenie malých dávok liečivých látok neporušuje prirodzené ochranné alebo kompenzačné mechanizmy, ktoré sa v organizme vyvíjajú v reakcii na ochorenie. K prostriedkom, ktoré potláčajú jednotlivé väzby patológie, je žiaduce pridať liečivé látky, ktoré stimulujú obranyschopnosť tela.
Kombinované lieky regulujúce činnosť centrálneho nervového systému musia obsahovať látky, ktoré, respektíve ovplyvňujú činnosť výkonných orgánov – srdca, ciev, obličiek atď.
Kombinované antimikrobiálne prípravky sú zložené z takých zložiek, z ktorých každá poškodzuje iné systémy reprodukcie a podpory života mikróbov.
Kombinované prípravky veľmi často obsahujú doplnkové zložky, ktoré zvyšujú (predlžujú) účinnosť hlavnej látky alebo eliminujú jej negatívny vplyv. Kombinovaný prípravok "Solpadein R" s obsahom paracetamolu a kodeínu poskytuje výraznejší analgetický účinok v porovnaní s látkami užívanými samostatne, pretože bolestivé impulzy sa "prekrývajú" z periférie do centra a naopak (kodeín má centrálny účinok a paracetamol spolu s týmto - periférny). Táto kombinácia dvoch látok navyše umožňuje znížiť ich dávku pri zachovaní trvania a účinnosti pôsobenia.
Na prevenciu a liečbu mnohých ochorení, ako aj na zvýšenie odolnosti organizmu voči infekciám a v mnohých iných prípadoch sa používajú multivitamínové prípravky, často s obsahom stopových prvkov. Ich zloženie je tvorené s ohľadom na účel: multivitamíny na všeobecné použitie ("Alvitil", "Vit-room", "Duovit", "Megavit", "Multi-tabs", "Oligovit", "Supra-din", "Unicap Yu" a ďalšie); na prevenciu chorôb nervového a kardiovaskulárneho systému ("Biovital", "Multivitamins Plus", "Jelly Royal"); na prevenciu zubného kazu ("Wee-Daylin F", "Wee-Daylin F-ADS so železom", "Vitaftor"); na prevenciu rakoviny ("Detský antioxidant", "Suprantioksidant", "Triovit"); na použitie počas tehotenstva (Gravinova, Materna, Polivit nova Vita, Pregnavit). Majú rôzne liekové formy (tablety, šumivé tablety, dražé, sirupy, kvapky, kapsuly, roztoky atď.), rôzne dávkovacie režimy a podmienky použitia.
Široká škála kombinovaných vitamínových formulácií umožňuje individuálny výber liekov pre každý konkrétny prípad.
1.2.Experimentálna štúdia a klinické skúšky liekov.
Realizácia prísnej požiadavky modernej farmakoterapie – minimálnej dávky lieku na zabezpečenie optimálneho terapeutického efektu bez vedľajších účinkov – je možná len pri dôkladnom štúdiu nových liekov v predklinickom a klinickom štádiu.
Predklinické (experimentálne) štúdium biologicky aktívnych látok sa konvenčne delí na farmakologické a toxikologické. Tieto štúdie sú vzájomne závislé a sú založené na rovnakých vedeckých princípoch. Výsledky štúdie akútnej toxicity potenciálnej farmakologickej látky poskytujú informácie pre následné farmakologické štúdie, ktoré zase určujú rozsah a trvanie štúdie chronickej toxicity látky.
Účelom farmakologického výskumu je určiť terapeutickú účinnosť skúmaného produktu - budúcej liečivej látky, jej účinok na hlavné telesné systémy, ako aj zistiť možné vedľajšie účinky spojené s farmakologickou aktivitou.
Je veľmi dôležité stanoviť mechanizmus účinku farmakologického činidla, a ak je to možné, aj nehlavné typy účinku, ako aj možné interakcie s inými liekmi.
Farmakologické štúdie sa uskutočňujú na modeloch relevantných chorôb alebo patologických stavov s použitím jednotlivých, neustále sa zvyšujúcich dávok látok s cieľom nájsť požadovaný účinok. Údaje z počiatočných farmakologických štúdií už môžu poskytnúť určitý pohľad na toxicitu látky, ktorá by sa mala prehĺbiť a rozšíriť v špeciálnych štúdiách.
V toxikologických štúdiách farmakologického činidla sa stanovuje povaha a závažnosť možného škodlivého účinku na telo pokusných zvierat. Existujú štyri fázy výskumu.
1. Štúdium hlavného typu farmakologickej aktivity na niekoľkých experimentálnych modeloch na zvieratách, ako aj stanovenie farmakodynamiky lieku.
2. Štúdium akútnej toxicity látky s jednorazovou dávkou
zmena (úvod) sa vykonáva s cieľom určiť prítomnosť vedľajších účinkov
reakcie s jednorazovou dávkou zvýšenej dávky a
leniye dôvodov úmrtnosti; šírka terapeutického pôsobenia resp
terapeutický index Ehrlich (pomer maximálneho prenosu
túto dávku na maximálnu terapeutickú), čo je nemožné
zasadený do klinického prostredia. Pri štúdiu akútnej toxické
údaje určujú index DLso pre rôzne druhy zvierat
a vypočítajte koeficient druhovej citlivosti vo vzťahu k
DL50max/DE50min. Ak je tento faktor 1 resp
je blízko, potom to naznačuje absenciu druhovej citlivosti
vitalita. Ak je pomer výrazne odlišný od
jednotiek, to naznačuje inú závažnosť toxických
pôsobenie farmakologického činidla na rôzne druhy cicavcov
čo je potrebné vziať do úvahy pri prepočte experimentálneho
účinnú dávku pre ľudí.
3. Stanovenie chronickej toxicity zlúčeniny, ktorá
zahŕňa opakované podávanie farmakologického činidla
za určité obdobie, v závislosti od
plánovaný priebeh jeho aplikácie v ambulancii. Vyšetrovací agent
zvyčajne sa podáva denne v troch dávkach: blízko terapeutickej,
odhadované terapeutické a maximálne s cieľom identifikovať
toxicita. Počas experimentu sa objem určuje podľa
spotreba krmiva a vody zvieratami, dynamika ich hmoty, zmena
celkový stav a správanie (reakcie); vedené hematológmi
a biochemický výskum. Na konci experimentu
zvieratá sa zabíjajú a uskutočňujú sa patomorfologické štúdie
vnútorné orgány, mozog, kosti, oči.
4. Stanovenie špecifickej farmakológie toxicity
chemické činidlo (karcinogénne™, mutagenita, embryotoxické
gonadotoxicita, alergénne vlastnosti, ako aj
schopnosť spôsobiť drogovú závislosť, imunotoxicitu
koho akcia).
Identifikácia škodlivého účinku testovaného liečiva na telo pokusných zvierat poskytuje výskumníkom informácie o tom, ktoré orgány a tkanivá sú najcitlivejšie na potenciálne liečivo a čomu treba venovať osobitnú pozornosť pri klinických skúškach.
Štúdium nových farmakologických látok na zvieratách je založené na údajoch o existencii určitej korelácie medzi účinkom týchto zlúčenín na zvieratá a ľudí, ktorých fyziologické a biochemické procesy sú do značnej miery podobné. Vzhľadom na to, že medzi zvieratami sú výrazné druhové rozdiely v intenzite metabolizmu, aktivite enzýmových systémov, citlivých receptorov a pod., robia sa štúdie na viacerých živočíšnych druhoch vrátane mačiek, psov, opíc, ktoré sú si fylogeneticky bližšie k osobe.
Treba poznamenať, že podobná schéma na vykonávanie laboratórnych (experimentálnych) štúdií je prijateľná pre jednoduchý aj zložitý liek, v experimente, s ktorým sa plánujú povinné dodatočné biofarmaceutické štúdie, potvrdzujúce optimálny výber typu liekovej formy a jej zloženie.
Experimentálna predklinická štúdia nového činidla (jeho farmaceutických, farmakologických a toxikologických vlastností) sa vykonáva podľa štandardných jednotných metód, ktoré sú zvyčajne opísané v smerniciach Farmakologickej komisie, a musia spĺňať požiadavky Správnej laboratórnej praxe (GLP) - Správna laboratórna prax (SLP).
Predklinické štúdie farmakologických látok umožňujú vyvinúť schému racionálneho testovania liekov na klinike, aby sa zlepšila ich bezpečnosť. Napriek veľkému významu predklinických štúdií nových látok (liekov) sa konečný úsudok o ich účinnosti a znášanlivosti vytvorí až po klinickom skúšaní a často až po určitom období ich širokého používania v lekárskej praxi.
Klinické skúšky nových liekov a prípravkov by sa mali vykonávať s maximálnym dodržiavaním požiadaviek medzinárodného štandardu „Správna klinická prax“ (Good Clinical Practice (GCP)), ktorý upravuje plánovanie, vykonávanie (dizajn), monitorovanie, trvanie, audit analýzy, reportovanie a výskum dokumentácie.
Pri vykonávaní klinických skúšok liekov sa používajú špeciálne pojmy, ktorých obsah má určitý význam. Zvážte hlavné podmienky prijaté GCP.
Klinické skúšky – systematické štúdium skúšaného lieku na ľuďoch s cieľom otestovať jeho terapeutický účinok alebo identifikovať nežiaducu reakciu, ako aj štúdium absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania z tela s cieľom určiť jeho účinnosť a bezpečnosť.
Skúšobný produkt – farmaceutická forma účinnej látky alebo placeba, ktoré sa skúmajú alebo sa používajú na porovnanie v klinickom skúšaní.
Sponzor (zákazník) – fyzická alebo právnická osoba, ktorá preberá zodpovednosť za iniciatívu, riadenie a/alebo financovanie klinického skúšania.
Skúšajúci – Osoba zodpovedná za vykonávanie klinického skúšania.
Subjekt skúšania – osoba, ktorá sa zúčastňuje klinických skúšaní skúšaného produktu.
Zabezpečenie kvality klinických skúšok - súbor opatrení na zabezpečenie súladu prebiehajúcich skúšok s požiadavkami GCP, založených na normách všeobecnej a profesijnej etiky, štandardných operačných postupoch a výkazníctve.
Na vykonanie klinických skúšok výrobca vyrába určité množstvo lieku, kontroluje jeho kvalitu v súlade s požiadavkami stanovenými v projekte VFS, potom sa zabalí, označí (označené ako „Na klinické skúšky“) a odošle do zdravotníckych zariadení. Súčasne s liekom je na klinické pracoviská zasielaná dokumentácia: podanie, rozhodnutie SNETSLS, program klinického skúšania a pod.
Rozhodnutie o vykonaní klinických skúšok z právneho hľadiska a ich etické opodstatnenie vychádza z posúdenia experimentálnych údajov získaných pri pokusoch na zvieratách. Výsledky experimentálnych, farmakologických a toxikologických štúdií by mali presvedčivo naznačovať vhodnosť testovania nového lieku na ľuďoch.
V súlade s platnou legislatívou sa klinické skúšky nového lieku vykonávajú na pacientoch trpiacich chorobami, na ktoré sa má liek liečiť.
Ministerstvo zdravotníctva schválilo metodické odporúčania pre klinickú štúdiu nových liekov patriacich do rôznych farmakologických kategórií. Sú vyvinuté poprednými vedcami z lekárskych inštitúcií, prerokované a schválené Prezídiom GNETSLS. Aplikácia týchto odporúčaní zaisťuje bezpečnosť pacientov a prispieva k zlepšeniu úrovne klinických štúdií.
Akákoľvek štúdia na ľuďoch by mala byť dobre zorganizovaná a vykonaná pod dohľadom odborníkov. Nesprávne vykonané testy sa považujú za neetické. V tomto smere sa veľká pozornosť venuje plánovaniu klinických skúšok.
Aby sa v práci lekárov neprejavovali úzke profesijné záujmy, ktoré nie vždy zodpovedajú záujmom pacienta a spoločnosti, ale aj v záujme zabezpečenia ľudských práv v mnohých krajinách sveta (USA, Veľká Británia, Nemecko a pod.) boli vytvorené špeciálne etické výbory na kontrolu vedeckého výskumu.výskumu liekov u ľudí. Na Ukrajine bola vytvorená aj etická komisia.
Boli prijaté medzinárodné akty o etických aspektoch vykonávania lekárskeho výskumu na ľuďoch, napríklad Norimberský kódex (1947), ktorý odráža ochranu ľudských záujmov, najmä nedotknuteľnosť jeho zdravia, ako aj Helsinská deklarácia (1964), ktorý obsahuje odporúčania pre lekárov o biomedicínskom výskume ľudí. Ustanovenia v nich uvedené majú poradný charakter a zároveň nezbavujú trestnoprávnu, občianskoprávnu a morálnu zodpovednosť ustanovenú zákonmi týchto krajín.
Lekárske a právne základy tohto systému zaručujú bezpečnosť a včasnú adekvátnu liečbu pacientov, ako aj poskytovanie najefektívnejších a najbezpečnejších liekov spoločnosti. Iba na základe oficiálnych skúšok, metodicky správne naplánovaných, objektívne hodnotiacich stav pacientov, ako aj vedecky analyzovaných experimentálnych údajov, možno vyvodiť správne závery o vlastnostiach nových liekov.
Programy klinických skúšok pre rôzne farmakoterapeutické skupiny liekov sa môžu výrazne líšiť. Existuje však niekoľko základných ustanovení, ktoré sa vždy premietnu do programu: jasná formulácia cieľov a zámerov testu; definovanie výberových kritérií pre testovanie; uvedenie spôsobov rozdelenia pacientov do testovacej a kontrolnej skupiny; počet pacientov v každej skupine; spôsob stanovenia účinných dávok lieku; trvanie a spôsob testovania kontrolovaného výrobku; označenie komparátora a/alebo placeba; metódy kvantifikácie účinku použitého lieku (ukazovatele podliehajúce registrácii); metódy štatistického spracovania získaných výsledkov (obr. 2.3).
Program klinického skúšania podlieha povinnému preskúmaniu etickou komisiou.
Pacienti (dobrovoľníci) zúčastňujúci sa skúšania nového lieku by mali dostať informácie o podstate a možných dôsledkoch skúšania, predpokladanej účinnosti lieku, miere rizika, uzavrieť zmluvu o životnom a zdravotnom poistení spôsobom stanoveným zákonom. a počas skúšok byť pod neustálym dohľadom kvalifikovaného personálu. V prípade ohrozenia zdravia alebo života pacienta, ako aj na žiadosť pacienta alebo jeho zákonného zástupcu je vedúci klinického skúšania povinný prerušiť skúšanie. Okrem toho sú klinické skúšky pozastavené v prípade nedostatočnej alebo nedostatočnej účinnosti lieku, ako aj porušenia etických noriem.
Klinické testovanie generických liekov na Ukrajine sa vykonáva v rámci programu „Limited Clinical Trials“ s cieľom stanoviť ich bioekvivalenciu.
V procese klinického skúšania sú lieky rozdelené do štyroch vzájomne súvisiacich fáz: 1. a 2. - predregistrácia; 3 a 4 - dodatočná registrácia.
Prvá fáza štúdie sa uskutočňuje na obmedzenom počte pacientov (20 – 50 ľudí). Cieľom je stanoviť znášanlivosť lieku.
Druhá fáza - pre 60-300 pacientov za prítomnosti hlavnej a kontrolnej skupiny a použitia jedného alebo viacerých referenčných liekov (štandardov), najlepšie s rovnakým mechanizmom účinku. Cieľom je uskutočniť kontrolovanú terapeutickú (pilotnú) štúdiu lieku (určenie rozsahov: dávka - spôsob aplikácie a ak je to možné dávka - účinok), aby sa optimálne podporili ďalšie skúšky. Hodnotiacimi kritériami sú zvyčajne klinické, laboratórne a inštrumentálne ukazovatele.
Tretia fáza - pre 250-1000 ľudí a viac. Cieľom je stanoviť krátkodobú a dlhodobú rovnováhu medzi bezpečnosťou a účinnosťou lieku, určiť jeho celkovú a relatívnu terapeutickú hodnotu; študovať povahu vyskytujúcich sa nežiaducich reakcií, faktorov, ktoré menia jej pôsobenie (interakcia s inými liekmi atď.). Testy by mali byť čo najbližšie k zamýšľanému použitiu lieku.
Výsledky klinického skúšania sa zaznamenávajú do individuálnej štandardnej karty každého pacienta. Na konci testu sú získané výsledky zhrnuté, štatisticky spracované a vydané vo forme správy (v súlade s požiadavkami SNETSLS), ktorá je ukončená odôvodnenými závermi.
Správa o klinickom skúšaní lieku sa zasiela do GNETSLS, kde je podrobená dôkladnému preskúmaniu. Konečným výsledkom preskúmania všetkých materiálov prijatých SNETSLS je pokyn na použitie lieku, ktorý upravuje jeho použitie v klinickom prostredí.
Liek možno odporučiť na klinické použitie, ak je účinnejší ako známe lieky podobného typu účinku; má lepšiu toleranciu v porovnaní so známymi liekmi (s rovnakou účinnosťou); účinné v podmienkach, keď je použitie existujúcich liekov neúspešné; ekonomicky výhodnejšie, má jednoduchší spôsob aplikácie alebo vhodnejšiu liekovú formu; v kombinovanej terapii zvyšuje účinnosť existujúcich liečiv bez zvýšenia ich toxicity.
Štvrtá fáza (postmarketingový) výskum sa vykonáva na 2000 a viac ľuďoch po schválení lieku na medicínske použitie a priemyselnú výrobu (po príchode lieku do lekárne). Hlavným cieľom je zbierať a analyzovať informácie o vedľajších účinkoch, zhodnotiť terapeutickú hodnotu a stratégie predpisovania nového lieku. Štúdie vo štvrtej fáze sa vykonávajú na základe informácií v návode na použitie lieku.
Pri vykonávaní klinických skúšok nových liekov je najdôležitejšou úlohou zabezpečiť ich kvalitu. Na dosiahnutie tohto cieľa sa vykonáva monitorovanie, audit a inšpekcia klinických skúšok.
Monitoring - Činnosť kontroly, pozorovania a overovania klinického skúšania vykonávaná monitorom. Monitor je dôverník organizátora klinických skúšok (sponzor), ktorý je zodpovedný za priame sledovanie priebehu štúdie (súlad získaných údajov s údajmi protokolu, dodržiavanie etických noriem a pod.), pomáha výskumníkovi pri vedenie skúšky a zabezpečenie jeho komunikácie so zadávateľom.
Audit je nezávislé hodnotenie klinického skúšania, ktoré vykonávajú služby alebo osoby, ktoré sa na ňom nezúčastňujú.
Audit môžu vykonávať aj zástupcovia štátnych orgánov zodpovedných za registráciu liekov v krajine. V týchto prípadoch sa audit nazýva inšpekcia.
Paralelne pracujúci na dosiahnutí spoločného cieľa monitor, audítori a úradní inšpektori zabezpečujú požadovanú kvalitu klinických skúšok.
Pri vykonávaní klinických skúšok s veľkým počtom pacientov je potrebné rýchlo spracovať výsledky štúdie. Za týmto účelom vyvinula spoločnosť Pfizer Corporation nové metódy informatiky (počítačový program Q-NET na spracovanie databázy získanej pri štúdiu lieku Viagra), ktoré umožňujú zoznámiť sa v priebehu jedného dňa s výsledkami klinických štúdií zahŕňajúcich 1450 pacientov, ktoré sa vykonávajú v 155 klinických centrách nachádzajúcich sa v rôznych krajinách. Vytvorenie takýchto programov umožňuje minimalizovať čas na propagáciu nových liekov v štádiu klinických skúšok.
Účinnosť a bezpečnosť liekov je teda zaručená:
· Klinické štúdie;
· postmarketingové klinické skúšky pri širokom medicínskom použití liekov;
· dôkladné preskúmanie výsledkov vo všetkých vyššie uvedených fázach.
Prítomnosť komplexného hodnotenia účinnosti a bezpečnosti liekov a extrapolácia výsledkov v troch fázach umožňuje identifikovať mechanizmy možných vedľajších účinkov, úroveň toxicity lieku a tiež vyvinúť najoptimálnejšie schémy jeho použitia. .
Je tu perspektíva integrovaného prístupu založeného na optimálnej kombinácii princípov biofarmácie, najnovších úspechov v chemických a farmaceutických technológiách, so širokým zapojením klinických skúseností do tvorby a výroby nových liečiv. Takýto prístup k tomuto problému je vo farmaceutickej praxi kvalitatívne nový a samozrejme otvára nové možnosti v zložitom procese tvorby a používania liečiv.
2. Spôsoby zlepšenia tradičnej medicíny
Pri vývoji nových liekov so známymi účinkami sa pokúšajú zvýšiť ich špecifickosť. Salbutanol, jeden z nových bronchodilatancií, teda stimuluje β-adrenergné receptory v dávkach, ktoré majú malý účinok na adrenergné receptory v srdci. Prednizolón je cennejší steroid ako kortizón, keďže s rovnakým protizápalovým účinkom zadržiava soli v tele v menšej miere.
Na prekonanie takých nežiaducich vlastností liečivých látok, ako je horká alebo kyslá chuť, nepríjemný zápach, dráždivý účinok na gastrointestinálny trakt, bolesť pri injekcii, mierne vstrebávanie, pomalé alebo rýchle metabolické procesy, nestabilita a iné, vo farmakoterapii
používajú sa rôzne modifikácie liečivých látok (biologické, fyzikálno-chemické, chemické). Na preukázanie prítomnosti zmeny v štruktúre liečivej látky bol zavedený pojem "proliečivo", čo znamená chemickú modifikáciu látky. V tele sa táto nová zlúčenina fermentuje a uvoľňuje vo svojej nemodifikovanej forme. V súčasnosti sa v zahraničí vyrába viac ako 100 druhov liekov obsahujúcich antibiotiká, steroidné hormóny, prostaglandíny vo forme proliečiv.
Zvlášť pozoruhodné sú takzvané kombinované lieky, pri ktorých sa kombinácia jednotlivých zložiek uskutočňuje na základe dobre podloženého vedeckého experimentu.
Keďže patogenéza (príčina vzniku a rozvoja chorobného procesu v tele) vírusových respiračných infekcií je zložitý proces, ktorý postihuje rôzne časti horných dýchacích ciest, potom by lieky proti nachladnutiu mali byť komplexné a mali by mať polyfarmakoterapeutické účinky. Inými slovami, komplexný prípravok by mal obsahovať látky, ktoré pôsobia na rôzne články v patogenetickom reťazci a odstraňujú hlavné príznaky prechladnutia.
Tablety Coldrex pozostávajú z 500 mg paracetamolu, 5 mg fenylefríniumchloridu (metazón), 25 mg kofeínu, 20 mg terpinhydrátu, 30 mg kyseliny askorbovej.
Paracetamol má analgetický a antipyretický účinok, je chemickou štruktúrou podobný fenacetínu a je jeho aktívnym metabolitom, ktorý spôsobuje analgetický účinok. Na rozdiel od fenacetínu však nespôsobuje methemoglobinémiu, nemá toxický účinok na tubulárny aparát obličiek. Okrem toho, na rozdiel od aspirínu, paracetamol nemá ulcerogénny účinok, nespôsobuje gastrointestinálne krvácanie a môžu ho užívať aj pacienti s peptickým vredom; na rozdiel od analgínu nespôsobuje krvné komplikácie vo forme granulocytopénie a granulocytózy.
Fenylefríniumchlorid (metazón) pôsobením na alfa-adrenergné receptory spôsobuje zúženie arteriol v nosovej sliznici, pomáha zmierniť opuchy a odstraňovať hlien, pocit upchatého nosa, redukuje výtok z nosa a normalizuje dýchanie nosom.
Kofeín zosilňuje analgetický účinok paracetamolu, má celkový tonizujúci účinok, zlepšuje pohodu pacienta.
Terpinhydrát prispieva k rozkladu sekrétu v prieduškách a jeho ľahšiemu vykašliavaniu; uvoľňuje dýchacie cesty z upchatia, pomáha uľahčiť dýchanie; má protizápalový účinok.
Kyselina askorbová kompenzuje nedostatok vitamínu C v tele, aktivuje imunitný systém, normalizuje tkanivové dýchanie, čím prispieva k posilneniu obranných mechanizmov organizmu.
Známe sú aj ďalšie kombinované prípravky Coldrexu: Coldrex Hot Rem (prášok vo vrecúškach na rozpustenie v horúcej vode) a Coldrex Night (sirup), ktoré obsahujú okrem paracetamolu aj prometazín hydrochlorid, ktorý má sedatívne a antipyretické účinky. antialergické vlastnosti a hydrobromid dextrametorfánu, ktorý má antitusický účinok. Na rozdiel od kodeínu netlmí dýchanie, nie je návykový. Tieto kombinované lieky sú užitočné pri bolestiach hrdla alebo ťažkostiach s dýchaním. Ich užívanie večer poskytuje antitusický účinok počas noci, čo pomáha normalizovať spánok.
Príkladom kombinovaného prípravku je aj "Solpadeine solubl", vyrábaný tou istou farmaceutickou spoločnosťou vo forme tabliet (500 mg paracetamolu, 8 mg kodeínu, 30 mg kofeínu). Vzhľadom na rýchly viacsmerný účinok na periférne a centrálne receptory bolesti sa liek odporúča na zmiernenie pooperačnej bolesti. Účinnosťou prevyšuje analgín.
Kombinovaný liek "Pafein", vyrábaný vo forme tabliet obsahujúcich 500 mg paracetamolu a 50 mg kofeínu (vyrába FF "Darnitsa"), má mierny analgetický, antipyretický a protizápalový účinok. Kofeín, ktorý je súčasťou Pafeinu, zvyšuje, predlžuje a urýchľuje farmaceutické pôsobenie paracetamolu. Pod vplyvom "Pafeinu" sa katarálne javy (slzenie, bolesť hrdla, výtok z nosa) znižujú, príznaky intoxikácie (slabosť, potenie atď.) Rýchlo zmiznú. "Pafein" je obzvlášť účinný, keď sa objavia prvé príznaky ochorenia.
Kombinovaný prípravok "Panadol extra" obsahuje 500 mg paracetamolu a 65 mg kofeínu, je účinným analgetikom.
V posledných rokoch sa na trhu s liekmi predáva množstvo kombinovaných prípravkov obsahujúcich paracetamol a antihistaminiká, expektoranciá, antitusiká, bronchodilatanciá a protizápalové lieky. Takže v Tomapirine (vyrába Boehringer Inchelheim) je paracetamol (200 mg) kombinovaný s kyselinou acetylsalicylovou (250 mg), čo vedie k zosilneniu analgetických a antipyretických účinkov týchto látok. Kombinácia týchto látok s kofeínom (50 mg) vedie k zvýšeniu účinnosti kombinácie tohto zloženia asi o 40%, vďaka čomu je možné znížiť dávku paracetamolu a kyseliny acetylsalicylovej. Okrem toho to vedie k zlepšeniu znášanlivosti kombinovaného lieku.
Difenhydramín a iné antihistaminiká v kombinácii s paracetamolom sa používajú na zmiernenie príznakov ochorenia pri bronchitíde, alergickej nádche. Takéto lieky ako fenylefrín, efedrín, pseudoefedrín atď. sú účinné vazokonstrikčné lieky, ktoré znižujú opuch sliznice nosových priechodov. V kombinácii s paracetamolom sa používajú na úľavu od bolesti hlavy, horúčky, upchatia sliznice horných dýchacích ciest u detí s nádchou, akútnych respiračných ochorení. Antitusiká (difenhydramín) v kombinácii s paracetamolom sa používajú na zmiernenie bolesti hlavy, horúčky, bolesti hrdla a kašľa u pacientov s chrípkou a prechladnutím Kombinované prípravky s obsahom paracetamolu a troch ďalších zložiek, v prípade ich použitia na zmiernenie príznakov spojených s prechladnutím, chrípkou , alergická rinitída, bronchitída.
Známy kombinovaný liek "Ginalgin" vo forme vaginálnych tabliet (výrobca "Polfa") obsahuje chlórhinaldol a metronidazol. Vďaka tomu má široké spektrum účinku proti anaeróbnym gramnegatívnym a grampozitívnym baktériám. "Ginalgin" je vysoko účinný pri liečbe vaginitídy spôsobenej bakteriálnou flórou, vaginálnej trichomoniázy a vaginitídy spôsobenej súčasným pôsobením baktérií, Trichomonas a húb.
V poslednej dobe sa v lekárskej praxi široko používajú vedecky založené kompozície kombinovaných prípravkov vo forme mastí.
Použitie kombinovaných liekov, ktoré majú viacsmerný účinok na symptómy konkrétneho ochorenia, umožňuje maximalizovať požiadavky modernej farmakoterapie, zvýšiť jej účinnosť a vyhnúť sa mnohým, často nepredvídateľným vedľajším účinkom.
Dôležitou otázkou vo farmaceutickej technológii je zvýšenie rozpustnosti ťažko rozpustných liečiv vo vode a lipidoch, pretože ich biologická dostupnosť do značnej miery závisí od veľkosti častíc. Je tiež známe, že proces rozpúšťania látky je spojený s javom fázového prechodu na hranici tuhého roztoku. Intenzita tohto procesu závisí od plochy povrchu rozhrania. Disperzia, dokonca mikronizácia látok však nie vždy vedie k zvýšeniu rýchlosti ich rozpúšťania a absorpcie. Nárast medzimolekulových kohéznych síl, prítomnosť elektrického náboja častíc vedie k ich zväčšeniu – agregácii. To všetko neumožňuje získať vodné roztoky ťažko rozpustných látok, a tým sa vyhnúť takým nežiaducim javom, ako sú abscesy, denaturácia bielkovín, nekróza, dehydratácia tkaniva, embólia a iné komplikácie, ktoré sa vyskytujú pri použití olejových a alkoholových roztokov vo forme injekcií.
Zvýšenie rozpustnosti liečiv vo vode a iných rozpúšťadlách znamená výrazné zvýšenie ich účinnosti. To možno dosiahnuť použitím:
· ko-rozpúšťadlá (benzylbenzoát, benzylalkohol, propylénglykol, polyetylénoxidy atď.);
· hydrotropné činidlá (hexametyléntetramín, močovina, benzoát sodný, salicylát sodný, novokaín atď.);
· solubilizačné javy, napríklad vitamíny A, D, E, K, steroidné hormóny, barbituráty, antibiotiká, sulfónamidy, éterické oleje atď., čo umožňuje nielen zvýšiť rozpustnosť látok, ale aj výrazne zvýšiť ich stabilitu. Príkladom je liekový systém v aerosólovom balení "Ingalipt";
· komplexné javy tvorby, napríklad jód sa dobre rozpúšťa v koncentrovaných roztokoch jodidu draselného, polyénových antibiotík - v prítomnosti polyvinylpyrolidónu. Fenomén tvorby komplexov môže okrem zvýšenia rozpustnosti liečivých látok výrazne znížiť dráždivosť liečivej látky na sliznicu alebo pokožku. Napríklad také antiseptikum, ako je jód, tvoriace komplexnú zlúčeninu s polyvinylalkoholom, stráca svoj vlastný kauterizačný účinok, ktorý sa používa pri príprave "Iodinolu". V niektorých prípadoch vedie tvorba komplexných zlúčenín k citeľnému zvýšeniu biologickej dostupnosti výsledného produktu a súčasne k výraznému zvýšeniu jeho terapeutickej účinnosti. Komplex levomycetín - polyetylénoxid je teda 10-100 krát účinnejší ako samotné antibiotikum.
Výrazné zvýšenie rýchlosti rozpúšťania ťažko rozpustných látok môže byť uľahčené použitím takzvaných pevných disperzných systémov, čo sú liečivé látky dispergované fúziou alebo rozpustením (s následnou destiláciou rozpúšťadla) v pevnom nosiči-matrice. Takže rozpustnosť Aymalinu sa zvyšuje 40-krát, cinarizínu - 120-krát, rezerpínu - 200-krát atď. Navyše zmenou fyzikálno-chemických vlastností nosných polymérov (molekulová hmotnosť, rozpustnosť) je možné regulovať biologickú dostupnosť liečivej látky a vytvárať cielené liekové formy.
Najdôležitejším problémom vo farmaceutickej technológii je stabilizácia liekových systémov. Je to spôsobené tým, že liečivé látky, hlavne v procese prípravy liečiv a ich skladovania, vplyvom chemických (hydrolýza, zmydelnenie, oxidácia, polymerizácia, racemizácia a pod.), fyzikálnych (odparovanie, zmena konzistencie, napr. delaminácia, hrubnutie častíc) a biologické (kysnutie a pod.) javy menia svoje vlastnosti. Na stabilizáciu homogénnych liekových systémov (roztoky na injekcie, očné kvapky atď.) sa používajú rôzne chemické (pridávanie stabilizátorov, antioxidantov, konzervačných látok atď.) alebo fyzikálne metódy (použitie nevodných rozpúšťadiel, ampúlovanie v prúde). široko používané.inertný plyn, parakondenzačná metóda, poťahovanie tabliet a dražé, mikroenkapsulácia atď.).
Na stabilizáciu heterogénnych liekových systémov (suspenzie, emulzie) sa používajú zahusťovadlá a emulgátory vo forme povrchovo aktívnych látok a IUD.
Tu je vhodné uviesť príklad „imobilizovaných“ liečiv: enzýmy, hormóny, mukopolysacharidy, železité deriváty dextránov a albumín na liečbu anémie; gamaglobulíny, nukleové kyseliny, interferón atď., ktoré sú vytvorené na stabilizáciu a predĺženie ich účinku (pozri pododdiel 9.2).
Nemenej dôležitým problémom farmaceutickej technológie je predlžovanie doby pôsobenia liečiv, keďže v mnohých prípadoch je potrebné dlhodobo udržiavať striktne definovanú koncentráciu liečiv v biologických tekutinách a telesných tkanivách. Túto požiadavku farmakoterapie je dôležité dodržiavať najmä pri užívaní antibiotík, sulfónamidov a iných antibakteriálnych liečiv, pri ktorých poklesom koncentrácie klesá účinnosť liečby a vznikajú rezistentné kmene mikroorganizmov, ktorých zničenie si vyžaduje vyššie dávky liek, a to zase vedie k zvýšeniu vedľajších účinkov.
Predĺžený účinok liekov možno dosiahnuť rôznymi spôsobmi:
· fyziologický, ktorý zabezpečuje zmenu rýchlosti absorpcie alebo vylučovania látky z tela. Najčastejšie sa to dosiahne ochladzovaním tkanív v mieste vpichu, použitím nádobky na sanie krvi alebo podávaním hypertonických alebo vazokonstrikčných roztokov, potláčajúcich vylučovaciu funkciu obličiek;
· chemický - zmenou chemickej štruktúry liečivej látky (komplexáciou, polymerizáciou, esterifikáciou a pod.);
· technologický - výberom nosiča s určitými vlastnosťami, zmenou viskozity roztoku, výberom typu liekovej formy atď. Napríklad očné kvapky s pilokarpín hydrochloridom, pripravené s destilovanou vodou, sa vymyjú z povrchu rohovky oka po 6-8 minútach. Tieto rovnaké
· kvapky pripravené na 1 % roztoku metylcelulózy, ktoré majú vysokú viskozitu, a tým aj priľnavosť k saciemu povrchu, sa na ňom držia 1 hodinu.
Nahradením očných kvapiek masťou môžete predĺžiť jej trvanie v porovnaní s vodným roztokom pilokarpíniumchloridu takmer 15-krát. Zmenou takého technologického ukazovateľa, ako je viskozita alebo typ dávkovej formy, je teda možné predĺžiť dobu pôsobenia liečiva a jeho účinnosť.
Vo farmaceutickej technológii sú aj ďalšie problémy, ktorých riešenie môže viesť k vytvoreniu pokročilejších liečiv a následne k ich vyššej terapeutickej účinnosti, napríklad vytváranie vekom podmienených liečiv, zvyšovanie mikrobiálnej čistoty liečiv, napr. vytváranie vyspelejších nádob a uzáverov, zavádzanie nízkoodpadových a ekologických technológií, ďalší rozvoj biotechnológií a pod., ktoré postupne budú zvyšovať kvalitu a terapeutickú účinnosť liekov.
Farmakotechnológov a ďalších odborníkov v poslednom čase priťahuje problém tvorby liekov zásadne nového typu, takzvaných cielených liekov so špecifikovanými farmakokinetickými vlastnosťami, ktoré sa na rozdiel od tradičných či klasických liekov vyznačujú:
· predĺžené pôsobenie;
· riadené uvoľňovanie účinných látok;
· ich cieľovú dopravu do cieľa .
Lieky novej generácie sa bežne označujú ako terapeutické systémy, ktoré čiastočne alebo úplne spĺňajú vyššie uvedené požiadavky.
Terapeutický liekový systém (TLS) je zariadenie obsahujúce liekovú látku alebo látky, prvok na kontrolu uvoľňovania lieku, platformu, na ktorej je systém umiestnený, a terapeutický program.
TLS zabezpečuje nepretržité zásobovanie organizmu liečivými látkami v presne stanovenom časovom období. Používajú sa na lokálnu aj systémovú liečbu. Príkladom takýchto liekov môžu byť "Ocusert", "Progestasert", "Transderm" a ďalšie, ktoré sú pasívnymi systémami (pozri pododdiel 9.9). Existujú vzorky aktívnych terapeutických systémov, ktorých pôsobenie je naprogramované zvonku alebo samoprogramované. Takéto terapeutické systémy vznikajú v zahraničí, sú drahé, a preto sa v lekárskej praxi veľmi nepoužívajú.
Je potrebné poznamenať, že optimálnu stratégiu pre tvorbu moderných liekov možno vyvinúť len na základe starostlivo naplánovaných technologických a biofarmaceutických experimentálnych štúdií a kvalifikovanej interpretácie získaných údajov.
2.1. Biotechnológia tradičnej medicíny a liekov budúcnosti
S cieľom zlepšiť liečivé vlastnosti tradičných liekov je úsilie všetkých špecialistov vyvíjajúcich lieky zamerané na využitie nových technológií na ich výrobu, zlepšenie zloženia, zvýšenie špecifickosti a štúdium čo najúplnejšieho mechanizmu ich pôsobenia na rôzne ľudské systémy a orgány. Pokrok v tomto smere je čoraz hmatateľnejší a existuje nádej, že lieky sa v nasledujúcom tisícročí stanú účinnejšími a účinnejšími prostriedkami na liečbu mnohých chorôb. Liečivá budú široko používané vo forme terapeutických systémov a bioproduktov, najmä ako sú peptidy a proproteíny, ktoré je prakticky nemožné získať synteticky. Preto je čoraz zrejmejší rastúci význam biotechnológií pre farmaceutický priemysel.
Biotechnológia dnes rýchlo napreduje do popredia vedecko-technického pokroku. Tomu na jednej strane napomáha prudký rozvoj modernej molekulárnej biológie a genetiky, založených na výdobytkoch chémie a fyziky, a na druhej strane naliehavá potreba nových technológií, ktoré môžu zlepšiť zdravotný stav, resp. ochrana životného prostredia, a čo je najdôležitejšie, odstránenie nedostatku potravín, energie a nerastných surovín.
Prioritou biotechnológie je tvorba a rozvoj výroby liekov pre medicínu: interferóny, inzulíny, hormóny, antibiotiká, vakcíny, monoklonálne protilátky a iné, umožňujúce včasnú diagnostiku a liečbu kardiovaskulárnych, malígnych, dedičných, infekčných, vrátane vírusové ochorenia.
Podľa odborníkov predstavoval svetový trh s biotechnologickými produktmi do polovice 90. rokov približne 150 miliárd dolárov. Z hľadiska objemu výroby a počtu registrovaných patentov je Japonsko na prvom mieste medzi krajinami, ktorým sa darí v oblasti biotechnológií, a na druhom mieste vo výrobe farmaceutických produktov. V roku 1979 bolo na svetový trh uvedených 11 nových antibiotík, 7 z nich bolo syntetizovaných v Japonsku. V roku 1980 japonský farmaceutický priemysel ovládol výrobu širokého spektra látok: penicilíny, cefalosporín C, streptomycín, polosyntetické antibiotiká druhej a tretej generácie, protirakovinové lieky a imunomodulátory. Medzi desiatimi najlepšími svetovými výrobcami interferónu je päť japonských. Od roku 1980 sa firmy aktívne podieľajú na vývoji technológií súvisiacich s imobilizovanými enzýmami a bunkami. Prebieha aktívny výskum zameraný na získanie tepelne odolných a kyselinovzdorných enzýmov. 44% nových produktov získaných biotechnológiou našlo uplatnenie vo farmácii a iba 23% - v potravinárskom alebo chemickom priemysle.
Biotechnológia má vplyv na rôzne priemyselné odvetvia v Japonsku vrátane výroby vína a liehovín, piva, aminokyselín, nukleidov, antibiotík; je považovaná za jednu z najperspektívnejších oblastí pre rozvoj potravinárskej a farmaceutickej výroby a na tomto základe je zaradená do výskumného programu pre tvorbu nových priemyselných technológií. Existuje štátny program zameraný na vývoj nových technológií na výrobu hormónov, interferónov, vakcín, vitamínov, aminokyselín, antibiotík a diagnostických produktov.
Druhé miesto po Japonsku z hľadiska biotechnologických produktov a prvé miesto vo výrobe farmaceutických produktov patrí Spojeným štátom americkým. Antibiotiká tvoria 12 % svetovej produkcie. Významné pokroky sa dosiahli v syntéze inzulínu, ľudského rastového hormónu, interferónu, koagulačného faktora VIII, diagnostických testoch, vakcíne proti hepatitíde B a iných liečiv, ako aj v nepretržitom procese premeny cukru na etylalkohol. Vysoko čistý ľudský leukocytový interferón bol syntetizovaný v roku 1983. Mnohé americké farmaceutické spoločnosti zvládli metódy genetického inžinierstva. Médiá súvisiace s biotechnológiou sa rýchlo rozvíjajú. Niektoré úspechy v oblasti biotechnológií sú aj v iných krajinách sveta.
Pojem „biotechnológia“ je spoločný a zahŕňa také oblasti ako fermentačná technológia, využitie biofaktorov s použitím imobilizovaných mikroorganizmov alebo enzýmov, genetické inžinierstvo, imunitné a proteínové technológie, technológie využívajúce bunkové kultúry živočíšneho aj rastlinného pôvodu.
Biotechnológia je súbor technologických metód, vrátane genetického inžinierstva, využívajúcich živé organizmy a biologické procesy na výrobu liekov, alebo veda o vývoji a aplikácii živých systémov, ako aj neživých systémov biologického pôvodu, v rámci technologických procesov a priemyselnej výroby.
Moderná biotechnológia je chémia, kde k zmene a premene látok dochádza prostredníctvom biologických procesov. V intenzívnej konkurencii sa úspešne rozvíjajú dve chemické oblasti: syntetická a biologická. Syntetická chémia, kombinovanie a premiešavanie atómov, prerábanie molekúl, vytváranie nových látok v prírode neznámych, nás obklopila novým svetom, ktorý sa stal známym a potrebným. Ide o lieky, čistiace prostriedky a farbivá, cement, betón a papier, syntetické tkaniny a kožušiny, platne a drahé kamene, parfumy a umelé diamanty. Ale na získanie látok „druhej prírody“ sú potrebné drsné podmienky a špecifické katalyzátory. Napríklad k fixácii dusíka dochádza v odolných priemyselných zariadeniach pri vysokej teplote a obrovskom tlaku. Zároveň sa do vzduchu vrhajú stĺpy dymu a do riek sa vrhajú prúdy odpadových vôd. Pre baktérie viažuce dusík sa to vôbec nevyžaduje. Enzýmy, ktoré majú k dispozícii, vykonávajú túto reakciu za miernych podmienok, pričom vytvárajú čistý produkt bez odpadu. No najnepríjemnejšie je, že pobyt človeka v prostredí „druhej prirodzenosti“ sa začal meniť na alergie a iné nebezpečenstvá. Bolo by pekné zostať blízko Matky prírody. A ak sa vyrábajú umelé tkanivá, filmy, tak aspoň z mikrobiálnej bielkoviny, ak sa užívajú lieky, tak v prvom rade tie, ktoré sa tvoria v tele. Odtiaľto vychádzajú perspektívy rozvoja a využitia biotechnológií vo farmaceutickom priemysle, kde sa využívajú živé bunky (hlavne mikroorganizmy ako baktérie a kvasinkové huby alebo jednotlivé enzýmy, ktoré fungujú ako katalyzátory len niektorých chemických reakcií). Enzýmy, ktoré majú fenomenálnu selektivitu, vykonávajú jedinú reakciu a umožňujú vám získať čistý produkt bez odpadu.
Enzýmy sú však nestabilné a rýchlo sa ničia, napríklad pri zvýšení teploty sa ťažko izolujú, nedajú sa použiť opakovane. To bol hlavný dôvod rozvoja vedy o imobilizovaných (imobilizovaných) enzýmoch. Základ, na ktorom je enzým „zasadený“, môže byť vo forme granúl, vlákien, polymérnych filmov, skla a keramiky. Straty enzýmov sú minimálne a aktivita pretrváva mesiace. V súčasnosti sa naučili, ako získať imobilizované baktérie, ktoré produkujú enzýmy. To zjednodušilo ich použitie pri výrobe a spôsob zlacnil (nie je potrebné izolovať enzým, čistiť ho). Okrem toho baktérie pracujú desaťkrát dlhšie, vďaka čomu je proces ekonomickejší a jednoduchší. Tradičná fermentačná technológia sa vyvinula do biotechnológie so všetkými znakmi pokročilej technológie.
Na získanie čistých aminokyselín sa začali využívať enzýmové technológie s veľkým ekonomickým efektom, spracovávaním surovín s obsahom škrobu (napríklad kukurice na sirup pozostávajúci z glukózy a ovocia). V posledných rokoch sa táto výroba zmenila na veľkovýrobu. Rozvoj priemyslu na spracovanie pilín, slamy, odpadu z domácností na kŕmnu bielkovinu alebo lieh, ktorý sa používa na nahradenie benzínu. Enzýmy sú dnes široko používané v medicíne ako fibroiolytické prípravky (fibrinolyzín + heparín, streptolyáza); s poruchami trávenia (pepsín + kyselina chlorovodíková, pepsi-dil, abomin, pankreatín, orase, pankurmen, festal, digestal, trienzým, cholenzým atď.); na liečbu hnisavých rán, pri tvorbe zrastov, jaziev po popáleninách a operáciách a pod. Biotechnológia umožňuje získať veľké množstvo enzýmov na medicínske účely. Používajú sa na rozpúšťanie krvných zrazenín, liečbu dedičných chorôb, odstraňovanie neživotaschopných, denaturovaných štruktúr, úlomkov buniek a tkanív, oslobodzovanie tela od toxických látok. Pomocou trombolytických enzýmov (streptokináza, urokináza) sa tak podarilo zachrániť životy mnohých pacientov s trombózou končatín, pľúc a koronárnych ciev srdca. Proteázy sa v modernej medicíne používajú na zbavenie tela patologických produktov a na liečbu popálenín.
Je známych asi 200 dedičných chorôb, ktoré sú spôsobené nedostatkom enzýmu alebo iného proteínového faktora. V súčasnosti sa uskutočňujú pokusy liečiť tieto ochorenia pomocou enzýmov.
V posledných rokoch sa viac pozornosti venuje inhibítorom enzýmov. Inhibítory proteázy získané z aktinomycét (leupeptín, antipain, chymostatín) a geneticky upravených kmeňov E. coli (eglin) a kvasiniek (os-1 antitrypsín) sú účinné pri septických procesoch, infarkte myokardu, pankreatitíde, pľúcnom emfyzéme. Koncentráciu glukózy v krvi diabetických pacientov možno znížiť užívaním inhibítorov črevných invertáz a amyláz, ktoré sú zodpovedné za premenu škrobu a sacharózy na glukózu. Špeciálnou úlohou je vyhľadávanie inhibítorov enzýmov, pomocou ktorých patogénne mikroorganizmy ničia antibiotiká podávané do tela pacienta.
Genetické inžinierstvo a ďalšie biotechnologické metódy otvárajú nové možnosti vo výrobe antibiotík s vysokou selektívnou fyziologickou aktivitou proti určitým skupinám mikroorganizmov. Antibiotiká však majú aj množstvo nevýhod (toxicita, alergénnosť, odolnosť patogénnych mikroorganizmov a pod.), ktoré môžu byť výrazne oslabené ich chemickou modifikáciou (penicilíny, cefalosporíny), mutasyntézou, genetickým inžinierstvom a inými metódami. Sľubným prístupom je enkapsulácia antibiotík, najmä ich začlenenie do lipozómov, čo umožňuje cielené dodávanie liečiva len do určitých orgánov a tkanív, zvyšuje jeho účinnosť a znižuje vedľajšie účinky.
Pomocou genetického inžinierstva je možné prinútiť baktérie, aby produkovali interferón, proteín vylučovaný ľudskými bunkami v nízkych koncentráciách, keď sa vírus dostane do tela. Zvyšuje obranyschopnosť organizmu, bráni rozmnožovaniu abnormálnych buniek (protinádorový účinok), používa sa na liečbu ochorení spôsobených herpesom, besnotou, hepatitídou, cytomegalovírusom, ktorý spôsobuje nebezpečné poškodenie srdca, a tiež na prevenciu vírusových infekcií. Inhalácia aerosólu interferónu môže zabrániť rozvoju akútnych respiračných infekcií. Interferóny majú terapeutický účinok pri rakovine prsníka, kože, hrtana, pľúc, mozgu, ako aj pri skleróze multiplex. Sú užitočné pri liečbe osôb trpiacich získanými imunodeficienciami (mnohopočetný myelóm a Kapoziho sarkóm).
V ľudskom tele vzniká niekoľko tried interferónu: leukocytový (a), fibroblastový (p-interferón, vhodný na hromadnú produkciu, pretože fibroblasty sa na rozdiel od leukocytov množia v kultúre), imunitný (y) z T-lymfocytov a e-interferón , tvorené epitelovými bunkami.
Pred zavedením metód genetického inžinierstva sa interferóny získavali z darovaných krvných leukocytov. Technológia je zložitá a drahá: z 1 litra krvi sa získal 1 mg interferónu (jedna injekčná dávka).
V súčasnosti sa a-, (3- a y-interferóny získavajú pomocou kmeňa E. coli, kvasiniek, kultivovaných hmyzích buniek (Dro-zophila). Purifikované pomocou monoklonálnych (klon - súbor buniek alebo jedincov pochádzajúcich od spoločného predka r. asexuálna reprodukcia) protilátky alebo iné prostriedky.
Biotechnologickou metódou sa získavajú aj interleukíny – relatívne krátke (asi 150 aminokyselinových zvyškov) polypeptidy, ktoré sa podieľajú na organizácii imunitnej odpovede. Sú tvorené v tele určitou skupinou leukocytov (mikrofágov) ako odpoveď na zavedenie antigénu. Používa sa ako liek na poruchy imunity. Klonovaním príslušných génov v E. coli alebo kultiváciou lymfocytov in vitro sa získa interleukín-L (na liečbu mnohých nádorových ochorení), krvný faktor VIII (kultiváciou buniek cicavcov), faktor IX (potrebný na liečba hemofílie) a tiež rastový faktor)
