2661 0

Menurut kondisi untuk pembentukan respons imunologis terhadap antigen dari berbagai alam, perkembangannya, seperti disebutkan di atas, disertai dengan ekspresi wajib molekul kompleks histokompatibilitas utama (MHC).

Sistem MHC memastikan pengaturan semua bentuk respons imunologis, mulai dari pengenalan, dan akhirnya - kontrol keseluruhan homeostasis imunologis.

Kontrol yang hampir universal atas keadaan sistem kekebalan dibenarkan oleh kekhasan organisasi struktural sistem MHC.

Keberhasilan pengembangan biologi molekuler dan genetika berkontribusi pada perolehan data baru dan pemahaman tentang struktur MHC, studi yang dimulai hampir 50 tahun yang lalu. Hasil studi sistem kompleks histokompatibilitas utama tercermin dalam sejumlah besar monografi, ulasan, dan artikel. Oleh karena itu, hanya ide-ide dasar tentang sistem MHC yang diperlukan untuk memahami esensi dari proses pengenalan antigen tumor yang dipertimbangkan di bawah ini.

Dua kelompok utama antigen MHC diketahui - kelas I dan II, sebagian besar molekul yang dapat berpartisipasi dalam presentasi antigen. Dengan perbedaan mencolok dalam struktur, fitur, fungsi, organisasi genetik, lokalisasi dalam sel, redistribusi dalam jaringan berbagai molekul kelas I dan II dari kompleks histokompatibilitas utama, mereka dianggap sebagai semacam reseptor untuk peptida antigen dari berbagai alam. , termasuk tumor.

Kompleks histokompatibilitas utama antigen kelas satu

Antigen MHC kelas I biasanya diekspresikan oleh hampir semua sel berinti (dengan pengecualian sel tahap awal perkembangan embrio). Antigen MHC adalah struktur universal, yang jumlahnya bervariasi tergantung pada jenis jaringan dan mencapai maksimum pada membran limfosit semua jaringan limfoid (kelenjar getah bening, limpa), serta dalam darah tepi.

Tingkat ekspresi antigen kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama dalam sel-sel hati, ginjal dan organ endokrin secara signifikan lebih rendah. Fitur jaringan dan keadaan fungsionalnya, kemungkinan mengembangkan patologi tertentu juga mempengaruhi tingkat ekspresi antigen MHC kelas I. Sel yang kekurangan antigen MHC dianggap mutan. Polimorfisme yang belum pernah terjadi sebelumnya dari antigen kompleks histokompatibilitas utama dalam suatu spesies memastikan keunikan dan ketidakterulangan struktur antigen individu individu dari spesies yang sama; polimorfisme ini dikendalikan oleh gen MHC.

Juga harus diperhitungkan bahwa pada awalnya di jaringan normal tingkat ekspresi antigen MHC kelas I berbeda dan tergantung pada lokalisasi dan karakteristik sel tertentu. Misalnya, pada sel-sel epitel usus, laring, kelenjar susu, dan paru-paru, tingkat ekspresi antigen kelas I kompleks histokompatibilitas utama biasanya tinggi, pada sel-sel otot rangka dan mukosa lambung. rendah, dan pada sel sistem saraf pusat, antigen ini praktis tidak terdeteksi.

Heterogenitas komposisi seluler organ atau jaringan tertentu, pada gilirannya, menentukan kemungkinan perbedaan ekspresi antigen MHC kelas I oleh sel yang berbeda. Peran penting dalam hal ini dimainkan oleh karakteristik lingkungan mikro, khususnya, produksi sitokin, yang secara berbeda mempengaruhi ekspresi antigen MHC kelas I.

Molekul antigen kelas I MHC diwakili oleh berbagai lokus: A, B, C - molekul klasik dengan polimorfisme yang jelas, serta lokus G, E dan F, yang dikenal sebagai molekul non-klasik dari antigen kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama; molekul nonklasik juga termasuk CDId. Molekul antigen MHC kelas I klasik dan antigen lokus G non-klasik dapat dalam bentuk larut - sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C, dan sHLA-G.

Fitur struktural utama antigen MHC kelas I adalah sebagai berikut. Molekul antigen dari kelas ini adalah glikoprotein membran integral (suatu heterodimer dengan berat molekul 45 kDa) dan terdiri dari rantai oc yang berat, yang mencakup domain a1, a2- dan a3. Domain a1 dan a2 dapat langsung berikatan dengan peptida tumor, sedangkan domain a3 mengandung wilayah non-polimorfik - ligan untuk sel T sitotoksik yang berinteraksi dengan reseptor limfosit CD8+ dan homolog dengan situs kontak Ig.

Fungsi molekul MHC kelas I sebagian besar terkait dengan b2-mikroglobulin (b2m), yang memainkan peran penting dalam karakteristik rantai-a dan merupakan rantai ringan yang larut. Semakin banyak laporan muncul dalam literatur, yang penulisnya mencoba menemukan hubungan antara ekspresi antigen kelas I MHC dan gen B2m.

Data yang diperoleh saling bertentangan. Namun demikian, ada pembenaran yang kuat untuk mengajukan pertanyaan ini, berdasarkan dua fakta menarik ini. Pertama, terlepas dari apakah saat ini mungkin untuk menegaskan adanya hubungan antara penurunan ekspresi kompleks histokompatibilitas utama dan B2m, telah ditunjukkan bahwa peptida tumor dapat langsung berikatan dengan B2m, membentuk kompleks dengan rantai berat. molekul antigen MHC kelas I.

Secara khusus, epitop terbatas HLA-A2 yang mengikat ujung-N B2m memiliki kemampuan ini, yang kemudian dikenali limfosit sitotoksik (CTL). Yang kedua adalah bahwa anomali dalam ekspresi v2m sering dikombinasikan dengan resistensi terhadap aksi CTL.

Berkenaan dengan identifikasi korelasi antara ekspresi antigen kelas I MHC dan B2m, maka, seperti yang telah ditunjukkan, data ini heterogen. Studi dari sejumlah besar tumor yang berbeda (melanoma, kanker usus, nasofaring, dll.) menunjukkan bahwa di sebagian besar pengamatan, ekspresi antigen kelas I MHC menurun.

Dalam beberapa kasus, ini dikombinasikan dengan mutasi gen B2m, sementara yang lain tidak. Oleh karena itu, penulis data yang disajikan tidak menganggap mutasi somatik gen B2m sebagai mekanisme utama untuk mengurangi tingkat antigen kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama.

Berbeda dengan sudut pandang ini, ketika mempelajari ekspresi antigen MHC kelas I (A, B, C) secara paralel dengan gen B2m, penulis lain menunjukkan bahwa penurunan ekspresi antigen ini pada karsinoma primer kanker payudara di 40% kasus dikombinasikan dengan penurunan ekspresi gen B2m dibandingkan dengan jaringan normal.

Hanya dalam 12% penampilan v2m sebanding dengan norma; penurunan ekspresi 2m tidak disertai dengan defek pada gen 2m. Studi tentang mekanisme molekuler dari penurunan ekspresi antigen MHC kelas I memberikan dasar untuk kesimpulan bahwa penurunan tersebut adalah fenomena yang terjadi terutama pada tingkat pasca-transkripsi dan dapat mempengaruhi ekspresi gen B2m.

Interpretasi yang lebih jelas tentang kehadiran dalam 2m diungkapkan oleh penulis lain. Dengan demikian, telah ditunjukkan bahwa dalam sejumlah besar sel dari berbagai lini tumor ganas, termasuk melanoma, kanker ginjal, dan lainnya, tingkat ekspresi antigen MHC kelas I berkurang tajam dan, secara paralel, ekspresi v2m melemah atau mikroglobulin ini tidak diekspresikan sama sekali.

Akhirnya, orang tidak dapat gagal untuk mencatat data yang menyatakan bahwa tidak adanya ekspresi atau tingkat rendah 2m pada tikus dari beberapa baris dikombinasikan dengan cacat dalam pematangan limfosit T CD4-CD8+ yang mengekspresikan TCR dan cacat pada sitotoksisitas. dari T-limfosit. Dari data ini dapat disimpulkan bahwa ekspresi molekul kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama memainkan peran kunci dalam seleksi positif sel T, khususnya yang mengekspresikan rantai dan TCR selama pematangan timus.

Terlepas dari inkonsistensi data yang ditunjukkan, studi B2m, studinya pada karsinoma nasofaring menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat protein ini dengan perbedaan pada tahap individu proses, dengan penyebaran tumor dan metastasis. Peningkatan kadar B2m paling sering diamati pada bentuk tumor yang berdiferensiasi buruk, namun, menurut penulis penelitian, signifikansi diagnostik penanda ini rendah.

Data yang disajikan, terlepas dari beberapa ketidakkonsistenannya, menunjukkan bahwa ekspresi B2m dalam sel yang berubah menjadi ganas dalam sejumlah besar kasus dikaitkan dengan cacat pengenalan dan penurunan sitotoksisitas, yang menjelaskan minat yang layak untuk mempelajari peran B2m dalam proses pengenalan antigen tumor.

Sangat mungkin bahwa penelitian lebih lanjut ke arah ini dapat berfungsi sebagai dasar tidak hanya untuk memprediksi jalannya proses tumor, tetapi juga untuk pendekatan regulasi induksi respon imunologi. Secara skematis, struktur antigen MHC kelas I klasik ditunjukkan pada gambar. empat.

Beras. 4. Struktur skema antigen histokompatibilitas kelas I

Keinginan untuk menjelaskan mekanisme untuk mengurangi ekspresi antigen MHC kelas I tidak terbatas pada pencarian hubungan dengan mutasi pada gen B2m. Secara khusus, telah ditunjukkan bahwa ini mungkin karena hilangnya heterozigositas (LOH) pada kromosom 6p21.

Mekanisme ini menyebabkan penurunan ireversibel pada tingkat haplotipe HLA di berbagai tumor dan, meskipun pengetahuannya tidak memadai, dapat menjadi hambatan serius terhadap efek terapeutik imunisasi dengan antigen tumor. Penurunan heterozigositas ditemukan pada sampel yang diperoleh dari tumor nasofaring, usus, dan melanoma, yang memungkinkan penulis, berdasarkan sejumlah besar bahan yang dipelajari, untuk membagi tumor menjadi LOH-negatif dan LOH-positif untuk mengidentifikasi pasien yang dapat dianggap menjanjikan untuk imunoterapi.

Protein pengangkut

Untuk menerapkan proses pengenalan, antigen MHC kelas I dalam kombinasi dengan peptida tumor harus dikirimkan ke permukaan sel tumor. Pengangkutan kompleks ini, sebagai suatu peraturan, hanya dapat dilakukan dengan adanya protein pengangkut - TAP (protein antigen pengangkut).

TAP adalah heterodimer milik subfamili transporter transmembran, disintesis di sitosol, di mana ia dikaitkan dengan kompleks yang mencakup rantai-a dari kompleks histokompatibilitas utama, peptida tumor, B2m dan mengangkut kompleks ini ke retikulum endoplasma, di mana pemrosesan berlangsung. Saat ini, dua subunit protein ini diketahui - TAP-1 dan TAP-2.

Pentingnya TAP-1 dan TAP-2 dalam proses pengenalan tidak terbatas pada pengangkutan kompleks ini, karena bersama dengan ini mereka juga menyediakan organisasi molekul MHC. Aktivitas protein transporter diatur oleh PSF1 dan PSF2 (faktor suppy peptida).

Molekul MHC kelas I berinteraksi dengan protein transporter melalui molekul yang dikenal sebagai tapazin, yang dikodekan oleh gen terkait MHC. Ekspresi tapazin dalam beberapa kasus dapat memperbaiki cacat dalam pengenalan CTL, yang menunjukkan peran penting protein ini dalam pengenalan terbatas HLA-l.

Selanjutnya terbentuk, trimer di atas diangkut dari sitosol melalui aparatus Golgi ke permukaan sel tumor dan menyajikan epitop yang sesuai ke reseptor CD8+T-limfosit. Beras. Gambar 5 mengilustrasikan keterlibatan protein transpor dalam pergerakan kompleks antigen-tumor antigen kompleks histokompatibilitas utama.

Beras. 5. Partisipasi protein transpor dalam pergerakan kompleks antigen-tumor antigen MHC:
TAP - protein transporter peptida tumor, TCR - reseptor T-limfosit

Dalam hal gagasan umum tentang fungsi TAP, data yang diperoleh baru-baru ini dalam studi sel melanoma juga penting. Hal ini mengikuti dari mereka bahwa munculnya mutasi titik pada gen yang mengkode antigen MHC kelas I merusak kemampuan transportasi TAP, yang dapat mencegah pengenalan oleh limfosit sitotoksik dan dianggap sebagai alasan lain untuk melarikan diri dari tumor dari kontrol imunologi.

Efisiensi presentasi antigen dalam kombinasi dengan molekul CTL MHC kelas I tidak hanya bergantung pada keberadaan ekspresi TAP, tetapi juga pada aktivitas fungsionalnya. Mekanisme molekuler gangguan aktivitas fungsional TAP tidak dipahami dengan baik. Namun, saat ini, sudah ada informasi tentang beberapa mekanisme pelanggaran ekspresi dan aktivitas fungsional TAP.

Diasumsikan bahwa gangguan tersebut mungkin karena translokasi dan mutasi titik pada gen yang mengkode protein ini, yang menyebabkan hilangnya kemampuan sel untuk menyajikan antigen kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama. Oleh karena itu, ada banyak alasan untuk percaya bahwa defek pada sistem ini dapat dianggap sebagai salah satu perubahan sentral dalam ekspresi antigen MHC kelas I.

Hal ini dikonfirmasi oleh hasil penelitian sel karsinoma paru non-sel kecil, ketika mutasi titik, dikombinasikan dengan gangguan fungsi TAP, ditemukan di situs pengikatan adenosin trifosfat dari protein ini. Kemungkinan adanya penghambat aktivitas TAP juga tidak dikecualikan.

Asumsi terakhir didasarkan pada fakta bahwa protein virus herpes simpleks ICP47 memblok transpor TAP. Dalam hal ini, keberadaan penghambat aktivitas TAP lainnya, baik yang berasal dari virus maupun lainnya, tidak dapat dikesampingkan.

Perhatian juga harus diberikan pada tingkat signifikansi ekspresi TAP yang tidak sama dalam sel tumor imunogenik tinggi dan rendah. Dengan demikian, studi presentasi peptida pada tumor yang diinduksi virus dari tikus C57B1/6 menunjukkan bahwa efisiensi presentasi peptida oleh tumor imunogenik lemah jelas tergantung pada ekspresi TAP, sementara tidak ada ketergantungan nyata pada presentasi peptida oleh tumor yang sangat imunogenik yang diamati.

Fakta pengakuan TAP-independen membutuhkan penjelasan, kemungkinan yang muncul hanya baru-baru ini berkat karya T. Fiedler dan rekan kerja.

Mereka dapat memperoleh data, yang menurutnya, dalam kasus cacat TAP, penyajian antigen tumor dengan partisipasi molekul CDld tetap tidak berubah. Sehubungan dengan data ini, penulis menganggap mungkin untuk mempertimbangkan presentasi dengan partisipasi CDld sebagai mekanisme pengenalan tambahan.

Mekanisme molekuler dari penurunan aktivitas fungsional TAP manusia dan tikus juga telah diketahui, dan struktur yang menyediakan aktivitas protein pengangkut ini juga telah diidentifikasi. Secara khusus, ketika mempelajari urutan asam amino TAP, ditemukan bahwa keberadaan asam glutamat pada posisi 263 (Glu-263) memastikan fungsi transpornya.

Penurunan aktivitas fungsional juga dapat dikaitkan dengan pelanggaran stabilitas gen mRNA yang bertanggung jawab untuk presentasi antigen, yang sering dikombinasikan dengan penurunan ekspresi antigen MHC kelas I.

Perubahan aktivitas fungsional protein transpor dapat menyebabkan terganggunya pemrosesan antigen. Hal ini dibuktikan dengan fakta baru-baru ini diperoleh dalam studi karsinoma ginjal; tingkat keparahan cacat tersebut pada sel-sel garis individu karsinoma ginjal sangat bervariasi.

Penting untuk dicatat bahwa frekuensi deteksi cacat TAP pada tumor yang berbeda tidak sama. Jika mereka sering terdeteksi pada melanoma, karsinoma ginjal, kemudian pada kanker paru-paru dan karsinoma usus, penurunan aktivitas TAP tidak diamati atau sedikit diucapkan.

Data tentang tingkat kerusakan yang tidak merata pada aktivitas fungsional TAP pada tumor yang berbeda penting tidak hanya karena sekali lagi menggambarkan karakteristik biologis sel tumor, tetapi juga fokus pada pencarian mekanisme yang kerusakannya juga dapat berkontribusi pada gangguan fungsi sel tumor. presentasi antigen tumor.

Peran penting ekspresi TAP dan tingkat aktivitas fungsionalnya yang tepat untuk proses pengenalan antigen tumor memperjelas mengapa defisiensi protein transpor ini memiliki efek yang sangat signifikan pada induksi respons imunologis terhadap antigen ini.

Informasi telah muncul bahwa penurunan tingkat ekspresi TAP juga dapat digunakan untuk menilai gambaran klinis dari perjalanan proses tumor, khususnya, prognosisnya. Data tersebut, misalnya, diperoleh dalam studi sel melanoma, ketika dicatat bahwa perjalanan melanoma yang progresif dan pelepasannya dari pengenalan CTL digabungkan dengan penurunan tingkat ekspresi TAP.

Studi paralel TAP-1, TAP-2, LMP-2, LMP-7, antigen kelas I MHC dan B2m menunjukkan bahwa tidak hanya perubahan pada TAP-1, tetapi, mungkin, TAP-2, dapat menjadi penanda prognostik independen selama pertumbuhan melanoma primer.

Protein virus Epstein-Barr

Bersama dengan protein pengangkut, yang merupakan komponen penting dalam pengenalan, kelompok protein lain yang berasal dari virus juga sangat penting. Kita berbicara tentang protein virus Epstein-Barr - LMP (protease multifungsi besar), yang termasuk dalam kelas regulator baru dan merupakan subunit dari proteasome 20S. Saat ini, beberapa subunit protein ini diketahui - LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, LMP-7, LMP-10 dengan berat molekul berbeda; 9 gen yang mengkode protein ini telah diidentifikasi.

Ekspresi protein LMP telah terdeteksi pada berbagai tumor: karsinoma nasofaring, kanker lambung dan tumor ganas lain yang berasal dari epitel, penyakit Hodgkin, limfoma Burkitt, dll., dan metastasis.

Memahami peran LMP mengikuti dari karakteristik proses di mana mereka berpartisipasi. Dalam hal ini, subunit LMP-2A dan LMP-2B, yang memiliki organisasi molekuler yang serupa, telah dipelajari secara memadai. Protein LMP-2A dikaitkan dengan tirosin kinase dari keluarga src dan merupakan substrat untuk mereka, dan fosforilasi tirosin LMP-2A menginduksi proses adhesi ke protein matriks ekstraseluler - ECM (matriks ekstra seluler).

Seiring dengan protein yang terdaftar, yang partisipasinya wajib di hampir semua kasus pengenalan, protein lain, seperti MECL-1, PA28-a, PA28-b, tapazin, dll., juga dapat mengambil bagian dalam proses ini, yang diatur oleh gen yang terkait dengan gen yang mengontrol presentasi antigen.

Berdasarkan ini, dipostulasikan bahwa fenotipe tumor yang kekurangan HLA-I, seperti melanoma, dikaitkan dengan penurunan jumlah banyak komponen, di antaranya, pertama-tama, TAP, LMP, PA28-a atau PA28-b harus diperhatikan, sedangkan ekspresi komponen lain, seperti calreticulin, ER60, protein disulfide isomerase, calnexin tidak berubah sama sekali atau berkurang.

Cacat pada TAP dan LMP lebih sering diamati pada sel metastasis daripada tumor primer, yang mungkin disebabkan oleh ketidakstabilan genetik yang lebih besar dari sel-sel ini. Akibatnya, kondisi diciptakan untuk pemilihan klon sel tumor yang mampu lolos dari pengenalan, dibatasi oleh molekul kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama.

Studi tentang mekanisme molekuler dari proses pengenalan tidak terbatas pada pemahaman esensinya. Jadi, dalam studi melanoma, data diperoleh, yang menurutnya penentuan TAP dan LMP mungkin juga memiliki signifikansi klinis.

Hasil studi paralel antigen LMP-2, LMP-7, TAP-1, TAP-2, MHC kelas I dan B2m dalam sel melanoma dengan berbagai kepadatan menunjukkan bahwa:

1) ekspresi penanda ini tidak berkorelasi dengan kepadatan tumor;
2) penurunan jumlah LMP dan TAP dalam banyak kasus dikombinasikan dengan melemahnya ekspresi molekul MHC;
3) penurunan tingkat ekspresi TAP-1 dan TAP-2 berkorelasi dengan adanya metastasis.

Contoh lain dari kombinasi yang tidak menguntungkan dari penurunan tingkat ekspresi molekul MHC, protein pengangkut dan antigen tumor adalah data berikut. Ternyata penurunan ekspresi antigen melanoma MART-1/Melan-A, TAP, dan molekul kompleks histokompatibilitas utama kelas I dalam sel pasien dengan melanoma selanjutnya menyebabkan kematian; imunoterapi tidak efektif. Ini menjelaskan mengapa upaya saat ini sedang dilakukan untuk menggunakan hasil penentuan ekspresi protein TAP dan LMP di klinik.

Namun, terlepas dari pentingnya protein TAP dan LM P yang tak terbantahkan dalam proses pengenalan, ada pengamatan yang menggambarkan kemungkinan pengecualian. Seperti yang telah berulang kali dicatat, penurunan ekspresi TAP biasanya dikaitkan dengan penurunan ekspresi antigen MHC kelas I.

Bersamaan dengan ini, kasus diketahui ketika paralelisme tersebut tidak ada, yang dikonfirmasi oleh hasil studi sel dua baris karsinoma nasofaring manusia. Pada sel kedua jalur, ekspresi molekul alel LMP-2, TAP-1, TAP-2, LMP-7, HLA-B menurun.

Dalam sel salah satu garis - HSC5, meskipun ada penurunan tingkat TAP, ekspresi molekul HLA-A2 dicatat, yang menunjukkan kemungkinan pengangkutan antigen MHC tanpa partisipasi TAP.

Sangat mungkin bahwa kemungkinan ini tergantung pada sejumlah fitur yang masih belum diketahui dari proses intraseluler yang terjadi pada sel tumor tertentu. Oleh karena itu, keberadaan kasus transpor kompleks peptida tumor dan molekul MHC yang terisolasi tanpa adanya TAP menimbulkan masalah bagi para peneliti untuk mengetahui dalam kondisi apa pengenalan terjadi.

Dengan demikian, dapat dinyatakan bahwa TAP dan LMP merupakan komponen penting dari proses pengenalan antigen tumor yang efektif. Penurunan tingkat ekspresi protein ini dan aktivitas fungsionalnya adalah salah satu alasan utama tumor untuk lepas dari kendali imunologis. Penurunan ekspresi mereka sering dikaitkan dengan penurunan sensitivitas tidak hanya terhadap lisis oleh limfosit sitotoksik, tetapi juga terhadap pembunuh alami.

Peran kunci TAP dan LMP dalam pengenalan memperkuat kelayakan pendekatan lain yang tidak diragukan lagi menjanjikan dalam keseluruhan strategi imunoterapi - meningkatkan tingkat ekspresi protein ini dalam berbagai cara: transfeksi gen yang sesuai, aksi sitokin yang meningkatkan ekspresi mereka, khususnya IFNy, dll.

Antigen yang dibatasi oleh molekul kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama dapat disajikan dalam berbagai cara. Presentasi langsung - degradasi protein sitolitik dengan partisipasi proteasom, pengangkutan peptida melalui membran retikulum endoplasma dan ekspresi selanjutnya dari molekul MHC kompleks - epitop antigen tumor pada permukaan sel tumor.

Penyajian silang melibatkan pemrosesan antigen tumor intraseluler oleh sel penyaji antigen. Seperti diketahui, presentasi langsung, sebagai suatu peraturan, ditujukan untuk menghadirkan antigen CD8+T-limfosit, dan presentasi-silang ditujukan untuk CD4+T-limfosit. Pada saat yang sama, ditunjukkan bahwa presentasi silang juga diperlukan untuk induksi sel memori CD8+; namun, masih belum jelas apakah presentasi semacam itu dapat mempengaruhi sitotoksisitas yang terakhir.

Untuk menjawab pertanyaan ini, percobaan dilakukan dengan induksi presentasi langsung dan silang menggunakan antigen MHC kelas I mutan yang tidak mampu menghadirkan antigen normal kelas ini sekalipun.

Hasil penelitian telah menunjukkan bahwa yang pertama menginduksi sitotoksisitas CTL yang sangat lemah, dan induksi sitotoksisitas yang optimal, tetapi tidak pada sel memori CTL, terjadi dengan presentasi langsung antigen oleh sel tumor.

antigen lokus G

Seperti yang telah disebutkan, struktur antigen MHC kelas I, bersama dengan lokus A, B, C, juga mencakup lokus lain, khususnya G, E, dan F, yang berbeda dengan antigen A, B, C lokus, dicirikan oleh polimorfisme terbatas dan oleh karena itu disebut molekul nonklasik. Mereka berbeda dari yang klasik tidak hanya dalam polimorfisme terbatas, tetapi juga dalam transkripsi, ekspresi, dan fungsi imunologi.

Antigen dari lokus G (tidak terlibat dalam pengenalan klasik) diekspresikan oleh trofoblas, pada permukaan yang biasanya tidak ada antigen dari lokus MHC lainnya. Peran fisiologis HLA-G dalam kasus ini adalah untuk membatasi pertumbuhan sel, termasuk trofoblas, di mana antigen ini memainkan peran penting dalam membangun toleransi janin terhadap sistem kekebalan ibu.

Ketertarikan pada deteksi antigen lokus G pada sel tumor muncul relatif baru-baru ini, dan P. Paul dkk memberikan kontribusi besar untuk memahami pentingnya ekspresi HLA-G. Diketahui bahwa HLA-G dapat dalam bentuk terikat-membran dan larut, yang menentukan keberadaan berbagai isoformnya: HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4 - isoform terikat-membran, HLA-G5 , HLA- G6, HLA-G7 - isoform larut; beberapa dari mereka ditemukan baik di supernatan sel yang dikultur dan di berbagai cairan tubuh.

Secara alami, kebaruan komparatif dari masalah ini meninggalkan banyak detail yang tidak jelas mengenai penilaian signifikansi ekspresi antigen lokus G. Namun demikian, meskipun ada beberapa ambiguitas penilaian semacam itu, hasil yang diperoleh memungkinkan untuk secara pasti menetapkan pentingnya ekspresi molekul HLA-G oleh sel tumor dan dapat digunakan untuk memahami proses lisis oleh sel sitotoksik.

Yang terakhir ini terutama disebabkan oleh fakta bahwa interaksi dengan HLA-G mengarah pada penghambatan lisis sel tumor, pembentukan toleransi, yang dapat dianggap sebagai kondisi yang menguntungkan bagi tumor untuk melepaskan diri dari kontrol imunologis. Kemungkinan menghindari lisis sel tumor yang mengekspresikan HLA-G jelas terkait dengan penghambatan reseptor yang bertanggung jawab atas sitotoksisitas.

Baru-baru ini, beberapa jenis reseptor penghambat tersebut telah dikenal, salah satunya pertama kali dijelaskan pada awal 1990-an. Informasi lebih rinci tentang reseptor penghambatan akan diberikan di bawah ini.

Telah diketahui bahwa reseptor penghambat berinteraksi dengan molekul HLA-G dan dengan demikian berkontribusi pada pelepasan tumor dari kontrol imunologis. Kemungkinan ini ditingkatkan oleh fakta bahwa reseptor penghambat diekspresikan pada berbagai limfosit sitotoksik: limfosit T, sel pembunuh alami dan limfosit T pembunuh alami.

Ambiguitas interpretasi signifikansi ekspresi antigen HLA-G untuk proses pengenalan juga dibuktikan dengan hasil mempelajari sejumlah besar sampel berbagai jaringan tumor dan sel dari banyak garis tumor untuk mengidentifikasi ekspresi antigen. A, B, C, serta G dan isoformnya - G1.

Hasil studi ini menunjukkan bahwa dalam sejumlah kecil kasus, transkripsi mRNA antigen lokus G diamati tanpa adanya ekspresi isoformnya, G1. Hasil penelitian ini adalah kesimpulan bahwa antigen HLA-G, dan khususnya isoform G1-nya, tidak memainkan peran dalam implementasi sinyal penghambatan sel pembunuh, atau peran ini diabaikan.

Peneliti lain sampai pada kesimpulan yang sama ketika mempelajari ekspresi HLA-G oleh sel melanoma. Ditemukan bahwa sel melanoma mengekspresikan antigen ini hanya de novo, yang memberikan alasan untuk menganggap ekspresi lokus HLA-G pada sel melanoma tidak alami. Peneliti yang sama menunjukkan bahwa IFNy tidak mempengaruhi ekspresi antigen HLA-G dan, oleh karena itu, terapi dengan sitokin ini tidak berkontribusi pada pelepasan tumor dari lisis.

Terlepas dari kenyataan bahwa penulis penelitian ini tidak memberikan penilaian akhir tentang signifikansi ekspresi HLA-G, mereka tidak mengecualikan bahwa ekspresi antigen ini dapat mencegah perkembangan manifestasi imunitas antitumor yang mendorong perkembangan tumor.

Kesimpulan ini dibuat dalam studi sel melanoma, yang menunjukkan penyambungan transkripsi HLA-G tingkat tinggi, dikombinasikan dengan perkembangan pertumbuhan tumor.

Molekul HLA-G dapat diekspresikan pada makrofag teraktivasi dan sel dendritik yang menginfiltrasi karsinoma paru, serta jaringan paru pada proses patologis lainnya.

Dihipotesiskan bahwa ekspresi HLA-G oleh sel-sel ini dapat mengganggu presentasi antigen dan menguntungkan untuk perkembangan pertumbuhan ganas dan proses inflamasi.

Beberapa penulis cenderung menganggap ekspresi HLA-G sebagai faktor dalam pelarian tumor dari kontrol imunologis, bahkan dalam kasus di mana penelitian tidak memberikan bukti langsung untuk kesimpulan seperti itu. Misalnya, dalam studi sel (yang baru diisolasi dan sel dari berbagai lini) hepatoma, melanoma, karsinoma, tidak ada ekspresi antigen HLA-G yang terdeteksi.

Juga dicatat bahwa tumor tidak disusupi oleh sel pembunuh alami dan tidak ada lisis sel tumor yang diamati. Namun demikian, penulis tidak mengesampingkan kemungkinan peran antigen MHC dari lokus HLA-G dalam proses pelepasan tumor dari kontrol imunologis. Telah ditetapkan bahwa molekul HLA-G diekspresikan dalam lebih banyak kasus oleh makrofag dan DC yang menginfiltrasi karsinoma paru daripada pada penyakit non-ganas.

Karena peran ekspresi HLA-G telah dieksplorasi, keraguan tentang signifikansinya telah berkurang, dan sekarang ada bukti bahwa ekspresi HLA-G dapat:

1) menjadi mekanisme tambahan untuk lolosnya tumor dari kontrol imunologis;
2) menginduksi toleransi imunologis;
3) menghambat sitotoksisitas sel pembunuh.

Jika kita memperhitungkan bahwa HLA-G dapat menghambat lisis oleh berbagai sel pembunuh, maka kisaran kemungkinan efek negatif dari ekspresi molekul-molekul ini meluas secara signifikan.

Molekul lokus E - HLA-E juga termasuk antigen non-klasik dari sistem MHC. Molekul-molekul ini dicirikan oleh polimorfisme terbatas dan mengikat peptida 1a dengan spesifisitas tinggi, yang berasal dari molekul klasik polimorfik A, B, C dan menstabilkan protein MHC, memfasilitasi pergerakannya ke membran sel.

Studi tentang struktur kristal HLA-E menunjukkan bahwa ia memiliki kemampuan untuk mengikat peptida la HLA-1 dengan partisipasi protein pengangkut (cara bergantung TAP), dan dapat berinteraksi dengan reseptor pembunuh alami, menghambat lisisnya. Spesifisitas pengikatan molekul lokus E ke 1a ditentukan oleh sifat intrinsik molekul HLA-E.

Seperti molekul antigen HLA-G, molekul antigen HLA-E juga terdeteksi pada trofoblas, menghambat aktivitas pembunuh alami dan dianggap sebagai komponen perlindungan terhadap pengenalan oleh limfosit sitotoksik ibu; dalam kondisi tertentu, antigen HLA-E dapat mengaktifkan pembunuh alami.

Jika tidak ada peptida utama dalam retikulum endoplasma, maka molekul-molekul lokus E kehilangan stabilitasnya dan terdegradasi bahkan sebelum mencapai permukaan sel. Jika terjadi perubahan pada sel (sebagai akibat dari infeksi, transformasi keganasan), ekspresi A, B, C menurun atau aktivitas TAP dihambat, molekul-molekul lokus E juga tidak dapat mencapai permukaan.

Mekanisme molekuler untuk menentukan fungsi antigen lokus E masih dipelajari lebih lanjut. Namun, dengan adanya sejumlah pertanyaan yang belum terjawab, ada bukti hubungan yang kuat antara ekspresi antigen lokus E dan ko-ekspresi B2m.

Seperti dicatat, lokus molekul antigen MHC kelas I lainnya, lokus F, telah dijelaskan.Informasi tentang lokus ini sangat terbatas, dan studi perbandingan ekspresi antigen lokus F pada monyet dan manusia menunjukkan bahwa itu hanya terdeteksi di manusia. Tidak ada data tentang peran molekul lokus F dalam pengenalan antigen tumor.

Menyimpulkan penyajian data tentang molekul klasik dan nonklasik, seseorang tidak dapat mengabaikan fakta yang baru-baru ini diperoleh bahwa bentuk larut dari molekul klasik dan nonklasik, khususnya HLA-G, dapat menginduksi apoptosis limfosit T CD8+ teraktivasi.

Studi tentang kemampuan menginduksi apoptosis ini dalam kaitannya dengan CD8+T-limfosit yang teraktivasi menunjukkan bahwa ikatannya dengan bentuk larut dari antigen klasik dan non-klasik mengarah pada peningkatan interaksi Fas/FasL, sekresi bentuk larut FasL oleh CD8+ T-limfosit, yang disertai dengan penghambatan sitotoksisitas sel-sel ini.

Para penulis menyarankan bahwa bentuk larut dari antigen ini memainkan peran imunoregulasi dalam berbagai kondisi, termasuk sejumlah penyakit yang ditandai dengan aktivasi sel-sel sistem kekebalan dan peningkatan tingkat sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C , sHLA-G dalam serum darah.

Untuk memahami pentingnya ekspresi antigen MHC kelas I, fakta bahwa tingkat ekspresi antigen MHC memiliki efek yang berbeda pada induksi sitotoksisitas berbagai sel pembunuh adalah penting. Jadi, untuk lisis sel tumor CTL yang optimal, diperlukan antigen MHC kelas I tingkat tinggi, sementara lisis efektif oleh sel pembunuh lainnya, khususnya pembunuh alami, juga dapat dilakukan pada tingkat rendah dari antigen kompleks histokompatibilitas utama ini, yang ditunjukkan dalam percobaan dengan adenokarsinoma usus tikus.

Perubahan ekspresi antigen MHC

Perubahan ekspresi antigen MHC (terutama penurunan) telah diidentifikasi dalam banyak kondisi prakanker, yang terutama terlihat pada antigen MHC kelas I. Alasan penurunan ini mungkin berbeda: mutasi pada gen yang sesuai yang mengontrol ekspresi antigen MHC kelas I, disregulasi presentasi antigen yang melibatkan antigen MHC kelas I, penghambatan glikolisis atau pengangkutan molekul MHC kelas I, mutasi pada gen TAP, mutasi atau redistribusi dalam 2m, perubahan struktur kromatin antigen MHC kelas I, ekspresi onkogen dan penurunan tingkat ekspresi molekul MHC di bawah pengaruh virus, dll.

Sejumlah data yang cukup menunjukkan bahwa penurunan tingkat ekspresi antigen MHC kelas I sering diamati pada patologi prakanker seperti displasia, kutil, papiloma. Namun, ini tidak diamati pada semua kondisi prakanker. Misalnya, pada kondiloma, kanker serviks, payudara, laring dan adanya perubahan genetik dan morfologis yang sesuai, ekspresi antigen kompleks histokompatibilitas utama kelas I tidak terganggu.

Selain itu, dalam beberapa kasus, misalnya, pada adenoma usus, yang diketahui ditandai dengan akumulasi onkogen seperti k-ras, ekspresi antigen histokompatibilitas tidak berubah. Kehadiran ekspresi antigen MHC kelas I dalam banyak kasus dikombinasikan dengan prognosis yang menguntungkan, misalnya, pada kanker payudara, laring, dll.

Berbagai displasia, yang disertai dengan penurunan ekspresi antigen MHC kelas I, khususnya, dengan lokalisasi di serviks, organ saluran pernapasan dan lambung, sering dikombinasikan dengan penurunan ekspresi molekul perekat yang penting untuk interseluler. interaksi dalam pembentukan kekebalan antitumor.

Skema 1 memberikan gambaran umum tentang dinamika ekspresi antigen MHC kelas I pada sel normal, dalam kondisi prakanker, serta pada sel yang berubah menjadi ganas dari berbagai organ.

Skema 1. Ekspresi antigen kelas Ikompleks histokompatibilitas utamadalam dinamika pembentukan fenotipe ganas

Tingkat ekspresi antigen MHC kelas I menurun lebih signifikan dengan perkembangan proses tumor, sebagaimana dibuktikan oleh banyak pengamatan. Seringkali, penurunan jumlah antigen ini dikaitkan dengan keluarnya tumor dari kontrol imunologis, metastasis awal, dan proses penyebaran, yang dicatat pada melanoma, kanker nasofaring, dan usus.

Ini menjelaskan mengapa, dalam banyak kasus, ada paralelisme antara kelainan pada gen yang mengkode ekspresi antigen MHC, karakteristik jalannya proses tumor, dan efektivitas imunoterapi, yang titik penerapannya adalah limfosit-T. . Kesimpulan ini dikonfirmasi oleh pengamatan, yang menurutnya peningkatan frekuensi gangguan ekspresi antigen kelas I MHC dapat dikombinasikan baik dengan tidak adanya efek imunoterapi, atau dengan kekambuhan penyakit yang cepat.

Pengamatan ini menunjukkan kemungkinan bahwa pertumbuhan dan penyebaran tumor didasarkan pada pemilihan sel tumor yang memperoleh kemampuan untuk menghindari pengenalan imunologis karena gangguan ekspresi antigen kompleks histokompatibilitas utama.

Sifat yang berbeda dari penurunan ekspresi antigen lokus MHC kelas I individu ditunjukkan oleh penelitian yang dilakukan dengan sel-sel kanker dubur invasif. Penelitian telah menunjukkan, pertama, frekuensi tinggi keseluruhan penurunan ekspresi antigen ini (hingga 40%) dan frekuensi tinggi kerusakannya (hingga 73%), dan kedua, perbedaan spesifik lokus dalam kerusakan telah terjadi. diidentifikasi: HLA-A dan HLA-B - masing-masing, pada 9 dan 8%, kerusakan paralel pada HLA-A dan HLA-B - dalam 2%, dan tidak ada perubahan dalam ekspresi lokus HLA-C yang dicatat.

Para penulis menganggap frekuensi tinggi gangguan ekspresi antigen MHC kelas I pada kanker dubur invasif sebagai kondisi yang menguntungkan untuk melarikan diri tumor dari kontrol imunologi.

Penurunan tingkat antigen MHC kelas I bisa berbeda - lengkap, spesifik lokus atau spesifik alel. Ditemukan bahwa dalam banyak kasus penurunan ekspresi antigen kelas I dikaitkan dengan pembentukan resistensi sel tumor terhadap lisis oleh sel pembunuh.

Terlepas dari kenyataan bahwa penurunan tingkat ekspresi antigen kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama oleh sel tumor dari berbagai histogenesis dan lokalisasi diamati pada sebagian besar kasus, pengecualian dimungkinkan - ekspresi tidak berkurang, dan dalam beberapa kasus tingkat ekspresi meningkat.

Namun demikian, fakta penting seperti itu menarik perhatian: dalam beberapa kasus, dengan tidak adanya perubahan ekspresi molekul antigen MHC atau bahkan dengan peningkatannya, perlindungan imunologis antitumor tidak terbentuk.

Situasi non-standar seperti itu menimbulkan pertanyaan alami: mengapa, dengan sedikit penurunan tingkat ekspresi antigen MHC, tidak ada perubahan, dan bahkan peningkatan ekspresi, respons imunologis antitumor masih tidak berkembang?

Alasan untuk ini mungkin berbeda dan akan dibahas di bagian berikut. Namun, sangat penting untuk diingat bahwa tidak adanya pembentukan kekebalan antitumor tidak berarti bahwa proses pengenalan tidak terjadi. Sayangnya, ada bukti kuat bahwa dalam beberapa kasus proses pengenalan mengarah pada induksi bentuk lain dari respon imunologi - toleransi.

Sementara ekspresi antigen MHC dan pemrosesan antigen tumor umumnya diperlukan untuk presentasi antigen tumor, ada pengamatan bahwa melemahnya pemrosesan dan ekspresi antigen kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama tidak selalu mencegah lisis sel tumor oleh limfosit yang sesuai.

Data tersebut diperoleh dalam studi sel neuroblastoma dengan tingkat ekspresi antigen MHC kelas I yang sangat rendah. Namun, bahkan tingkat ini sudah cukup untuk dikenali, asalkan sel tumor terinfeksi virus influenza.

Sensitivitas sel neuroblastoma seperti itu terhadap aksi limfosit pembunuh memungkinkan untuk mengkarakterisasinya sebagai tumor yang sensitif terhadap imunoterapi. Dengan semua minat pada data ini, ada pertanyaan yang belum terjawab hari ini.

Misalnya, apakah mungkin untuk menarik persamaan antara kondisi lisis sel tumor seperti itu dan kemungkinan lisis sel tumor yang tidak terinfeksi dengan penurunan ekspresi antigen MHC kelas I? Apakah mungkin untuk menentukan ambang minimum untuk ekspresi antigen MHC yang menyebabkan induksi respons imunologis?

Dalam studi tentang frekuensi perubahan ekspresi antigen berbagai lokus kompleks histokompatibilitas utama kelas I, ditunjukkan bahwa penurunan jumlah molekul HLA-A, dan kemudian HLA-B, paling sering diamati. ; lebih jarang ada penurunan paralel dalam ekspresi antigen dari dua atau tiga lokus.

Meringkas hasil mempelajari ekspresi antigen kelas I MHC, dengan mempertimbangkan signifikansi klinisnya, tampaknya mungkin untuk mencatat hal-hal berikut:

1. Ada korelasi negatif yang signifikan antara penurunan ekspresi antigen MHC kelas I dan perkembangan tumor di banyak tumor - karsinoma payudara primer, kanker usus besar, kanker serviks, rongga mulut dan laring, kandung kemih, melanoma.

Dengan pola umum yang diucapkan ini, pengecualian terisolasi diketahui, yang memanifestasikan dirinya tidak hanya dalam peningkatan ekspresi antigen kelas I MHC, tetapi bahkan dalam penampilan antigen ini pada sel-sel yang tidak mengekspresikannya sebelumnya, yang diamati pada beberapa tumor jaringan otot, khususnya di rhabdomyosarcoma. .

2. Penurunan tajam dalam tingkat ekspresi antigen kelas I sering bertepatan dengan metastasis awal, yang terutama merupakan karakteristik sel melanoma, yang, sebagai suatu peraturan, memiliki kekurangan yang nyata dalam ekspresi antigen kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama. .

3. Ada korelasi antara derajat diferensiasi sel tumor dan tingkat ekspresi antigen kelas I MHC - tingkat diferensiasi menurun seiring dengan penurunan tingkat ekspresi.

Data ini dikonfirmasi oleh studi paralel dari ekspresi berbagai lokus MHC dan data histologis, yang menunjukkan bahwa ekspresi terlemah dari antigen kelas I MHC dikombinasikan dengan diferensiasi sel tumor yang rendah, invasi yang nyata dan aktivitas metastasis yang tinggi, yang terutama dimanifestasikan dengan jelas dalam studi sel kanker nasofaring. .

4. Intensitas penurunan ekspresi antigen kelas I kompleks histokompatibilitas utama bervariasi tergantung pada lokasi tumor dan tingkat awal ekspresi antigen ini: sel otot rangka dan mukosa lambung dapat diklasifikasikan sebagai sel yang mengekspresikan antigen MHC kelas I dengan lemah, dan sel-sel sistem saraf pusat praktis tidak diekspresikan.

5. Seringkali, penurunan tingkat ekspresi antigen MHC dikaitkan dengan imunogenisitas sel tumor yang lemah.

6. Pada banyak tumor manusia, terutama melanoma, tingkat ekspresi TAP-1 dan TAP-2 juga menurunkan LMP, yang disebabkan oleh kerusakan struktural atau disregulasi dan berhubungan dengan metastasis yang cepat.

7. Penurunan tingkat ekspresi antigen kompleks histokompatibilitas utama dianggap sebagai salah satu alasan paling penting untuk lolosnya tumor dari kontrol imunologis.

8. Yang paling penting adalah kebutuhan untuk mempertimbangkan karakteristik ekspresi antigen kelas I MHC sebelum dimulainya imunoterapi, yang, menurut banyak penulis, dapat secara signifikan menentukan efektivitasnya, khususnya, vaksinasi dengan peptida tumor.

Berezhnaya N.M., Chekhun V.F.

Selama transplantasi jantung manusia pertama yang dilakukan pada tahun 1967 oleh C. Barnard, dan ratusan transplantasi berikutnya, ahli bedah menghadapi masalah penolakan transplantasi. Ternyata kesulitan utama bukan terletak pada teknik operasi, yang sekarang berkembang dengan baik, tetapi pada ketidakcocokan jaringan karena mekanisme imunologis. Jadi, pada manusia, kelangsungan hidup penerima transplantasi yang diambil dari donor acak adalah 10,5 hari, sedangkan transplantasi dipertukarkan antara kembar identik. (isograft), berakar. Hal ini disebabkan adanya antigen pada permukaan sel yang disebut antigen transplantasi atau antigen histokompatibilitas. Kebanyakan antigen transplantasi terletak pada leukosit, tetapi mereka juga ditemukan pada semua sel berinti lainnya (sel kulit, paru-paru, hati, ginjal, usus, jantung, dll.). Gen yang mengkode antigen ini disebut gen kompatibilitas jaringan. Sistem gen yang mengontrol antigen transplantasi leukosit disebut Major Histocompatibility Complex (MHC). Gen histokompatibilitas bersifat kodominan.

Efisiensi transplantasi tidak hanya bergantung pada antigen leukosit dan eritrosit, tetapi juga pada sistem histokompatibilitas kecil. Transplantasi antara kembar monozigot berakar. Namun, pada saudara dan saudari, jika haplotipe MHC cocok, tetapi sistem histokompatibilitas minor tidak cocok, cangkok kulit ditolak.

Setelah imunoglobulin dan reseptor sel T, protein kompleks histokompatibilitas utama adalah yang paling beragam dari semua protein. Ada dua kelas protein MHC. Protein kelas I ditemukan pada permukaan hampir semua sel. Molekul protein terdiri dari dua rantai polipeptida: besar dan kecil. tupai

MHC kelas II hadir pada permukaan beberapa sel (limfosit B- ", makrofag, epitel khusus., Sel), dan molekulnya terdiri dari rantai polipeptida- * yang kira-kira sama. Protein MHC memiliki beberapa kesamaan dengan imunoglobulin. Peran utama dari Protein MHC tidak dalam penolakan jaringan asing, tetapi ke arah reaksi sel T terhadap antigen. Sel T sitotoksik dapat mengenali antigen jika terletak bersama dengan protein MHC kelas I pada permukaan satu sel. Sel T mengenali antigen dalam kombinasi dengan protein MHC kelas II. Stimulasi ganda semacam itu disebut restriksi MHC-o. Untuk pertama kalinya, sistem utama kompatibilitas jaringan tikus H-2 ditemukan oleh P. Gorer pada tahun 1936. Selain itu untuk H-2, banyak lokus kompatibilitas jaringan yang terletak di semua kromosom ditemukan.

Pada tahun 1980, D. Snell, J. Dosset dan B. Benatzeraff menerima Hadiah Nobel untuk "berbagai aspek penelitian yang mengarah pada pemahaman modern tentang sistem gen histokompatibilitas manusia." D. Snell merumuskan hukum genetik dasar kompatibilitas jaringan dan memperoleh data tentang struktur halus lokus H-2 pada tikus.

Sistem H-2 cukup dipahami dengan baik dan oleh karena itu berfungsi sebagai model yang baik untuk mempelajari MHC pada spesies hewan lain. Kompleks H-2 mencakup beberapa lokus yang berhubungan erat sepanjang 0,35 cm yang terletak pada kromosom ke-17. Kompleks H-2 dibagi menjadi lima wilayah: K, I, S, G, D (Gbr. 56).

MAIN HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC), kompleks gen yang mengkode protein yang bertanggung jawab untuk presentasi (presentasi) antigen (lihat Antigen-presenting cells) ke limfosit-T selama respon imun. Awalnya, produk gen ini diidentifikasi sebagai antigen yang menentukan kompatibilitas jaringan, yang menentukan nama kompleks (dari kompleks histokompatibilitas utama bahasa Inggris). Pada manusia, antigen MHC (dan kompleks itu sendiri) disebut HLA (dari bahasa Inggris human leukocyte antigens), karena mereka awalnya ditemukan pada leukosit. Kompleks HLA terletak pada kromosom ke-6 dan mencakup lebih dari 200 gen yang dibagi menjadi 3 kelas. Pembagian ke dalam kelas disebabkan oleh kekhasan struktur protein yang dikodekan oleh mereka dan sifat dari proses kekebalan yang disebabkan. Di antara gen dari dua kelas pertama, ada yang disebut gen klasik, yang dicirikan oleh polimorfisme yang sangat tinggi: setiap gen diwakili oleh ratusan bentuk alelik. Gen MHC manusia klasik termasuk gen HLA A, B, C (kelas I), gen DR, DP dan DQ (kelas II). Gen MHC kelas III mengkode protein yang tidak berhubungan dengan histokompatibilitas dan presentasi antigen. Mereka mengontrol pembentukan faktor sistem komplemen, beberapa sitokin, protein kejutan panas.

Produk akhir dari gen MHC adalah glikoprotein yang dimasukkan ke dalam membran sel. Glikoprotein MHC kelas I terdapat pada membran sel hampir semua sel berinti, dan glikoprotein kelas II hanya terdapat pada sel penyaji antigen (sel dendritik, makrofag, limfosit B, beberapa sel teraktivasi). Selama pembentukan glikoprotein MHC kelas I, fragmen protein intraseluler yang terbentuk selama proteolisis dimasukkan ke dalam komposisinya, dan dalam kasus kelas II, protein dari ruang antar sel yang diserap oleh sel digabungkan. Di antara mereka mungkin komponen mikroorganisme patogen. Sebagai bagian dari glikoprotein MHC, mereka dibawa ke permukaan sel dan dikenali oleh limfosit-T. Proses ini disebut presentasi antigen: peptida antigenik asing dipresentasikan ke sel T sitotoksik sebagai bagian dari glikoprotein MHC kelas I, ke sel T-helper - sebagai bagian dari glikoprotein MHC kelas II.

Produk dari berbagai bentuk alelik gen MHC berbeda dalam afinitasnya terhadap berbagai peptida. Efektivitas perlindungan terhadap patogen tertentu tergantung pada alel gen MHC mana yang ada dalam organisme tertentu. Hal ini ditentukan oleh pengikatan peptida asing ke glikoprotein MHC kelas II, karena presentasi mereka ke T-helper mendasari semua bentuk respon imun. Dalam hal ini, gen MHC kelas II dianggap sebagai gen respon imun (gen Ir).

Dalam situasi tertentu, respon imun dapat ditimbulkan sebagai akibat dari penyajian fragmen peptida dari protein tubuh sendiri sebagai bagian dari molekul MHC kelas II. Konsekuensi dari ini mungkin perkembangan proses autoimun, yang, oleh karena itu, juga di bawah kendali gen MHC kelas II.

Penentuan gen MHC klasik (pengetikan DNA) dilakukan dengan menggunakan reaksi berantai polimerase selama transplantasi organ dan jaringan (untuk memilih pasangan donor-penerima yang kompatibel), dalam praktik forensik (untuk penolakan paternitas, identifikasi penjahat dan korban), serta dalam penelitian genogeografi (untuk mempelajari ikatan keluarga dan migrasi masyarakat dan kelompok etnis). Lihat juga Imunitas.

Lit.: Yarilin A.A. Dasar-dasar imunologi. M., 1999; Devitt H. O. Menemukan peran kompleks histokompatibilitas utama dalam respon imun // Tinjauan Tahunan Imunologi. 2000 Jil. delapan belas; Khaitov R. M., Alekseev L. P. Peran fisiologis kompleks histokompatibilitas manusia utama // Imunologi. 2001. Nomor 3.

GOU VPO Tver State Medical Academy dari Kementerian Kesehatan Rusia Departemen Imunologi Klinis dengan Alergi

KOMPATIBILITAS HISTO UTAMA KOMPLEKS

Alat bantu pengajaran untuk imunologi umum. Tv 2008.

Produk

Pengembangan pendidikan dan metodologi untuk kelas praktis dalam imunologi umum untuk mahasiswa tahun ke-5 fakultas kedokteran dan pediatrik, serta untuk residen klinis dan dokter yang tertarik dengan imunologi.

Disusun oleh Associate Professor Yu.I. Budchanov.

Kepala Departemen, Profesor A.A. Mikhailenko

© Budchanov Yu.I. 2008

Motivasi Imunogenetika adalah cabang baru dan penting dari imunologi. Pengetahuan tentang sistem histokompatibilitas

diperlukan tidak hanya dalam transplantologi, tetapi juga dalam memahami regulasi respon imun, dan interaksi sel dalam respon imun. Penentuan antigen HLA digunakan dalam kedokteran forensik, studi genetik populasi dan dalam studi gen kecenderungan penyakit.

1. Siswa harus mengetahui: A. Struktur sistem HLA manusia.

B. Antigen HLA kelas I, II dan perannya dalam interaksi antar sel. B. Konsep genotipe, fenotipe, haplotipe.

D. Pentingnya pengetikan HLA dalam kedokteran.

E. Hubungan antara antigen HLA dan sejumlah penyakit manusia. 2. Mahasiswa harus mampu:

Menerapkan pengetahuan yang diperoleh tentang imunogenetika dalam praktik klinis.

Pertanyaan untuk persiapan diri tentang topik pelajaran:

1. Konsep gen dan antigen histokompatibilitas. sistem manusia HLA. Nomenklatur, organisasi gen (gen kelas I, II, III).

2. Antigen kelas I dan III, perannya dalam interaksi antar sel, dalam presentasi antigen Limfosit T, dalam fenomena pengenalan ganda.

3. Konsep fenotipe HLA, genotipe, haplotipe. Fitur warisan.

4. Metode untuk penelitian dan pengetikan sistem HLA: serologis, diperantarai sel, gen (reaksi berantai polimerase, probe DNA).

5. Aspek praktis mengetik antigen HLA. HLA dalam populasi, signifikansi biologis.

6. HLA dan penyakit manusia, mekanisme asosiasi.

SASTRA UNTUK PENDIDIKAN MANDIRI

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Imunologi. Norma dan patologi. Buku pelajaran. - ke-3

ed., M., Kedokteran, 2010. - 752 hal. – [hal.241 - 263].

2. Khaitov R.M. Imunologi: buku teks untuk mahasiswa kedokteran. - M.: GEOTAR-Media, 2006. - 320p. - [Dengan. 95-102].

3. Belozerov E.S. imunologi klinis dan alergi. A-Ata., 1992, hal. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Imunogenetik klinis. M, 1983.

5. Pengembangan metodis. 6. Kuliah.

literatur tambahan

Konenkov V.I. Imunogenetik medis dan ekologi. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. Dasar-dasar imunologi. M., 1999, hal. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA dan obat-obatan. Duduk. Masalah modern dari alergi, imunologi dan imunofarmakologi. M., 2001, hal. 240-260.

ANDA BISA JAWAB?

(Masuk di rumah. Pengendalian diri akan mengidentifikasi pertanyaan-pertanyaan sulit untuk didiskusikan. Di kelas, Anda akan memeriksa kebenaran jawaban, melengkapinya. Cobalah untuk menemukan jawaban Anda sendiri dan tunjukkan bahwa Anda dapat melakukannya.)

1. Pada pasangan kromosom manakah kompleks histokompatibilitas utama terletak pada manusia? ………….

2. Sel organ dan jaringan apa yang mengandung sel transplantasi? ………… antigen

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. Apa singkatan dari HLA? ……………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. Pada sel apa antigen sistem HLA tidak ditemukan? ………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. Apa lokus, sublokus MCGS terdiri dari: Kelas I ……..……… Kelas II ………………………………

Kelas III ……………………………………….. .

6. Produk gen dari kelas MHC apa yang tidak diekspresikan pada membran sel? ……………………….

7. Sel apa yang harus diisolasi untuk mendeteksi HLA kelas II? ………………..……………………… .

8. Bagaimana antigen HLA terdeteksi? ………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Pasien yang diketik memiliki 6 kemungkinan antigen HLA-A, HLA-B, HLA-C. Apa nama situasi seperti itu? ……………………………….

10. Antigen histokompatibilitas apa yang sering ditemukan pada pasien ankylosing spondylitis?

…………………….. .

11. Gen apa yang termasuk dalam HLA kelas III? ………………………………..………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. Rantai apa yang menyusun antigen HLA kelas I? ………………….

13. Terdiri dari rantai apakah antigen HLA kelas II? …………………

14. Limfosit sitotoksik (CD8) mengenali peptida asing di kompleks dengan HLA kelas apa?

…………………………. .

15. Th (CD4+) mengenali antigen asing yang disajikan oleh sel dendritik atau makrofag dalam kombinasi dengan HLA dari kelas apa? …..………

Apa kemungkinan kombinasi antigen eritrosit pada anak jika komposisi isoantigennya?

eritrosit
Ayah : AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		dan ibu : AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Pilih jawaban yang benar.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Tulis jawaban lain yang benar ___, ___, ___, ___, ___, ___.			Bisakah Anda berbuat lebih banyak?
Bagaimana? …………. .

Referensi dan bahan teoretis

Major Histocompatibility Complex (MHC) adalah sistem gen yang mengontrol sintesis antigen yang menentukan histokompatibilitas jaringan selama transplantasi organ dan menginduksi reaksi yang menyebabkan penolakan transplantasi. Struktur permukaan sitomembran sel yang menginduksi reaksi

penolakan, mendapat nama antigen histokompatibilitas, dan gen yang mengkodenya disebut gen histokompatibilitas - gen H (Histokompatibilitas). Penemuan antigen histokompatibilitas menjadi dasar pengembangan imunologi transplantasi.

Selanjutnya, terbukti bahwa kompleks histokompatibilitas utama adalah

sistem genetik utama yang menentukan fungsi sistem kekebalan tubuh,

terutama T-sistem dari sistem kekebalan tubuh. SSGC mengatur respon imun, dan mengkodekan kemampuan untuk mengenali "milik sendiri" dan "asing", untuk menolak sel asing, kemampuan untuk mensintesis sejumlah

Antigen klasik dari sistem HLA tidak terdeteksi sama sekali di jaringan adiposa dan pada eritrosit, serta pada neuron dan sel trofoblas.

		SKEMA LOKASI GEN SISTEM HLA
		PADA KROMOSOM 6
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

Pada manusia, sistem histokompatibilitas utama disebut sistem HLA (Human Leukocyte Antigens). Ini adalah sistem gen yang mengontrol sintesis antigen histokompatibilitas. Ini terdiri dari tiga daerah yang terletak di lengan pendek kromosom ke-6. Daerah-daerah ini disebut: kelas 1, kelas 2, kelas 3 (kelas I, kelas II, kelas III) Wilayah tersebut termasuk gen atau lokus. Nama setiap gen HLA berisi penunjukan huruf dari lokus (A, B, C) dan nomor seri, misalnya: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2, dll. Antigen yang dikodekan oleh gen juga memiliki sebutan yang sama.. Di lokus D, 3 sublokus (DP, DQ, DR) diidentifikasi. (Lihat diagram di atas). Ada 138 antigen HLA dalam daftar yang disetujui oleh WHO. (Namun, penggunaan pengetikan DNA, yaitu kemampuan untuk mempelajari gen itu sendiri, telah mengarah pada identifikasi lebih dari 2000 alel hanya dalam beberapa tahun terakhir).

Kelas I meliputi lokus HLA - A, -B dan -C. Ketiga lokus kompleks histokompatibilitas utama manusia ini mengontrol sintesis antigen transplantasi, yang dapat ditentukan dengan metode serologis (CD - Serological Determined). Molekul antigen kelas I HLA terdiri dari 2 subunit: - dan -rantai (lihat gambar). Rantai berat atau terdiri dari 3 fragmen ekstraseluler - domain 1, 2, dan 3 (domain ekstraseluler), wilayah kecil milik membran sel (wilayah transmembran) dan fragmen intraseluler (wilayah sitoplasma). Rantai ringan adalah 2-mikroglobulin, tidak terikat secara kovalen pada rantai , dan tidak terikat pada membran sel.

Domain 1 dan 2 membentuk reses di mana peptida (daerah antigen) yang panjangnya 8-10 asam amino dapat ditemukan. Depresi ini disebut celah pengikat peptida(dari celah bahasa Inggris).

(Antigen HLA kelas I baru yang ditemukan baru-baru ini termasuk antigen MIC dan HLA-G. Sedikit yang diketahui tentang mereka saat ini. Perlu dicatat bahwa HLA-G, yang disebut non-klasik, hanya diidentifikasi

pada permukaan sel trofoblas dan memberikan ibu toleransi imunologis terhadap antigen janin.)

Kelas 2 wilayah (D-wilayah) dari sistem HLA terdiri dari 3 sublokus: DR, DQ, DP, pengkodean antigen transplantasi. Antigen ini termasuk dalam kategori antigen yang dideteksi dengan metode cell-mediated, yaitu reaksi dari kultur limfosit campuran (English mixed lymphocyte culture - MLC). Baru-baru ini, lokus HLA-DM dan -DN, serta gen TAP dan LMP (tidak diekspresikan pada sel), telah diisolasi. Yang klasik adalah DP, DQ, DR.

Peptida yang disajikan ditampilkan dalam warna merah.

Baru-baru ini, antibodi telah diperoleh yang dapat mengidentifikasi antigen DR dan DQ. Oleh karena itu, antigen kelas 2 saat ini ditentukan tidak hanya dengan metode yang diperantarai sel, tetapi juga secara serologis, serta antigen HLA kelas 1.

Molekul HLA kelas 2 adalah glikoprotein heterodimer yang terdiri dari dua rantai dan yang berbeda (lihat gambar). Setiap rantai mengandung 2 domain ekstraseluler 1 dan 1 di ujung N-terminal, 2 dan 2 (lebih dekat ke membran sel). Ada juga daerah transmembran dan sitoplasma. Domain 1 dan 1 membentuk reses yang dapat mengikat peptida hingga 30 residu asam amino.

Protein MHC-II tidak diekspresikan pada semua sel. Molekul HLA kelas II hadir dalam jumlah besar pada sel dendritik, makrofag, dan limfosit B, mis. pada sel-sel yang berinteraksi dengan limfosit T pembantu selama respon imun, menggunakan

Molekul HLA kelas II

T-limfosit

jumlah yang signifikan

antigen kelas 2, tetapi ketika dirangsang dengan mitogen, IL-2

mulai mengekspresikan molekul HLA kelas 2.

Diperlukan

Tanda,

semua 3 jenis interferon

sangat meningkatkan

ekspresi

Molekul HLA pertama

pada membran sel berbagai sel. Jadi

-interferon di

secara signifikan meningkatkan ekspresi molekul kelas 1 pada limfosit T dan B, tetapi juga pada sel tumor ganas (neuroblastoma dan melanoma).

Terkadang kelainan bawaan dalam ekspresi molekul HLA kelas 1 atau 2 ditemukan, yang mengarah pada perkembangan " sindrom limfosit telanjang di". Pasien dengan gangguan tersebut menderita kekebalan yang tidak mencukupi dan sering meninggal di masa kanak-kanak.

Wilayah kelas III mengandung gen yang produknya terlibat langsung dalam respon imun. Ini termasuk gen struktural untuk komponen pelengkap C2 dan C4, Bf (faktor properdin) dan gen tumor necrosis factor-TNF (TNF). Ini termasuk gen yang mengkode sintesis 21hidroksilase. Dengan demikian, produk gen HLA kelas 3 tidak diekspresikan pada membran sel, tetapi dalam keadaan bebas.

Komposisi antigen-HLA jaringan manusia ditentukan oleh alel, gen yang terkait dengan masing-masing lokus, mis. satu kromosom hanya dapat memiliki satu gen dari setiap lokus.

Sesuai dengan pola genetik dasar, setiap individu adalah pembawa tidak lebih dari dua alel dari setiap lokus dan sublokus (satu pada masing-masing pasangan kromosom autosomal). Haplotipe (satu set alel pada satu kromosom) berisi satu alel dari masing-masing sublokus HLA. Pada saat yang sama, jika seseorang heterozigot untuk semua alel kompleks HLA, tidak lebih dari dua belas antigen HLA terdeteksi dalam dirinya selama pengetikan (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci). Jika seorang individu homozigot untuk beberapa antigen, sejumlah kecil antigen terdeteksi dalam dirinya, tetapi jumlah ini tidak boleh kurang dari 6.

Jika subjek yang diketik memiliki jumlah antigen HLA maksimum yang mungkin, ini disebut "rumah penuh" ("rumah penuh" antigen).

Pewarisan gen HLA terjadi menurut tipe kodominan, di mana keturunannya

Antigen HLA yang paling kaya adalah limfosit. Oleh karena itu, deteksi antigen ini dilakukan pada limfosit. ( Ingat bagaimana mengisolasi limfosit dari darah tepi).

Molekul antigen HLA-A, -B, -C membentuk sekitar 1% protein pada permukaan limfosit, yang kira-kira sama dengan 7 ribu molekul.

Salah satu kemajuan paling signifikan dalam imunologi adalah penemuan peran sentral yang dimainkan oleh MHC pada mamalia dan manusia dalam regulasi respons imun. Dalam eksperimen yang dikontrol secara ketat, ditunjukkan bahwa antigen yang sama menyebabkan respons imun dengan ketinggian yang berbeda pada organisme dengan genotipe yang berbeda, dan sebaliknya, organisme yang sama dapat reaktif pada tingkat yang berbeda terhadap antigen yang berbeda. Gen yang mengontrol respon imun yang sangat spesifik ini disebut Ir-gen (Gen respon imun). Mereka dilokalisasi di wilayah kelas 2 dari sistem HLA manusia. Kontrol gen Ir diwujudkan melalui sistem -T limfosit.

Pusat			seluler		interaksi			imun		kamu menolak
interaksi			molekul HLA,			menyatakan					permukaan
sel penyaji antigen			mewakili			untuk pengakuan		asing			antigenik
peptida, dan reseptor pengenalan antigen - TCR (reseptor sel T)							pada permukaan limfosit T
pembantu. Pada		serentak			pengakuan		asing				sedang terjadi

pengenalan antigen HLA sendiri.

T-limfosit helper (CD4+) mengenali antigen asing hanya di kompleks dengan molekul permukaan sel penyaji antigen kelas 2 MHC.

Limfosit sitotoksik (efektor T, CD8+) mengenali antigen

misalnya, yang bersifat virus, dalam kombinasi dengan molekul HLA kelas I dari sel target. Antigen eksogen diwakili oleh molekul HLA kelas II,

endogen - molekul kelas I.

(Dengan demikian, proses pengenalan asing dibatasi oleh antigen HLA diri. Ini adalah konsep "pengenalan ganda" atau "pengenalan diri yang diubah".)

Peran penting dari sistem HLA juga mengontrol sintesis faktor komplemen yang terlibat dalam jalur klasik (C2 dan C4) dan alternatif (Bf) aktivasi komplemen. Defisiensi komponen komplemen yang ditentukan secara genetik dapat menjadi predisposisi penyakit infeksi dan autoimun.

Nilai praktis dari pengetikan HLA. Polimorfisme yang tinggi membuat sistem HLA menjadi penanda yang sangat baik dalam studi genetik populasi dan studi tentang kecenderungan genetik terhadap penyakit, tetapi pada saat yang sama menciptakan masalah dalam pemilihan pasangan donor-penerima dalam transplantasi organ dan jaringan.

Studi populasi yang dilakukan di banyak negara di dunia telah mengungkapkan perbedaan karakteristik dalam distribusi antigen HLA pada populasi yang berbeda. Fitur distribusi HLA-

antigen digunakan dalam penelitian genetik untuk mempelajari struktur, asal dan evolusi berbagai populasi. Misalnya, populasi Georgia, yang termasuk dalam Kaukasoid selatan, memiliki fitur serupa dari profil genetik HLA dengan populasi Yunani, Bulgaria, dan Spanyol, yang menunjukkan asal yang sama.

Mengetik antigen HLA secara luas digunakan dalam praktek forensik untuk mengecualikan atau menetapkan ayah atau kekerabatan.

Perhatikan hubungan beberapa penyakit dengan adanya satu atau lain antigen HLA dalam genotipe. Ini karena HLA banyak digunakan untuk mempelajari dasar genetik kecenderungan penyakit. Jika sebelumnya tidak diasumsikan, misalnya, bahwa penyakit multiple sclerosis memiliki dasar keturunan, sekarang, berkat studi tentang hubungan dengan sistem HLA, fakta kecenderungan turun-temurun ditetapkan dengan kuat. Menggunakan

	sistem HLA, untuk beberapa penyakit, cara pewarisan juga ditentukan.
Sebagai contoh,	ankylosing		spondilitis		dominan autosomal			warisan,
hemochromatosis dan hiperplasia adrenal kongenital - resesif autosomal. Terima kasih banyak
	asosiasi	ankylosing		spondilitis		Antigen HLA-B27, pengetikan HLA

digunakan dalam diagnosis kasus awal dan tidak jelas penyakit ini. Penanda genetik diabetes mellitus tergantung insulin telah diidentifikasi.

KERJA PRAKTEK

Penentuan antigen HLA "dalam donor"

Pengetikan antigen jaringan dilakukan dengan menggunakan satu set serum, yang terdiri dari 50 atau lebih serum antileukosit (sera wanita multipara, memberikan 10 hingga 80% reaksi positif dengan leukosit janin, atau serum sukarelawan yang diimunisasi

manusia	leukosit yang mengandung				antigen SD tertentu.				Serum
wanita multipara, akibat imunisasi alami dengan antigen HLA suami selama
kehamilan, dalam beberapa kasus mengandung antibodi terhadap HLA dalam titer yang cukup tinggi.).
Secara serologis		antigen			histokompatibilitas				menentukan
limfositotoksik		tes (bahasa Inggris)		tes limfositotoksisitas).						ditelepon
mikro limfositotoksik				menggunakan			memanggungkan			volume mikro
bahan.

Prinsipnya didasarkan pada interaksi molekul HLA pada permukaan limfosit orang yang diperiksa dengan antibodi dan komplemen anti-HLA spesifik, yang menyebabkan kematian sel. Kematian sel ditentukan dengan mikroskop cahaya konvensional setelah pewarnaan dengan pewarna vital.

Suspensi limfosit dicampur dengan antiserum terhadap antigen tertentu (HLA-B8, HLA-B27, dll), diinkubasi selama 1 jam pada suhu 25 C, ditambahkan komplemen dan diinkubasi lagi selama 2 jam pada suhu 37 C, kemudian trypan blue atau eosin ditambahkan. Jika antigen yang sesuai dengan antibodi yang terkandung dalam serum terdapat dalam limfosit, antibodi dengan adanya komplemen merusak membran leukosit, pewarna menembus ke dalam sitoplasmanya dan berwarna biru atau merah (jika digunakan eosin).

Sel apa yang akan diwarnai dengan pengetikan HLA?

Berdasarkan hasil pengetikan, tingkat kompatibilitas donor dan penerima dan kemungkinan transplantasi organ atau jaringan di antara mereka ditetapkan. Donor dan resipien harus kompatibel dalam hal antigen eritrosit ABO dan Rh, antigen leukosit dari sistem HLA. Namun, dalam praktiknya sulit untuk menemukan donor dan resipien yang benar-benar cocok. Seleksi direduksi menjadi pemilihan dono yang paling cocok. Transplantasi dimungkinkan dengan

ketidakcocokan untuk salah satu antigen HLA, tetapi dengan latar belakang imunosupresi yang signifikan. Pemilihan rasio optimal antigen histokompatibilitas antara donor dan penerima secara signifikan memperpanjang umur cangkok.

Pelajaran akan mendemonstrasikan pelat HLA untuk pengetikan leukosit. Ingat bagaimana mendapatkan suspensi murni limfosit dari sel darah tepi. Pikirkan tentang bagaimana melindungi isi sumur agar tidak mengering selama reaksi? Bagaimana serum untuk pengetikan HLA diperoleh?

Saat ini, antibodi monoklonal fiksasi komplemen (MAT) dapat digunakan untuk tipe komplemen. Mereka digunakan baik dalam uji mikrolimfositotoksisitas dan dalam uji imunofluoresensi. Perhitungan untuk reaksi dimungkinkan baik dengan mikroskop luminescence dan dengan menggunakan flow cytometer.

		metode modern		penentuan tipe DNA gen HLA. Dia
berdasarkan berbagai varian reaksi berantai polimerase (PCR) dan hibridisasi molekuler.
	metode ini		terletak di	akumulasi yang diperlukan		analisis signifikan
kuantitas			polimerisasinya dan dalam penggunaannya, probe komplementer
bagian DNA yang dianalisis. Selain itu, salah satu keuntungan dari pengetikan DNA adalah tidak
keberadaan limfosit yang layak diperlukan, dan DNA dari setiap sel digunakan. Tetapi
DNA dapat disimpan selama bertahun-tahun atau puluhan tahun. Diperlukan untuk reaksi						mahal

probe oligonukleotida, primer.

Penggunaan metode genetik molekuler - pengetikan DNA, memungkinkan untuk secara signifikan memperluas pemahaman tentang polimorfisme lokus genetik yang diketahui sebelumnya dari sistem HLA-A, B, C, DR, DQ, DP. Selain itu, gen baru telah ditemukan, khususnya TAP, DM, LMP dan lain-lain. Gen HLA kelas I - E, F, G, H telah ditemukan, tetapi fungsi produknya masih belum jelas. Pada Desember 1998, jumlah alel yang teridentifikasi dari gen kompleks HLA adalah 942. Dan pada 31 Desember 2000, 1349 alel diidentifikasi dengan pengetikan DNA genetik molekuler, dan deteksinya terus berkembang.

NOMENKLATUR HLA BARU. Seperti yang telah dicatat, molekul HLA kelas 1 terdiri dari rantai dan . Dan hanya polimorfik-chain.pVarian gen penyandi menerima empat digit nama dalam nomenklatur baru (misalnya, HLA-A0201 alih-alih penunjukan yang digunakan sebelumnya HLA-A2, dan 12 (!) Subtipe baru dari antigen ini (varian alelik baru ) diidentifikasi dengan metode biologi molekuler, yang diberi nama A0201, A0202, A0203, ... hingga A0212). HLA-B27 memiliki 9 varian spesifisitas alel, dan hanya beberapa di antaranya yang terkait dengan ankylosing spondylitis (ini, tentu saja, meningkatkan nilai prognostiknya).

Efisiensi transplantasi ginjal alogenik (menurut hasil survival tahunan di pusat transplantasi yang beralih ke seleksi donor berdasarkan genetik molekuler

pusat koordinasi donasi organ dan Institut Imunologi.

Bahkan data yang lebih mengesankan diperoleh selama 2-3 tahun terakhir dalam program nasional (terutama di AS) dan internasional untuk transplantasi sumsum tulang alogenik, "tidak terkait". Berkat transisi pemilihan pasangan donor-penerima ke pengetikan -DNA dan penciptaan bank donor genotipe HLA, termasuk 1,5 juta orang, tingkat kelangsungan hidup tahunan sumsum tulang yang ditransplantasikan telah meningkat 10 detik -20% menjadi 70-80% (!). Pada gilirannya, ini menyebabkan jumlah transplantasi sumsum tulang dari donor yang tidak terkait di Amerika Serikat (yang saat ini memiliki jumlah donor dan penerima genotipe terbesar) dari tahun 1993 hingga 1997. meningkat lebih dari 8 kali. Memukau

Efek dari transplantasi sumsum tulang yang tidak berhubungan dicapai semata-mata melalui pemilihan pasangan donor-penerima yang sepenuhnya kompatibel dengan HLA dengan pengetikan DNA.

Berikut ini adalah kutipan dari buku Academician R.V. Petrov "Me or not me: Immunological mobiles". M., 1983. - 272 hal.

“... Menerima Hadiah Nobel pada tahun 1930, dalam kuliah seriusnya tentang hal ini, Karl Landsteiner mengatakan bahwa penemuan antigen baru dalam sel jaringan manusia akan

kepentingan teoritis. Ia telah menemukan, di antara aplikasi praktis lainnya, aplikasi forensik.

Bayangkan situasi berikut: perlu untuk menentukan identitas noda darah. Darah siapa itu - manusia atau hewan? Tidak perlu dijelaskan bahwa situasi ini paling sering terkait dengan forensik. Dan pemecahan masalah seringkali menjadi jawaban atas pertanyaan utama penyelidikan. Satu-satunya cara untuk menjawabnya adalah dengan bantuan serum imun. Dengan tidak bermaksud

indikator lain untuk membedakan antara darah seseorang dan, misalnya, seekor anjing tidak mungkin. Metode penelitian mikroskopis atau biokimia tidak berdaya.

Dokter forensik memiliki di gudang senjata mereka satu set serum kekebalan dari berbagai kekhususan: terhadap manusia, kuda, ayam, anjing, sapi, kucing, dll protein. Bintik yang diteliti dicuci, dan kemudian reaksi pengendapan diletakkan. Dalam hal ini, seluruh rangkaian serum kekebalan digunakan. Serum mana yang akan menyebabkan pengendapan, jenis hewan atau orang yang termasuk dalam darah tempat yang diteliti.

Katakanlah ilmuwan forensik menyimpulkan: "Pisau itu berlumuran darah manusia." Dan tersangka pembunuhan berkata, “Ya. Tapi ini darahku. Belum lama ini, saya memotong jari saya dengan pisau ini. Kemudian pemeriksaan dilanjutkan. Antiserum terhadap golongan darah dan antigen HLA muncul di meja kriminolog. Dan imunologi kembali memberikan jawaban yang tepat: darah termasuk golongan AB, mengandung faktor M, Rh-negatif, antigen histokompatibilitas ini dan itu, dll. Situasinya sudah final

dijelaskan. Karakteristik yang dihasilkan benar-benar sesuai dengan karakteristik antigenik darah tersangka. Karena itu, dia mengatakan yang sebenarnya, itu memang darahnya.

Mari kita memikirkan satu situasi lagi, yang memiliki konotasi moral yang besar. Bayangkan bahwa perang atau bencana lain memisahkan orang tua dari anak-anak mereka. Anak-anak kehilangan nama dan nama keluarga mereka. Apakah benar-benar tidak mungkin menemukan anak Anda di antara yang lain? Bagaimanapun, antigen eritrosit dan HLA diwariskan. Dan jika ayah dan ibu tidak memiliki faktor, maka anak juga tidak dapat memilikinya. Sebaliknya, jika kedua orang tua termasuk golongan A, maka anak tidak dapat memiliki golongan darah B atau AB. Hal yang sama berlaku untuk antigen HLA. Dan dengan tingkat kepastian yang sangat tinggi.”

Penetapan keaslian sisa-sisa anggota keluarga kerajaan Nicholas II dilakukan dengan cara ini, menggunakan pengetikan DNA.

misalnya, di Inggris, pertanyaan tentang penentuan paternitas sangat teliti. Tapi di sana itu paling sering dikaitkan bukan dengan perang. Hukum ketat tentang ayah dijelaskan oleh hukum ketat tentang ahli waris dan hak warisan modal, gelar, hak, hak istimewa.

Bayangkan seorang tuan menyatakan sebagai ahli warisnya seorang pemuda yang tidak ditanggung oleh istrinya. Maka mungkin perlu untuk membuktikan bahwa pemuda itu adalah putranya. Atau tiba-tiba seorang pria muncul, menyatakan dirinya sebagai anak haram dan, oleh karena itu, pewaris seorang jutawan. Mungkin benar, tapi bisa jadi pria ini penipu. Pertanyaannya diselesaikan dengan analisis antigen orang tua dan anak-anak.

Distribusi antigen HLA ternyata berbeda pada perwakilan dari berbagai ras kebangsaan. Sejak tahun 1966, studi intensif tentang struktur antigen kompatibilitas jaringan, yang diprakarsai oleh WHO, telah dilakukan di semua negara di dunia. Segera peta dunia ditutupi dengan hieroglif imunologi yang menunjukkan di mana dan dalam kombinasi antigen apa yang ditemukan.

HLA. Sekarang mungkin tidak perlu, seperti Thor Heyerdahl, untuk melengkapi ekspedisi dengan perahu buluh untuk membuktikan migrasi penduduk dari Amerika Selatan ke pulau-pulau Polinesia. Cukup dengan melihat atlas modern dari distribusi antigen HLA dan mengatakan dengan yakin bahwa di kedua wilayah geografis ini terdapat penanda genetik yang sama.

Polimorfisme HLA klasik - antigen dideteksi dengan metode serologis dan yang dimediasi sel

Kirim karya bagus Anda di basis pengetahuan sederhana. Gunakan formulir di bawah ini

Mahasiswa, mahasiswa pascasarjana, ilmuwan muda yang menggunakan basis pengetahuan dalam studi dan pekerjaan mereka akan sangat berterima kasih kepada Anda.

Diposting pada http://www.allbest.ru/

Akademi Kedokteran Hewan dan Bioteknologi Negara Moskow dinamai K.I. ahli tulis"

Departemen Imunologi

Pada topik: "Kompleks histokompatibilitas utama, fungsi biologis utamanya"

Dilakukan:

Mahasiswa kelas 2 FVM 14 grup SO

Matveeva O.V.

Moskow 2014

pengantar

2. Fungsi MHC

4. Kelas MHC 1

5. MHC kelas 2

6. MHC kelas 3

pengantar

Perkembangan kedokteran pada tahap tertentu menunjukkan ketergantungan proses yang terjadi dalam tubuh pada karakteristik struktur genetik. Ternyata, pola proses ini melekat pada struktur molekul DNA. Dengan mempelajari pola seperti itu, adalah mungkin untuk memprediksi penyakit, menentukan risiko dan kecenderungan penyakit ini, dan mengembangkan tindakan pencegahan. Penyakit menular sangat umum, sehingga studi mereka memiliki aplikasi praktis yang signifikan. Dalam makalah ini, kami mempelajari ketergantungan keberadaan set gen tertentu dan sejumlah penyakit menular.

Penemuan dan studi sistem histokompatibilitas manusia HLA, MHC pada hewan, (Human Leukocyte Antigen - human leukocyte antigen) adalah salah satu pencapaian terpenting kedokteran dan biologi abad kedua puluh. Pengetahuan di bidang ini terakumulasi dengan sangat cepat. Dengan demikian, antigen pertama dari sistem HLA-MAK ditemukan pada tahun 1954 oleh Dosse, dan lebih dari 100 antigen telah ditetapkan. Sistem HLA adalah salah satu yang paling banyak dipelajari di antara sistem genetik kompleks pada manusia, dan MHC pada hewan. Tingkat akumulasi pengetahuan yang begitu cepat disebabkan oleh pentingnya mempelajari sistem ini untuk memecahkan masalah penting dalam kedokteran seperti transplantasi organ dan jaringan, perang melawan penyakit onkologis dan autoimun.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditetapkan bahwa sistem histokompatibilitas terlibat langsung dalam regulasi respons imun, dan gen respons imun itu sendiri adalah bagian dari sistem ini atau terkait erat dengannya. Gagasan tentang peran antigen sistem HLA dalam pengembangan respons imun kooperatif dan pemeliharaan homeostasis imunologis secara keseluruhan juga telah terbentuk.

1. Kompleks histokompatibilitas utama (MHC)

Kompleks histokompatibilitas utama adalah sekelompok gen dan antigen permukaan sel yang mereka kodekan yang memainkan peran penting dalam pengenalan asing dan pengembangan respons imun.

Penemuan MHC terjadi dalam studi masalah pencangkokan jaringan intraspesifik. Lokus genetik yang bertanggung jawab untuk penolakan jaringan asing membentuk daerah pada kromosom yang disebut kompleks histokompatibilitas utama (MHC)

Kemudian, awalnya dalam hipotesis, berdasarkan fenomenologi seluler, dan kemudian dalam bentuk eksperimental yang terdokumentasi dengan baik menggunakan metode biologi molekuler, ditemukan bahwa reseptor sel T tidak mengenali antigen asing itu sendiri, tetapi kompleksnya dengan molekul yang dikendalikan oleh gen kompleks histokompatibilitas utama. Dalam hal ini, baik molekul MHC dan fragmen antigen bersentuhan dengan TCR.

MHC mengkodekan dua set protein seluler yang sangat polimorfik, yang disebut molekul MHC kelas I dan kelas II. Molekul kelas I mampu mengikat peptida dari 8-9 residu asam amino, molekul kelas II agak lebih panjang.

Polimorfisme molekul MHC yang tinggi, serta kemampuan setiap sel penyaji antigen (APC) untuk mengekspresikan beberapa molekul MHC yang berbeda, memungkinkan sel T untuk menyajikan banyak peptida antigenik yang berbeda.

Perlu dicatat bahwa meskipun molekul MHC biasanya disebut sebagai antigen, mereka menunjukkan antigenisitas hanya ketika mereka dikenali oleh sistem kekebalan organisme yang berbeda secara genetik daripada milik sendiri, misalnya, selama alotransplantasi organ.

Kehadiran gen di MHC, yang sebagian besar mengkode polipeptida yang signifikan secara imunologis, menunjukkan bahwa kompleks ini berevolusi dan dikembangkan secara khusus untuk penerapan bentuk perlindungan kekebalan.

Ada juga molekul MHC kelas III, tetapi molekul MHC kelas I dan molekul MHC kelas II adalah yang paling penting secara imunologis.

gen seluler imun yang sangat polimorfik

2. Fungsi MHC

Molekul MHC awalnya diidentifikasi oleh kemampuannya untuk menyebabkan penolakan transplantasi, dan mereka melakukan fungsi biologis penting lainnya dalam tubuh. Pertama, mereka terlibat langsung dalam memulai respon imun dengan mengendalikan molekul yang menyajikan antigen dalam bentuk imunogenik untuk dikenali oleh sel T sitotoksik dan sel T pembantu. Gen LMP dan TAP termasuk dalam proses ini sebagai tambahan dalam pembentukan kompleks imunogenik molekul-molekul ini dengan antigen. Kedua, MHC mengandung gen yang mengontrol sintesis molekul imunoregulator dan efektor - sitokin TNF-alfa, TNF-beta, dan beberapa komponen pelengkap.

Perlu dicatat peran mereka sebagai penanda sel permukaan yang dikenali oleh limfosit T sitotoksik dan T-helper dalam kompleks dengan antigen. Molekul yang dikodekan oleh kompleks Tla (wilayah bagian dari gen MHC) terlibat dalam proses diferensiasi, terutama di embrio, dan mungkin di plasenta. MHC terlibat dalam berbagai proses non-imunologi, banyak di antaranya dimediasi hormon, seperti pengaturan berat badan pada tikus atau produksi telur pada ayam. Molekul MHC kelas I dapat menjadi bagian dari reseptor hormon. Jadi, pengikatan insulin secara nyata berkurang jika antigen kelas I MHC, tetapi bukan antigen kelas II, dikeluarkan dari permukaan sel. Selain itu, asosiasi produk MHC dengan glukagon, faktor pertumbuhan epidermal, dan reseptor gamma-endorfin telah dijelaskan.

3. Antigen MHC, karakteristik umum

Major histocompatibility complex (MHC) antigen adalah sekelompok protein permukaan dari berbagai sel tubuh yang memainkan peran kunci dalam respon imun yang diperantarai sel. Antigen MHC dikodekan oleh kompleks gen yang ditunjuk HLA pada manusia dan H-2 pada tikus.

Awalnya, molekul MHC (antigen MHC) diidentifikasi oleh kemampuannya untuk menginduksi reaksi transplantasi yang kuat. Ternyata dalam setiap spesies vertebrata terdapat satu kelompok lokus genetik yang terkait erat, yang sangat penting dalam transplantasi jaringan dari satu individu ke individu lain dalam spesies yang sama (allotransplantasi). Meskipun antigen MHC memainkan peran utama dalam penolakan transplantasi jika terjadi ketidakcocokan antara donor dan penerima untuk antigen ini, fenomena ini hanya kasus tertentu dari manifestasi fungsi biologis mereka, dan nama MHC disebabkan oleh fakta bahwa selama transplantasi itulah para peneliti pertama kali menemukan manifestasi fungsi gen dan antigen histokompatibilitas.

Reseptor permukaan limfosit T mengenali antigen hanya jika antigen tersebut berada di permukaan sel dalam kombinasi dengan antigen MHC, proses ini disebut "presentasi antigen". Molekul MHC memainkan peran yang sama dalam respon sel B.

Jadi, selain fakta bahwa kelompok lokus genetik terkait (MHC) ini mengontrol respons imun terhadap allograft, kelompok lokus ini memainkan peran penting dalam kontrol interaksi seluler yang mendasari respons imun fisiologis: molekul yang dikodekan MHC berikatan dengan antigen peptida, karena antigen ini dikenali oleh reseptor spesifik limfosit T dan B.

Banyak properti yang terkait dengan MHC tidak dapat dibagi secara genetik dan terlokalisasi di berbagai bagian peta genetik. MHC mengandung tiga kelas gen. Oleh karena itu, biasanya produk MHC dibagi lagi menjadi antigen kelas I, II, dan III. Banyak fitur MHC lebih merupakan karakteristik dari satu atau kelas lainnya, meskipun jelas bahwa sampai batas tertentu beberapa kualitas merupakan karakteristik dari kedua kelas. Perbedaan fungsi yang ditentukan oleh antigen kelas I dan II tercermin dalam perbedaan struktural dalam subunit utama antigen.

Dua kelompok antigen MHC (antigen MHC kelas I dan antigen MHC kelas II) telah ditemukan terlibat dalam regulasi respon imun. Kelompok antigen ini diekspresikan secara berbeda pada sel-sel tubuh dan, meskipun mereka melakukan fungsi yang sama, ada "distribusi tugas" di antara mereka.

Antigen MHC kelas I adalah antigen yang disintesis oleh sel itu sendiri (virus, tumor, self-mutation), sedangkan antigen MHC kelas II adalah antigen eksogen (berasal dari luar).

Respon imun terhadap antigen yang dipresentasikan oleh sel penyaji antigen ke sel T-helper, sebagai akibat dari fenomena restriksi genetik, berkembang hanya jika sel penyaji antigen memiliki antigen histokompatibilitas kelas II dari genotipenya sendiri.

Limfosit T sitotoksik (pembunuh T) mengenali sel target hanya jika mereka memiliki antigen MHC kelas I dari genotipe mereka sendiri di permukaannya.

Ketika sel-sel yang berinteraksi dalam respon imun membawa alel MHC yang berbeda, respon imun berkembang tidak melawan antigen asing yang disajikan (misalnya, virus atau bakteri), tetapi melawan antigen MHC yang berbeda. Fenomena ini mendasari fakta bahwa antigen MHC memberikan pengenalan “diri” dan “asing” di dalam tubuh.

Dengan demikian, karena fungsi antigen MHC yang ditunjukkan, baik antigen eksogen dan sel yang diubahnya sendiri terdeteksi dan dikeluarkan dari tubuh.

4. Kelas MHC 1

Molekul MHC kelas 1 diekspresikan pada permukaan sel dan merupakan heterodimer yang terdiri dari rantai berat alfa tunggal yang terhubung secara non-kovalen dengan domain tunggal beta2-mikroglobulin, yang juga terdapat dalam bentuk bebas dalam serum darah, mereka disebut antigen transplantasi klasik.

Rantai berat terdiri dari bagian ekstraseluler (membentuk tiga domain: domain alfa1, alfa2 dan alfa3), segmen transmembran dan domain ekor sitoplasma. Setiap domain ekstraseluler mengandung sekitar 90 residu asam amino, dan bersama-sama mereka dapat dipisahkan dari permukaan sel dengan perlakuan dengan papain.

Domain alfa2 dan alfa3 masing-masing memiliki satu ikatan disulfida intrarantai yang masing-masing melingkari 63 dan 68 residu asam amino.

Domain alfa3 homolog dalam urutan asam amino dengan domain imunoglobulin C, dan konformasi domain alfa3 menyerupai struktur lipatan domain imunoglobulin.

Beta2-mikroglobulin (beta2-m) diperlukan untuk ekspresi semua molekul kelas I MHC dan memiliki urutan yang tidak berubah, tetapi pada tikus itu terjadi dalam dua bentuk, berbeda dalam penggantian satu asam amino pada posisi 85. Protein ini sesuai dengan struktur ke C-domain imunoglobulin. Beta2-mikroglobulin juga mampu berinteraksi secara non-kovalen dengan molekul kelas I non-klasik, misalnya dengan produk gen CD1.

Bergantung pada spesies dan haplotipe, bagian ekstraseluler dari rantai berat MHC kelas I mengalami glikosilasi pada derajat yang berbeda-beda.

Segmen transmembran kelas I MHC terdiri dari 25 residu asam amino hidrofobik dominan dan mencakup bilayer lipid, kemungkinan besar dalam konformasi alfa-heliks.

Sifat utama molekul kelas I - mengikat peptida (antigen) dan menyajikannya dalam bentuk imunogenik untuk sel T - bergantung pada domain alfa1 dan alfa2. Domain-domain ini memiliki daerah alfa-heliks yang signifikan, yang ketika berinteraksi satu sama lain, membentuk rongga memanjang (celah) yang berfungsi sebagai tempat pengikatan antigen yang diproses. Kompleks antigen yang dihasilkan dengan domain alfa1 dan alfa2 menentukan imunogenisitasnya dan kemampuannya untuk berinteraksi dengan reseptor sel T yang mengenali antigen.

Kelas I meliputi antigen A, antigen AB, dan antigen AC.

Antigen kelas I terdapat pada permukaan semua sel berinti dan trombosit.

5. MHC kelas 2

Molekul MHC kelas II adalah heterodimer yang dibangun dari rantai alfa dan beta ringan yang tidak terikat secara kovalen.

Sejumlah fakta menunjukkan kemiripan yang dekat antara rantai alfa dan beta dalam hal struktur umumnya. Bagian ekstraseluler dari masing-masing rantai dilipat menjadi dua domain (alpha1, alpha2 dan beta1, beta2) dan dihubungkan oleh peptida pendek ke segmen transmembran (panjang sekitar 30 residu asam amino). Segmen transmembran masuk ke domain sitoplasma yang mengandung sekitar 10-15 residu.

Daerah pengikatan antigen molekul MHC kelas II dibentuk oleh daerah alfa-heliks dari rantai yang berinteraksi mirip dengan molekul kelas I, tetapi dengan satu perbedaan yang signifikan: rongga pengikatan antigen molekul MHC kelas II dibentuk bukan oleh dua domain dari satu domain. rantai alfa, tetapi oleh dua domain dari rantai yang berbeda - domain alfa1 dan beta1.

Kesamaan struktural umum antara dua kelas molekul MHC terbukti. Ini adalah keseragaman organisasi spasial seluruh molekul, jumlah domain (empat), struktur konformasi situs pengikatan antigen, dekat dengan dermaga. bobot.

Dalam struktur molekul kelas II, rongga pengikat antigen lebih terbuka daripada molekul kelas I, sehingga peptida yang lebih panjang dapat muat di dalamnya.

Fungsi paling penting dari antigen MHC (HLA) kelas II adalah untuk memastikan interaksi antara limfosit-T dan makrofag selama respon imun. T-helper mengenali antigen asing hanya setelah diproses oleh makrofag, dikombinasikan dengan antigen HLA kelas II, dan munculnya kompleks ini pada permukaan makrofag.

Antigen kelas II terdapat pada permukaan limfosit B, limfosit T teraktivasi, monosit, makrofag, dan sel dendritik.

6. MHC kelas 3

Gen MHC kelas III, terletak di dalam atau terkait erat dengan kelompok gen MHC, mengontrol beberapa komponen komplemen C4 dan C2, serta faktor B, ditemukan dalam plasma dan pada permukaan beberapa sel. Dan tidak seperti molekul MHC kelas I dan kelas II, mereka tidak terlibat dalam kontrol respon imun.

7. Sifat imunobiologis MHC dari kompleks

Studi tentang ekspresi molekul MHC kelas I dan II pada berbagai jenis sel mengungkapkan distribusi jaringan molekul kelas I yang lebih luas dibandingkan dengan molekul kelas II. Sementara molekul kelas I diekspresikan pada hampir semua sel yang diteliti, molekul kelas II diekspresikan terutama pada sel imunokompeten atau sel yang relatif tidak spesifik terlibat dalam pembentukan respon imun, seperti sel epitel.

Representasi molekul kelas I pada hampir semua jenis sel berkorelasi dengan peran dominan molekul ini dalam penolakan cangkok alogenik. Molekul kelas II kurang aktif dalam proses penolakan jaringan. Data komparatif pada tingkat partisipasi molekul kelas I dan II MHC dalam beberapa respon imun menunjukkan bahwa beberapa sifat MHC lebih terkait dengan salah satu kelas, sementara yang lain merupakan ciri khas kedua kelas.

8. Organisasi genom MHC: karakteristik umum

Kompleks histokompatibilitas utama terletak pada kromosom ke-6 pada manusia, dan pada kromosom ke-17 pada tikus, dan menempati sebagian besar DNA, termasuk hingga 4 * 106 pasangan basa atau sekitar 50 gen. Fitur utama kompleks ini adalah poligenisitas yang signifikan (keberadaan beberapa gen non-alel yang terkait erat, produk protein yang secara struktural serupa dan melakukan fungsi yang identik) dan polimorfisme yang diucapkan - adanya banyak bentuk alelik dari gen yang sama. Semua gen kompleks diwarisi secara kodominan.

Poligenisitas dan polimorfisme (variabilitas struktural) menentukan individualitas antigenik individu dari spesies tertentu.

Semua gen MHC dibagi menjadi tiga kelompok. Setiap kelompok termasuk gen yang mengontrol sintesis polipeptida dari salah satu dari tiga kelas MHC (I, II, dan III). Di antara molekul-molekul dari dua kelas pertama ada perbedaan struktural yang nyata, tetapi pada saat yang sama, menurut rencana umum struktur, mereka semua dari jenis yang sama. Pada saat yang sama, tidak ada kesamaan fungsional atau struktural yang ditemukan antara produk gen kelas III, di satu sisi, dan kelas I dan II, di sisi lain. Kelompok lebih dari 20 gen kelas III umumnya terisolasi secara fungsional - beberapa gen ini mengkode, misalnya, protein dari sistem komplemen (C4, C2, faktor B) atau molekul yang terlibat dalam pemrosesan antigen.

Wilayah lokalisasi gen yang mengkode kompleks molekul MHC tikus ditetapkan sebagai H-2, untuk manusia - HLA.

Daftar literatur yang digunakan

1. Voronin E.S., Petrov A.M., Serykh M.M., Devrishov D.A. Imunologi - M.: Kolos-Press. 2002 408l.

2. Sochnev A.M., Alekseev L.P., Tananov A.T. Antigen sistem HLA dalam berbagai penyakit dan transplantasi. -Riga, 1987.

3. Zaretskaya Yu. M., Imunogenetika Klinis. - M.: Kedokteran. 1983. - 208 hal.

4. Yarilin A.A. Dasar-dasar imunologi - Kedokteran, 1999 305 detik.

5. Imunologi. VG Galaktionov Penerbit: MGU, 1998 - 480-an.

6. Imunologi. A. Roit, J. Brostoff, D. Mail Penerbit: Mir 2001 592.

Diselenggarakan di Allbest.ru

Dokumen serupa

Sejarah penemuan vitamin K, bentuk utamanya, sifat fisiko-kimia, sumber dan metabolisme. Pertukaran vitamin K dalam tubuh, partisipasi dalam pembekuan darah. Penggunaan vitamin K preventif dan terapeutik pada penyakit hati, lambung dan usus.

abstrak, ditambahkan 22/05/2013


Mekanisme regulasi respon imun dan interaksi neuroimun. Hormon glukokortikoid dan proses imunologis. Neuropeptida dan regulasi respon imun. Regulasi respon imun oleh hormon adrenokortikotropik, tirotropin, somatotropin.

presentasi, ditambahkan 20/04/2015


Studi tentang fitur modulasi sentral dari fungsi sistem kekebalan tubuh melalui perubahan yang dikondisikan secara terpusat pada tingkat berbagai hormon dalam darah. Deskripsi cara dan mekanisme regulasi respon imun. Regulasi hormonal dari respon imun.

presentasi, ditambahkan 17/05/2015


Definisi konsep respon imun tubuh. Cara dan mekanisme regulasi respon imun menggunakan neurotransmiter, neuropeptida dan hormon. Sistem regulasi seluler dasar. Hormon glukokortikoid dan proses imunologis dalam tubuh.

presentasi, ditambahkan 20/05/2015


Struktur utama otak yang mengatur intensitas respons imun: bidang hipotalamus posterior dan anterior, hipokampus, formasi retikuler otak tengah, nukleus raphe dan amigdala. Regulasi respon imun oleh arginin-vasopresin dan oksitosin.

presentasi, ditambahkan 04/06/2015


Cara dan mekanisme regulasi respon imun. Interaksi neuroimun, arah dan prinsipnya. Regulasi respon imun oleh hormon adrenokortikotropik, tirotropin, somatotropin. Hormon glukokortikoid dan proses imunologis.

presentasi, ditambahkan 03/11/2015


Fitur dan dasar biokimia patogenesis aterosklerosis. Hubungan antara peradangan dan aterosklerosis, perannya dalam perkembangan penyakit. Tindakan pada proses adaptasi seluler virus dan racun, perubahan fungsi gen, penghancuran membran sel.

laporan, ditambahkan 02.12.2010


Konsep respon imun tubuh, pengaturan intensitasnya dengan cara neurohumoral. Fitur implementasi modulasi fungsi sistem kekebalan tubuh. Regulasi saraf dan humoral dari respon imun. Mekanisme interaksi neuroimun.

presentasi, ditambahkan 13/04/2015


Cara dan mekanisme pengaturan respon imun: pra-imun (penetrasi antigen ke dalam jaringan dan penyerapan antigen di jaringan limfoid) dan imun. Neuropeptida, divisi simpatik dan parasimpatis dari sistem saraf otonom dan regulasi respons imun.

presentasi, ditambahkan 23/12/2014


Gangguan primer dan kongenital dari status imun normal akibat defek pada satu atau lebih mekanisme respon imun. Faktor-faktor yang menentukan resistensi nonspesifik. Aksi hormon, neurotransmiter dan peptida pada sel.