Mutação(da palavra latina "mutatio" - mudança) é uma mudança persistente no genótipo que ocorreu sob a influência de fatores internos ou externos. Existem mutações cromossômicas, genéticas e genômicas.

Quais são as causas das mutações?

• Condições ambientais desfavoráveis, condições criadas experimentalmente. Essas mutações são chamadas de induzidas.
• Alguns processos que ocorrem em uma célula viva de um organismo. Por exemplo: distúrbio de reparo do DNA, replicação do DNA, recombinação genética.

Mutagênicos são fatores que causam mutações. São divididos em:

• Físico - decaimento radioativo e ultravioleta, temperatura muito alta ou muito baixa.
• Químicos - agentes redutores e oxidantes, alcalóides, agentes alquilantes, derivados nitro de ureia, pesticidas, solventes orgânicos, alguns medicamentos.
• Biológico - alguns vírus, produtos metabólicos (metabolismo), antígenos de vários microrganismos.

Propriedades básicas de mutações

• Transmitido por herança.
• Causada por uma variedade de fatores internos e externos.
• Eles aparecem de forma espasmódica e repentina, às vezes repetidamente.
• Qualquer gene pode sofrer mutação.

O que eles são?

• Mutações genômicas são alterações caracterizadas pela perda ou adição de um cromossomo (ou vários) ou do conjunto haplóide completo. Existem dois tipos de mutações - poliploidia e heteroploidia.

Poliploidiaé uma mudança no número de cromossomos que é um múltiplo do conjunto haplóide. Extremamente raro em animais. Existem dois tipos de poliploidia possíveis em humanos: triploidia e tetraploidia. As crianças que nascem com essas mutações geralmente não vivem mais do que um mês e morrem mais frequentemente na fase de desenvolvimento embrionário.

Heteroploidia(ou aneuploidia) é uma mudança no número de cromossomos que não é um múltiplo do conjunto de halogênios. Como resultado dessa mutação, os indivíduos nascem com um número anormal de cromossomos – polissômicos e monossômicos. Cerca de 20-30 por cento dos monossomáticos morrem nos primeiros dias do desenvolvimento intrauterino. Entre os nascimentos estão indivíduos com síndrome de Shereshevsky-Turner. As mutações genômicas no mundo vegetal e animal também são diversas.

• - são mudanças que ocorrem quando a estrutura dos cromossomos é reorganizada. Nesse caso, ocorre transferência, perda ou duplicação de parte do material genético de vários cromossomos ou de um, bem como alteração na orientação dos segmentos cromossômicos nos cromossomos individuais. Em casos raros, é possível uma união de cromossomos.

• Mutações genéticas. Como resultado de tais mutações, ocorrem inserções, deleções ou substituições de vários ou de um nucleotídeo, bem como inversão ou duplicação de diferentes partes do gene. Os efeitos das mutações do tipo genético são variados. A maioria deles são recessivos, ou seja, não se manifestam de forma alguma.

As mutações também são divididas em somáticas e generativas

• - em qualquer célula do corpo, exceto gametas. Por exemplo, quando uma célula vegetal sofre mutação, a partir da qual um botão deve se desenvolver posteriormente e depois um broto, todas as suas células serão mutantes. Assim, em um arbusto de groselha pode aparecer um galho com bagas pretas ou brancas.

• Mutações generativas são alterações nas células germinativas primárias ou nos gametas que foram formados a partir delas. Suas propriedades são passadas para a próxima geração.

De acordo com a natureza do efeito nas mutações, existem:

• Letal - os proprietários de tais alterações morrem durante o estágio ou pouco tempo após o nascimento. Estas são quase todas mutações genômicas.
• Semiletal (por exemplo, hemofilia) - caracterizada por uma acentuada deterioração no funcionamento de qualquer sistema do corpo. Na maioria dos casos, as mutações semiletais também levam à morte logo em seguida.
• Mutações benéficas são a base da evolução; elas levam ao aparecimento de características necessárias ao corpo. Uma vez estabelecidas, essas características podem provocar a formação de uma nova subespécie ou espécie.

Para a pesquisa genética, uma pessoa é um objeto inconveniente, pois em humanos: o cruzamento experimental é impossível; um grande número de cromossomos; a puberdade ocorre tarde; pequeno número de descendentes em cada família; é impossível igualar as condições de vida dos descendentes.

Vários métodos de pesquisa são usados ​​​​em genética humana.

Método genealógico

A utilização deste método é possível quando são conhecidos parentes diretos - os ancestrais do dono do traço hereditário ( problema) nas linhas materna e paterna em várias gerações ou nos descendentes do probando também em várias gerações. Ao compilar pedigrees em genética, um determinado sistema de notação é usado. Após a compilação do pedigree, ele é analisado para estabelecer a natureza da herança da característica em estudo.

Convenções adotadas na compilação de pedigrees:
1 - homem; 2 - mulher; 3 — o gênero é desconhecido; 4 - dono da característica em estudo; 5 - portador heterozigoto do gene recessivo em estudo; 6 - casamento; 7 - casamento de homem com duas mulheres; 8 – casamento consanguíneo; 9 - pais, filhos e ordem de nascimento; 10 - gêmeos dizigóticos; 11 - gêmeos monozigóticos.

Graças ao método genealógico, os tipos de herança de muitas características em humanos foram determinados. Assim, o tipo autossômico dominante herda polidactilia (aumento do número de dedos), capacidade de enrolar a língua em um tubo, braquidactilia (dedos curtos devido à ausência de duas falanges nos dedos), sardas, calvície precoce, dedos fundidos, fenda lábio, fenda palatina, catarata ocular, fragilidade óssea e muitos outros. Albinismo, cabelos ruivos, suscetibilidade à poliomielite, diabetes mellitus, surdez congênita e outras características são herdadas como autossômicas recessivas.

O traço dominante é a capacidade de enrolar a língua em um tubo (1) e seu alelo recessivo é a ausência dessa habilidade (2).
3 - pedigree para polidactilia (herança autossômica dominante).

Uma série de características são herdadas de maneira ligada ao sexo: herança ligada ao X – hemofilia, daltonismo; Ligado a Y - hipertricose da borda da orelha, dedos palmados. Existem vários genes localizados em regiões homólogas dos cromossomos X e Y, por exemplo, daltonismo geral.

O uso do método genealógico mostrou que com um casamento relacionado, em comparação com um não relacionado, a probabilidade de deformidades, natimortos e mortalidade precoce na prole aumenta significativamente. Em casamentos consanguíneos, os genes recessivos muitas vezes tornam-se homozigotos, resultando no desenvolvimento de certas anomalias. Exemplo disso é a herança da hemofilia nas casas reais da Europa.

- hemofílico; - portadora feminina.

Método gêmeo

1 - gêmeos monozigóticos; 2 - gêmeos dizigóticos.

Gêmeos são crianças nascidas ao mesmo tempo. Eles são monozigótico(idêntico) e dizigótico(fraterno).

Gêmeos monozigóticos se desenvolvem a partir de um zigoto (1), que na fase de clivagem é dividido em duas (ou mais) partes. Portanto, tais gêmeos são geneticamente idênticos e sempre do mesmo sexo. Gêmeos monozigóticos são caracterizados por um alto grau de similaridade ( concordância) por muitas razões.

Gêmeos dizigóticos se desenvolvem a partir de dois ou mais óvulos que foram ovulados e fertilizados simultaneamente por espermatozoides diferentes (2). Portanto, possuem genótipos diferentes e podem ser do mesmo sexo ou de sexos diferentes. Ao contrário dos gêmeos monozigóticos, os gêmeos dizigóticos são caracterizados pela discordância - dissimilaridade em muitos aspectos. Os dados sobre a concordância dos gêmeos para algumas características são mostrados na tabela.

Sinais	Concordância, %
	Gêmeos monozigóticos	Gêmeos dizigóticos
Normal
Tipo sanguíneo (AB0)	100	46
Cor dos olhos	99,5	28
Cor de cabelo	97	23
Patológico
Pé torto	32	3
"Lábio leporino"	33	5
Asma brônquica	19	4,8
Sarampo	98	94
Tuberculose	37	15
Epilepsia	67	3
Esquizofrenia	70	13

Como pode ser visto na tabela, o grau de concordância dos gêmeos monozigóticos para todas as características acima é significativamente maior do que o dos gêmeos dizigóticos, mas não é absoluto. Via de regra, a discordância em gêmeos monozigóticos ocorre em decorrência de distúrbios no desenvolvimento intrauterino de um deles ou sob a influência do ambiente externo, se for diferente.

Graças ao método dos gêmeos, foi determinada a predisposição hereditária de uma pessoa a uma série de doenças: esquizofrenia, epilepsia, diabetes mellitus e outras.

As observações de gêmeos monozigóticos fornecem material para elucidar o papel da hereditariedade e do ambiente no desenvolvimento das características. Além disso, o ambiente externo refere-se não apenas aos factores ambientais físicos, mas também às condições sociais.

Método citogenético

Baseado no estudo dos cromossomos humanos em condições normais e patológicas. Normalmente, um cariótipo humano inclui 46 cromossomos – 22 pares de autossomos e dois cromossomos sexuais. A utilização deste método permitiu identificar um grupo de doenças associadas quer a alterações no número de cromossomas, quer a alterações na sua estrutura. Tais doenças são chamadas cromossômico.

O material para análise cariotípica geralmente são linfócitos sanguíneos. O sangue é retirado de uma veia em adultos e de um dedo, lóbulo da orelha ou calcanhar em recém-nascidos. Os linfócitos são cultivados em um meio nutriente especial, que, em particular, contém substâncias adicionadas que “forçam” os linfócitos a se dividirem intensamente por meio da mitose. Depois de algum tempo, a colchicina é adicionada à cultura celular. A colchicina interrompe a mitose no nível da metáfase. É durante a metáfase que os cromossomos estão mais condensados. Em seguida, as células são transferidas para lâminas de vidro, secas e coradas com diversos corantes. A coloração pode ser a) rotineira (os cromossomos são corados uniformemente), b) diferencial (os cromossomos adquirem estrias cruzadas, com cada cromossomo tendo um padrão individual). A coloração de rotina permite identificar mutações genômicas, determinar a afiliação de grupo de um cromossomo e descobrir em qual grupo o número de cromossomos mudou. A coloração diferencial permite identificar mutações cromossômicas, determinar o cromossomo por número e descobrir o tipo de mutação cromossômica.

Nos casos em que é necessária a realização de uma análise cariotípica do feto, células do líquido amniótico (líquido amniótico) - uma mistura de células semelhantes a fibroblastos e epiteliais - são levadas para cultivo.

As doenças cromossômicas incluem: síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner-Shereshevsky, síndrome de Down, síndrome de Patau, síndrome de Edwards e outras.

Os pacientes com síndrome de Klinefelter (47, XXY) são sempre homens. Eles são caracterizados por subdesenvolvimento das gônadas, degeneração dos túbulos seminíferos, muitas vezes retardo mental e alto crescimento (devido às pernas desproporcionalmente longas).

A síndrome de Turner-Shereshevsky (45, X0) é observada em mulheres. Manifesta-se por puberdade retardada, subdesenvolvimento das gônadas, amenorreia (ausência de menstruação) e infertilidade. As mulheres com síndrome de Turner-Shereshevsky são baixas, seu corpo é desproporcional - a parte superior do corpo é mais desenvolvida, os ombros são largos, a pelve é estreita - os membros inferiores são encurtados, o pescoço é curto com dobras, o “Mongolóide ”formato dos olhos e uma série de outros sinais.

A síndrome de Down é uma das doenças cromossômicas mais comuns. Ela se desenvolve como resultado da trissomia no cromossomo 21 (47; 21, 21, 21). A doença é facilmente diagnosticada, pois apresenta uma série de sinais característicos: membros encurtados, crânio pequeno, ponte nasal plana e larga, fissuras palpebrais estreitas com incisão oblíqua, presença de prega na pálpebra superior, retardo mental. Distúrbios na estrutura dos órgãos internos também são frequentemente observados.

As doenças cromossômicas também surgem como resultado de alterações nos próprios cromossomos. Sim, exclusão R-braço do autossomo nº 5 leva ao desenvolvimento da síndrome do “grito do gato”. Em crianças com essa síndrome, a estrutura da laringe é perturbada e, na primeira infância, apresentam um timbre de voz peculiar de “miau”. Além disso, há retardo do desenvolvimento psicomotor e demência.

Na maioria das vezes, as doenças cromossômicas são o resultado de mutações que ocorreram nas células germinativas de um dos pais.

Método bioquímico

Permite detectar distúrbios metabólicos causados ​​​​por alterações nos genes e, consequentemente, alterações na atividade de diversas enzimas. As doenças metabólicas hereditárias são divididas em doenças do metabolismo de carboidratos (diabetes mellitus), metabolismo de aminoácidos, lipídios, minerais, etc.

A fenilcetonúria é uma doença do metabolismo de aminoácidos. A conversão do aminoácido essencial fenilalanina em tirosina é bloqueada, enquanto a fenilalanina é convertida em ácido fenilpirúvico, que é excretado na urina. A doença leva ao rápido desenvolvimento de demência em crianças. O diagnóstico precoce e a dieta alimentar podem impedir o desenvolvimento da doença.

Método estatístico populacional

Este é um método para estudar a distribuição de características hereditárias (doenças hereditárias) nas populações. Um ponto essencial na utilização deste método é o processamento estatístico dos dados obtidos. Sob população entender um conjunto de indivíduos da mesma espécie, vivendo por muito tempo em um determinado território, cruzando-se livremente entre si, tendo uma origem comum, uma determinada estrutura genética e, de uma forma ou de outra, isolados de outros conjuntos de indivíduos semelhantes de uma determinada espécie. Uma população não é apenas uma forma de existência de uma espécie, mas também uma unidade de evolução, uma vez que os processos microevolutivos que culminam na formação de uma espécie baseiam-se em transformações genéticas nas populações.

Um ramo especial da genética trata do estudo da estrutura genética das populações - genética populacional. Nos humanos, distinguem-se três tipos de populações: 1) panmíticas, 2) demes, 3) isoladas, que diferem entre si em números, frequência de casamentos intragrupo, proporção de imigrantes e crescimento populacional. A população de uma grande cidade corresponde a uma população panmítica. As características genéticas de qualquer população incluem os seguintes indicadores: 1) pool genético(a totalidade dos genótipos de todos os indivíduos em uma população), 2) frequências genéticas, 3) frequências genotípicas, 4) frequências fenotípicas, sistema de casamento, 5) fatores que alteram as frequências genéticas.

Para determinar a frequência de ocorrência de determinados genes e genótipos, é utilizado Lei de Hardy-Weinberg.

Lei Hardy-Weinberg

Em uma população ideal, de geração em geração, é mantida uma proporção estritamente definida das frequências dos genes dominantes e recessivos (1), bem como a proporção das frequências das classes genotípicas de indivíduos (2).

p + q = 1, (1)
R 2 + 2pq + q 2 = 1, (2)

Onde p— frequência de ocorrência do gene dominante A; q— frequência de ocorrência do gene recessivo a; R 2 - frequência de ocorrência de homozigotos para AA dominante; 2 pq— frequência de ocorrência de heterozigotos Aa; q 2 - frequência de ocorrência de homozigotos para o aa recessivo.

A população ideal é uma população panmítica suficientemente grande (panmixia - cruzamento livre), na qual não há processo de mutação, seleção natural e outros fatores que perturbem o equilíbrio dos genes. É claro que não existem populações ideais na natureza; em populações reais, a lei de Hardy-Weinberg é usada com emendas.

A lei de Hardy-Weinberg, em particular, é utilizada para aproximar o número de portadores de genes recessivos para doenças hereditárias. Por exemplo, sabe-se que a fenilcetonúria ocorre com uma frequência de 1:10.000 nesta população. A fenilcetonúria é herdada de forma autossômica recessiva, portanto, os pacientes com fenilcetonúria possuem o genótipo aa, ou seja q 2 = 0,0001. Daqui: q = 0,01; p= 1 - 0,01 = 0,99. Portadores de um gene recessivo possuem o genótipo Aa, ou seja, são heterozigotos. Frequência de ocorrência de heterozigotos (2 pq) é 2 · 0,99 · 0,01 ≈ 0,02. Conclusão: nesta população, cerca de 2% da população são portadores do gene da fenilcetonúria. Ao mesmo tempo, é possível calcular a frequência de ocorrência de homozigotos por dominante (AA): p 2 = 0,992, pouco menos de 98%.

Uma mudança no equilíbrio de genótipos e alelos em uma população panmítica ocorre sob a influência de fatores de atuação constante, que incluem: processo de mutação, ondas populacionais, isolamento, seleção natural, deriva genética, emigração, imigração, endogamia. É graças a estes fenómenos que surge um fenómeno evolutivo elementar - uma mudança na composição genética da população, que é a fase inicial do processo de especiação.

A genética humana é um dos ramos da ciência que se desenvolve mais rapidamente. É a base teórica da medicina e revela a base biológica das doenças hereditárias. O conhecimento da natureza genética das doenças permite fazer um diagnóstico preciso a tempo e realizar o tratamento necessário.

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Mutações genômicas são mutações que levam à adição ou perda de um, vários ou um conjunto haplóide completo de cromossomos (Fig. 118, B). Diferentes tipos de mutações genômicas são chamadas de heteroploidia e poliploidia.

Mutações genômicas estão associadas a alterações no número de cromossomos. Por exemplo, nas plantas, muitas vezes é detectado o fenômeno da poliploidia - uma alteração múltipla no número de cromossomos. Em organismos poliplóides, o conjunto haplóide de cromossomos n nas células não se repete 2 vezes, como nos diplóides, mas um número muito maior de vezes (3n, 4n, 5n e até 12n). A poliploidia é consequência de uma interrupção no curso da mitose ou meiose: quando o fuso é destruído, os cromossomos duplicados não se separam, mas permanecem dentro da célula indivisa. Como resultado, aparecem gametas com o número de cromossomos 2n. Quando tal gameta se funde com um gameta normal (n), o descendente terá um conjunto triplo de cromossomos. Se uma mutação genômica não ocorrer nas células germinativas, mas nas células somáticas, então clones (linhas) de células poliploides aparecerão no corpo. Freqüentemente, a taxa de divisão dessas células é mais rápida do que a taxa de divisão das células diplóides normais (2n). Nesse caso, uma linha de células poliplóides que se divide rapidamente forma um tumor maligno. Se não for removido ou destruído, devido à rápida divisão, as células poliplóides substituirão as normais. É assim que muitas formas de câncer se desenvolvem. A destruição do fuso mitótico pode ser causada pela radiação ou pela ação de uma série de produtos químicos - mutagênicos.

As mutações genômicas no mundo animal e vegetal são diversas, mas em humanos são encontrados apenas 3 tipos de mutações genômicas: tetraploidia, triploidia e aneuploidia. Além disso, de todas as variantes de aneuploidia, apenas trissomia para autossomos, polissomia para cromossomos sexuais (tri-, tetra- e pentassomia) são encontradas, e das monossomias, apenas monossomia-X é encontrada.

Mutações genéticas são mudanças na estrutura de um gene. Esta é uma mudança na sequência de nucleotídeos: deleção, inserção, substituição, etc. Por exemplo, substituindo a por t. Causas - violações durante a duplicação do DNA (replicação)

Mutações genéticas são alterações moleculares na estrutura do DNA que não são visíveis ao microscópio óptico. As mutações genéticas incluem quaisquer alterações na estrutura molecular do DNA, independentemente da sua localização e efeito na viabilidade. Algumas mutações não têm efeito na estrutura ou função da proteína correspondente. Outra (grande) parte das mutações genéticas leva à síntese de uma proteína defeituosa que é incapaz de desempenhar a sua função inerente. São as mutações genéticas que determinam o desenvolvimento da maioria das formas hereditárias de patologia.

As doenças monogênicas mais comuns em humanos são: fibrose cística, hemocromatose, síndrome adrenogenital, fenilcetonúria, neurofibromatose, miopatias de Duchenne-Becker e uma série de outras doenças. Clinicamente, manifestam-se como sinais de distúrbios metabólicos (metabolismo) no organismo. A mutação pode ser:

1) ao substituir uma base em um códon, este é o chamado mutação sem sentido(do inglês, mis - falso, incorreto + lat. sensus - significado) - substituição de um nucleotídeo na parte codificadora de um gene, levando à substituição de um aminoácido em um polipeptídeo;

2) em tal mudança de códons que levará à interrupção da leitura da informação, este é o chamado mutação sem sentido(do latim non - no + sensus - significado) - a substituição de um nucleotídeo na parte codificadora de um gene leva à formação de um códon terminador (códon de parada) e à cessação da tradução;

3) uma violação da leitura da informação, uma mudança no quadro de leitura, chamada mudança de quadro(do inglês frame - frame + shift: - shift, motion), quando alterações moleculares no DNA levam a alterações nos trigêmeos durante a tradução da cadeia polipeptídica.

Outros tipos de mutações genéticas também são conhecidos. Com base no tipo de alterações moleculares, existem:

divisão(do latim deletio - destruição), quando se perde um segmento de DNA que varia em tamanho de um nucleotídeo a um gene;

duplicações(do latim duplicatio - duplicação), ou seja, duplicação ou reduplicação de um segmento de DNA de um nucleotídeo para genes inteiros;

inversões(do latim inversio - virar), ou seja, uma rotação de 180° de um segmento de DNA variando em tamanho de dois nucleotídeos até um fragmento incluindo vários genes;

inserções(do latim insertio - anexo), ou seja, inserção de fragmentos de DNA variando em tamanho de um nucleotídeo a um gene inteiro.

Alterações moleculares que afetam um a vários nucleotídeos são consideradas uma mutação pontual.

A característica fundamental e distintiva de uma mutação genética é que ela 1) leva a uma mudança na informação genética, 2) pode ser transmitida de geração em geração.

Uma certa parte das mutações genéticas pode ser classificada como mutações neutras, uma vez que não levam a nenhuma alteração no fenótipo. Por exemplo, devido à degenerescência do código genético, o mesmo aminoácido pode ser codificado por dois tripletos que diferem em apenas uma base. Por outro lado, o mesmo gene pode mudar (mutar) em vários estados diferentes.

Por exemplo, o gene que controla o grupo sanguíneo do sistema AB0. tem três alelos: 0, A e B, cujas combinações determinam 4 grupos sanguíneos. O grupo sanguíneo ABO é um exemplo clássico de variação genética nas características humanas normais.

São as mutações genéticas que determinam o desenvolvimento da maioria das formas hereditárias de patologia. As doenças causadas por tais mutações são chamadas de doenças genéticas ou monogênicas, ou seja, doenças cujo desenvolvimento é determinado por uma mutação de um gene.

Mutações genômicas e cromossômicas

Mutações genômicas e cromossômicas são as causas das doenças cromossômicas. Mutações genômicas incluem aneuploidias e alterações na ploidia de cromossomos estruturalmente inalterados. Detectado por métodos citogenéticos.

Aneuploidia- uma mudança (diminuição - monossomia, aumento - trissomia) no número de cromossomos em um conjunto diplóide, não um múltiplo do conjunto haplóide (2n + 1, 2n - 1, etc.).

Poliploidia- aumento do número de conjuntos de cromossomos, múltiplos do haplóide (3n, 4n, 5n, etc.).

Em humanos, a poliploidia, assim como a maioria das aneuploidias, são mutações letais.

As mutações genômicas mais comuns incluem:

trissomia- a presença de três cromossomos homólogos no cariótipo (por exemplo, no 21º par na síndrome de Down, no 18º par na síndrome de Edwards, no 13º par na síndrome de Patau; nos cromossomos sexuais: XXX, XXY, XYY);

monossomia- a presença de apenas um dos dois cromossomos homólogos. Com a monossomia de qualquer um dos autossomos, o desenvolvimento normal do embrião é impossível. A única monossomia em humanos compatível com a vida, a monossomia do cromossomo X, leva à síndrome de Shereshevsky-Turner (45, X0).

A razão que leva à aneuploidia é a não disjunção dos cromossomos durante a divisão celular durante a formação das células germinativas ou a perda de cromossomos como resultado do atraso da anáfase, quando durante o movimento para o pólo um dos cromossomos homólogos pode ficar atrás de todos os outros cromossomos não homólogos. O termo "não disjunção" significa a ausência de separação de cromossomos ou cromátides na meiose ou mitose. A perda de cromossomos pode levar ao mosaicismo, no qual existe um uploide linha celular (normal) e a outra monossômico.

A não disjunção cromossômica ocorre com mais frequência durante a meiose. Os cromossomos que normalmente se dividiriam durante a meiose permanecem unidos e se movem para um pólo da célula durante a anáfase. Assim, surgem dois gametas, um dos quais possui um cromossomo adicional e o outro não possui esse cromossomo. Quando um gameta com um conjunto normal de cromossomos é fertilizado por um gameta com um cromossomo extra, ocorre trissomia (ou seja, há três cromossomos homólogos na célula); quando um gameta sem um cromossomo é fertilizado, ocorre um zigoto com monossomia. Se um zigoto monossômico for formado em qualquer cromossomo autossômico (não sexual), o desenvolvimento do organismo será interrompido nos primeiros estágios de desenvolvimento.

Mutações cromossômicas- São alterações estruturais em cromossomos individuais, geralmente visíveis ao microscópio óptico. Uma mutação cromossômica envolve um grande número (de dezenas a várias centenas) de genes, o que leva a uma mudança no conjunto diplóide normal. Embora as aberrações cromossômicas geralmente não alterem a sequência de DNA de genes específicos, alterações no número de cópias de genes no genoma levam ao desequilíbrio genético devido à falta ou excesso de material genético. Existem dois grandes grupos de mutações cromossômicas: intracromossômicas e intercromossômicas.

Mutações intracromossômicas são aberrações dentro de um cromossomo. Esses incluem:

—exclusões(do latim deletio - destruição) - perda de uma das seções do cromossomo, interna ou terminal. Isso pode causar interrupção da embriogênese e a formação de múltiplas anomalias de desenvolvimento (por exemplo, a divisão na região do braço curto do 5º cromossomo, designada como 5p-, leva ao subdesenvolvimento da laringe, defeitos cardíacos e retardo mental). Esse complexo de sintomas é conhecido como síndrome do “choro do gato”, pois em crianças doentes, devido a uma anomalia na laringe, o choro lembra o miado de um gato;

—inversões(do latim inversio - inversão). Como resultado de dois pontos de quebra cromossômica, o fragmento resultante é inserido em seu lugar original após uma rotação de 180°. Como resultado, apenas a ordem dos genes é perturbada;

— duplicações(do latim duplicatio - duplicação) - duplicação (ou multiplicação) de qualquer parte de um cromossomo (por exemplo, trissomia em um dos braços curtos do 9º cromossomo causa múltiplos defeitos, incluindo microcefalia, atraso no desenvolvimento físico, mental e intelectual).

Padrões das aberrações cromossômicas mais comuns:
Divisão: 1 - terminal; 2 - intersticial. Inversões: 1 - pericêntrica (com captura do centrômero); 2 - paracêntrico (dentro de um braço cromossômico)

Mutações intercromossômicas ou mutações de rearranjo- troca de fragmentos entre cromossomos não homólogos. Tais mutações são chamadas de translocações (do latim tgans - para, através de + locus - lugar). Esse:

Translocação recíproca, quando dois cromossomos trocam seus fragmentos;

Translocação não recíproca, quando um fragmento de um cromossomo é transportado para outro;

- fusão “cêntrica” (translocação robertsoniana) - conexão de dois cromossomos acrocêntricos na região de seus centrômeros com perda de braços curtos.

Quando as cromátides se rompem transversalmente através dos centrômeros, as cromátides “irmãs” tornam-se braços “espelhos” de dois cromossomos diferentes contendo os mesmos conjuntos de genes. Esses cromossomos são chamados de isocromossomos. Tanto as aberrações e isocromossomos intracromossômicos (deleções, inversões e duplicações) quanto intercromossômicos (translocações) estão associados a alterações físicas na estrutura dos cromossomos, incluindo quebras mecânicas.

Patologia hereditária como resultado da variabilidade hereditária

A presença de características comuns de espécies nos permite unir todas as pessoas da Terra em uma única espécie, o Homo sapiens. No entanto, facilmente, com um só olhar, destacamos o rosto de uma pessoa que conhecemos no meio de uma multidão de estranhos. A extrema diversidade de pessoas - tanto dentro de grupos (por exemplo, diversidade dentro de um grupo étnico) como entre grupos - deve-se às suas diferenças genéticas. Atualmente acredita-se que toda variação intraespecífica se deve a diferentes genótipos surgidos e mantidos pela seleção natural.

Sabe-se que o genoma humano haplóide contém 3,3x10 9 pares de resíduos de nucleotídeos, o que teoricamente permite até 6 a 10 milhões de genes. Ao mesmo tempo, dados de pesquisas modernas indicam que o genoma humano contém aproximadamente 30-40 mil genes. Cerca de um terço de todos os genes possuem mais de um alelo, ou seja, são polimórficos.

O conceito de polimorfismo hereditário foi formulado por E. Ford em 1940 para explicar a existência de duas ou mais formas distintas numa população, quando a frequência da mais rara delas não pode ser explicada apenas por eventos mutacionais. Como a mutação genética é um evento raro (1x10 6), a frequência do alelo mutante, que é superior a 1%, só pode ser explicada pelo seu acúmulo gradual na população devido às vantagens seletivas dos portadores dessa mutação.

A multiplicidade de loci segregantes, a multiplicidade de alelos em cada um deles, juntamente com o fenômeno da recombinação, criam uma diversidade genética humana inesgotável. Os cálculos mostram que em toda a história da humanidade não houve, não há e não ocorrerá num futuro previsível, repetição genética, ou seja, Cada pessoa nascida é um fenômeno único no Universo. A singularidade da constituição genética determina em grande parte as características do desenvolvimento da doença em cada pessoa.

A humanidade evoluiu como grupos de populações isoladas que vivem durante muito tempo sob as mesmas condições ambientais, incluindo características climáticas e geográficas, padrões alimentares, patógenos, tradições culturais, etc. Isso levou à consolidação na população de combinações de alelos normais específicos para cada um deles, mais adequados às condições ambientais. Devido à expansão gradual do habitat, às migrações intensivas e ao reassentamento de povos, surgem situações em que combinações de genes normais específicos que são úteis em certas condições não garantem o funcionamento ideal de certos sistemas do corpo em outras condições. Isso leva ao fato de que parte da variabilidade hereditária, causada por uma combinação desfavorável de genes humanos não patológicos, torna-se a base para o desenvolvimento das chamadas doenças com predisposição hereditária.

Além disso, no ser humano, como ser social, a selecção natural prosseguiu ao longo do tempo em formas cada vez mais específicas, o que também expandiu a diversidade hereditária. O que poderia ser descartado pelos animais foi preservado ou, inversamente, o que os animais retiveram foi perdido. Assim, o atendimento pleno das necessidades de vitamina C levou, no processo de evolução, à perda do gene da L-gulonodactona oxidase, que catalisa a síntese do ácido ascórbico. No processo de evolução, a humanidade também adquiriu características indesejáveis ​​que estão diretamente relacionadas à patologia. Por exemplo, no processo de evolução, os humanos adquiriram genes que determinam a sensibilidade à toxina da difteria ou ao vírus da poliomielite.

Assim, nos humanos, como em qualquer outra espécie biológica, não existe uma linha nítida entre a variabilidade hereditária que leva a variações normais nas características e a variabilidade hereditária que causa a ocorrência de doenças hereditárias. O homem, tendo-se tornado a espécie biológica Homo sapiens, parecia pagar pela “razoabilidade” da sua espécie acumulando mutações patológicas. Esta posição fundamenta um dos principais conceitos da genética médica sobre o acúmulo evolutivo de mutações patológicas nas populações humanas.

A variabilidade hereditária das populações humanas, mantida e reduzida pela seleção natural, forma a chamada carga genética.

Algumas mutações patológicas podem persistir e se espalhar nas populações por um período historicamente longo, causando a chamada carga genética de segregação; outras mutações patológicas surgem a cada geração como resultado de novas alterações na estrutura hereditária, criando uma carga mutacional.

O efeito negativo da carga genética se manifesta pelo aumento da mortalidade (morte de gametas, zigotos, embriões e crianças), diminuição da fertilidade (redução da reprodução da prole), diminuição da expectativa de vida, desadaptação social e incapacidade, e também causa aumento da necessidade de cuidados médicos .

O geneticista inglês J. Hoddane foi o primeiro a chamar a atenção dos pesquisadores para a existência de carga genética, embora o próprio termo tenha sido proposto por G. Meller no final dos anos 40. O significado do conceito de “carga genética” está associado ao alto grau de variabilidade genética necessário para que uma espécie biológica seja capaz de se adaptar às mudanças nas condições ambientais.

Uma determinada sequência de DNA armazena informações hereditárias que podem mudar (distorcer) ao longo da vida. Essas mudanças são chamadas de mutações. Existem vários tipos de mutações que afetam diferentes partes do material genético.

Definição

Mutações são alterações no genoma que são herdadas. O genoma é a coleção de cromossomos haplóides inerentes a uma espécie. O processo de ocorrência e consolidação de mutações é denominado mutagênese. O termo “mutação” foi introduzido por Hugo de Vries no início do século XX.

Arroz. 1. Hugo de Vries.

As mutações surgem sob a influência de fatores ambientais.
Eles podem ser de dois tipos:

• útil;
• prejudicial.

Mutações benéficas contribuem para a seleção natural, o desenvolvimento de adaptações a um ambiente em mudança e, como resultado, o surgimento de uma nova espécie. Eles são raros. Mais frequentemente, mutações prejudiciais se acumulam no genótipo, que são rejeitadas durante a seleção natural.

Devido à sua ocorrência, existem dois tipos de mutações:

• espontâneo - surgem espontaneamente ao longo da vida, muitas vezes têm caráter neutro - não afetam a vida do indivíduo e de sua prole;
• induzido - ocorrem em condições ambientais desfavoráveis ​​​​- radiação radioativa, exposição química, influência de vírus.

As células nervosas do cérebro humano acumulam cerca de 2,4 mil mutações ao longo da vida. No entanto, as mutações raramente afectam secções vitais do ADN.

Tipos

Mudanças ocorrem em certas áreas do DNA. Dependendo da extensão das mutações e da sua localização, vários tipos são distinguidos. Sua descrição é dada na tabela de tipos de mutações.

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Visualizar	Característica	Exemplos
	Alterações genéticas únicas. Os nucleotídeos que compõem o gene podem “cair”, trocar de lugar, substituir A por T. As causas são erros de replicação do DNA	Anemia falciforme, fenilcetonúria
Cromossômico	Eles afetam seções de cromossomos ou cromossomos inteiros, alterando sua estrutura e forma. Ocorrem durante o cruzamento - a intersecção de cromossomos homólogos. Existem vários tipos de mutações cromossômicas: A deleção é a perda de uma seção de um cromossomo; Duplicação – duplicação de uma região cromossômica; Deficiência – perda da porção terminal de um cromossomo; Inversão - rotação de 180° de uma região cromossômica (se contém centrômero - inversão pericêntrica, caso contrário - paracêntrica); Inserção – inserção de região extra cromossômica; Translocação é o movimento de uma seção de um cromossomo para outro local. Os tipos podem ser combinados	Síndrome de Cri de Cat, doença de Prader-Willi, doença de Wolf-Hirschhorn - há um atraso no desenvolvimento físico e mental
Genômico	Associado a alterações no número de cromossomos no genoma. Freqüentemente ocorrem quando o fuso está alinhado incorretamente durante a meiose. Como resultado, os cromossomos são distribuídos incorretamente entre as células-filhas: uma célula adquire o dobro de cromossomos que a segunda. Dependendo do número de cromossomos em uma célula, existem: Poliploidia - um número múltiplo, mas incorreto de cromossomos (por exemplo, 24 em vez de 12); Aneuploidia – número múltiplo de cromossomos (um extra ou faltando)	Poliploidia: aumento do volume das culturas agrícolas - milho, trigo. Aneuploidia em humanos: síndrome de Down - um cromossomo extra, 47
Citoplasmático	Anormalidades no DNA mitocondrial ou plastidial. Mutações nas mitocôndrias maternas das células germinativas são perigosas. Tais distúrbios levam a doenças mitocondriais	Diabetes mellitus mitocondrial, síndrome de Leigh (lesão do SNC), deficiência visual
Somático	Mutações em células não reprodutivas. Eles não são herdados através da reprodução sexual. Pode ser transmitido por brotação e propagação vegetativa	O aparecimento de uma mancha escura na lã de uma ovelha, olhos parcialmente coloridos de uma Drosophila

Arroz. 2. Anemia falciforme.

A principal fonte de acúmulo de mutações em uma célula é a replicação incorreta, às vezes errônea, do DNA. Na próxima duplicação o erro pode ser corrigido. Se o erro se repetir e afetar seções importantes do DNA, a mutação é herdada.

Arroz. 3. Replicação do DNA prejudicada.

O que aprendemos?

Em uma aula do 10º ano, aprendemos quais mutações existem. As alterações no DNA podem afetar um gene, cromossomos, genoma ou manifestar-se em células somáticas, plastídios ou mitocôndrias. As mutações se acumulam ao longo da vida e podem ser herdadas. A maioria das mutações são neutras – não afetam o fenótipo. Mutações benéficas que ajudam na adaptação ao ambiente e são herdadas são raras. Mutações prejudiciais que levam a doenças e distúrbios de desenvolvimento ocorrem com mais frequência.

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