Almaty, 2015

1. Der Begriff „Pharmazeutische Technologie“ und seine Hauptaufgaben

2. Kurze historische Informationen über die Entwicklung der industriellen Produktion von Arzneimitteln

3. Regulatorische und technische Dokumentation in der industriellen Herstellung von Arzneimitteln

4. Industrielle Herstellung von Arzneimitteln

5. Bedeutung der pharmazeutischen Arzneimitteltechnologie

ALLGEMEINE FRAGEN DER ARZNEIMITTELTECHNOLOGIE FÜR DIE INDUSTRIELLE PRODUKTION

1.1. Der Begriff „Pharmazeutische Technologie“ und seine Hauptaufgaben

Technologie - eine Reihe von Methoden zur Verarbeitung, Vorbereitung, Änderung des Zustands, der Eigenschaften, der Form von Rohstoffen, Materialien oder Halbzeugen, die im Rahmen des Herstellungsprozesses von Produkten durchgeführt werden.

Die Technik als Wissenschaft von Wegen und Methoden der Verarbeitung von Rohstoffen entstand im Zusammenhang mit der Entwicklung der maschinellen Großindustrie in Ende des 18. Jahrhunderts und, Nachdem sie sich gebildet hatte, entwickelte sie sich schnell von einer angewandten zu einer riesigen Grundlagenwissenschaft.

Die Entwicklung der Technologie steht ständig unter dem starken Einfluss der wirtschaftlichen und ideologischen Institutionen der Gesellschaft. Die soziale Wirkung der Technik auf die Gesellschaft wiederum erfolgt zunächst durch eine Steigerung der Arbeitsproduktivität, durch die Spezialisierung der Arbeitsmittel, die als technische Grundlage ihrer Teilung dienen, und schließlich durch deren Ersatz menschliche Arbeitsfunktionen mit technischen Mitteln. Die sozialen Auswirkungen der Technologie auf die Gesellschaft lassen sich leicht am Übergang von der Handarbeit zur Maschinenarbeit und dann zur komplexen Automatisierung der Produktion ablesen, beeinflussen aber auch die Weltanschauung, die Psychologie und das Denken eines Menschen, wenn sich die Arbeits- und Lebensbedingungen ändern.

Alle Bereiche des gesellschaftlichen Lebens entwickeln sich in komplexer Weise unter Berücksichtigung sozialer, wirtschaftlicher und technischer Faktoren. Optimal sind nur solche technologischen Lösungen, die zur vollständigsten Befriedigung der materiellen und geistigen Bedürfnisse der Menschen beitragen.

All dies gilt in vollem Umfang für die Technologie von Chemikalien, Lebensmittelprodukten sowie Pharmazeutika.

Das moderne Konzept der "Technologie" umfasst eine Reihe von Techniken und Methoden zur Gewinnung, Verarbeitung oder Verarbeitung von Rohstoffen, Materialien, Halbfertigprodukten und Produkten, die zur Herstellung pharmazeutischer Fertigprodukte durchgeführt werden. Es sei darauf hingewiesen, dass der Begriff „Technologie“ auch die Vorgänge der Gewinnung, Verarbeitung, Dosierung (Verpackung), des Transports, der Lagerung und Lagerung von Rohstoffen und Fertigprodukten (da sie ein integraler Bestandteil des Produktionsprozesses sind) umfasst als technologische Kontrolle und wissenschaftlich fundierte Standardisierung der Produktion in Form von technologischen Vorschriften, Methoden, Regeln, Zeitplänen usw.

Die Hauptaufgaben der pharmazeutischen Technologie:

-Entwicklung technologischer Grundlagen und Produktionsverfahren
neue Arzneistoffe und Präparate;

-Verbesserung bestehender Medikamente;

-Suche, Untersuchung und Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
neue Hilfsstoffe;

Untersuchung der Haltbarkeit und Festlegung von Verfallsdaten von Arzneistoffen, Präparaten, Halbfabrikaten und anderen Produkten;

Untersuchung der Effizienz des technologischen Prozesses, dessen Hauptindikatoren sind: der spezifische Verbrauch von Rohstoffen, Energie- und Arbeitskosten pro Produktionseinheit und die Qualität des Endprodukts; die Intensität des Prozesses; Produktionskosten.

Aufgabe der pharmazeutischen Technologie als Wissenschaft ist es, physikalische, chemische, mechanische und andere Gesetzmäßigkeiten sowie die effektivsten wirtschaftlichen Prozesse zu identifizieren, um sie bei der Herstellung von Arzneimitteln zu nutzen.

Die Bedeutung der pharmazeutischen Technologie von Arzneimitteln im Gesundheitswesen ist sehr hoch, da in der medizinischen Versorgung von Patienten in 90 % der Fälle Arzneimittel eingesetzt werden. I. P. Pavlov betonte die Bedeutung der Pharmakotherapie und stellte fest, dass die Medizin ein universelles Werkzeug des Arztes ist und kein Eingriff, ob chirurgischer, geburtshilflicher oder anderer Art, ohne den Einsatz von Medikamenten vollständig ist.

1.2. Kurze historische Informationen über die Entwicklung der industriellen Produktion von Arzneimitteln

Die ersten Informationen über die Herstellung von Arzneimitteln wurden in verschiedenen Kulturdenkmälern alter Völker (Ägypter, Chinesen, Inder) erwähnt, die bis in unsere Zeit zurückreichen.

Im primitiven Gemeinschaftssystem wurden Medikamente in der Form verwendet, wie sie in der Natur vorkamen – hauptsächlich Pflanzen und Substanzen mineralischen oder tierischen Ursprungs. Die Zubereitung von Arzneimitteln bestand hauptsächlich aus dem Mahlen, Sieben oder Mischen von Substanzen.

Während der Zeit des Sklavensystems erschienen Darreichungsformen und es wurden Erfahrungen mit der Verwendung von Medikamenten für verschiedene Krankheiten gesammelt.

Trotz der primitiven Produktionsmittel hat die Pharmazie in Ägypten, China und Indien eine bedeutende Entwicklung erreicht. Die griechische pharmazeutische Technologie war der ägyptischen überlegen. Zum Beispiel nutzten die Griechen die Destillation von Wasser, um es zu reinigen.

Jeder, der an der Herstellung von Arzneimitteln beteiligt war, hatte Rohstoffvorräte, die in einem separaten Raum gelagert wurden. Aus dem Namen „apotece“ (Speisekammer, Scheune) entstand der heutige Name „Apotheke“.

Die Zubereitung von Arzneimitteln im alten Rom erreichte eine bedeutende Entwicklung. Der damals berühmte Arzt und Apotheker Claudius Galen (131-201 n. Chr.) systematisierte die damals bekannten Methoden zur Herstellung von Arzneimitteln. Er beschrieb die Herstellung von Pulvern, Pillen, Bolussen, Seifen, Salben, Pflastern, Senfpflastern, Aufgüssen, Aufgüssen, Abkochungen, Lösungen, Tränken, Pflanzensäften, fetten Pflanzenölen, Weinen, Gleitmitteln, Pflanzenessigsäure, Lotionen, Umschlägen. Galen hatte eine eigene Apotheke mit einem Labor, einer Werkstatt oder einer Fabrik, dh einem Raum, in dem verschiedene Darreichungsformen hergestellt wurden, sowie Kosmetika in großen Mengen - Zahnpulver, Haarprodukte usw. Die von Galen und anderen beschriebenen Medikamente ähnlich wie sie später im 16. Jahrhundert vorgeschlagen wurden. "galenisch" genannt. Dieser Name hat sich bis heute erhalten.

Im Osten wurde der herausragende tadschikische Philosoph, Arzt und Apotheker Avicenna (Abu Ali Ibn Sina, ca. 980-1037), Autor des aus fünf Büchern bestehenden Werkes „The Canon of Medical Science“, weithin bekannt. Zwei davon sind der Pharmakologie gewidmet, in der er viele von ihm verbesserte Arzneimittel und Rezepturen von Darreichungsformen beschrieb. Die Werke von Avicenna dienten Ärzten und Apothekern mehrere Jahrhunderte lang als Leitfaden.

In der Ära des Feudalismus hatte die Alchemie einen bedeutenden Einfluss auf die Entwicklung der Pharmazie. Alchemisten entdeckten neue Substanzen, verbesserte technologische Operationen wie Destillation, Filtration und Kristallisation.

Bedeutende Änderungen wurden an der Nomenklatur von Arzneimitteln und Methoden ihrer Herstellung durch die Iatrochemie oder medizinische Chemie vorgenommen, deren Gründer und Anhänger Theophrastus Paracelsus Hohenheim (1493-1541) war. Er und seine Anhänger entwickelten die Doktrin der Medikamentendosierung, schlugen Geräte für ihre Zubereitung vor und führten viele chemische Präparate und Extrakte aus Pflanzenmaterialien in die medizinische Praxis ein.

Im alten Russland fand die Entwicklung der traditionellen Medizin auf originelle Weise statt. Aus pflanzlichen oder tierischen Rohstoffen gewonnene Arzneimittel wurden roh verwendet oder einer primitiven Verarbeitung unterzogen. Die Berufe Arzt und Apotheker wurden nicht unterschieden. Der Verkäufer von Medikamenten gab also immer medizinischen Rat, und der Arzt hatte immer Medikamente bei sich. Beide wurden „Heiler“ genannt.

In der Kiewer Rus erforderten "Heiler" keine besonderen Kenntnisse. Jeder konnte sich mit der Behandlung und dem Verkauf von Drogen befassen

Mensch. "Heiler" beschäftigten sich auch mit der Verarbeitung medizinischer Rohstoffe und der Herstellung komplexer Arzneimittel. Die Produktionswerkzeuge und Arbeitsmethoden waren primitive und kleine Handwerke.

Allmählich erscheinen in der Volksmedizin solche Medikamente wie „Tränke“, „Heiltränke“, „Wasser“, „Trinken“, „Mazun“ (Salben), „Schießpulver“ (Pulver) usw. Säfte, Aufgüsse, Abkochungen und duftende Wässer sind bereits in Vorbereitung. Wenig später erscheinen Darreichungsformen wie Pflaster, Erbsen (Pillen), Levashi (Fladen). Zubereitet wurden sie in Mücken-, Kräuter- und Gemüseläden, die der Prototyp zukünftiger Apotheken waren.

Unter Iwan dem Schrecklichen wurde die Apothekerkammer gegründet, die 1631 in den Apothekerorden umgewandelt wurde, und 1654 wurde die erste Schule für die Ausbildung von Ärzten eröffnet. 1681 wurde die "Königliche Apotheke" organisiert, die Rohstoffe in der grünen Reihe erwarb und nur der königlichen Familie und dem Hof ​​diente. Ende des 16. Jahrhunderts. In Moskau wurden mehrere weitere Apotheken mit Laboratorien zur Herstellung von Kräuter- und anderen Arzneimitteln eröffnet.

Im 19. Jahrhundert Die Arzneimitteltechnologie in Russland entwickelte sich weiter. Zu dieser Zeit wurden Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus Pflanzenmaterialien entwickelt, Verfahren zur Herstellung von Emulsionen, Zäpfchen, Pillen und anderen Dosierungsformen wurden verbessert. Fortgeschrittenere Geräte erschienen: Waagen, eine Maschine zur Herstellung von Pillen und Zäpfchen, Tablettenpressen, Perkolatoren, Sterilisatoren usw. Ende des 19. Jahrhunderts. begann mit der Herstellung von Darreichungsformen zur Injektion.

Nach der Revolution von 1917 wurden alle angeschlossenen Apotheken und Laboratorien sowie galenische Betriebe verstaatlicht. Kleine Drogenfabriken wurden geschlossen, während große wieder aufgebaut und renoviert wurden. Alles, was getan wurde, hat es ermöglicht, chemische und pharmazeutische Unternehmen zu mechanisieren und zu automatisieren.

Perspektiven für die Entwicklung der pharmazeutischen Technologie

Die Aussichten für die Entwicklung der pharmazeutischen Technologie sind eng mit den Auswirkungen des wissenschaftlichen und technologischen Fortschritts verbunden. Auf der Grundlage der neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse werden grundlegend neue, fortschrittlichere und produktivere technologische Prozesse geschaffen, die die Arbeitsproduktivität dramatisch steigern und die Qualität der Endprodukte verbessern. Technologien haben einen wesentlichen Einfluss auf die zukünftige wirtschaftliche Leistungsfähigkeit der Produktion, erfordern die Entwicklung betriebsarmer, ressourcenschonender und verschwendungsfreier Prozesse, deren Automatisierung, maximale Mechanisierung und Computerisierung.

Zur Vorhersage und Optimierung technologischer Prozesse wird erfolgreich die mathematische Versuchsplanung eingesetzt, die sich in der Technikwissenschaft und -praxis fest etabliert hat. Diese Methode ermöglicht es, mathematische Modelle zu erhalten, die den Optimierungsparameter mit den ihn beeinflussenden Faktoren in Beziehung setzen, und ermöglicht es, ihre optimalen technologischen Modi ohne langen Prozess zu identifizieren.

So hat die Technologie moderne Methoden erhalten, um optimale Endergebnisse zu niedrigsten Kosten zu finden, was ein Beispiel dafür ist, wie Wissenschaft zu einer direkten Produktivkraft wird.

Durch die gewachsene Rolle und Leistungsfähigkeit der Technik wird die Zeit von der Entstehung einer Idee, den ersten Ergebnissen wissenschaftlicher Forschung bis zur Umsetzung in die industrielle Produktion ungewöhnlich verkürzt.

Die Entwicklung der pharmazeutischen Technologie wird von den Anforderungen der modernen Pharmakotherapie bestimmt, was die Schaffung von Arzneimitteln nahelegt, die aus therapeutischer Sicht am effektivsten sind, mit einem minimalen Gehalt an Arzneimittelsubstanz und ohne Nebenwirkungen. Die Lösung von Problemen basiert auf den Bestimmungen und Prinzipien der Biopharmazie, basierend auf der optimalen Auswahl der Zusammensetzung und Art der Darreichungsform und dem Einsatz optimaler technologischer Verfahren. Dies erklärt die weite Verbreitung und Vertiefung der biopharmazeutischen Forschung in vielen Ländern.

Die Erforschung biopharmazeutischer Aspekte der Beschaffung und Verschreibung von Arzneimitteln, die Erforschung des „Schicksals“ von Arzneimitteln im Körper ist jedoch nur der erste Schritt der oben formulierten Aufgabenstellung. Weitere Anstrengungen sollten auf die Umsetzung der im Prozess der Herstellung und Verwendung von Arzneimitteln gewonnenen Informationen gerichtet werden, um ihre Mängel zu beseitigen: kurze Gültigkeitsdauer; ungleichmäßiger Medikamentenfluss in den pathologischen Fokus; Mangel an Wahlkampf; mangelnde Stabilität usw.

Zu den vorrangigen Problemen der pharmazeutischen Technologie gehören die Erhöhung der Löslichkeit schwerlöslicher Substanzen in Wasser und Lipiden; Erhöhung der Stabilität homogener und heterogener Arzneimittelsysteme; Verlängerung der Wirkungszeit von Arzneimitteln; Entwicklung zielgerichteter Arzneimittel mit bestimmten pharmakokinetischen Eigenschaften.

Hier ist es angebracht, die Notwendigkeit zu beachten, die neuesten Errungenschaften der Kolloidchemie und der chemischen Technologie in der pharmazeutischen Technologie zu studieren und zu nutzen: neue Methoden der Dispersion, Fortschritte in der physikalischen und chemischen Mechanik, der Kolloidchemie und Polymerchemie, die Verwendung nichtstöchiometrischer Verbindungen , Mikroverkapselung, neue Trocknungsverfahren, Extraktion und vieles mehr.

Es ist ganz offensichtlich, dass die Lösung dieser und anderer Probleme, denen sich die pharmazeutische Technologie gegenübersieht, die Entwicklung neuer Methoden zur Herstellung und Analyse der Wirksamkeit von Arzneimitteln, die Verwendung neuer Kriterien für ihre Bewertung sowie die Untersuchung der Möglichkeiten erfordern wird der Umsetzung der gewonnenen Ergebnisse in die praktische Pharmazie und Medizin.

Neue Abstracts:

EINLEITUNG

Die Entwicklungsperspektiven der pharmazeutischen Technologie sind eng mit dem Einfluss des wissenschaftlichen und technologischen Fortschritts verbunden. Auf der Grundlage der neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse werden grundlegend neue, fortschrittlichere und produktivere technologische Prozesse geschaffen, die die Arbeitsproduktivität dramatisch steigern und die Qualität der Endprodukte verbessern.

Technologie hat einen erheblichen Einfluss auf die zukünftige wirtschaftliche Leistungsfähigkeit der Produktion, erfordert die Entwicklung betriebsarmer, ressourcenschonender und abfallfreier Prozesse, deren maximale Mechanisierung, Automatisierung und Computerisierung.

Zur Vorhersage und Optimierung technologischer Prozesse wird erfolgreich die mathematische Versuchsplanung eingesetzt, die sich in der Technikwissenschaft und -praxis fest etabliert hat. Diese Methode ermöglicht es, mathematische Modelle zu erhalten, die den Optimierungsparameter mit den ihn beeinflussenden Faktoren in Beziehung setzen, und ermöglicht es, ihre optimalen technologischen Modi ohne langen Prozess zu identifizieren.

So haben Technologien neue moderne Methoden zur Bestimmung optimaler Endergebnisse zu niedrigsten Kosten erhalten, was ein klares Beispiel dafür ist, wie Wissenschaft zu einer direkten Produktivkraft wird.

Durch die gewachsene Rolle und Möglichkeiten der Technik verkürzt sich die Zeit von der Entstehung einer Idee über erste Ergebnisse wissenschaftlicher Forschung bis hin zur Umsetzung in die industrielle Produktion ungewöhnlich.

Die Perspektiven für die Entwicklung der pharmazeutischen Technologie werden durch die Anforderungen der modernen Pharmakotherapie bestimmt, die die Schaffung der therapeutisch wirksamsten Medikamente mit einem Minimum an nebenwirkungsfreien Arzneimitteln beinhaltet. Die Lösung dieses Problems basiert auf den Bestimmungen und Prinzipien der Biopharmazie, basierend auf der optimalen Auswahl der Zusammensetzung und Art der Darreichungsform und dem Einsatz optimaler technologischer Verfahren. Dies erklärt die weite Verbreitung und Vertiefung der biopharmazeutischen Forschung in vielen Ländern.

Gleichzeitig ist die Untersuchung biopharmazeutischer Aspekte der Beschaffung und Verschreibung von Arzneimitteln, die Untersuchung des "Schicksals" von Arzneimitteln im Körper nur der erste Schritt zur Lösung des oben formulierten Problems. Weitere Anstrengungen sollten auf die Umsetzung der im Prozess der Herstellung und Verwendung von Arzneimitteln gewonnenen Informationen gerichtet werden, um solche Mängel wie eine kurze Wirkungsdauer zu beseitigen; ungleichmäßiger Fluss von Arzneimitteln in den pathologischen Fokus; Mangel an Wahlkampf; mangelnde Stabilität usw.

Nur solche Medikamente können als rational angesehen werden, die eine optimale Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen bieten. Daher können moderne Arzneimittel auch traditionelle umfassen, beispielsweise Tabletten, Salben, Zäpfchen usw., wenn sie eine rationale Pharmakotherapie ermöglichen.

Zu den vorrangigen Aufgaben der pharmazeutischen Technologie sollte die Erhöhung der Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe in Wasser und Lipiden gehören; Erhöhung der Stabilität homogener und heterogener Arzneimittelsysteme; Verlängerung der Wirkungszeit von Arzneimitteln; Entwicklung zielgerichteter Medikamente mit gewünschten pharmakologischen Eigenschaften.

Die Verbesserung der Steuerbarkeit und Wirkungsrichtung biologisch aktiver Substanzen ist die Hauptrichtung in der Entwicklung der pharmazeutischen Technologie. Die entwickelten Arzneimittelsysteme mit kontrollierter Freisetzung von Wirkstoffen ermöglichen es, schnell eine therapeutische Wirkung zu erzielen und ihre therapeutische Konzentration im Blutplasma über lange Zeit konstant zu halten. Wie die Praxis gezeigt hat, ermöglicht die Verwendung solcher Arzneimittelsysteme, die Kursdosis zu reduzieren, die Reizwirkung und Überdosierung von Arzneimitteln zu beseitigen und die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu verringern.

Besonders hervorzuheben sind die sogenannten therapeutischen Systeme zur oralen und transdermalen Anwendung (siehe Kapitel 9), deren Angebot in vielen Ländern von Jahr zu Jahr erweitert wird.

Am vielversprechendsten im Bereich der modernen Pharmakotherapie sind therapeutische Systeme mit gezielter Abgabe von Wirkstoffen an Organe, Gewebe oder Zellen. Die gezielte Abgabe kann die Toxizität von Medikamenten deutlich reduzieren und diese einsparen. Etwa 90 % der heute eingesetzten Arzneistoffe erreichen das Ziel nicht, was auf die Relevanz dieses Bereichs in der pharmazeutischen Technologie hinweist.

Therapeutische Systeme mit gezielter Abgabe von Arzneistoffen werden üblicherweise in drei Gruppen eingeteilt:

· Arzneimittelträger der ersten Generation (Mikrokapseln, Mikrokugeln) sind für die intravaskuläre Verabreichung in der Nähe eines bestimmten Organs oder Gewebes vorgesehen;

· Arzneimittelträger der zweiten Generation (Nanokapseln, Liposomen) mit einer Größe von weniger als 1 µm werden zu einer Gruppe zusammengefasst, die als kolloidale Träger bezeichnet wird. Sie verteilen sich hauptsächlich in Milz und Leber - zellreiche Gewebe.

· Komi retikuloendotheliales System. Es wurden Verfahren entwickelt, um Nanokapseln mit Phenobarbital, Diazepam, Prednisolon, Insulin, Prostaglandinen zu erhalten; Nanokugeln mit Zytostatika, Kortikosteroiden; Liposomen werden für die Abgabe von Enzymen, chelatbildenden und chemotherapeutischen, entzündungshemmenden, antiviralen und Protein (Insulin)-Substanzen untersucht;

· Wirkstoffträger der dritten Generation (Antikörper, Glykoproteine) eröffnen neue Möglichkeiten für ein hohes Maß an selektiver Wirkung und gezielter Abgabe.

Für den Transport und die lokale Abgabe von Arzneistoffen an das Zielorgan können magnetisch gesteuerte Systeme eingesetzt werden. Durch die Schaffung eines Wirkstoffdepots im Organ können sie dessen Wirkung verlängern.

1. Erstellung, vorklinische Studie und vorklinische Prüfung von Arzneimitteln.

Die seit der Antike bestehende Hauptquelle zur Gewinnung von Arzneimitteln aus pflanzlichen, tierischen und mineralischen Rohstoffen wird Mitte des 19. Jahrhunderts durch die bis heute bestehenden Arzneistoffe ersetzt, die durch chemische Synthese gewonnen werden. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts verbreitete sich ein Verfahren zur Gewinnung von Substanzen in Form von antitoxischen, antimikrobiellen Seren und vorbeugenden Impfstoffen. In den 1940er Jahren wurde die Technologie der Antibiotika und Sulfonamide entwickelt. Die 70er Jahre waren geprägt von der Entwicklung der Biotechnologie, die sich in rasanter Entwicklung nun an die Spitze des wissenschaftlichen und technologischen Fortschritts gerückt hat.

In den letzten 20 Jahren haben sich die Möglichkeiten und die Wirksamkeit der medikamentösen Therapie erheblich erweitert, was auf die Schaffung und Einführung einer großen Anzahl neuer Medikamente und vor allem so hochwirksamer wie Antibiotika der neuen Generation und in die medizinische Praxis zurückzuführen ist Sulfonamide sowie Psychopharmaka, Blutdrucksenker, Antidiabetika usw. Die Nomenklatur der in der medizinischen Praxis verwendeten Arzneimittel wurde um 60-80% aktualisiert und umfasst über 40.000 Einzel- und Kombinationsformulierungen. Dies wurde vor allem durch die grundlegenden Erfolge der chemischen, pharmazeutischen, biomedizinischen und anderer verwandter Wissenschaften ermöglicht, die die Weiterentwicklung der pharmazeutischen Industrie sicherstellten.

1 .eines. Wege zur Suche und Entwicklung neuer Medikamente (Medikamente)

Die Herstellung neuer Arzneistoffe und Präparate ist ein sehr mühsamer und teurer Prozess, an dem Vertreter vieler Berufsgruppen beteiligt sind: Chemiker, Apotheker, Pharmakologen, Toxikologen, Kliniker, Biologen usw. Diese gemeinsamen Bemühungen von Spezialisten enden nicht immer erfolgreich. Von 7.000 synthetisierten Verbindungen wird also nur eine zu einem Medikament.

Für die Suche nach neuen synthetischen Arzneistoffen oder Stoffen aus Arzneipflanzenmaterialien wurden noch keine stabilen Theorien entwickelt.

Der allgemein akzeptierte Kanon einer gezielten Suche nach synthetisierten Arzneistoffen ist die Herstellung von Zusammenhängen zwischen pharmakologischer Wirkung und Struktur unter Berücksichtigung ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften. Derzeit wird die Suche nach neuen Medikamenten (nach A.N. Kudrin) in den folgenden Bereichen durchgeführt.

Die empirische Untersuchung biologisch aktiver Substanzen basiert auf der Vorstellung, dass viele Substanzen eine bestimmte pharmakologische Aktivität haben. Diese Studie basiert auf der „Trial-and-Error“-Methode, mit deren Hilfe der Pharmakologe feststellt, ob die gewonnenen Substanzen zu der einen oder anderen pharmakotherapeutischen Gruppe gehören. Dann werden unter ihnen die aktivsten Substanzen ausgewählt und der Grad ihrer spezifischen Aktivität und Toxizität im Vergleich zu bestehenden Arzneimitteln - Analoga in Aktion - festgestellt. Diese Art der Auswahl pharmakologisch aktiver Substanzen wird als Screening bezeichnet. Dies ist ein sehr teures und zeitaufwändiges Verfahren, da man es mit einer Vielzahl unterschiedlicher biologisch aktiver Substanzen zu tun hat.

Der Umfang der Primärstudien des untersuchten Stoffes hängt von seiner Art ab. Handelt es sich um ein Derivat einer bekannten Reihe von Verbindungen, so beschränken sie sich in der Regel nur auf eine vergleichende Untersuchung ihrer spezifischen Wirkung. Wenn es sich um einen Originalstoff handelt, ist eine gezielte umfassende Untersuchung geplant. Eine solche Verbindung wird als potentieller Arzneistoff angesehen. Bereits in der Anfangsphase der Planung umfasst die Forschung die Untersuchung chemischer und physikalischer Eigenschaften, die Entwicklung von Methoden zur Standardisierung und Qualitätskontrolle. Nachfolgende experimentelle Studien sollten nur mit Chargen eines Stoffes durchgeführt werden, der mit einer Technologie gewonnen wurde, die seine standardmäßigen qualitativen und quantitativen Eigenschaften aufweist.

Die Modifizierung der Strukturen bestehender Medikamente ist eine sehr verbreitete Richtung. Chemiker ersetzen in einer bestehenden Verbindung einen Rest durch einen anderen, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- und andere Alkylreste mit höherem Molekulargewicht, oder führen umgekehrt neue chemische Elemente in das ursprüngliche Molekül ein, insbesondere Halogene, Nitrogruppen, oder erzeugen sie andere grundlegende Strukturmodifikationen. Auf diesem Weg können Sie die Struktur des Substanzmoleküls ändern, was zu einer Änderung seiner Aktivität, einer Abnahme der negativen Eigenschaften und der Toxizität führt und der therapeutischen Wirkung eine völlig neue Richtung gibt.

Mit der Entwicklung der Wissenschaft wurde es ziemlich offensichtlich, dass die optimale Suche nach neuen Arzneimitteln auf der Identifizierung biologisch aktiver Substanzen, die an Lebensprozessen beteiligt sind, auf der Aufdeckung pathophysiologischer und pathochemischer Prozesse, die der Pathogenese verschiedener Krankheiten zugrunde liegen, sowie auf der Entdeckung von pathophysiologischen und pathochemischen Prozessen basieren sollte über die eingehende Untersuchung der Mechanismen der pharmakologischen Wirkung. Ansätze für Screening-Studien sollten nicht auf der Methode zufälliger Beobachtungen basieren, sondern auf der gezielten Synthese von Substanzen mit verbesserten Eigenschaften und erwarteter Aktivität.

Gezielte Synthese von Arzneistoffen bedeutet die Suche nach Substanzen mit vorgegebenen pharmakologischen Eigenschaften. Die Synthese neuer Strukturen mit der erwarteten Aktivität wird am häufigsten in der Klasse der chemischen Verbindungen durchgeführt, wo bereits Substanzen gefunden wurden, die eine bestimmte Wirkungsrichtung in dem für den Forscher notwendigen Aspekt haben. In neuen chemischen Verbindungsklassen ist eine gezielte Synthese von Substanzen erschwert, da die notwendigen Ausgangsinformationen über den Zusammenhang zwischen pharmakologischer Wirkung und Struktur der Substanz fehlen. Weiterhin werden verschiedene Reste in die ausgewählte Grundsubstanz eingeführt. Es ist sehr wichtig, eine wasser- und fettlösliche Substanz zu gewinnen, damit sie in das Blut aufgenommen werden kann, von dort durch die Blut-Gewebe-Schranken in die Organe gelangt und dann mit Zellmembranen in Kontakt kommt oder durch diese hindurch dringt der Zelle und verbinden sich mit Biomolekülen. die häufigsten Radikale in Arzneistoffen und ihre Affinität zu Wasser und Lipiden werden vorgestellt. Mit Hilfe dieser und ähnlicher Radikale ist es möglich, die therapeutische Aktivität lipotroper Substanzen zu steigern. Zum Beispiel erhöht die Einführung von Fluor in das Molekül von Psychopharmaka der Phenothiazin-Reihe und in das Molekül von Glucocorticoid-Hormonen ihre Aktivität signifikant. Die Suche nach neuen biologisch aktiven Substanzen liefert zufriedenstellende Ergebnisse bei der Synthese von Antagonisten jener Substanzen, die am Leben des Körpers beteiligt sind (Mediatoren, Vitamine, Hormone) oder unverzichtbare Teilnehmer an biochemischen Prozessen sind (Enzymsubstrate, Coenzyme usw.). .

Bei der Synthese neuer Arzneistoffe wird deren pharmakologische Wirkung nicht nur durch Größe und Form der Moleküle bestimmt, sondern auch maßgeblich durch sterische Faktoren, die die Lage der Moleküle im Raum beeinflussen. Beispielsweise wirkt trans-Amin (Tranylcypromin) antidepressiv.

mit anregender Wirkung. Sein geometrisches Isomer Cis-Amin behält seine antidepressive Wirkung, aber bei alledem verschwindet seine stimulierende Wirkung und es tritt eine entgegengesetzte beruhigende Wirkungskomponente auf, die in praktischer Hinsicht sehr wertvoll ist.

Isomere können nicht nur die pharmakologische Aktivität, sondern auch die Toxizität verändern. Die Toxizität von cis-Amin in Bezug auf LDso (in Mäusen) ist 6-mal geringer als die von trans-Amin, daher wird es bei der gezielten Synthese eines neuen Wirkstoffs notwendig, seine Isomere zu untersuchen.

Das randomisierte Screening ermöglicht die Gewinnung grundlegend neuer synthetischer oder natürlicher Substanzen auf der Grundlage einer Screening-Studie an Tieren mit einer Reihe von Tests zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit neuer Verbindungen. Kürzlich wurden mit Hilfe dieser komplexen Screening-Studie ein psychotropes Antidepressivum - Pyrazidol, ein antivirales Medikament - Arbidol usw. in die medizinische Praxis eingeführt.

Die Bedeutung von aus Pflanzenmaterialien gewonnenen Arzneistoffen in der medizinischen Praxis, die gegenüber synthetischen Stoffen eine Reihe von Vorteilen haben (weichere, oft verlängerte Wirkung); sie verursachen normalerweise keine allergischen Komplikationen.

Es sollte beachtet werden, dass die Suche nach Originalarzneimitteln nicht immer wirtschaftlich rentabel ist, insbesondere für unterentwickelte Länder, da es hohe Kosten erfordert, sie zur Produktion zu bringen, und die hohen Kosten von Arzneimitteln, die auf der Grundlage dieser Substanzen hergestellt werden, sie unzugänglich machen der Verbraucher. Daher verwenden viele Pharmaunternehmen importierte Substanzen, um Medikamente herzustellen, die gut erzogen sind.

in der medizinischen Praxis bewährt und deren Patentschutzzeit abgelaufen ist. Diese Medikamente werden als Generika (Generika) bezeichnet. Ein Beispiel für einen solchen Ansatz kann die Herstellung von Septrim (englische Firma „Welcome“) und Biseptol (polnische Firma „Polfa“) auf Basis von Sulfamethoxazol (0,4 g) und Trimethoprim (0,08 g) sein. Diese Art der Herstellung von Arzneimitteln ermöglicht es Ihnen, den Markt schnell mit ihnen zu sättigen, die wirtschaftlichen Kosten ihrer Herstellung erheblich zu senken und die Qualität durch eine optimalere Auswahl von Hilfsstoffen und technologischen Methoden zu verbessern.

Es sei darauf hingewiesen, dass die Kosten für Generika manchmal 20-60 % der Kosten ähnlicher importierter Medikamente ausmachen.

Identifizierung neuer Eigenschaften von Medikamenten, die bereits in der Klinik verwendet werden, durch sorgfältige Überwachung ihrer Wirkung auf verschiedene Körpersysteme. So wurde die blutdrucksenkende Eigenschaft von P-Blockern, die antithrombotische Aktivität von Acetylsalicylsäure festgestellt.

Die Zusammenstellung von Zusammensetzungen kombinierter Präparate ist eine der Möglichkeiten, nach neuen Arzneimitteln zu suchen. Die Prinzipien, auf deren Grundlage diese Arzneimittel hergestellt werden, können unterschiedlich sein.

Am häufigsten enthalten Kombinationspräparate Arzneimittel, die eine angemessene Wirkung auf die Ursache der Krankheit und die Hauptglieder in der Pathogenese der Krankheit haben. In einem kombinierten Präparat sind Arzneimittel normalerweise in kleinen oder mittleren Dosen enthalten, wenn es Synergiephänomene zwischen ihnen gibt - gegenseitige Wirkungsverstärkung in Form von Potenzierung oder Summierung. Kombinationsarzneimittel sind interessant, weil die Prinzipien der Synergie, auf deren Grundlage sie geschaffen werden, es ermöglichen, eine therapeutische Wirkung ohne oder mit minimalen negativen Auswirkungen zu erzielen. Darüber hinaus verletzt die Einführung kleiner Dosen von Arzneimitteln nicht die natürlichen Schutz- oder Kompensationsmechanismen, die sich im Körper als Reaktion auf Krankheiten entwickeln. Es ist wünschenswert, den Mitteln, die einzelne Verbindungen der Pathologie unterdrücken, Arzneimittel hinzuzufügen, die die Abwehrkräfte des Körpers stimulieren.

Kombinierte Medikamente, die die Aktivität des Zentralnervensystems regulieren, müssen Substanzen enthalten, die die Aktivität der Exekutivorgane beeinflussen - Herz, Blutgefäße, Nieren usw.

Kombinierte antimikrobielle Medikamente bestehen aus solchen Inhaltsstoffen, von denen jeder unterschiedliche Systeme der Reproduktion und Lebenserhaltung von Mikroben schädigt.

Kombinationspräparate enthalten sehr oft zusätzliche Inhaltsstoffe, die die Wirksamkeit der Hauptsubstanz verstärken (erweitern) oder ihre negative Wirkung beseitigen. So hat das Kombinationspräparat „Solpadein R“ mit Paracetamol und Codein eine stärkere schmerzlindernde Wirkung im Vergleich zu den einzeln verwendeten Substanzen, da sich die Schmerzimpulse von der Peripherie bis zum Zentrum und umgekehrt „überlagern“ ( Codein wirkt zentral, Paracetamol daneben peripher). Darüber hinaus ermöglicht Ihnen diese Kombination aus zwei Substanzen, ihre Dosis zu reduzieren und gleichzeitig die Dauer und Wirksamkeit der Wirkung beizubehalten.

Zur Vorbeugung und Behandlung vieler Krankheiten sowie zur Erhöhung der Widerstandskraft des Körpers gegen Infektionen und in vielen anderen Fällen werden Multivitaminpräparate eingesetzt, die häufig Spurenelemente enthalten. Ihre Zusammensetzungen werden unter Berücksichtigung des Zwecks gebildet: Allzweck-Multivitamine ("Alvitil", "Vit-Room", "Duovit", "Megavit", "Multi-Tabs", "Oligovit", "Supra-din", "Unicap Yu" und andere); zur Vorbeugung von Erkrankungen des Nerven- und Herz-Kreislauf-Systems ("Biovital", "Multivitamine Plus", "Jelly Royal"); zur Vorbeugung von Karies ("Wee-Daylin F", "Wee-Daylin F-ADS mit Eisen", "Vitaftor"); zur Vorbeugung von Krebs ("Kinder-Antioxidans", "Suprantioksidant", "Triovit"); zur Anwendung während der Schwangerschaft (Gravinova, Materna, Polivit nova Vita, Pregnavit). Sie haben unterschiedliche Dosierungsformen (Tabletten, Brausetabletten, Dragees, Sirupe, Tropfen, Kapseln, Lösungen usw.), unterschiedliche Dosierungsschemata und Anwendungsbedingungen.

Eine große Auswahl an kombinierten Vitaminformulierungen ermöglicht eine individuelle Arzneimittelauswahl für jeden spezifischen Fall.

1.2.Experimentelle Studie und klinische Studien von Arzneimitteln.

Die Umsetzung der strengen Anforderungen der modernen Pharmakotherapie - die Mindestdosis des Medikaments zur Gewährleistung der optimalen therapeutischen Wirkung ohne Nebenwirkungen - ist nur durch eine gründliche Untersuchung neuer Medikamente in der präklinischen und klinischen Phase möglich.

Die vorklinische (experimentelle) Untersuchung biologisch aktiver Substanzen wird herkömmlicherweise in pharmakologische und toxikologische unterteilt. Diese Studien sind voneinander abhängig und basieren auf denselben wissenschaftlichen Prinzipien. Die Ergebnisse der Untersuchung der akuten Toxizität einer potenziellen pharmakologischen Substanz liefern Informationen für nachfolgende pharmakologische Studien, die wiederum den Umfang und die Dauer der Untersuchung der chronischen Toxizität der Substanz bestimmen.

Der Zweck der pharmakologischen Forschung ist die Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit des untersuchten Produkts - des zukünftigen Arzneimittels, seiner Wirkung auf die Hauptkörpersysteme sowie die Feststellung möglicher Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Aktivität.

Es ist sehr wichtig, den Wirkungsmechanismus eines pharmakologischen Mittels und, falls verfügbar, Nebenwirkungsarten sowie mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu ermitteln.

Pharmakologische Studien werden an Modellen relevanter Krankheiten oder pathologischer Zustände durchgeführt, wobei einzelne, ständig steigende Dosen von Substanzen verwendet werden, um die gewünschte Wirkung zu finden. Die Daten erster pharmakologischer Studien können bereits einige Hinweise auf die Toxizität der Substanz geben, die in speziellen Studien vertieft und erweitert werden sollten.

Bei toxikologischen Untersuchungen eines pharmakologischen Wirkstoffes werden Art und Schwere einer möglichen schädigenden Wirkung auf den Körper von Versuchstieren festgestellt. Es gibt vier Forschungsphasen.

1. Die Untersuchung der Hauptart der pharmakologischen Aktivität in mehreren Versuchsmodellen an Tieren sowie die Feststellung der Pharmakodynamik des Arzneimittels.

2. Die Untersuchung der akuten Toxizität des Mittels bei einmaliger Anwendung
Änderung (Einführung) wird durchgeführt, um das Vorhandensein von Nebenwirkungen festzustellen
Reaktionen mit einer Einzeldosis einer erhöhten Dosis und festgestellt
lenije der Gründe der Tödlichkeit; Breite der therapeutischen Wirkung bzw
therapeutischer Ehrlich-Index (das Verhältnis der maximal tolerierbaren
diese Dosis auf die maximale therapeutische Dosis), was unmöglich ist
in eine klinische Umgebung gesetzt. Beim Studium akut toxisch
Daten bestimmen den DLso-Index für verschiedene Tierarten
und berechnen Sie den Koeffizienten der Artenempfindlichkeit relativ zu
DL50max/DE50min. Ist dieser Faktor 1 bzw
nahe daran liegt, deutet dies auf fehlende Artenempfindlichkeit hin
Vitalität. Weicht das Verhältnis deutlich ab
Einheiten, dies weist auf eine unterschiedliche Schwere der Toxizität hin
die Wirkung eines pharmakologischen Mittels auf verschiedene Arten von Säugetieren
was bei der Neuberechnung des Versuchs berücksichtigt werden muss
wirksame Dosis für den Menschen.

3. Bestimmung der chronischen Toxizität der Verbindung, die
umfasst die wiederholte Verabreichung eines pharmakologischen Mittels
über einen bestimmten Zeitraum, je nach
den geplanten Verlauf seiner Anwendung in der Klinik. Ermittlungsagent
in der Regel täglich in drei Dosen verabreicht: nahezu therapeutisch,
geschätzte therapeutische und maximale, um zu identifizieren
Toxizität. Während des Experiments wird das Volumen von
Futter- und Wasserverbrauch der Tiere, Dynamik ihrer Masse, Veränderung
Allgemeinzustand und Verhalten (Reaktionen); Hämatologie durchgeführt
kalische und biochemische Forschung. Am Ende des Experiments
Tiere werden geschlachtet und pathomorphologische Untersuchungen durchgeführt
innere Organe, Gehirn, Knochen, Augen.

4. Feststellung der spezifischen Toxizität von pharmakologischen
chemischer Wirkstoff (krebserzeugend™, erbgutverändernd, embryotoxisch
ness, Gonadotoxizität, allergene Eigenschaften sowie
Fähigkeit, Drogenabhängigkeit, Immuntoxizität zu verursachen
wen Aktion).

Die Identifizierung der schädigenden Wirkung des Testmittels auf den Körper von Versuchstieren gibt Forschern Aufschluss darüber, welche Organe und Gewebe am empfindlichsten auf einen potenziellen Wirkstoff reagieren und worauf bei klinischen Studien besonders geachtet werden sollte.

Die Untersuchung neuer pharmakologischer Wirkstoffe bei Tieren basiert auf Daten über das Bestehen einer gewissen Korrelation zwischen der Wirkung dieser Verbindungen auf Tiere und Menschen, deren physiologische und biochemische Prozesse weitgehend ähnlich sind. Aufgrund der Tatsache, dass zwischen Tieren erhebliche Artenunterschiede in der Intensität des Stoffwechsels, der Aktivität von Enzymsystemen, empfindlichen Rezeptoren usw. bestehen, werden Studien an mehreren Tierarten durchgeführt, darunter Katzen, Hunde, Affen, die phylogenetisch näher stehen zum Menschen.

Es sollte beachtet werden, dass ein ähnliches Schema für die Durchführung von (experimentellen) Laborstudien sowohl für ein einfaches als auch für ein komplexes Arzneimittel akzeptabel ist, in dem Experiment, mit dem obligatorische zusätzliche biopharmazeutische Studien geplant sind, was die optimale Wahl der Art der Darreichungsform und ihrer bestätigt Komposition.

Eine experimentelle präklinische Studie eines neuen Arzneimittels (seine pharmazeutischen, pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften) wird nach einheitlichen Standardmethoden durchgeführt, die üblicherweise in den Richtlinien des Pharmakologischen Ausschusses beschrieben sind, und muss den Anforderungen der Guten Laborpraxis (GLP) entsprechen. -- Gute Laborpraxis (GLP) ).

Präklinische Studien mit pharmakologischen Substanzen ermöglichen die Entwicklung eines Schemas für die rationale Prüfung von Arzneimitteln in einer Klinik, um ihre Sicherheit zu verbessern. Trotz der großen Bedeutung präklinischer Studien neuer Substanzen (Medikamente) wird das endgültige Urteil über deren Wirksamkeit und Verträglichkeit erst nach klinischen Prüfungen und oft nach einer gewissen Zeit ihrer weiten Verbreitung in der medizinischen Praxis gefällt.

Klinische Prüfungen neuer Arzneimittel und Präparate sollten unter maximaler Beachtung der Anforderungen des internationalen Standards „Good Clinical Practice“ (Good Clinical Practice (GCP)) durchgeführt werden, der die Planung, Durchführung (Design), Überwachung, Dauer, Prüfung, Analyse, Berichterstattung und Dokumentation von Forschung.

Bei der Durchführung klinischer Studien mit Arzneimitteln werden spezielle Begriffe verwendet, deren Inhalt eine bestimmte Bedeutung hat. Betrachten Sie die wichtigsten Bedingungen, die von der GCP angenommen wurden.

Klinische Studien sind die systematische Untersuchung eines Prüfmedikaments am Menschen, um seine therapeutische Wirkung zu testen oder eine Nebenwirkung zu identifizieren, sowie die Untersuchung von Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung aus dem Körper, um seine Wirksamkeit und Sicherheit zu bestimmen.

Prüfpräparat ist die Darreichungsform des Wirkstoffs oder Placebos, die untersucht oder zum Vergleich in einer klinischen Studie verwendet wird.

Sponsor (Kunde) – eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Initiative, das Management und/oder die Finanzierung klinischer Studien übernimmt.

Prüfarzt – die Person, die für die Durchführung einer klinischen Studie verantwortlich ist.

Testgegenstand ist eine Person, die an klinischen Prüfungen eines Prüfpräparats teilnimmt.

Die Qualitätssicherung klinischer Studien ist eine Reihe von Maßnahmen, um sicherzustellen, dass Studien die GCP-Anforderungen auf der Grundlage allgemeiner und beruflicher Ethik, Standardarbeitsanweisungen und Berichterstattung erfüllen.

Zur Durchführung klinischer Studien produziert der Hersteller eine bestimmte Menge des Medikaments, kontrolliert seine Qualität gemäß den Anforderungen des VFS-Projekts, verpackt, etikettiert (mit der Aufschrift "Für klinische Studien") und versendet es an medizinische Einrichtungen. Gleichzeitig mit dem Arzneimittel werden die folgenden Unterlagen an die klinischen Standorte gesendet: Einreichung, Entscheidung der SNETSLS, klinisches Studienprogramm usw.

Die Entscheidung zur Durchführung klinischer Prüfungen aus rechtlicher Sicht und deren ethische Begründung basiert auf einer Bewertung experimenteller Daten aus Tierversuchen. Die Ergebnisse experimenteller, pharmakologischer und toxikologischer Studien sollten überzeugend belegen, dass es ratsam ist, ein neues Medikament am Menschen zu testen.

In Übereinstimmung mit den bestehenden Rechtsvorschriften werden klinische Versuche mit einem neuen Medikament an Patienten durchgeführt, die an den Krankheiten leiden, für die das Medikament behandelt werden soll.

Das Gesundheitsministerium genehmigte methodische Empfehlungen für die klinische Studie neuer Arzneimittel, die verschiedenen pharmakologischen Kategorien angehören. Sie werden von führenden Wissenschaftlern medizinischer Einrichtungen entwickelt, diskutiert und vom Präsidium der GNETSLS genehmigt. Die Anwendung dieser Empfehlungen gewährleistet die Sicherheit der Patienten und trägt zur Verbesserung des Niveaus klinischer Studien bei.

Jede Studie am Menschen sollte gut organisiert und unter der Aufsicht von Spezialisten durchgeführt werden. Fehlerhaft durchgeführte Tests werden als unethisch anerkannt. In diesem Zusammenhang wird der Planung klinischer Studien viel Aufmerksamkeit geschenkt.

Um zu verhindern, dass engstirnige Berufsinteressen in der ärztlichen Arbeit zum Vorschein kommen, die nicht immer den Interessen des Patienten und der Gesellschaft entsprechen, sowie zur Wahrung der Menschenrechte, wird in vielen Ländern der Welt (USA, Großbritannien, Deutschland , usw.) wurden spezielle Ethikausschüsse eingerichtet, um die wissenschaftliche Arzneimittelforschung am Menschen zu überwachen. Auch in der Ukraine wurde ein Ethikausschuss eingerichtet.

Internationale Gesetze zu den ethischen Aspekten der Durchführung medizinischer Forschung am Menschen wurden verabschiedet, beispielsweise der Nürnberger Kodex (1947), der den Schutz menschlicher Interessen widerspiegelt, insbesondere die Unverletzlichkeit seiner Gesundheit, sowie die Deklaration von Helsinki (1964), die Empfehlungen für Ärzte zur biomedizinischen Forschung am Menschen enthält. Die darin enthaltenen Bestimmungen haben beratenden Charakter und befreien gleichzeitig nicht von der strafrechtlichen, zivilrechtlichen und moralischen Verantwortung, die in den Gesetzen dieser Länder vorgesehen ist.

Die medizinischen und rechtlichen Grundlagen dieses Systems garantieren sowohl die Sicherheit und rechtzeitige angemessene Behandlung der Patienten als auch die Versorgung der Gesellschaft mit den wirksamsten und sichersten Arzneimitteln. Nur auf der Grundlage offizieller Studien, methodisch richtig geplanter, objektiver Beurteilung des Zustands von Patienten sowie wissenschaftlich analysierter experimenteller Daten können korrekte Rückschlüsse auf die Eigenschaften neuer Medikamente gezogen werden.

Klinische Studienprogramme für verschiedene pharmakotherapeutische Arzneimittelgruppen können sich erheblich unterscheiden. Gleichzeitig gibt es eine Reihe grundlegender Bestimmungen, die sich immer im Programm widerspiegeln: eine klare Formulierung der Ziele und Ziele des Tests; Definition von Auswahlkriterien für Tests; ein Hinweis auf die Verteilungsmethoden der Patienten in den Test- und Kontrollgruppen; Anzahl der Patienten in jeder Gruppe; Methode zur Bestimmung wirksamer Dosen des Arzneimittels; die Dauer und Methode des Testens des kontrollierten Medikaments; Angabe des Vergleichspräparats und/oder Placebos; Methoden zur Quantifizierung der Wirkung des eingesetzten Medikaments (anmeldepflichtige Indikatoren); Methoden der statistischen Verarbeitung der erhaltenen Ergebnisse (Abb. 2.3).

Das Programm der klinischen Studien wird einer obligatorischen Überprüfung durch die Ethikkommission unterzogen.

Patienten (Freiwillige), die an der Erprobung eines neuen Arzneimittels teilnehmen, sollten Informationen über das Wesen und die möglichen Folgen der Erprobung, die erwartete Wirksamkeit des Arzneimittels, den Risikograd erhalten und einen Lebens- und Krankenversicherungsvertrag in der gesetzlich vorgeschriebenen Weise abschließen , und während der Versuche unter ständiger Aufsicht von qualifiziertem Personal stehen. Im Falle einer Gefährdung der Gesundheit oder des Lebens des Patienten sowie auf Verlangen des Patienten oder seines gesetzlichen Vertreters ist der Leiter der klinischen Prüfung verpflichtet, die Prüfungen auszusetzen. Darüber hinaus werden klinische Studien bei fehlender oder unzureichender Wirksamkeit des Medikaments sowie bei Verstoß gegen ethische Standards ausgesetzt.

Klinische Tests von Generika werden in der Ukraine im Rahmen des Programms „Limited Clinical Trials“ durchgeführt, um ihre Bioäquivalenz festzustellen.

Im Verlauf klinischer Studien werden Arzneimittel in vier miteinander verbundene Phasen unterteilt: 1 und 2 - Vorregistrierung; 3 und 4 - Nachregistrierung.

Die erste Phase der Studie wird an einer begrenzten Anzahl von Patienten (20-50 Personen) durchgeführt. Ziel ist es, die Verträglichkeit des Medikaments festzustellen.

Die zweite Phase ist für 60-300 Patienten in Anwesenheit der Haupt- und Kontrollgruppe und der Verwendung eines oder mehrerer Referenzarzneimittel (Standards), vorzugsweise mit demselben Wirkmechanismus. Ziel ist die Durchführung einer kontrollierten therapeutischen (Pilot-)Studie des Medikaments (Ermittlung der Bereiche: Dosis - Applikationsweise und ggf. Dosis - Wirkung), um weitere Studien optimal zu unterstützen. Die Bewertungskriterien sind in der Regel klinische, Labor- und instrumentelle Indikatoren.

Die dritte Phase ist für 250-1000 Personen und mehr. Ziel ist es, ein kurz- und langfristiges Gleichgewicht zwischen Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments herzustellen, um seinen allgemeinen und relativen therapeutischen Wert zu bestimmen; um die Art der auftretenden Nebenwirkungen zu untersuchen, Faktoren, die ihre Wirkung verändern (Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln usw.). Die Tests sollten so nah wie möglich an den erwarteten Anwendungsbedingungen dieses Arzneimittels liegen.

Die Ergebnisse der klinischen Prüfung werden in der individuellen Standardkarte jedes Patienten festgehalten. Am Ende des Tests werden die erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst, statistisch aufbereitet und in Form eines Berichts (gemäß den Anforderungen des GNETSLS) erstellt, der mit begründeten Schlussfolgerungen endet.

Ein Bericht über klinische Prüfungen eines Arzneimittels wird an das Staatliche Wissenschaftliche und Klinisch-Medizinische Zentrum geschickt, wo er einer gründlichen Prüfung unterzogen wird. Das Endergebnis der Prüfung aller Materialien, die das Staatliche Wissenschaftliche und Medizinische Zentrum für Arzneimittel und Arzneimittel erhalten hat, ist eine Gebrauchsanweisung für ein Arzneimittel, die seine Verwendung in einem klinischen Umfeld regelt.

Ein Medikament kann für die klinische Anwendung empfohlen werden, wenn es wirksamer ist als bekannte Medikamente mit ähnlicher Wirkungsweise; hat eine bessere Verträglichkeit im Vergleich zu bekannten Arzneimitteln (bei gleicher Wirksamkeit); wirksam in Situationen, in denen die Verwendung vorhandener Medikamente nicht erfolgreich ist; wirtschaftlich vorteilhafter, hat ein einfacheres Auftragungsverfahren oder eine bequemere Dosierungsform; in der Kombinationstherapie erhöht es die Wirksamkeit bestehender Medikamente, ohne deren Toxizität zu erhöhen.

Die vierte Phase (Post-Marketing) Forschung wird an 2000 oder mehr Personen nach der Zulassung des Arzneimittels für die medizinische Verwendung und die industrielle Produktion (nachdem das Arzneimittel in der Apotheke ankommt) durchgeführt. Das Hauptziel besteht darin, Informationen über Nebenwirkungen zu sammeln und zu analysieren, den therapeutischen Wert und Strategien für die Verschreibung eines neuen Medikaments zu bewerten. Studien in der vierten Phase werden auf der Grundlage von Informationen in der Gebrauchsanweisung des Arzneimittels durchgeführt.

Bei der Durchführung klinischer Studien zu neuen Medikamenten ist es die wichtigste Aufgabe, deren Qualität sicherzustellen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden klinische Studien überwacht, auditiert und inspiziert.

Überwachung ist die Aktivität der Kontrolle, Beobachtung und Verifizierung einer klinischen Prüfung, die von einem Monitor durchgeführt wird. Der Monitor ist ein Treuhänder des Organisators klinischer Studien (Sponsor), der für die direkte Überwachung des Studienfortschritts (Übereinstimmung der erhaltenen Daten mit den Protokolldaten, Einhaltung ethischer Standards usw.) verantwortlich ist und den Forscher dabei unterstützt Durchführung der Studie, Sicherstellung seiner Beziehung zum Sponsor.

Audit ist eine unabhängige Überprüfung einer klinischen Prüfung, die von Diensten oder Personen durchgeführt wird, die nicht daran beteiligt sind.

Das Audit kann auch von Vertretern der für die Registrierung von Arzneimitteln im Land zuständigen staatlichen Behörden durchgeführt werden. In diesen Fällen wird das Audit als Inspektion bezeichnet.

Monitor, Auditoren und amtliche Inspektoren arbeiten parallel an einem gemeinsamen Ziel und stellen die erforderliche Qualität klinischer Prüfungen sicher.

Bei der Durchführung klinischer Studien mit einer großen Anzahl von Patienten ist eine zeitnahe Verarbeitung der Studienergebnisse erforderlich. Zu diesem Zweck hat die Pfizer Corporation neue Informatikmethoden entwickelt (das Computerprogramm Q-NET zur Verarbeitung der während der Studie des Viagra-Medikaments erhaltenen Datenbank), die es ermöglicht, sich innerhalb eines Tages mit den Ergebnissen klinischer Studien vertraut zu machen 1450 Patienten, die in 155 klinischen Zentren in verschiedenen Ländern untergebracht sind. Die Schaffung solcher Programme ermöglicht es, die Zeit für die Bewerbung neuer Medikamente in der Phase klinischer Studien zu minimieren.

Somit ist die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln gewährleistet:

· klinische Versuche;

· klinische Studien nach der Markteinführung für die weit verbreitete medizinische Verwendung von Arzneimitteln;

· sorgfältige Prüfung der Ergebnisse in allen oben genannten Phasen.

Das Vorhandensein einer umfassenden Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln und die Extrapolation der Ergebnisse in drei Phasen ermöglichen es, die Mechanismen möglicher Nebenwirkungen und das Ausmaß der Arzneimitteltoxizität zu identifizieren und auch die optimalsten Schemata für ihre Verwendung zu entwickeln .

Es zeichnet sich die Aussicht auf einen integrierten Ansatz ab, der auf der optimalen Kombination der Prinzipien der Biopharmazie, den neuesten Errungenschaften der chemischen und pharmazeutischen Technologien und einer breiten Einbeziehung klinischer Erfahrung in die Entwicklung und Produktion neuer Arzneimittel basiert. Eine solche Herangehensweise an dieses Problem ist in der pharmazeutischen Praxis qualitativ neu und wird offensichtlich neue Möglichkeiten im komplexen Prozess der Herstellung und Anwendung von Arzneimitteln eröffnen.

2. Möglichkeiten zur Verbesserung traditioneller Arzneimittel

Bei der Entwicklung neuer Medikamente mit bekannter Wirkung wird versucht, deren Spezifität zu erhöhen. So stimuliert Salbutanol – einer der neuen Bronchodilatatoren – p-adrenerge Rezeptoren in Dosen, die eine leichte Wirkung auf die adrenergen Rezeptoren des Herzens haben. Prednisolon ist ein wertvolleres Steroid als Kortison, da es bei gleicher entzündungshemmender Wirkung weniger Salze im Körper zurückhält.

Um solche unerwünschten Eigenschaften von Arzneistoffen wie bitterer oder saurer Geschmack, unangenehmer Geruch, reizende Wirkung des Magen-Darm-Traktes, Schmerzen bei der Injektion, geringe Resorption, langsame oder schnelle Stoffwechselvorgänge, Instabilität und andere in der Pharmakotherapie zu überwinden

Es werden verschiedene Modifikationen von Arzneistoffen verwendet (biologisch, physikalisch-chemisch, chemisch). Um das Vorhandensein einer Veränderung in der Struktur des Wirkstoffs zu zeigen, wurde der Begriff "Prodrug" eingeführt, was eine chemische Modifikation des Wirkstoffs bedeutet. Im Körper wird diese neue Verbindung fermentiert und in unveränderter Form freigesetzt. Derzeit werden im Ausland mehr als 100 Arten von Arzneimitteln hergestellt, die Antibiotika, Steroidhormone und Prostaglandine in Form von Prodrugs enthalten.

Besondere Aufmerksamkeit verdienen die sogenannten Kombinationspräparate, bei denen die Kombination von Bestandteilen auf der Grundlage eines fundierten wissenschaftlichen Experiments durchgeführt wird.

Da die Pathogenese (die Ursache für den Beginn und die Entwicklung eines Krankheitsprozesses im Körper) viraler Atemwegsinfektionen ein komplexer Prozess ist, der verschiedene Teile der oberen Atemwege betrifft, sollten Erkältungsmittel komplex sein und polypharmakotherapeutische Wirkungen haben. Mit anderen Worten, ein komplexes Präparat sollte Substanzen enthalten, die auf verschiedene Glieder der Krankheitskette einwirken und die Hauptsymptome von Erkältungen beseitigen.

Coldrex Tabletten bestehen aus 500 mg Paracetamol, 5 mg Phenylephrinhydrochlorid (Methason), 25 mg Koffein, 20 mg Terpinhydrat, 30 mg Ascorbinsäure.

Paracetamol hat eine analgetische und fiebersenkende Wirkung, ähnelt in seiner chemischen Struktur Phenacetin und ist sein aktiver Metabolit, der eine analgetische Wirkung hervorruft. Gleichzeitig verursacht es im Gegensatz zu Phenacetin keine Methämoglobinämie und wirkt nicht toxisch auf den Tubulusapparat der Nieren. Darüber hinaus hat Paracetamol im Gegensatz zu Aspirin keine ulzerogene Wirkung, verursacht keine Magen-Darm-Blutungen und kann sogar von Patienten mit Magengeschwüren verwendet werden. Im Gegensatz zu Analgin verursacht es keine Blutkomplikationen in Form von Granulozytopenie und Granulozytose.

Phenylephrinhydrochlorid (Methason) verursacht durch Einwirkung auf alpha-adrenerge Rezeptoren eine Verengung der Arteriolen in der Nasenschleimhaut, hilft Schwellungen zu lindern und Schleim zu beseitigen, ein Gefühl verstopfter Nase zu lindern, Rhinorrhoe zu reduzieren und die Nasenatmung zu normalisieren.

Koffein potenziert die analgetische Wirkung von Paracetamol, wirkt allgemein tonisierend, verbessert das Wohlbefinden des Patienten.

Terpinhydrat trägt zum Abbau des Sekrets in den Bronchien und zu dessen leichterem Auswurf bei; Befreiung von Verstopfungen der Atemwege, erleichtert die Atmung; hat eine entzündungshemmende Wirkung.

Ascorbinsäure gleicht den Mangel an Vitamin C im Körper aus, aktiviert das Immunsystem, normalisiert die Gewebeatmung und trägt so zur Stärkung der körpereigenen Abwehrmechanismen bei.

Es sind auch andere Kombinationspräparate von „Coldrex“ bekannt: „Coldrex Hot Rem“ (Pulver in Packungen zum Auflösen in heißem Wasser) und „Coldrex Night“ (Sirup), die neben Paracetamol Promethazinhydrochlorid enthalten, das ein Beruhigungsmittel hat und antipyretische Wirkung sowie antiallergische Eigenschaften und Dextramethorphanhydrobromid, das eine antitussive Wirkung hat. Im Gegensatz zu Codein drückt es nicht auf die Atmung, es macht nicht süchtig. Diese kombinierten Medikamente sind nützlich bei Halsschmerzen oder Atembeschwerden. Die Einnahme am Abend sorgt für eine antitussive Wirkung während der Nacht, was zu einer Normalisierung des Schlafes beiträgt.

Ein Beispiel für ein Kombinationspräparat ist auch Solpadein solubl, das von demselben Pharmaunternehmen in Form von Tabletten (500 mg Paracetamol, 8 mg Codein, 30 mg Koffein) hergestellt wird. Aufgrund der schnellen multidirektionalen Wirkung auf periphere und zentrale Schmerzrezeptoren wird das Medikament zur Linderung des postoperativen Schmerzsyndroms empfohlen. Es übertrifft Analgin in der Effizienz.

Kombiniertes Medikament "Pafein", hergestellt in Form von Tabletten mit 500 mg Paracetamol und 50 mg Koffein (hergestellt von FF "Darnitsa"), hat eine milde analgetische, fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung. Koffein, das Bestandteil von Pafein ist, verstärkt, verlängert und beschleunigt die pharmazeutische Wirkung von Paracetamol. Unter dem Einfluss von Pafein nehmen katarrhalische Erscheinungen (Tränenfluss, Halsschmerzen, laufende Nase) ab, die Vergiftungssymptome (Schwäche, Schwitzen usw.) verschwinden schnell. "Pafein" ist besonders wirksam, wenn die ersten Anzeichen der Krankheit auftreten.

Das Kombinationspräparat „Panadol extra“ enthält 500 mg Paracetamol und 65 mg Koffein, ist ein wirksames Schmerzmittel.

In den letzten Jahren wurden zahlreiche Kombinationspräparate mit Paracetamol und Antihistaminika, schleimlösenden, hustenstillenden, bronchienerweiternden und entzündungshemmenden Arzneimitteln auf dem Arzneimittelmarkt verkauft. So wird in Tomapirin (hergestellt von Boehringer Inchelheim) Paracetamol (200 mg) mit Acetylsalicylsäure (250 mg) kombiniert, was zu einer Potenzierung der analgetischen und antipyretischen Wirkung dieser Substanzen führt. Die Kombination dieser Substanzen mit Koffein (50 mg) führt zu einer Erhöhung der Wirksamkeit der Kombination dieser Zusammensetzung um etwa 40%, wodurch es möglich wird, die Dosis von Paracetamol und Acetylsalicylsäure zu reduzieren. Außerdem führt dies zu einer Verbesserung der Verträglichkeit des Kombinationsarzneimittels.

Diphenhydramin und andere Antihistaminika in Kombination mit Paracetamol werden verwendet, um die Symptome der Krankheit bei Bronchitis, allergischer Rhinitis, zu lindern. Medikamente wie Phenylephrin, Ephedrin, Pseudoephedrin usw. sind wirksame Vasokonstriktor-Medikamente, die das Anschwellen der Schleimhaut der Nasenwege reduzieren. In Kombination mit Paracetamol werden sie zur Linderung von Kopfschmerzen, Fieber, Verstopfung der Schleimhaut der oberen Atemwege bei Kindern mit Rhinitis und akuten Atemwegserkrankungen eingesetzt. Antitussiva (Diphenhydramin) in Kombination mit Paracetamol werden zur Linderung von Kopfschmerzen, Fieber, Halsschmerzen und Husten bei Patienten mit Grippe und Erkältung angewendet. Bronchitis.

Das bekannte Kombinationspräparat „Ginalgin“ in Form von Vaginaltabletten (Hersteller „Polfa“) enthält Chlorhinaldol und Metronidazol. Dadurch hat es ein breites Wirkungsspektrum gegen anaerobe gramnegative und grampositive Bakterien. "Ginalgin" ist hochwirksam bei der Behandlung von Vaginitis, die durch Bakterienflora, vaginale Trichomoniasis und Vaginitis verursacht wird, die durch gleichzeitigen Kontakt mit Bakterien, Trichomonaden und Pilzen verursacht werden.

In letzter Zeit werden wissenschaftlich fundierte Zusammensetzungen von Kombinationspräparaten in Form von Salben in der medizinischen Praxis weit verbreitet verwendet.

Der Einsatz von kombinierten Arzneimitteln, die multidirektional auf die Symptome einer bestimmten Krankheit wirken, ermöglicht es, die Anforderungen der modernen Pharmakotherapie zu maximieren, ihre Wirksamkeit zu steigern und viele, oft unvorhergesehene Nebenwirkungen zu vermeiden.

Ein wichtiges Thema in der pharmazeutischen Technologie ist die Erhöhung der Löslichkeit schwerlöslicher Wirkstoffe in Wasser und Lipiden, da deren Bioverfügbarkeit maßgeblich von der Partikelgröße abhängt. Es ist auch bekannt, dass der Auflösungsvorgang eines Stoffes mit den Phänomenen eines Phasenübergangs an der Fest-Lösungs-Grenze verbunden ist. Die Intensität dieses Prozesses hängt von der Oberfläche der Grenzfläche ab. Gleichzeitig führt die Dispergierung oder sogar Mikronisierung von Substanzen nicht immer zu einer Erhöhung ihrer Auflösungs- und Absorptionsgeschwindigkeit. Eine Zunahme der intermolekularen Kohäsionskräfte, das Vorhandensein einer elektrischen Ladung von Partikeln führt zu ihrer Vergrößerung - Aggregation. All dies erlaubt es nicht, wässrige Lösungen schwerlöslicher Substanzen zu erhalten und somit unerwünschte Phänomene wie Abszesse, Proteindenaturierung, Nekrose, Gewebeaustrocknung, Embolie und andere Komplikationen zu vermeiden, die bei der Verwendung von Öl- und Alkohollösungen in Form von Injektionen beobachtet werden.

Die Erhöhung der Löslichkeit von Arzneimitteln in Wasser und anderen Lösungsmitteln impliziert eine signifikante Erhöhung ihrer Wirksamkeit. Dies kann erreicht werden durch:

· Co-Lösungsmittel (Benzylbenzoat, Benzylalkohol, Propylenglycol, Polyethylenoxide usw.);

hydrotrope Mittel (Hexamethylentetramin, Harnstoff, Natriumbenzoat, Natriumsalicylat, Novocain usw.);

· Solubilisierungsphänomene, z. B. Vitamine A, D, E, K, Steroidhormone, Barbiturate, Antibiotika, Sulfonamide, ätherische Öle usw., wodurch Sie nicht nur die Löslichkeit von Substanzen erhöhen, sondern auch ihre Stabilität erheblich erhöhen können. Ein Beispiel ist das Arzneimittelsystem in einer Aerosolpackung „Ingalipt“;

· Komplexbildungsphänomene, zum Beispiel löst sich Jod gut in konzentrierten Lösungen von Kaliumjodid, Polyen-Antibiotika in Gegenwart von Polyvinylpyrrolidon. Neben der Erhöhung der Löslichkeit von Arzneistoffen kann das Phänomen der Komplexbildung die Reizwirkung des Arzneistoffes auf die Schleimhaut oder Haut deutlich verringern. Beispielsweise verliert ein solches Antiseptikum wie Jod, das mit Polyvinylalkohol eine Komplexverbindung bildet, seine inhärente kauterisierende Wirkung, die bei der Herstellung von "Iodinol" verwendet wird. Die Bildung von Komplexverbindungen führt in manchen Fällen zu einer merklichen Erhöhung der Bioverfügbarkeit des resultierenden Produkts und gleichzeitig zu einer deutlichen Steigerung seiner therapeutischen Wirksamkeit. Somit ist der Komplex aus Levomycetin - Polyethylenoxid 10-100 mal wirksamer als das Antibiotikum selbst.

Eine deutliche Erhöhung der Auflösungsgeschwindigkeit schwerlöslicher Substanzen kann durch die Verwendung sogenannter fester disperser Systeme ermöglicht werden, bei denen es sich um Arzneistoffe handelt, die durch Schmelzen oder Auflösen (mit anschließender Destillation des Lösungsmittels) in einer festen Trägermatrix dispergiert sind. So erhöht sich die Löslichkeit von Aymalin um das 40-fache, Cynarizin um das 120-fache, Reserpin um das 200-fache usw. Darüber hinaus ist es durch Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Trägerpolymeren (Molekulargewicht, Löslichkeit) möglich, die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu regulieren und gezielte Darreichungsformen zu schaffen.

Das wichtigste Problem in der pharmazeutischen Technologie ist die Stabilisierung von Arzneimittelsystemen. Dies liegt daran, dass Arzneistoffe, hauptsächlich bei der Herstellung von Arzneimitteln und deren Lagerung, unter dem Einfluss von chemischen (Hydrolyse, Verseifung, Oxidation, Polymerisation, Racemisierung usw.), physikalischen (Verdunstung, Konsistenzänderung) Delaminierung, Vergröberung von Partikeln) und biologische (Säuerung usw.) Phänomene verändern ihre Eigenschaften. Dazu werden zur Stabilisierung homogener Arzneimittelsysteme (Injektionslösungen, Augentropfen etc.) verschiedene chemische (Zugabe von Stabilisatoren, Antioxidantien, Konservierungsmitteln etc.) oder physikalische Methoden (Verwendung von nichtwässrigen Lösungsmitteln, Ampulle in Inertgas) eingesetzt Strömung, Parakondensationsverfahren, Aufbringen von Schutzhüllen auf Tabletten und Dragees, Mikroverkapselung usw.).

Zur Stabilisierung heterogener Wirkstoffsysteme (Suspensionen, Emulsionen) werden Verdickungsmittel und Emulgatoren in Form von Tensiden und IUPs eingesetzt.

Hier ist es angebracht, ein Beispiel für "immobilisierte" Arzneimittel zu geben: Enzyme, Hormone, Mucopolysaccharide, Eisenderivate von Dextranen und Albumin zur Behandlung von Anämie; Gammaglobuline, Nukleinsäuren, Interferon usw., die zur Stabilisierung und Verlängerung ihrer Wirkung hergestellt werden (siehe Unterabschnitt 9.2).

Ein ebenso wichtiges Problem der pharmazeutischen Technologie ist die Verlängerung der Wirkungszeit von Arzneimitteln, da es in vielen Fällen notwendig ist, eine streng definierte Konzentration von Arzneimitteln in biologischen Flüssigkeiten und Körpergeweben über lange Zeit aufrechtzuerhalten. Es ist besonders wichtig, diese Anforderung der Pharmakotherapie einzuhalten, wenn Antibiotika, Sulfonamide und andere antibakterielle Arzneimittel eingenommen werden, bei denen die Wirksamkeit der Behandlung abnimmt und resistente Mikroorganismenstämme entstehen, deren Zerstörung höhere Dosen erfordert Medikament, was wiederum zu erhöhten Nebenwirkungen führt.

Eine verlängerte Wirkung von Arzneimitteln kann mit verschiedenen Methoden erreicht werden:

· physiologisch, der eine Änderung der Absorptions- oder Ausscheidungsrate einer Substanz aus dem Körper bewirkt. Dies wird am häufigsten erreicht, indem das Gewebe an der Injektionsstelle gekühlt wird, ein Blutsauger verwendet wird oder hypertonische oder vasokonstriktive Lösungen verabreicht werden, wodurch die Ausscheidungsfunktion der Nieren unterdrückt wird.

· chemisch - durch Veränderung der chemischen Struktur des Arzneimittels (durch Komplexbildung, Polymerisation, Veresterung usw.);

· technologisch - durch Auswahl eines Trägers mit bestimmten Eigenschaften, Änderung der Viskosität der Lösung, Auswahl der Art der Darreichungsform usw. Beispielsweise werden mit destilliertem Wasser zubereitete Augentropfen mit Pilocarpinhydrochlorid nach 6-8 Minuten von der Hornhautoberfläche des Auges ausgewaschen. Diese gleichen

· Tropfen, die auf einer 1%igen Methylcelluloselösung hergestellt wurden und eine hohe Viskosität und damit Haftung auf der Saugfläche haben, werden 1 Stunde darauf gehalten.

Wenn Sie Augentropfen durch Salbe ersetzen, können Sie die Dauer der letzteren im Vergleich zu einer wässrigen Lösung von Pilocarpinhydrochlorid um fast das 15-fache verlängern. Durch Änderung eines solchen technologischen Indikators wie Viskosität oder Art der Darreichungsform ist es daher möglich, die Wirkzeit des Arzneimittels und seine Wirksamkeit zu verlängern.

Es gibt andere Probleme in der pharmazeutischen Technologie, deren Lösung zur Entwicklung fortschrittlicherer Arzneimittel und folglich zu ihrer höheren therapeutischen Wirksamkeit führen kann, beispielsweise die Entwicklung altersbezogener Arzneimittel, die Erhöhung der mikrobiellen Reinheit von Arzneimitteln, die Schaffung fortschrittlicherer Behälter und Verschlüsse, die Einführung abfallarmer und umweltfreundlicher Technologien, die Weiterentwicklung der Biotechnologie usw., was wiederum die Qualität und therapeutische Wirksamkeit von Arzneimitteln schrittweise verbessern wird.

Pharmakotechnologen und andere Spezialisten wurden in letzter Zeit von dem Problem angezogen, Arzneimittel eines grundlegend neuen Typs zu schaffen, die sogenannten zielgerichteten Arzneimittel mit bestimmten pharmakokinetischen Eigenschaften, die im Gegensatz zu traditionellen oder klassischen Arzneimitteln gekennzeichnet sind durch:

· verlängerte Aktion;

Kontrollierte Freisetzung von Wirkstoffen;

· ihren Zieltransport zum Ziel.

Medikamente der neuen Generation werden üblicherweise als therapeutische Systeme bezeichnet, die die oben genannten Anforderungen teilweise oder vollständig erfüllen.

Ein therapeutisches Arzneimittelsystem (TLS) ist ein Gerät, das eine Arzneimittelsubstanz oder -substanzen, ein Element, das die Freisetzung einer Arzneimittelsubstanz steuert, eine Plattform, auf der das System platziert wird, und ein therapeutisches Programm enthält.

TLS sorgt für eine konstante Versorgung des Körpers mit Arzneistoffen in einem genau definierten Zeitraum. Sie werden sowohl zur lokalen als auch zur systemischen Behandlung eingesetzt. Ein Beispiel für solche Arzneimittel können „Ocusert“, „Progestasert“, „Transderm“ und andere sein, die passive Systeme sind (siehe Unterabschnitt 9.9). Es gibt Muster aktiver therapeutischer Systeme, deren Wirkung von außen programmiert oder selbst programmiert ist. Solche therapeutischen Systeme werden im Ausland hergestellt, sie sind teuer und werden daher in der medizinischen Praxis nicht weit verbreitet.

Dabei ist zu beachten, dass die optimale Strategie zur Entwicklung moderner Arzneimittel nur auf der Grundlage sorgfältig geplanter technologischer und biopharmazeutischer experimenteller Studien und einer qualifizierten Interpretation der gewonnenen Daten entwickelt werden kann.

2.1 . Biotechnologie traditioneller Arzneimittel und Arzneimittel der Zukunft

Um die medizinischen Eigenschaften traditioneller Medikamente zu verbessern, zielen die Bemühungen aller Spezialisten, die medizinische Präparate entwickeln, darauf ab, neue Technologien für ihre Herstellung einzusetzen, die Zusammensetzung zu verbessern, die Spezifität zu erhöhen und den möglichst vollständigen Mechanismus ihrer Wirkung auf verschiedene menschliche Systeme und Organe zu untersuchen. Fortschritte in dieser Richtung werden immer greifbarer und es besteht die Hoffnung, dass Medikamente im nächsten Jahrtausend wirksamere und wirksamere Mittel zur Behandlung vieler Krankheiten werden. Arzneimittel werden in Form von therapeutischen Systemen und Bioprodukten, insbesondere Peptiden und Proproteinen, die synthetisch praktisch nicht erhältlich sind, weit verbreitet sein. Damit wird die wachsende Bedeutung der Biotechnologie für die pharmazeutische Industrie deutlich.

Heute schreitet die Biotechnologie schnell an die Spitze des wissenschaftlichen und technologischen Fortschritts. Begünstigt wird dies einerseits durch die rasante Entwicklung der modernen Molekularbiologie und Genetik, basierend auf den Errungenschaften der Chemie und Physik, andererseits durch den dringenden Bedarf an neuen Technologien, die den Gesundheitszustand verbessern und verbessern können Umweltschutz und vor allem die Beseitigung von Engpässen bei Nahrungsmitteln, Energie und Bodenschätzen.

Die Biotechnologie befasst sich vorrangig mit der Schaffung und Entwicklung der Herstellung von Arzneimitteln für die Medizin: Interferone, Insuline, Hormone, Antibiotika, Impfstoffe, monoklonale Antikörper und andere, die eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von kardiovaskulären, bösartigen, erblichen, infektiösen, einschließlich viralen Erkrankungen ermöglichen Krankheiten.

Experten zufolge betrug der Weltmarkt für biotechnologische Produkte Mitte der 1990er Jahre etwa 150 Milliarden Dollar. Gemessen an der Produktion und der Zahl der angemeldeten Patente nimmt Japan den ersten Platz unter den Ländern ein, die auf dem Gebiet der Biotechnologie erfolgreich sind, und den zweiten bei der Herstellung pharmazeutischer Produkte. 1979 wurden 11 neue Antibiotika auf den Weltmarkt gebracht, 7 davon wurden in Japan synthetisiert. 1980 beherrschte die japanische Pharmaindustrie die Produktion einer breiten Palette von Substanzen: Penicilline, Cephalosporin C, Streptomycin, halbsynthetische Antibiotika der zweiten und dritten Generation, Antitumormittel und Immunmodulatoren. Unter den Top Ten der Welthersteller von Interferon befinden sich fünf japanische. Seit 1980 sind Firmen aktiv an der Entwicklung von Technologien im Zusammenhang mit immobilisierten Enzymen und Zellen beteiligt. Es wird aktiv geforscht, um hitzebeständige und säurebeständige Enzyme zu erhalten. 44 % der neuen biotechnologisch hergestellten Produkte werden in der Pharmazie verwendet und nur 23 % in der Lebensmittel- oder chemischen Industrie.

Die Biotechnologie hat Auswirkungen auf verschiedene Branchen in Japan, darunter die Produktion von Wein und Spirituosen, Bier, Aminosäuren, Nukleinsäuren, Antibiotika; gilt als einer der vielversprechendsten Bereiche für die Entwicklung der Lebensmittel- und Pharmaproduktion und wird auf dieser Grundlage in das Forschungsprogramm zur Schaffung neuer industrieller Technologien aufgenommen. Es gibt ein staatliches Programm zur Entwicklung neuer Technologien zur Herstellung von Hormonen, Interferonen, Impfstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Antibiotika und Diagnostika.

Den zweiten Platz nach Japan bei biotechnologischen Produkten und den ersten Platz bei der Herstellung pharmazeutischer Produkte haben die Vereinigten Staaten. Antibiotika machen 12 % der Weltproduktion aus. Bedeutende Fortschritte wurden bei der Synthese von Insulin, menschlichem Wachstumshormon, Interferon, Gerinnungsfaktor VIII, diagnostischen Tests, Hepatitis-B-Impfstoff und anderen Arzneimitteln sowie dem kontinuierlichen Prozess der Umwandlung von Zucker in Ethylalkohol erzielt. Hochreines menschliches Leukozyten-Interferon wurde 1983 synthetisiert. Viele US-Pharmaunternehmen beherrschen die Methoden der Gentechnik. Biotechnologiebezogene Medien entwickeln sich rasant. Es gibt einige Erfolge auf dem Gebiet der Biotechnologie in anderen Ländern der Welt.

Der Begriff „Biotechnologie“ ist ein Sammelbegriff und umfasst Bereiche wie Fermentationstechnologie, Nutzung von Biofaktoren durch immobilisierte Mikroorganismen oder Enzyme, Gentechnik, Immun- und Proteintechnologien, Technologie unter Verwendung von Zellkulturen sowohl tierischen als auch pflanzlichen Ursprungs.

Biotechnologie ist eine Reihe technologischer Methoden, einschließlich Gentechnik, die Verwendung lebender Organismen und biologischer Prozesse zur Herstellung von Arzneimitteln oder die Wissenschaft der Entwicklung und Anwendung lebender Systeme sowie nicht lebender Systeme biologischen Ursprungs im Rahmen der Technologie Prozesse und industrielle Produktion.

Die moderne Biotechnologie ist die Chemie, in der die Veränderung und Umwandlung von Stoffen mit Hilfe biologischer Prozesse erfolgt. Im intensiven Wettbewerb entwickeln sich erfolgreich zwei Chemien: die synthetische und die biologische. Die synthetische Chemie, das Kombinieren und Mischen von Atomen, die Umformung von Molekülen, die Schaffung neuer Substanzen, die in der Natur unbekannt sind, hat uns mit einer neuen Welt umgeben, die vertraut und notwendig geworden ist. Das sind Medikamente, Wasch- und Farbstoffe, Zement, Beton und Papier, synthetische Stoffe und Pelze, Schallplatten und Edelsteine, Parfums und künstliche Diamanten. Aber um Substanzen der „zweiten Natur“ zu erhalten, sind harsche Bedingungen und spezielle Katalysatoren notwendig. Beispielsweise findet die Stickstofffixierung in robusten Industrieapparaturen bei hoher Temperatur und enormem Druck statt. Gleichzeitig werden Rauchsäulen in die Luft geschleudert und Abwasserströme in die Flüsse geworfen. Für stickstofffixierende Bakterien ist dies überhaupt nicht erforderlich. Die ihnen zur Verfügung stehenden Enzyme führen diese Reaktion unter milden Bedingungen durch und bilden ein reines Produkt ohne Abfall. Das Unangenehmste ist jedoch, dass der Aufenthalt einer Person in einer Umgebung der "zweiten Natur" zu Allergien und anderen Gefahren führte. Es wäre schön, in der Nähe von Mutter Natur zu bleiben. Und wenn künstliche Gewebe, Filme hergestellt werden, dann zumindest aus mikrobiellem Eiweiß, wenn medizinische Präparate verwendet werden, dann zunächst einmal solche, die im Körper hergestellt werden. Daraus ergeben sich Perspektiven für die Entwicklung und Nutzung von Biotechnologien in der pharmazeutischen Industrie, wo lebende Zellen verwendet werden (hauptsächlich Mikroorganismen wie Bakterien und Hefepilze oder einzelne Enzyme, die als Katalysatoren nur für bestimmte chemische Reaktionen wirken). Enzyme besitzen eine phänomenale Selektivität, führen eine einzige Reaktion durch und ermöglichen es Ihnen, ein reines Produkt ohne Abfall zu erhalten.

Gleichzeitig sind Enzyme instabil und werden schnell zerstört, zum Beispiel wenn die Temperatur steigt, sie sind schwer zu isolieren, sie können nicht wiederholt verwendet werden. Dies war der Hauptgrund für die Entwicklung der Wissenschaft der immobilisierten (immobilisierten) Enzyme. Die Basis, auf der das Enzym „gepflanzt“ wird, kann in Form von Granulat, Fasern, Polymerfilmen, Glas und Keramik vorliegen. Bei alledem ist der Verlust des Enzyms minimal und die Aktivität hält über Monate an. Gegenwärtig haben sie gelernt, wie man immobilisierte Bakterien erhält, die Enzyme produzieren. Dies vereinfachte ihre Verwendung in der Produktion und machte das Verfahren billiger (keine Notwendigkeit, das Enzym zu isolieren, es zu reinigen). Außerdem arbeiten Bakterien zehnmal länger, was den Prozess wirtschaftlicher und einfacher macht. Die traditionelle Fermentationstechnologie hat sich zur Biotechnologie mit allen Merkmalen fortschrittlicher Technologie entwickelt.

Zur Gewinnung reiner Aminosäuren begannen wirtschaftlich wirksame Enzymtechnologien eingesetzt zu werden, die stärkehaltige Rohstoffe verarbeiteten (z. B. Mais zu einem Sirup aus Glukose und Früchten). In den letzten Jahren hat sich diese Produktion zu einer großangelegten entwickelt. Entwicklung von Industrien für die Verarbeitung von Sägemehl, Stroh, Haushaltsabfällen zu Futterprotein oder Alkohol, der als Ersatz für Benzin verwendet wird. Enzyme werden heute in der Medizin häufig als fibriolytische Präparate (Fibrinolysin + Heparin, Streptolyase) verwendet; bei Verdauungsstörungen (Pepsin + Salzsäure, Pepsi-Dil, Abomin, Pankreatin, Orase, Pankurmen, Festal, Digestal, Trienzym, Cholenzym usw.); zur Behandlung von eitrigen Wunden, bei Verwachsungen, Narben nach Verbrennungen und Operationen etc. Die Biotechnologie ermöglicht die Gewinnung einer Vielzahl von Enzymen für medizinische Zwecke. Sie werden verwendet, um Blutgerinnsel aufzulösen, Erbkrankheiten zu behandeln, nicht lebensfähige, denaturierte Strukturen, Zell- und Gewebefragmente zu entfernen, den Körper von Giftstoffen zu befreien. So wurde mit Hilfe von thrombolytischen Enzymen (Streptokinase, Urokinase) vielen Patienten mit Thrombosen der Extremitäten, der Lunge und der Herzkranzgefäße das Leben gerettet. Proteasen werden in der modernen Medizin eingesetzt, um den Körper von Krankheitsprodukten zu befreien und Verbrennungen zu behandeln.

Es ist bekannt, dass etwa 200 Erbkrankheiten durch einen Mangel an einem Enzym oder einem anderen Proteinfaktor verursacht werden. Gegenwärtig wird versucht, diese Krankheiten mit Hilfe von Enzymen zu behandeln.

In den letzten Jahren wurde Enzyminhibitoren mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Protease-Inhibitoren, die aus Actinomyceten (Leupeptin, Antipain, Chymostatin) und gentechnisch veränderten Stämmen von E. coli (Eglin) und Hefe (oc-1-Antitrypsin) gewonnen werden, sind wirksam bei septischen Prozessen, Myokardinfarkt, Pankreatitis, Lungenemphysem. Die Konzentration von Glukose im Blut von Diabetikern kann durch die Verwendung von Inhibitoren der intestinalen Invertasen und Amylasen, die für die Umwandlung von Stärke und Saccharose in Glukose verantwortlich sind, verringert werden. Eine besondere Aufgabe ist die Suche nach Enzymhemmern, mit deren Hilfe pathogene Mikroorganismen in den Körper des Patienten eingebrachte Antibiotika zerstören.

Die Gentechnik und andere Methoden der Biotechnologie eröffnen neue Möglichkeiten bei der Herstellung von Antibiotika, die eine hohe selektive physiologische Aktivität gegenüber bestimmten Gruppen von Mikroorganismen aufweisen. Gleichzeitig haben Antibiotika auch eine Reihe von Nachteilen (Toxizität, Allergenität, Resistenz gegen pathogene Mikroorganismen etc.), die durch ihre chemische Modifikation (Penicilline, Cephalosporine), Mutasynthese, Gentechnik und andere Methoden deutlich abgeschwächt werden können . Die Verkapselung von Antibiotika, insbesondere deren Einschluss in Liposomen, kann ein vielversprechender Ansatz sein, der es ermöglicht, ein Medikament gezielt nur an bestimmte Organe und Gewebe zu bringen, seine Wirksamkeit zu erhöhen und Nebenwirkungen zu reduzieren.

Mit Hilfe der Gentechnik ist es möglich, Bakterien dazu zu zwingen, Interferon zu produzieren, ein Protein, das von menschlichen Zellen in geringen Konzentrationen ausgeschieden wird, wenn ein Virus in den Körper eindringt. Es stärkt die Immunität des Körpers, hemmt die Vermehrung abnormaler Zellen (Antitumorwirkung), wird zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt, die durch Herpesviren, Tollwut, Hepatitis, Zytomegalievirus, das gefährliche Herzschäden verursacht, verursacht werden, und auch zur Vorbeugung von Virusinfektionen. Die Inhalation von Interferon-Aerosol kann die Entwicklung akuter Atemwegsinfektionen verhindern. Interferone haben eine therapeutische Wirkung bei Brust-, Haut-, Kehlkopf-, Lungen-, Hirnkrebs sowie Multipler Sklerose. Sie sind nützlich bei der Behandlung von Personen, die an erworbenen Immundefekten (multiples Myelom und Kapozi-Sarkom) leiden.

Im menschlichen Körper werden mehrere Klassen von Interferon produziert: Leukozyten (a), Fibroblast (p-Interferon, geeignet für die Massenproduktion, da sich Fibroblasten im Gegensatz zu Leukozyten in Kultur vermehren), Immun (y) aus T-Lymphozyten und E-Interferon , gebildet von Epithelzellen.

Vor der Einführung gentechnischer Verfahren wurden Interferone aus gespendeten Blutleukozyten gewonnen. Die Technologie ist kompliziert und teuer: Aus 1 Liter Blut wurde 1 mg Interferon (eine Injektionsdosis) gewonnen.

Derzeit werden a-, (3- und y-Interferone unter Verwendung eines E. coli-Stammes, Hefe, kultivierter Insektenzellen (Dro-zophila) erhalten. Aufgereinigt unter Verwendung von monoklonalem (Klon - eine Reihe von Zellen oder Individuen, die von einem gemeinsamen Vorfahren stammen durch asexuelle Fortpflanzung) durch Antikörper oder auf andere Weise.

Interleukine werden ebenfalls biotechnologisch gewonnen - relativ kurze (etwa 150 Aminosäurereste) Polypeptide, die an der Organisation der Immunantwort beteiligt sind. Sie werden im Körper von einer bestimmten Gruppe von Leukozyten (Mikrophagen) als Reaktion auf die Einführung eines Antigens gebildet. Wird als Heilmittel bei Immunstörungen verwendet. Durch Klonierung der entsprechenden Gene in E. coli oder durch In-vitro-Kultivierung von Lymphozyten wird Interleukin-L (zur Behandlung einer Reihe von Tumorerkrankungen), Blutfaktor VIII (durch Kultivierung von Säugerzellen), Faktor IX (erforderlich für die Behandlung von Hämophilie) und auch Wachstumsfaktor)