2661 0

Ehtojen mukaisesti immunologisen vasteen muodostumiselle erilaisille antigeeneille, sen kehittymiseen liittyy, kuten edellä mainittiin, pakollinen molekyylien ilmentyminen suuri histokompatibiliteettikompleksi (MHC).

MHC-järjestelmä varmistaa kaikkien immunologisen vasteen muotojen säätelyn tunnistamisesta alkaen ja lopulta - immunologisen homeostaasin yleisen hallinnan.

Tällainen lähes yleinen immuunijärjestelmän tilan valvonta on perusteltua MHC-järjestelmän rakenteellisen organisaation erityispiirteillä.

Molekyylibiologian ja genetiikan menestyksekäs kehitys myötävaikutti uuden tiedon hankintaan ja MHC-rakenteen ymmärtämiseen, jonka tutkiminen aloitettiin lähes 50 vuotta sitten. Suurenärjestelmän tutkimuksen tulokset näkyvät useissa monografioissa, katsauksissa ja artikkeleissa. Siksi alla tarkastellaan vain niitä perusideoita MHC-järjestelmästä, jotka ovat välttämättömiä kasvainantigeenien tunnistusprosessin olemuksen ymmärtämiseksi.

MHC-antigeenien kaksi pääryhmää tunnetaan - luokat I ja II, joiden molekyyleistä suurin osa voi osallistua antigeenin esittelyyn. Selkeillä eroilla rakenteessa, ominaisuuksissa, toiminnoissa, geneettisessä organisaatiossa, lokalisoinnissa solussa, päähistoyhteensopivuuskompleksin luokkien I ja II eri molekyylien kudoksiin jakautumisessa, niitä pidetään eräänlaisena reseptorina erityyppisten antigeenien peptideille. mukaan lukien kasvaimet.

Tärkeimmät ensimmäisen luokan antigeenit

MHC-luokan I antigeenejä ilmentävät normaalisti melkein kaikki tumalliset solut (lukuun ottamatta alkionkehityksen varhaisten vaiheiden soluja). MHC-antigeenit ovat universaaleja rakenteita, joiden lukumäärä vaihtelee kudostyypistä riippuen ja saavuttaa maksiminsa kaikkien imukudosten (imusolmukkeet, perna) lymfosyyttien kalvolla sekä ääreisveressä.

Suuren luokan I antigeenien ilmentymistaso maksan, munuaisten ja umpierityselinten soluissa on merkittävästi alhaisempi. Kudosten ominaisuudet ja niiden toimintatila, mahdollisuus kehittää tietty patologia vaikuttavat myös MHC-luokan I antigeenien ilmentymistasoon. Soluja, joista puuttuu MHC-antigeeneja, pidetään mutantteina. Lajin sisällä olevien tärkeimpien histoyhennennäkemätön polymorfismi varmistaa saman lajin yksittäisten yksilöiden antigeenisen rakenteen ainutlaatuisuuden ja toistamattomuuden; tätä polymorfiaa säätelevät MHC-geenit.

On myös otettava huomioon, että alun perin normaaleissa kudoksissa luokan I MHC-antigeenien ilmentymistaso on erilainen ja riippuu tiettyjen solujen sijainnista ja ominaisuuksista. Esimerkiksi suolen, kurkunpään, maitorauhasen, keuhkojen epiteelin soluissa pääasiallisen luokan I antigeenien ilmentymistaso on yleensä korkea, luurankolihasten ja mahalaukun limakalvon soluissa alhainen. , ja keskushermoston soluissa näitä antigeenejä ei käytännössä havaita.

Tiettyjen elinten tai kudosten solukoostumuksen heterogeenisyys puolestaan ​​määrää mahdolliset erot MHC-luokan I antigeenien ilmentymisessä eri soluissa. Tärkeä rooli tässä on mikroympäristön ominaisuuksilla, erityisesti sytokiinien tuotannolla, jotka vaikuttavat eri tavalla MHC-luokan I antigeenien ilmentymiseen.

MHC-luokan I antigeenien molekyylejä edustavat erilaiset lokukset: A, B, C - klassiset molekyylit, joilla on selvä polymorfismi, sekä G-, E- ja F-lokukset, jotka tunnetaan suuren luokan I antigeenien ei-klassisina molekyyleinä; ei-klassiset molekyylit sisältävät myös CDId:n. Sekä klassiset MHC-luokan I antigeenimolekyylit että ei-klassiset G-lokuksen antigeenit voivat olla liukoisessa muodossa - sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C ja sHLA-G.

MHC-luokan I antigeenien tärkeimmät rakenteelliset piirteet ovat seuraavat. Tämän luokan antigeenimolekyyli on integraalinen kalvoglykoproteiini (heterodimeeri, jonka molekyylipaino on 45 kDa) ja koostuu raskaasta oc-ketjusta, joka sisältää a1-, a2- ja a3-domeeneja. Domeenit a1 ja a2 voivat sitoutua suoraan kasvainpeptideihin, kun taas a3-domeeni sisältää ei-polymorfisen alueen - ligandin sytotoksisille T-soluille, joka on vuorovaikutuksessa CD8+-lymfosyyttireseptorin kanssa ja on homologinen Ig-kontaktikohdan kanssa.

MHC-luokan I molekyylien toiminta liittyy suurelta osin b2-mikroglobuliini (b2m), jolla on tärkeä rooli a-ketjun ominaisuuksissa ja joka on liukoinen kevytketju. Kirjallisuudessa ilmestyy yhä enemmän raportteja, joiden kirjoittajat yrittävät löytää yhteyttä MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen ja B2m-geenin välillä.

Saadut tiedot ovat ristiriitaisia. Tämän kysymyksen esille ottaminen on kuitenkin vahvasti perusteltua näiden kahden pakottavan tosiasian perusteella. Ensinnäkin riippumatta siitä, onko tällä hetkellä mahdollista väittää, että suuren ja B2m:n ilmentymisen välillä on yhteys, on osoitettu, että kasvainpeptidit voivat sitoutua suoraan B2m:ään muodostaen kompleksin raskaan ketjun kanssa. MHC-luokan I antigeenimolekyylistä.

Erityisesti HLA-A2-rajoitteisella epitoopilla, joka sitoutuu B2m:n N-päähän, on tämä kyky, joka sitten tunnistetaan. sytotoksiset lymfosyytit (CTL). Toinen on se, että poikkeavuudet v2m:n ilmentymisessä yhdistetään usein vastustuskykyyn CTL:ien vaikutukselle.

Mitä tulee MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen ja B2m:n välisten korrelaatioiden tunnistamiseen, nämä tiedot ovat heterogeenisiä, kuten jo osoitettiin. Useiden eri kasvainten (melanooma, suolistosyöpä, nenänielun syöpä jne.) tutkimus osoitti, että suurimmassa osassa havaintoja MHC-luokan I antigeenien ilmentyminen väheni.

Joissakin tapauksissa tämä yhdistettiin B2m-geenin mutaatioon, kun taas toisissa ei. Tästä seuraa, että esitettyjen tietojen kirjoittajat eivät pidä B2m-geenin somaattisia mutaatioita päämekanismina suuren luokan I antigeenien tason alentamiseksi.

Toisin kuin tästä näkökulmasta, tutkiessaan MHC-luokan I antigeenien (A, B, C) ilmentymistä rinnakkain B2m-geenin kanssa, muut kirjoittajat osoittivat, että näiden antigeenien ilmentymisen väheneminen primaarisissa rintasyövän karsinoomissa 40 % tapauksista yhdistettiin B2m-geenin ilmentymisen laskuun verrattuna normaaleihin kudoksiin.

Vain 12 %:lla v2m:n esiintyminen oli verrattavissa normaaliin; β2m:n ilmentymisen laskuun ei liittynyt vikoja β2m-geenissä. MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen vähenemisen molekyylimekanismien tutkiminen antoi aihetta päätellä, että tällainen väheneminen on ilmiö, joka tapahtuu pääasiassa transkription jälkeisellä tasolla ja voi vaikuttaa B2m-geenin ilmentymiseen.

Muut kirjoittajat ilmaisevat yksiselitteisemmän tulkinnan läsnäolosta 2m:ssä. Siten on osoitettu, että merkittävässä määrässä erilaisten pahanlaatuisten kasvainten soluja, mukaan lukien melanooma, munuaissyöpä ja muut, MHC-luokan I antigeenien ilmentymistaso on jyrkästi alentunut ja samanaikaisesti v2m:n ilmentyminen. on joko heikentynyt tai tämä mikroglobuliini ei ilmene ollenkaan.

Lopuksi ei voida jättää huomioimatta tietoja, joiden mukaan joidenkin kantojen ilmentymisen puuttuminen tai alhainen β2m-taso hiirissä yhdistyy TCR:ää ilmentävien CD4-CD8+ T-lymfosyyttien kypsymisvirheeseen ja sytotoksisuuden puutteeseen. T-lymfosyyteistä. Näistä tiedoista seuraa, että suuren luokan I molekyylien ilmentymisellä on keskeinen rooli T-solujen positiivisessa valinnassa, erityisesti niiden, jotka ilmentävät TCR:n a- ja b-ketjuja kateenkorvan kypsymisen aikana.

Ilmoitetuista ristiriitaisista tiedoista huolimatta B2m:n tutkimus, sen nenänielun karsinooman tutkimus osoitti tämän proteiinin tason merkittävän nousun eroilla prosessin yksittäisissä vaiheissa, kasvaimen leviämisen ja etäpesäkkeiden kanssa. B2m-tason nousu havaittiin useimmiten tämän kasvaimen huonosti erilaistuneissa muodoissa, mutta tutkimusten tekijöiden mukaan tämän markkerin diagnostinen merkitys on alhainen.

Esitetyt tiedot, joistakin epäjohdonmukaisuudestaan ​​huolimatta, osoittavat, että B2m:n ilmentyminen pahanlaatuisesti transformoiduissa soluissa merkittävässä osassa tapauksia liittyy tunnistusvirheisiin ja sytotoksisuuden vähenemiseen, mikä selittää ansaitun kiinnostuksen tutkia B2m:n roolia kasvainantigeenien tunnistamisprosessi.

On hyvin todennäköistä, että tämänsuuntaiset lisätutkimukset voivat toimia perustana paitsi kasvainprosessin kulun ennustamiselle, myös lähestymistavoille immunologisen vasteen induktion säätelyssä. Kaavamaisesti klassisten MHC-luokan I antigeenien rakenne on esitetty kuvassa 1. 4.

Riisi. 4. Luokan I hkaavamainen rakenne

Halu selvittää mekanismeja MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen vähentämiseksi ei rajoitu yhteyden etsimiseen B2m-geenin mutaatioihin. Erityisesti on osoitettu, että tämä voi johtua heterotsygoottisuuden (LOH) menetyksestä 6p21-kromosomissa.

Tämä mekanismi johtaa HLA-haplotyypin tason peruuttamattomaan laskuun erilaisissa kasvaimissa ja riittämättömästä tiedosta huolimatta voi olla vakava este kasvainantigeeneillä immunisoinnin terapeuttiselle vaikutukselle. Nenänielun, suoliston ja melanooman kasvaimista otetuissa näytteissä havaittiin heterotsygoottisuuden lasku, minkä ansiosta kirjoittajat pystyivät suuren tutkitun materiaalimäärän perusteella jakaa kasvaimet LOH-negatiivisiin ja LOH-positiivisiin potilaiden tunnistamiseksi. joita voidaan pitää lupaavina immunoterapian suhteen.

Kuljettajaproteiinit

Tunnistusprosessin toteuttamiseksi MHC-luokan I antigeenit tulee kuljettaa yhdessä kasvainpeptidien kanssa kasvainsolun pinnalle. Tämän kompleksin kuljetus voidaan yleensä suorittaa vain kuljettajaproteiinien - TAP:n (transportteriantigeeniproteiinit) - läsnä ollessa.

TAP on transmembraanisten kuljettajien alaperheeseen kuuluva heterodimeeri, joka syntetisoituu sytosolissa, jossa se liittyy kompleksiin, joka sisältää suurimman, kasvainpeptidin, B2m, a-ketjut ja kuljettaa tämän kompleksin endoplasmiseen retikulumiin. missä käsittely tapahtuu. Tällä hetkellä tunnetaan kaksi tämän proteiinin alayksikköä - TAP-1 ja TAP-2.

TAP-1:n ja TAP-2:n merkitys tunnistusprosessissa ei rajoitu tämän kompleksin kuljettamiseen, sillä sen ohella ne järjestävät myös MHC-molekyylejä. Kuljettajaproteiinien aktiivisuutta säätelevät PSF1 ja PSF2 (peptidisyöttötekijät).

Luokan I MHC-molekyyli on vuorovaikutuksessa kuljettajaproteiinin kanssa tapatsiinina tunnetun molekyylin kautta, jota MHC:hen liittyvä geeni koodaa. Tapatsiinin ilmentyminen voi joissain tapauksissa korjata CTL-tunnistuksen puutteita, mikä osoittaa tämän proteiinin tärkeän roolin HLA-l-rajoittetussa tunnistuksessa.

Myöhemmin muodostunut edellä mainittu trimeeri kuljetetaan sytosolista Golgi-laitteen kautta kasvainsolun pintaan ja esittelee vastaavat epitoopit CD8+T-lymfosyyttireseptoreille. Riisi. Kuvio 5 havainnollistaa kuljetusproteiinien osallistumista suuren antigeenit-kasvainantigeenit -kompleksin liikkeeseen.

Riisi. 5. Kuljetusproteiinien osallistuminen MHC-antigeenit-kasvainantigeenit -kompleksin liikkeeseen:
TAP -, TCR - T-lymfosyyttireseptori

Yleisten käsitysten kannalta TAP:n toiminnasta viime aikoina melanoomasolujen tutkimuksessa saadut tiedot ovat myös tärkeitä. Niistä seuraa, että pistemutaatioiden ilmaantuminen MHC-luokan I antigeenejä koodaaviin geeneihin häiritsee TAP:n kuljetuskykyä, mikä voi estää sytotoksisten lymfosyyttien tunnistamisen ja sitä pidetään yhtenä syynä kasvaimen paeta immunologisesta kontrollista.

Antigeenin esittelyn tehokkuus yhdessä luokan I MHC CTL-molekyylien kanssa ei riipu ainoastaan ​​TAP-ekspression läsnäolosta, vaan myös niiden toiminnallisesta aktiivisuudesta. TAP:n toiminnallisen aktiivisuuden häiriintymisen molekyylimekanismeja ei tunneta hyvin. Tällä hetkellä on kuitenkin jo tietoa joistakin TAP:n ilmentymisen ja toiminnallisen aktiivisuuden rikkomisen mekanismeista.

Oletetaan, että sellaiset häiriöt voivat johtua translokaatiosta ja pistemutaatioista näitä proteiineja koodaavissa geeneissä, mikä johtaa solun kyvyn menettämiseen esitellä suuren luokan I antigeenejä. Siksi on täysi syy uskoa, että tämän järjestelmän vikaa voidaan pitää yhtenä keskeisenä muutoksena MHC-luokan I antigeenien ilmentymisessä.

Tämän vahvistavat ei-pienisoluisten keuhkosyöpäsolujen tutkimuksen tulokset, kun tämän proteiinin adenosiinitrifosfaattia sitovasta kohdasta löydettiin pistemutaatioita yhdistettynä heikentyneeseen TAP-toimintaan. TAP-aktiivisuuden estäjien mahdollisuutta ei myöskään ole suljettu pois.

Jälkimmäinen oletus perustuu siihen tosiasiaan, että herpes simplex -viruksen proteiini ICP47 estää TAP:n kuljetuksen. Tässä suhteessa ei voida sulkea pois muiden TAP-aktiivisuuden estäjien olemassaoloa, sekä virusperäisiä että muuta alkuperää.

Huomiota tulee myös kiinnittää TAP:n ilmentymisen epäyhtenäiseen merkitykseen erittäin ja heikosti immunogeenisten kasvaimien soluissa. Siten peptidien esittelyn tutkimus C57B1/6-hiirten viruksen indusoimissa kasvaimissa osoitti, että heikosti immunogeenisten kasvaimien peptidien esittelyn tehokkuus riippuu selvästi TAP:n ilmentymisestä, kun taas ei havaita selvää riippuvuutta peptidien esittelystä erittäin immunogeenisten kasvainten toimesta.

TAP-riippumaton tunnustaminen vaati selitystä, jonka mahdollisuus ilmaantui vasta aivan äskettäin T. Fiedlerin ja työtovereiden työn ansiosta.

He pystyivät saamaan tietoja, joiden mukaan TAP-virhetapauksissa kasvainantigeenien esiintyminen CDld-molekyylien kanssa pysyy muuttumattomana. Näiden tietojen yhteydessä kirjoittajat pitävät mahdollisena tarkastella CDld:n osallistumista esitystä lisätunnistusmekanismina.

Ihmisen ja hiiren TAP:iden toiminnallisen aktiivisuuden vähenemisen molekyylimekanismit ovat myös tulleet tunnetuiksi, ja on myös tunnistettu näiden kuljettajaproteiinien aktiivisuuden aikaansaavat rakenteet. Erityisesti TAP:ien aminohapposekvenssiä tutkittaessa havaittiin, että glutamiinihapon läsnäolo kohdassa 263 (Glu-263) varmistaa niiden kuljetustoiminnon.

Toiminnallisen aktiivisuuden väheneminen voi myös liittyä antigeenin esittelystä vastuussa olevan mRNA-geenin stabiilisuuden rikkomiseen, mikä usein yhdistetään MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen vähenemiseen.

Muutokset kuljetusproteiinien toiminnallisessa aktiivisuudessa voivat johtaa antigeenin prosessoinnin häiriintymiseen. Tämän todistaa äskettäin todettu tosiasia, joka on saatu munuaiskarsinooman tutkimuksessa; tällaisten vikojen vakavuus munuaiskarsinooman yksittäisten linjojen soluissa oli erittäin vaihteleva.

On tärkeää huomata, että TAP-virheiden havaitsemistaajuus eri kasvaimissa ei ole sama. Jos niitä havaitaan usein melanoomassa, munuaiskarsinoomassa, niin keuhkosyövissä ja suolistosyöpässä TAP-aktiivisuuden laskua joko ei havaittu tai se oli lievästi selvä.

Tiedot TAP:n toiminnallisen aktiivisuuden epätasaisesta vauriosta eri kasvaimissa ovat tärkeitä, ei vain siksi, että ne kuvaavat jälleen kerran kasvainsolujen biologisia ominaisuuksia, vaan keskittyvät myös sellaisten mekanismien etsimiseen, joiden vauriot voivat myös aiheuttaa häiriöitä tuumoriantigeenien esitys.

TAP:n ilmentymisen tärkeä rooli ja niiden toiminnallisen aktiivisuuden oikea taso kasvainantigeenien tunnistamisprosessissa tekee selväksi, miksi näiden kuljetusproteiinien puutteella on erittäin merkittävä vaikutus immunologisen vasteen induktioon näitä antigeenejä vastaan.

Tietoa on jo ilmestynyt, että TAP-ilmentymisen tason laskua voidaan käyttää myös kasvainprosessin kulun kliinisten piirteiden, erityisesti sen ennusteen, arvioimiseen. Tällaisia ​​tietoja saatiin esimerkiksi melanoomasolujen tutkimuksessa, kun havaittiin, että melanooman etenevä eteneminen ja sen pakeneminen CTL-tunnistuksesta yhdistettiin TAP-ilmentymisen tason laskuun.

Rinnakkaistutkimukset TAP-1:n, TAP-2:n, LMP-2:n, LMP-7:n, MHC:n ja B2m:n luokan I antigeenien kanssa osoittivat, että paitsi muutokset TAP-1:ssä, myös mahdollisesti TAP-2:ssa, voivat olla itsenäisiä prognostisia markkereita aikana. kasvun primaariset melanoomat.

Epstein-Barr-viruksen proteiinit

Kuljettajaproteiinien, jotka ovat tärkeitä tunnistuksen komponentteja, ohella toinen virusperäisten proteiinien ryhmä on erittäin tärkeä. Puhumme Epstein-Barr-viruksen proteiineista - LMP (suuri monitoiminen proteaasi), jotka kuuluvat uuteen säätelijäluokkaan ja ovat 20S-proteasomin alayksikkö. Tällä hetkellä tunnetaan useita tämän proteiinin alayksiköitä - LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, LMP-7, LMP-10 eri molekyylipainoilla; 9 näitä proteiineja koodaavia geeniä on tunnistettu.

LMP-proteiinien ilmentymistä havaittiin erilaisissa kasvaimissa: nenänielun karsinoomassa, mahasyövässä ja muissa epiteeliperäisissä pahanlaatuisissa kasvaimissa, Hodgkinin taudissa, Burkittin lymfoomassa jne. sekä etäpesäkkeissä.

LMP:n roolin ymmärtäminen seuraa niiden prosessien ominaisuuksista, joihin he osallistuvat. Tässä suhteessa LMP-2A- ja LMP-2B-alayksiköitä, joilla on samanlainen molekyyliorganisaatio, on tutkittu riittävästi. Proteiini LMP-2A liittyy src-perheen tyrosiinikinaaseihin ja on niiden substraatti, ja LMP-2A:n tyrosiinifosforylaatio indusoi adheesioprosessin ekstrasellulaarisen matriisin proteiiniin - ECM (extra cellular matrix).

Listattujen proteiinien lisäksi, joiden osallistuminen on pakollista lähes kaikissa tunnistustapauksissa, muita proteiineja, kuten MECL-1, PA28-a, PA28-b, tapatsiini jne., joita säätelevät geenit, jotka ovat yhteydessä geeneihin, jotka kontrolloida antigeenin esittelyä.

Tämän perusteella oletetaan, että kasvaimen, kuten melanooman, HLA-I-puutteellinen fenotyyppi liittyy monien komponenttien määrän vähenemiseen, joista ennen kaikkea TAP, LMP, PA28-a tai PA28-b on huomioitava, kun taas muiden komponenttien, kuten kalretikuliinin, ER60:n, proteiinidisulfidi-isomeraasin, kalneksiinin, ilmentyminen joko ei muutu lainkaan tai vähenee.

TAP:n ja LMP:n vikoja havaitaan useammin metastaattisissa soluissa kuin primaarisissa kasvaimissa, mikä saattaa johtua näiden solujen suuremmasta geneettisestä epävakaudesta. Tämän seurauksena luodaan olosuhteet kasvainsolujen kloonin valinnalle, joka kykenee välttämään tunnistuksen ja jota rajoittavat suurimman luokan I molekyylit.

Tunnistusprosessin molekyylimekanismien tutkiminen ei rajoitu sen olemuksen ymmärtämiseen. Siten melanooman tutkimuksessa saatiin tietoa, jonka mukaan TAP:n ja LMP:n määrityksellä voi olla myös kliinistä merkitystä.

LMP-2:n, LMP-7:n, TAP-1:n, TAP-2:n, MHC-luokan I antigeenien ja B2m:n rinnakkaistutkimuksen tulokset eri tiheydellä olevissa melanoomasoluissa osoittavat, että:

1) näiden markkerien ilmentyminen ei korreloi kasvainten tiheyden kanssa;
2) LMP:n ja TAP:n määrän väheneminen yhdistettiin monissa tapauksissa MHC-molekyylien ilmentymisen heikkenemiseen;
3) TAP-1:n ja TAP-2:n ekspressiotason lasku korreloi metastaasien läsnäolon kanssa.

Toinen esimerkki MHC-molekyylien, kuljettajaproteiinien ja kasvainantigeenien ilmentymistason alenemisen epäsuotuisasta yhdistelmästä on seuraavat tiedot. Kävi ilmi, että melanoomaantigeenin MART-1/Melan-A, TAP ja suuren histoI molekyylien ilmentymisen väheneminen melanoomapotilaiden soluissa johti myöhemmin kuolemaan; immunoterapia oli tehotonta. Tämä selittää, miksi tällä hetkellä yritetään käyttää TAP- ja LMP-proteiinien ilmentymisen määrittämisen tuloksia klinikalla.

Huolimatta TAP- ja LM P-proteiinien kiistattomasta merkityksestä tunnistusprosessissa, on kuitenkin havaintoja, jotka osoittavat poikkeuksien mahdollisuutta. Kuten on toistuvasti huomautettu, TAP-ekspression väheneminen liittyy tavallisesti MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen vähenemiseen.

Tämän lisäksi tunnetaan tapauksia, joissa tällainen rinnakkaisuus puuttuu, minkä vahvistavat kahden ihmisen nenänielun karsinooman linjan solujen tutkimustulokset. Molempien linjojen soluissa LMP-2-, TAP-1-, TAP-2-, LMP-7-, HLA-B-alleelimolekyylien ilmentyminen väheni.

Yhden linjan - HSC5 -soluissa TAP-tason selvästä laskusta huolimatta havaittiin HLA-A2-molekyylien ilmentyminen, mikä osoittaa mahdollisuuden kuljettaa MHC-antigeenejä ilman TAP:n osallistumista.

On hyvin todennäköistä, että tämä mahdollisuus riippuu tietyssä kasvainsolussa esiintyvien solunsisäisten prosessien useista vielä tuntemattomista piirteistä. Siksi jopa yksittäisten tapausten olemassaolo kasvainpeptidien ja MHC-molekyylien kompleksien kuljettamisesta TAP:n puuttuessa asettaa tutkijoille ongelman selvittää, missä olosuhteissa tunnistus tapahtuu.

Siten voidaan todeta, että TAP ja LMP ovat välttämättömiä komponentteja tehokkaassa kasvainantigeenien tunnistusprosessissa. Näiden proteiinien ilmentymistason ja niiden toiminnallisen aktiivisuuden lasku on yksi tärkeimmistä syistä kasvaimen paeta immunologisesta kontrollista. Niiden ilmentymisen väheneminen liittyy usein herkkyyden vähenemiseen sytotoksisten lymfosyyttien aiheuttaman hajoamisen lisäksi myös luonnollisille tappajille.

TAP:n ja LMP:n avainrooli tunnistamisessa vahvistaa toisen epäilemättä lupaavan lähestymistavan toteutettavuuden immunoterapian kokonaisstrategiassa - näiden proteiinien ilmentymistasoa nostamalla eri tavoin: vastaavien geenien transfektiolla, niiden ilmentymistä tehostavien sytokiinien toiminnalla, erityisesti IFNy jne.

Suuren luokan I molekyylien rajoittamat antigeenit voidaan esittää eri tavoin. Suora esitys - sytolyyttisten proteiinien hajoaminen proteasomien osallistuessa, peptidien kuljetus endoplasmisen retikulumin kalvon läpi ja sitä seuraava monimutkaisen MHC-molekyylin ekspressio - kasvainantigeenin epitoopit kasvainsolun pinnalla.

Ristiesitys sisältää kasvainantigeenien solunsisäisen prosessoinnin antigeeniä esittelevien solujen toimesta. Kuten tiedetään, suoran esittelyn tarkoituksena on pääsääntöisesti esitellä CD8+T-lymfosyyttien antigeeni ja ristiesittely CD4+T-lymfosyytteihin. Samalla osoitettiin, että ristiinesitys on tarpeen myös CD8+-muistisolujen induktiolle, mutta jää epäselväksi, voiko tällainen esitys vaikuttaa jälkimmäisten sytotoksisuuteen.

Tähän kysymykseen vastaamiseksi suoritettiin kokeita suoran ja ristiesittelyn induktiolla käyttämällä mutantteja MHC-luokan I antigeenejä, jotka eivät pysty esittelemään edes tämän luokan normaaleja antigeenejä.

Tutkimustulokset ovat osoittaneet, että edellinen indusoi erittäin heikkoa CTL:ien sytotoksisuutta, ja optimaalinen sytotoksisuuden, mutta ei CTL-muistisolujen, induktio tapahtuu, kun kasvainsolut esittelevät antigeeniä suoraan.

G-lokuksen antigeenit

Kuten jo mainittiin, MHC-luokan I antigeenien rakenne sisältää A-, B-, C-lokusten ohella myös muita lokuksia, erityisesti G-, E- ja F-lokuksia, jotka toisin kuin A-, B-, C-lokusten antigeenit. loci, joille on ominaista rajoitettu polymorfismi, ja siksi niitä kutsutaan ei-klassisiksi molekyyleiksi. Ne eroavat klassisista ei vain rajoitetun polymorfismin, vaan myös transkription, ekspression ja immunologisten toimintojen suhteen.

G-lokuksen antigeenejä (jotka eivät osallistu klassiseen tunnistamiseen) ilmentävät trofoblastit, joiden pinnalla muiden MHC-lokusten antigeenejä yleensä puuttuu. HLA-G:n fysiologinen rooli näissä tapauksissa on rajoittaa solujen, mukaan lukien trofoblastien, kasvua, jolloin näillä antigeeneillä on tärkeä rooli sikiön sietokyvyn määrittämisessä äidin immuunijärjestelmää kohtaan.

Kiinnostus G-lokuksen antigeenien havaitsemiseen kasvainsoluissa heräsi suhteellisen äskettäin, ja P. Paul et ai. auttoivat suuresti ymmärtämään HLA-G:n ilmentymisen merkitystä. Tuli tiedoksi, että HLA-G voi olla kalvoon sidotuissa ja liukoisissa muodoissa, mikä määrää sen eri isoformien läsnäolon: HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4 - kalvoon sitoutuneet isomuodot, HLA-G5 , HLA-G6, HLA-G7 - liukoiset isomuodot; osa niistä löytyy sekä viljeltyjen solujen supernatanteista että erilaisista kehon nesteistä.

Aiheen vertaileva uutuus jättää luonnollisesti monia yksityiskohtia epäselväksi G-lokuksen antigeenien ilmentymisen merkityksen arvioinnissa, mutta tällaisen arvioinnin tietystä epäselvyydestä huolimatta saadut tulokset mahdollistavat sen merkityksen melko varmasti toteamisen. HLA-G-molekyylien ilmentymisen kasvainsolujen toimesta, ja sitä voidaan käyttää sytotoksisten solujen lyysiprosessien ymmärtämiseen.

Jälkimmäinen johtuu pääasiassa siitä, että vuorovaikutus HLA-G:n kanssa johtaa tuumorisolujen hajoamisen estoon, toleranssin muodostumiseen, jota voidaan pitää suotuisina olosuhteina kasvaimelle paeta immunologisesta kontrollista. HLA-G:tä ilmentävien kasvainsolujen hajoamisen mahdollinen välttäminen liittyy ilmeisesti sytotoksisuudesta vastuussa olevien reseptorien estämiseen.

Viime aikoina on tullut tunnetuksi useita tällaisia ​​inhiboivia reseptoreja, joista yksi kuvattiin ensimmäisen kerran 1990-luvun alussa. Yksityiskohtaisempaa tietoa inhiboivista reseptoreista annetaan alla.

On tullut tunnetuksi, että inhiboivat reseptorit ovat vuorovaikutuksessa HLA-G-molekyylien kanssa ja siten edistävät kasvaimen karkaamista immunologisesta kontrollista. Tämän mahdollisuutta lisää se, että estävät reseptorit ilmentyvät erilaisissa sytotoksisissa lymfosyyteissä: T-lymfosyyteissä, luonnollisissa tappajasoluissa ja luonnollisissa tappaja-T-lymfosyyteissä.

HLA-G-antigeenien ilmentymisen merkityksestä tunnistusprosessille annettujen tulkintojen epäselvyydestä todistavat myös tulokset, jotka on tutkittu useiden kasvainlinjojen erilaisten kasvainkudosten ja solujen huomattavan määrän näytteitä antigeenien ilmentymisen tunnistamiseksi. A, B, C sekä G ja sen isoformi - G1.

Näiden tutkimusten tulokset osoittivat, että pienessä määrässä tapauksia havaitaan G-lokuksen antigeenien mRNA-transkriptio ilman sen isoformin, G1, ilmentymistä. Näiden tutkimusten tuloksena päädyttiin siihen, että HLA-G-antigeenit ja erityisesti sen G1-isoformi joko eivät näytä roolia tappajasolujen estosignaalin toteuttamisessa tai tämä rooli on mitätön.

Muut tutkijat tulivat samanlaisiin päätelmiin tutkiessaan melanoomasolujen HLA-G:n ilmentymistä. Havaittiin, että melanoomasolut ilmensivät tätä antigeeniä vain de novo, mikä antoi aihetta pitää HLA-G-lokuksen ilmentymistä melanoomasoluissa epäluonnollisena. Samat tutkijat osoittivat, että IFNy ei vaikuta HLA-G-antigeenien ilmentymiseen, ja siksi hoito tällä sytokiinilla ei edistä kasvaimen karkaamista lyysistä.

Huolimatta siitä, että näiden tutkimusten tekijät eivät anna lopullista arviota HLA-G:n ilmentymisen merkityksestä, he eivät sulje pois sitä, että näiden antigeenien ilmentyminen voi estää kasvainten etenemistä edistävien kasvaintenvastaisen immuniteetin ilmenemismuotojen kehittymisen.

Tämä johtopäätös tehtiin tutkittaessa melanoomasoluja, jotka osoittivat korkeaa HLA-G-transkription silmukointia yhdistettynä kasvaimen kasvun etenemiseen.

HLA-G-molekyylejä voidaan ilmentää aktivoiduissa makrofageissa ja dendriittisoluissa, jotka tunkeutuvat keuhkosyöpään, sekä keuhkokudoksessa muissa patologisissa prosesseissa.

Oletuksena on, että näiden solujen HLA-G:n ilmentyminen voi häiritä antigeenin esittelyä ja on suotuisa sekä pahanlaatuisen kasvun että tulehdusprosessien etenemiselle.

Joillakin kirjoittajilla on taipumus pitää HLA-G:n ilmentymistä tekijänä kasvaimen pakenemisessa immunologisesta kontrollista, jopa tapauksissa, joissa tutkimukset eivät tarjoa suoraa näyttöä tällaiselle johtopäätökselle. Esimerkiksi hepatooman, melanooman ja karsinooman solujen (äskettäin eristettyjen ja eri linjojen solujen) tutkimuksessa ei havaittu HLA-G-antigeenien ilmentymistä.

Todettiin myös, että luonnolliset tappajasolut eivät tunkeutuneet kasvaimiin eikä kasvainsolujen hajoamista havaittu. Siitä huolimatta kirjoittajat eivät sulje pois HLA-G-lokuksen MHC-antigeenien mahdollista roolia kasvaimen pakoprosessissa immunologisesta kontrollista. On osoitettu, että keuhkosyöpään tunkeutuvat makrofagit ja DC:t ilmentävät useammin HLA-G-molekyylejä kuin ei-pahanlaatuisissa sairauksissa.

Kun HLA-G:n ilmentymisen roolia on tutkittu, epäilykset sen merkityksestä ovat vähentyneet, ja nyt on näyttöä siitä, että HLA-G:n ilmentyminen voi:

1) olla lisämekanismi kasvaimen paeta immunologisesta kontrollista;
2) indusoi immunologista toleranssia;
3) estävät tappajasolujen sytotoksisuutta.

Jos otamme huomioon, että HLA-G voi estää erilaisten tappajasolujen hajoamista, näiden molekyylien ilmentymisen mahdollisten negatiivisten vaikutusten valikoima laajenee merkittävästi.

E-lokuksen molekyylit - HLA-E kuuluvat myös MHC-järjestelmän ei-klassisiin antigeeneihin. Näille molekyyleille on ominaista rajoitettu polymorfismi ja ne sitoutuvat korkeaspesifiseen peptidiin 1a, joka on peräisin polymorfisista klassisista molekyyleistä A, B, C ja stabiloi MHC-proteiineja helpottaen niiden liikkumista solukalvoon.

HLA-E:n kiderakenteen tutkimus osoitti, että sillä on kyky sitoutua la HLA-1 -peptideihin kuljettajaproteiinien osallistuessa (TAP-riippuvainen tapa) ja se voi olla vuorovaikutuksessa luonnollisten tappajareseptorien kanssa estämällä niiden hajoamista. E-lokuksen molekyylien sitoutumisen spesifisyys 1a:han määräytyy HLA-E-molekyylin luontaisten ominaisuuksien perusteella.

Kuten HLA-G-antigeenimolekyylit, myös HLA-E-antigeenimolekyylit havaitaan trofoblasteissa, ne estävät luonnollisten tappajien aktiivisuutta ja niitä pidetään osana suojaa äidin sytotoksisten lymfosyyttien tunnistamiselta; tietyissä olosuhteissa HLA-E-antigeenit voivat aktivoida luonnollisia tappajia.

Jos endoplasmisessa retikulumissa ei ole pääpeptidiä, E-lokuksen molekyylit menettävät stabiilisuutensa ja hajoavat jo ennen solun pinnan saavuttamista. Jos soluissa tapahtuu muutoksia (infektion, pahanlaatuisen transformaation seurauksena), A:n, B:n, C:n ilmentyminen vähenee tai TAP-aktiivisuus estyy, E-lokuksen molekyylit eivät myöskään välttämättä pääse pintaan.

Molekyylimekanismit E-lokuksen antigeenien toiminnan määrittämiseksi ovat jatkotutkimuksia varten. Useiden vastaamattomien kysymysten läsnä ollessa on kuitenkin todisteita vahvasta suhteesta E-lokuksen antigeenien ilmentymisen ja B2m:n yhteisilmentymisen välillä.

Kuten todettiin, on kuvattu toinen suuren luokan I antigeenien molekyylilokus, F-locus. Tietoa tästä lokuksesta on hyvin vähän, ja vertaileva tutkimus F-lokuksen antigeenien ilmentymisestä apinoissa ja ihmisissä. osoitti, että se havaitaan vain ihmisillä. F-locus-molekyylien roolista kasvainantigeenien tunnistamisessa ei ole tietoa.

Klassisia ja ei-klassisia molekyylejä koskevien tietojen esittelyn päätteeksi ei voida sivuuttaa äskettäin saatuja tosiasioita, että sekä klassisten että ei-klassisten molekyylien liukoiset muodot, erityisesti HLA-G, voivat indusoida aktivoituneiden CD8+ T-lymfosyyttien apoptoosia.

Tämän apoptoosia indusoivan kyvyn tutkimus aktivoitujen CD8+T-lymfosyyttien suhteen osoitti, että niiden sitoutuminen sekä klassisten että ei-klassisten antigeenien liukoisiin muotoihin johtaa lisääntyneeseen Fas/FasL-vuorovaikutukseen, FasL:n liukoisen muodon erittymiseen CD8+:n vaikutuksesta. T-lymfosyytit, joihin liittyy sytotoksisuuden estäminen.

Kirjoittajat ehdottavat, että näiden antigeenien liukoisilla muodoilla on immunosäätelytehtävä erilaisissa olosuhteissa, mukaan lukien useat sairaudet, joille on tunnusomaista immuunijärjestelmän solujen aktivoituminen ja sHLA-A-, sHLA-B-, sHLA-C-tason nousu. sHLA-G:tä veren seerumissa.

MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen merkityksen ymmärtämiseksi on tärkeää, että MHC-antigeenien ilmentymistasolla on erilainen vaikutus eri tappajasolujen sytotoksisuuden induktioon. Siten CTL-kasvainsolujen optimaaliseen hajoamiseen tarvitaan korkea MHC-luokan I antigeenien taso, kun taas tehokas lyysi muiden tappajasolujen, erityisesti luonnollisten tappajien, avulla voidaan suorittaa myös näiden tärkeiden histokompaalhaisella tasolla, joka osoitettiin kokeissa suoliston adenokarsinoomalla, hiirillä.

Muutokset MHC-antigeenien ilmentymisessä

MHC-antigeenien ilmentymisen muutoksia (pääasiassa laskua) on tunnistettu monissa syöpää edeltäneissä tiloissa, mikä on erityisen voimakasta MHC-luokan I antigeeneissä. Syyt laskuun voivat olla erilaisia: mutaatiot vastaavissa geeneissä, jotka säätelevät MHC-luokan I antigeenien ilmentymistä, antigeenin esittelyn epäsääntelyä MHC-luokan I antigeenien kanssa, glykolyysin tai MHC-luokan I molekyylien kuljetuksen estymistä, mutaatiot TAP-geeneissä, mutaatiot tai uudelleenjakauma в2m:ssä, muutokset luokan I MHC-antigeenien kromatiinirakenteessa, onkogeenien ilmentyminen ja MHC-molekyylien ilmentymistason lasku virusten vaikutuksen alaisena jne.

Riittävä määrä tietoa osoittaa, että MHC-luokan I antigeenien ilmentymistason laskua havaitaan usein sellaisissa syöpää edeltävissä patologioissa kuin dysplasia, syylät, papilloomat. Tätä ei kuitenkaan havaita kaikissa syöpää edeltävissä tiloissa. Esimerkiksi kondyloomeissa, kohdunkaulan, rintojen, kurkunpään syövissä ja asianmukaisten geneettisten ja morfologisten muutosten esiintyessä luokan I suuren antigeenien ilmentyminen ei ole heikentynyt.

Lisäksi joissakin tapauksissa, esimerkiksi suoliston adenoomissa, joille tiedetään olevan tunnusomaista onkogeenien, kuten k-ras:n, kertyminen, hilmentyminen ei muutu. MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen esiintyminen yhdistyy monissa tapauksissa suotuisaan ennusteeseen, esimerkiksi rintasyövän, kurkunpään jne.

Erilaiset dysplasiat, joihin liittyy MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen väheneminen, erityisesti kohdunkaulaan, hengitysteiden ja mahalaukun elimiin, yhdistetään usein solujenvälisille tärkeiden liimamolekyylien ilmentymisen vähenemiseen. vuorovaikutukset kasvaintenvastaisen immuniteetin muodostumisessa.

Kaavio 1 antaa yleiskuvan MHC-luokan I antigeenin ilmentymisen dynamiikasta normaaleissa soluissa, syöpää edeltävissä olosuhteissa sekä eri elinten pahanlaatuisesti transformoituneissa soluissa.

Kaavio 1. Luokan I antigeenien ilmentyminensuuri histoyhteensopivuuskompleksipahanlaatuisen fenotyypin muodostumisen dynamiikassa

MHC-luokan I antigeenien ilmentymistaso laskee merkittävästi kasvainprosessin kehittyessä, kuten monet havainnot osoittavat. Usein näiden antigeenien määrän väheneminen liittyy kasvaimen pakenemiseen immunologisesta kontrollista, varhaiseen etäpesäkkeisiin ja leviämisprosessiin, jota havaitaan melanoomassa, nenänielun syövissä ja suolistossa.

Tämä selittää, miksi monissa tapauksissa MHC-antigeenien ilmentymistä koodaavien geenien häiriöiden, kasvainprosessin kulun ominaisuuksien ja immunoterapian tehokkuuden välillä on samansuuntaisuutta, jonka sovelluskohteena ovat T-lymfosyytit. . Tämän päätelmän vahvistavat havainnot, joiden mukaan MHC-luokan I antigeenien heikentyneen ilmentymisen esiintymistiheyden lisääntyminen voidaan yhdistää joko immunoterapian vaikutuksen puuttumiseen tai taudin nopeaan uusiutumiseen.

Nämä havainnot viittaavat siihen mahdollisuuteen, että kasvaimen kasvu ja leviäminen perustuu sellaisten kasvainsolujen valintaan, jotka hankkivat kyvyn välttää immunologinen tunnistaminen tärkeimpien histokompaheikentyneen ilmentymisen vuoksi.

Yksittäisten MHC-luokan I lokusten antigeenien ilmentymisen erilainen luonne on osoitettu invasiivisen peräsuolen syövän soluilla tehdyissä tutkimuksissa. Tutkimukset ovat osoittaneet ensinnäkin, että näiden antigeenien ilmentymisen väheneminen on yleisesti korkea (jopa 40 %) ja niiden vaurioituminen on korkea (jopa 73 %), ja toiseksi vaurioissa on havaittu lokuskohtaisia ​​eroja. tunnistettu: HLA-A ja HLA-B - vastaavasti, 9 ja 8%, rinnakkaisvauriot HLA-A:lle ja HLA-B:lle - 2 prosentissa, eikä muutoksia HLA-C-lokuksen ilmentymisessä havaittu.

Kirjoittajat pitävät MHC-luokan I antigeenien heikentyneen ilmentymisen suurta esiintymistiheyttä invasiivisessa peräsuolen syövässä suotuisana ehtona kasvaimen paeta immunologisesta kontrollista.

MHC-luokan I antigeenien tason lasku voi olla erilaista - täydellistä, lokusspesifistä tai alleelispesifistä. Havaittiin, että monissa tapauksissa luokan I antigeenien ilmentymisen väheneminen liittyy kasvainsolujen vastustuskyvyn muodostumiseen tappajasolujen lyysille.

Huolimatta siitä, että suurimmassa osassa tapauksia havaitaan suuren luokan I antigeenien ilmentymisen laskua kasvainsoluilla, joilla on erilainen histogeneesi ja sijainti, poikkeukset ovat mahdollisia - ilmentyminen ei vähene, ja joissakin tapauksissa ilmentymistaso kasvaa.

Siitä huolimatta tällainen tärkeä seikka herättää huomiota: joissakin tapauksissa, jos MHC-antigeenimolekyylien ilmentymisessä ei tapahdu muutoksia tai jopa sen voimistumisen myötä, kasvainten vastaista immunologista suojaa ei muodostu.

Tällainen epätyypillinen tilanne herättää luonnollisen kysymyksen: miksi kasvainten vastainen immunologinen vaste ei kehity, vaikka MHC-antigeenien ilmentymistaso laskee hieman, ei muutoksia ja jopa lisääntynyt ekspressio?

Syyt tähän voivat olla erilaisia, ja niitä käsitellään seuraavissa osissa. On kuitenkin erittäin tärkeää pitää mielessä, että kasvaintenvastaisen immuniteetin muodostumisen puuttuminen ei tarkoita, että tunnistusprosessia ei olisi tapahtunut. Valitettavasti on olemassa vahvaa näyttöä siitä, että joissakin tapauksissa tunnistusprosessi johtaa toisenlaisen immunologisen vasteen - toleranssin - induktioon.

Vaikka MHC-antigeenien ilmentäminen ja kasvainantigeenien prosessointi yleensä vaaditaan kasvainantigeenien esittämiseen, on havaintoja, että suuren luokan I antigeenien prosessoinnin ja ilmentymisen heikkeneminen ei aina estä kasvainsolujen hajoamista. vastaavat lymfosyytit.

Tällaisia ​​tietoja saatiin tutkittaessa neuroblastoomasoluja, joiden MHC-luokan I antigeenien ilmentymistaso oli erittäin alhainen. Tämäkin taso oli kuitenkin riittävä tunnistamiseen, mikäli kasvainsolut olivat infektoituneet influenssaviruksella.

Tällainen neuroblastoomasolujen herkkyys tappajalymfosyyttien vaikutukselle mahdollistaa sen luonnehtimisen immunoterapialle herkäksi kasvaimeksi. Kaikesta kiinnostuksesta näitä tietoja kohtaan, on kysymyksiä, joihin ei ole vielä saatu vastausta tänään.

Onko esimerkiksi mahdollista vetää rinnakkaisuus tällaisten kasvainsolujen hajoamisolosuhteiden ja infektoimattomien kasvainsolujen hajoamisen välillä, kun MHC-luokan I antigeenien ekspressio on vähentynyt? Onko mahdollista määrittää vähimmäiskynnys MHC-antigeenien ilmentymiselle, joka aiheuttaa immunologisen vasteen?

Kun tutkittiin luokan I pääasiallisen eri lokusten antigeenien ilmentymisen muutosten esiintymistiheyttä, osoitettiin, että useimmiten havaittiin HLA-A-molekyylien ja sitten HLA-B:n määrän väheneminen; harvemmin kahden tai kolmen lokuksen antigeenien ilmentyminen vähenee samanaikaisesti.

Yhteenvetona MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen tutkimuksen tuloksista, ottaen huomioon niiden kliinisen merkityksen, näyttää mahdolliselta huomata seuraava:

1. MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen vähenemisen ja tuumorin etenemisen välillä on merkittävä negatiivinen korrelaatio monissa kasvaimissa - primaarinen rintasyöpä, paksusuolen syöpä, kohdunkaulan syöpä, suuontelo- ja kurkunpää, virtsarakko, melanooma.

Tällä korostetulla yleiskuviolla tunnetaan yksittäisiä poikkeuksia, jotka eivät ilmene pelkästään MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen lisääntymisenä, vaan jopa näiden antigeenien ilmaantumisena niissä soluissa, jotka eivät ilmentäneet niitä aiemmin, mikä havaittiin jotkin lihaskudoksen kasvaimet, erityisesti rabdomyosarkoomassa.

2. Luokan I antigeenien ilmentymistason jyrkkä lasku osuu usein samaan aikaan varhaisen metastaasin kanssa, mikä on erityisen tyypillistä melanoomasoluille, joilla on yleensä selvä puute suuren luokan I antigeenien ilmentymisessä. .

3. Kasvainsolujen erilaistumisasteen ja MHC-luokan I antigeenien ilmentymistason välillä on korrelaatio - erilaistumisaste laskee ilmentymisen tason pienentyessä.

Nämä tiedot vahvistettiin rinnakkaisella tutkimuksella eri MHC-lokusten ilmentymisestä ja histologisista tiedoista, jotka osoittivat, että MHC-luokan I antigeenien heikoin ilmentyminen yhdistyi kasvainsolujen vähäiseen erilaistumisen, niiden selvän invasiivisuuden ja korkean metastaattisen aktiivisuuden kanssa, mikä oli erityisesti ilmeni selvästi nenänielun syöpäsolujen tutkimuksessa.

4. Suuren luokan I antigeenien ilmentymisen vähenemisen voimakkuus vaihtelee kasvaimen sijainnin ja näiden antigeenien alkuperäisen ilmentymisen mukaan: luurankolihasten ja mahalaukun limakalvon solut voidaan luokitella soluiksi, jotka heikosti ilmentävät MHC-luokan I antigeenejä, ja keskushermoston solut eivät käytännössä ilmennä.

5. Usein MHC-antigeenien ekspressiotason lasku liittyy kasvainsolujen heikkoon immunogeenisuuteen.

6. Monissa ihmisen kasvaimissa, erityisesti melanoomassa, TAP-1:n ja TAP-2:n ilmentymistaso alensi myös LMP:tä, mikä johtuu joko niiden rakenteellisesta vauriosta tai säätelyhäiriöstä ja liittyy nopeaan etäpesäkkeisiin.

7. Suuren antigeenien ekspression tason laskua pidetään oikeutetusti yhtenä tärkeimmistä syistä kasvaimen paeta immunologisesta kontrollista.

8. Olennaista on tarve ottaa huomioon MHC-luokan I antigeenien ilmentymisen ominaisuudet ennen immunoterapian aloittamista, mikä monien tekijöiden mukaan voi merkittävästi määrittää sen tehokkuutta, erityisesti kasvainpeptideillä tapahtuvaa rokotusta.

Berezhnaya N.M., Chekhun V.F.

C. Barnardin vuonna 1967 tekemän ensimmäisen ihmisen sydämensiirron ja satojen myöhempien siirtojen aikana kirurgit kohtasivat siirteen hylkimisongelman. Kävi ilmi, että suurin vaikeus ei ole leikkauksen tekniikka, joka on nyt hyvin kehittynyt, vaan kudosten yhteensopimattomuus immunologisten mekanismien vuoksi. Näin ollen ihmisillä satunnaisluovuttajilta otettujen siirtosiirtojen eloonjäämisaika on 10,5 päivää, kun taas identtisten kaksosten välillä vaihdetut siirrot (isograftit), juurtua. Tämä johtuu antigeenien läsnäolosta solujen pinnalla, ns transplantaatioantigeenit tai histokompatibiliteettiantigeenit. Suurin osa siirtoantigeeneista sijaitsee leukosyyteissä, mutta niitä löytyy myös kaikista muista tumallisista soluista (ihosoluista, keuhkoista, maksasta, munuaisista, suolesta, sydämestä jne.). Näitä antigeenejä koodaavia geenejä kutsutaan kudosten yhteensopivuusgeenit. Leukosyyttien siirtoantigeenejä säätelevää geenijärjestelmää kutsutaan Major Histocompatibility Complexiksi (MHC). Histoyhteensopivuusgeenit ovat kodominantteja.

Elinsiirron tehokkuus ei riipu ainoastaan ​​leukosyytti- ja erytrosyyttiantigeeneistä, vaan myös niistä vähäinen histoyhteensopivuusjärjestelmä. Monosygoottisten kaksosten väliset siirrot juurtuvat. Kuitenkin veljillä ja sisarilla, jos MHC-haplotyypit täsmäävät, mutta pienet histoyhteensopivuusjärjestelmät eivät täsmää, ihosiirteet hylätään.

Immunoglobuliinien ja T-solureseptorien jälkeen tärkeimmät histokompovat monimuotoisimpia kaikista proteiineista. MHC-proteiineja on kaksi luokkaa. Luokan I proteiineja löytyy melkein kaikkien solujen pinnasta. Proteiinimolekyyli koostuu kahdesta polypeptidiketjusta: suuresta ja pienestä. Oravat

Luokan II MHC:itä on joidenkin solujen pinnalla (B-"lymfosyytit, makrofagit, erikoistuneet epiteelisolut) ja niiden molekyyli koostuu suunnilleen samanlaisista polypeptidi-*-ketjuista. MHC-proteiineilla on jonkin verran yhtäläisyyksiä immunoglobuliinien kanssa. MHC-proteiinien päärooli ei ole vieraan kudoksen hyljinnässä, vaan T-solujen reaktion suunnassa antigeeniin Sytotoksiset T-solut voivat tunnistaa antigeenin, jos se sijaitsee yhdessä MHC-luokan I proteiinien kanssa yhden solun pinnalla Auttaja-T-solut tunnistaa antigeenin yhdessä MHC-luokan II proteiinien kanssa. Tällaista kaksoistimulaatiota kutsutaan MHC-o-restriktioksi.P. Gorer löysi ensimmäistä kertaa hiiren H-2:n kudosyhteensopivuuden pääjärjestelmän vuonna 1936. H:n lisäksi -2, löydettiin monia kudosyhteensopivuuslokuksia, jotka sijaitsevat kaikissa kromosomeissa.

Vuonna 1980 D. Snell, J. Dosset ja B. Benatzeraff saivat Nobel-palkinnon "tutkimuksen useista näkökohdista, jotka johtavat ihmisen histokompatibiliteettigeenijärjestelmän nykyaikaiseen ymmärtämiseen". D. Snell muotoili kudosten yhteensopivuuden geneettiset peruslait ja sai tietoa H-2-lokuksen hienosta rakenteesta hiirissä.

H-2-järjestelmä tunnetaan melko hyvin, ja siksi se toimii hyvänä mallina muiden eläinlajien MHC:n tutkimiseen. H-2-kompleksi sisältää useita läheisesti toisiinsa liittyviä 0,35 cm pitkiä lokuksia, jotka sijaitsevat 17. kromosomissa. H-2-kompleksi on jaettu viiteen alueeseen: K, I, S, G, D (kuva 56).

MAIN HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC), geenikompleksi, joka koodaa proteiineja, jotka vastaavat antigeenien (katso Antigeenia esittelevät solut) esittelystä (esittelystä) T-lymfosyyteille immuunivasteen aikana. Aluksi näiden geenien tuotteet tunnistettiin antigeeneiksi, jotka määrittävät kudosten yhteensopivuuden, mikä määritti kompleksin nimen (englanninkielisestä major histocompatibility complex). Ihmisillä MHC-antigeenejä (ja itse kompleksia) kutsutaan HLA:ksi (englanninkielisestä sanasta human leukocyte antigens), koska niitä löydettiin alun perin leukosyyteistä. HLA-kompleksi sijaitsee 6. kromosomissa ja sisältää yli 200 geeniä, jotka on jaettu 3 luokkaan. Jako luokkiin johtuu niiden koodaamien proteiinien rakenteen erityispiirteistä ja aiheuttamien immuuniprosessien luonteesta. Kahden ensimmäisen luokan geenien joukossa on niin sanottuja klassisia geenejä, joille on ominaista erittäin korkea polymorfismi: jokaista geeniä edustaa satoja alleelisia muotoja. Klassisia ihmisen MHC-geenejä ovat HLA-geenit A, B, C (luokka I), DR-, DP- ja DQ-geenit (luokka II). MHC-luokan III geenit koodaavat proteiineja, jotka eivät liity histoyhteensopivuuteen ja antigeenin esittelyyn. Ne säätelevät komplementtisysteemitekijöiden, joidenkin sytokiinien, lämpösokkiproteiinien muodostumista.

MHC-geenien lopputuotteet ovat glykoproteiineja, jotka liitetään solukalvoon. Luokan I MHC-glykoproteiineja on lähes kaikkien tumallisten solujen solukalvoissa, ja luokan II glykoproteiineja on vain antigeeniä esittelevissä soluissa (dendriittisoluissa, makrofageissa, B-lymfosyytissä, joissakin aktivoiduissa soluissa). Luokan I MHC-glykoproteiinien muodostumisen aikana proteolyysin aikana muodostuneiden solunsisäisten proteiinien fragmentit sisällytetään niiden koostumukseen, ja luokan II tapauksessa solun absorboimat solunvälisen tilan proteiinit. Niiden joukossa voi olla patogeenisten mikro-organismien komponentteja. Osana MHC-glykoproteiineja ne tuodaan solun pinnalle ja T-lymfosyytit tunnistavat ne. Tätä prosessia kutsutaan antigeenin esittelyksi: vieraat antigeeniset peptidit esitellään sytotoksisille T-soluille osana luokan I MHC-glykoproteiineja, T-auttajasoluille - osana luokan II MHC-glykoproteiineja.

MHC-geenien eri alleelisten muotojen tuotteet eroavat toisistaan ​​affiniteetissaan eri peptidejä kohtaan. Tiettyä patogeeniä vastaan ​​suojautumisen tehokkuus riippuu siitä, mitä MHC-geenien alleeleja tietyssä organismissa on. Sen määrää vieraiden peptidien sitoutuminen MHC-luokan II glykoproteiineihin, koska niiden esiintyminen T-auttajille on immuunivasteen kaikkien muotojen taustalla. Tässä suhteessa MHC-luokan II geenejä pidetään immuunivasteen geeneinä (Ir-geenejä).

Tietyissä tilanteissa immuunivaste voi saada aikaan sen seurauksena, että kehon omien proteiinien peptidifragmentit ovat osana MHC-luokan II molekyylejä. Tämän seurauksena voi olla autoimmuuniprosessien kehittyminen, mikä on siten myös MHC-luokan II geenien hallinnassa.

Klassisten MHC-geenien määritys (DNA-tyypitys) suoritetaan polymeraasiketjureaktiolla elin- ja kudossiirron aikana (yhteensopivien luovuttaja-vastaanottaja-parien valitsemiseksi), oikeuslääketieteellisessä käytännössä (isyyden epääminen, rikollisten ja uhrien tunnistaminen) sekä genogeografinen tutkimus (perhesuhteiden ja kansojen ja etnisten ryhmien muuttoliikkeen tutkimiseksi). Katso myös Immuniteetti.

Lit .: Yarilin A. A. Immunologian perusteet. M., 1999; Devitt H. O. Pääasiallisen roolin löytäminen immuunivasteessa // Annual Review of Immunology. 2000 Vol. kahdeksantoista; Khaitov R. M., Alekseev L. P. Ihmisen tärkeimmän fysiologinen rooli // Immunology. 2001. Nro 3.

GOU VPO Tverin valtion lääketieteellinen akatemia Venäjän terveysministeriön Kliinisen immunologian ja allergologian osasto

PÄÄHISTO-YHTEENSOPIVUUSKOMPLEKSI

Yleisimmunologian opetusmateriaali. Tver 2008.

Tuotteet

Koulutus- ja metodologinen kehitys yleisimmunologian käytännön tunneille lääketieteellisten ja pediatristen tiedekuntien 5. vuoden opiskelijoille sekä kliinisille asukkaille ja immunologiasta kiinnostuneille lääkäreille.

Kokoanut apulaisprofessori Yu.I. Budchanov.

Laitoksen johtaja, professori A.A. Mikhailenko

© Budchanov Yu.I. 2008

Motivaatio Immunogenetiikka on uusi ja tärkeä immunologian haara. Histokompatibiliteettijärjestelmän tuntemus

on välttämätön paitsi transplantologiassa, myös immuunivasteen säätelyn ja solujen vuorovaikutuksen ymmärtämisessä immuunivasteessa. HLA-antigeenien määritystä käytetään oikeuslääketieteessä, populaatiogeneettisissä tutkimuksissa ja sairauksille alttiusgeenin tutkimuksessa.

1. Opiskelijan tulee tietää: A. Ihmisen HLA-järjestelmän rakenne.

B. Luokkien I, II HLA-antigeenit ja niiden rooli solujen välisissä vuorovaikutuksissa. B. Genotyypin, fenotyypin, haplotyypin käsitteet.

D. HLA-tyypityksen merkitys lääketieteessä.

E. HLA-antigeenien ja useiden ihmisten sairauksien välinen suhde. 2. Opiskelijan on kyettävä:

Hyödynnä hankittua immunogenetiikan tietoa kliinisessä käytännössä.

Kysymyksiä oppitunnin aiheeseen valmistautumiseen:

1. Geenien ja histoyhteensopivuuden antigeenien käsite. Ihmisen HLA-järjestelmä. Nimistö, geeniorganisaatio (luokkien I, II, III geenit).

2. Luokkien I ja III antigeenit, niiden rooli solujen välisissä vuorovaikutuksissa, antigeenien esittelyssä T-lymfosyytit kaksoistunnistuksen ilmiössä.

3. HLA-fenotyypin, genotyypin, haplotyypin käsite. Perinnön ominaisuudet.

4. HLA-järjestelmän tutkimus- ja tyypitysmenetelmät: serologinen, soluvälitteinen, geeni (polymeraasiketjureaktio, DNA-koettimet).

5. HLA-antigeenien tyypityksen käytännön näkökohdat. HLA populaatioissa, biologinen merkitys.

6. HLA ja ihmisten sairaudet, assosiaatiomekanismit.

KIRJALLISUUS ITSEKASVATTAMISEEN

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Immunologia. Normi ​​ja patologia. Oppikirja. - 3

toim., M., lääketiede, 2010. - 752 s. – [s. 241 - 263].

2. Khaitov R.M. Immunologia: oppikirja lääketieteen opiskelijoille. -M.: GEOTAR-Media, 2006. - 320s. - [kanssa. 95-102].

3. Belozerov E.S. Kliininen immunologia ja allergologia. A-Ata., 1992, s. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Kliininen immunogenetiikka. M., 1983.

5. Metodista kehitystä. 6. Luento.

lisäkirjallisuutta

Konenkov V.I. Lääketieteellinen ja ekologinen immunogenetiikka. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. Immunologian perusteet. M., 1999, s. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA ja lääketiede. la Nykyajan allergologian, immunologian ja immunofarmakologian ongelmat. M., 2001, s. 240-260.

VOITKO VASTATA?

(Syötä sisään kotona. Itsehillintä tunnistaa vaikeita kysymyksiä keskustelua varten. Luokassa tarkistat vastausten oikeellisuuden, täydennät niitä. Yritä löytää vastauksia itse ja näytä, että pystyt siihen.)

1. Missä kromosomiparissa suurin histokompatibiliteettikompleksi sijaitsee ihmisellä? …………….

2. Minkä elinten ja kudosten solut sisältävät siirtosoluja? …………antigeenit

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. Mitä lyhenne HLA tarkoittaa? ……………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. Missä soluissa HLA-järjestelmän antigeenejä ei löydy? ………………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. Mistä lokuksista, sublocuksista MCGS koostuu: Luokka I ……..……… Luokka II …………………………………

Luokka III ………………………………………..

6. Minkä MHC-luokan geenituotteet eivät ilmenty solukalvolla? ………………………….

7. Mitä soluja tulisi eristää HLA-luokan II havaitsemiseksi? ………………………………………….

8. Miten HLA-antigeenit havaitaan? ……………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Tyypitetyllä potilaalla on 6 mahdollista antigeeniä HLA-A, HLA-B, HLA-C. Mikä on tällaisen tilanteen nimi? ……………………………….

10. Mitä histokompatibiliteettiantigeeniä löytyy usein selkärankareumapotilailta?

…………………….. .

11. Mitkä geenit sisältyvät HLA-luokkaan III? ……………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. Mitkä ketjut muodostavat HLA-luokan I antigeenit? …………………….

13. Mistä ketjuista HLA luokan II antigeenit koostuvat? ……………………

14. Minkä luokan sytotoksinen lymfosyytti (CD8) tunnistaa vieraan peptidin kompleksissa HLA:n kanssa?

…………………………. .

15. Th (CD4+) tunnistaa vieraan antigeenin, jonka dendriittisolu tai makrofagi esittelee yhdessä minkä luokan HLA:n kanssa? ……………

Mitkä ovat mahdolliset erytrosyyttiantigeenien yhdistelmät lapsella, jos isoantigeeninen koostumus on

punasolut
Isä: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		ja äidit: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Valitse oikea vastaus.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Kirjoita toinen oikea vastaus ___, ___, ___, ___, ___, ___.			Voitko tehdä enemmän?
Kuinka paljon? …………. .

Viite- ja teoreettiset materiaalit

Major Histocompatibility Complex (MHC) on geenijärjestelmä, joka ohjaa sellaisten antigeenien synteesiä, jotka määrittävät kudosten histoyhteensopivuuden elinsiirtojen aikana ja indusoivat reaktioita, jotka aiheuttavat siirteen hylkimisen. Solujen sytokalvon pintarakenteet, jotka aiheuttavat reaktioita

hylkääminen, sai nimen histokompatibiliteettiantigeenit, ja niitä koodaavia geenejä kutsuttiin histokompatibiliteettigeeneiksi - H-geeneiksi (Histocompatibility). Hlöytäminen toimi perustana transplantaatioimmunologian kehitykselle.

Myöhemmin osoitettiin, että suurin histokompatibiliteettikompleksi on

tärkein geneettinen järjestelmä, joka määrää immuunijärjestelmän toiminnan,

erityisesti immuunijärjestelmän T-järjestelmä. GCGC säätelee immuunivastetta,et koodaa kykyä tunnistaa "omansa" ja "vieraat", hylätä vieraat solut, kyky syntetisoida useita

HLA-järjestelmän klassisia antigeenejä ei havaita ollenkaan rasvakudoksesta ja punasoluista, samoin kuin hermosoluista ja trofoblastisoluista.

		HLA-JÄRJESTELMÄN GEENIEN SIJAINTIkaavio
		KROMOSOMILLE 6
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

Ihmisillä pääasiallista histokompatibiliteettijärjestelmää kutsutaan HLA-järjestelmäksi (Human Leukocyte Antigens). Tämä on geenijärjestelmä, joka ohjaa hsynteesiä. Se koostuu kolmesta alueesta, jotka sijaitsevat kuudennen kromosomin lyhyessä käsivarressa. Näitä alueita kutsutaan: luokka 1, luokka 2, luokka 3 (luokka I, luokka II, luokka III) Alue sisältää geenejä tai lokuksia. Jokaisen HLA-geenin nimi sisältää lokuksen kirjainmerkinnän (A, B, C) ja sarjanumeron, esimerkiksi: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2 jne. Myös geenin koodaamilla antigeeneillä on sama nimitys.. D-lokuksessa tunnistettiin 3 alalokusta (DP, DQ, DR). (Katso kaavio yllä). WHO:n hyväksymällä listalla on 138 HLA-antigeeniä. (DNA-tyypityksen käyttö, eli kyky tutkia itse geenejä, on kuitenkin johtanut yli 2000 alleelin tunnistamiseen viime vuosina).

Luokka I sisältää HLA-A-, -B- ja -C-lokukset. Nämä kolme ihmisen suuren lokusta säätelevät transplantaatioantigeenien synteesiä, jotka voidaan määrittää serologisilla menetelmillä (CD - Serological Determined). HLA-luokan I antigeenien molekyylit koostuvat kahdesta alayksiköstä: α- ja β-ketjuista (katso kuva). Raskas eli a-ketju koostuu kolmesta solunulkoisesta fragmentista - α1-, α2- ja α3-domeeneista (sellunulkoiset domeenit), pienestä solukalvoon kuuluvasta alueesta (transmembraanialue) ja solunsisäisestä fragmentista (sytoplasminen alue). Kevyt ketju on β2-mikroglobuliini, ei-kovalenttisesti sitoutunut a-ketjuun eikä sitoutunut solukalvoon.

α1- ja α2-domeenit muodostavat syvennyksen, johon voidaan sijoittaa 8-10 aminohappoa pitkä peptidi (antigeenialue). Tätä masennusta kutsutaan peptidiä sitova halkeama(englannin sanasta cleft).

(Äskettäin löydettyjä uusia HLA-luokan I antigeenejä ovat mm. MIC- ja HLA-G-antigeenit. Niistä tiedetään tällä hetkellä vähän. On huomattava, että HLA-G, jota kutsutaan ei-klassiseksi, on vasta tunnistettu

trofoblastisolujen pinnalla ja se tarjoaa äidille immunologisen sietokyvyn sikiön antigeeneille.)

HLA-järjestelmän luokan 2 alue (D-alue) koostuu kolmesta alalokuksesta: DR, DQ, DP, jotka koodaavat transplantaatioantigeenejä. Nämä antigeenit kuuluvat soluvälitteisillä menetelmillä havaittujen antigeenien luokkaan, nimittäin sekalymfosyyttiviljelmän reaktiolla (englanniksi mixlymfosyyttiviljelmä - MLC). Viime aikoina HLA-DM- ja -DN-lokukset sekä TAP- ja LMP-geenit (ei ilmenty soluissa) on eristetty. Klassiset ovat DP, DQ, DR.

Esitetty peptidi näkyy punaisena.

Äskettäin on saatu vasta-aineita, jotka voivat tunnistaa DR- ja DQ-antigeenit. Siksi luokan 2 antigeenejä ei tällä hetkellä määritetä vain soluvälitteisillä menetelmillä, vaan myös serologisesti, samoin kuin luokan 1 HLA-antigeenejä.

Luokan 2 HLA-molekyylit ovat heterodimeerisiä glykoproteiineja, jotka koostuvat kahdesta erilaisesta α- ja β-ketjusta (katso kuva). Jokainen ketju sisältää 2 solunulkoista domeenia α1 ja β1 N-terminaalisessa päässä, α2 ja β2 (lähempänä solukalvoa). On myös transmembraanisia ja sytoplasmisia alueita. α1- ja β1-domeenit muodostavat syvennyksen, joka voi sitoa peptidejä jopa 30 aminohappotähteen pituiseksi.

MHC-II-proteiineja ei ilmene kaikissa soluissa. HLA-luokan II molekyylejä on suuria määriä dendriittisoluissa, makrofageissa ja B-lymfosyyteissä, ts. niille soluille, jotka ovat vuorovaikutuksessa auttaja-T-lymfosyyttien kanssa immuunivasteen aikana, käyttämällä

HLA luokan II molekyylit

T-lymfosyytit

huomattava määrä

2. luokan antigeenejä, mutta mitogeeneillä stimuloituna IL-2

alkaa ilmentää HLA luokan 2 molekyylejä.

Välttämätön

Mark,

kaikki 3 interferonityyppiä

parantaa suuresti

ilmaisu

HLA-molekyylit 1

eri solujen solukalvolla. Niin

y-interferoni sisällä

lisää merkittävästi luokan 1 molekyylien ilmentymistä T- ja B-lymfosyyteissä, mutta myös pahanlaatuisissa kasvainsoluissa (neuroblastooma ja melanooma).

Joskus 1. tai 2. luokan HLA-molekyylien ilmentymisessä havaitaan synnynnäinen häiriö, joka johtaa " alaston lymfosyto-oireyhtymä sisään". Potilaat, joilla on tällaisia ​​häiriöitä, kärsivät riittämättömästä immuniteetista ja kuolevat usein lapsuudessa.

Luokan III alue sisältää geenejä, joiden tuotteet ovat suoraan mukana immuunivasteessa. Se sisältää rakennegeenit komplementtikomponenteille C2 ja C4, Bf (properdiinitekijä) ja tuumorinekroositekijä-TNF (TNF) -geenit. Tämä sisältää geenit, jotka koodaavat 21-hydroksylaasin synteesiä. Siten luokan 3 HLA-geenituotteet eivät ilmenty solukalvolla, vaan ne ovat vapaassa tilassa.

Ihmiskudosten HLA-antigeenisen koostumuksen määräävät alleeliset geenit, jotka liittyvät kuhunkin lokukseen, ts. yhdessä kromosomissa voi olla vain yksi geeni kustakin lokuksesta.

Geneettisten perusmallien mukaisesti jokainen yksilö on kantaja enintään kaksi alleelia kustakin lokusosta ja sublokukset (yksi kussakin parillisessa autosomaalisessa kromosomissa). Haplotyyppi (alleelijoukko yhdessä kromosomissa) sisältää yhden alleelin kustakin HLA-alipaikasta. Samanaikaisesti, jos yksilö on heterotsygoottinen kaikille HLA-kompleksin alleeleille, hänessä ei havaita enempää kuin kaksitoista HLA-antigeeniä tyypityksen aikana (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci). Jos yksilö on homotsygoottinen joidenkin antigeenien suhteen, hänessä havaitaan pienempi määrä antigeenejä, mutta tämä luku ei voi olla pienempi kuin 6.

Jos tyypitetyllä koehenkilöllä on suurin mahdollinen määrä HLA-antigeenejä, tätä kutsutaan "täysi huoneeksi" ("täysi talo" antigeenejä).

HLA-geenien periytyminen tapahtuu kodominanttityypin mukaan, johon jälkeläiset tulevat

Rikkaimmat HLA-antigeenit ovat lymfosyytit. Siksi näiden antigeenien havaitseminen suoritetaan lymfosyyteillä. ( Muista kuinka eristää lymfosyytit ääreisverestä).

Antigeenien HLA-A, -B, -C molekyylit muodostavat noin 1 % lymfosyyttien pinnalla olevista proteiineista, mikä vastaa noin 7 tuhatta molekyyliä.

Yksi merkittävimmistä edistysaskeleista immunologiassa on ollut MHC:n keskeisen roolin löytäminen nisäkkäissä ja ihmisissä immuunivasteen säätelyssä. Tiukasti kontrolloiduissa kokeissa on osoitettu, että sama antigeeni aiheuttaa eripituisen immuunivasteen eri genotyyppisissä organismeissa, ja päinvastoin, sama organismi voi olla eriasteisesti reaktiivinen eri antigeenien suhteen. Geenejä, jotka säätelevät tätä erittäin spesifistä immuunivastetta, kutsutaan Ir-geeneiksi (immuunivastegeenit). Ne sijaitsevat ihmisen HLA-järjestelmän luokan 2 alueella. Ir-geenin hallinta toteutetaan lymfosyyttien -T-järjestelmän kautta.

Keski			solu		vuorovaikutuksia			immuuni		sinä kieltäydyt
vuorovaikutusta			HLA-molekyylit,			ilmaistaan					pinnat
antigeeniä esittelevät solut			edustaa			tunnustusta varten		ulkomaalainen			antigeeninen
peptidi ja antigeenin tunnistava reseptori - TCR (T-solureseptori)							T-lymfosyyttien pinnalla
auttaja. klo		samanaikaisesti			tunnustaminen		ulkomaalainen				menossa

omien HLA-antigeenien tunnistaminen.

T-lymfosyyttiauttaja (CD4+) tunnistaa vieraan antigeenin vain kompleksista MHC luokan 2 antigeeniä esittelevien solujen pintamolekyylien kanssa.

Sytotoksiset lymfosyytit (T-efektorit, CD8+) tunnistaa antigeenin

esimerkiksi virusluonteisia, yhdessä kohdesolun luokan I HLA-molekyylin kanssa. Eksogeenisiä antigeenejä edustavat luokan II HLA-molekyylit,

endogeeniset - luokan I molekyylit.

(Siksi omat HLA-antigeenit rajoittavat vieraan tunnistamisprosessia. Tämä on "kaksoistunnistuksen" tai "muuttuneen itsetunnistuksen" käsite.)

HLA-järjestelmän tärkeä rooli on myös se, että se ohjaa komplementtitekijöiden synteesiä, jotka osallistuvat sekä klassiseen (C2 ja C4) että vaihtoehtoiseen (Bf) komplementin aktivaation reitteihin. Näiden komplementtikomponenttien geneettisesti määrätty puutos voi altistaa infektio- ja autoimmuunisairauksille.

HLA-tyypityksen käytännön arvo. Korkea polymorfismi tekee HLA-järjestelmästä erinomaisen markkerin populaatiogeneettisissä tutkimuksissa ja sairauksien geneettisen alttiuden tutkimuksessa, mutta aiheuttaa samalla ongelmia luovuttaja-vastaanottaja-parien valinnassa elin- ja kudossiirroissa.

Monissa maailman maissa tehdyt populaatiotutkimukset ovat paljastaneet tunnusomaisia ​​eroja HLA-antigeenien jakautumisessa eri populaatioissa. HLA-jakelun ominaisuudet

antigeenejä käytetään geenitutkimuksessa eri populaatioiden rakenteen, alkuperän ja kehityksen tutkimiseen. Esimerkiksi Georgian populaatiolla, joka kuuluu eteläkaukasoideihin, on samanlaisia ​​HLA-geeniprofiilin piirteitä kuin Kreikan, Bulgarian ja Espanjan populaatioilla, mikä viittaa yhteiseen alkuperään.

HLA-antigeenien tyypitystä käytetään laajalti oikeuslääketieteellisessä käytännössä isyyden tai sukulaisuuden poissulkemiseksi tai vahvistamiseksi.

Kiinnitä huomiota joidenkin sairauksien yhteyteen yhden tai toisen HLA-antigeenin esiintymiseen genotyypissä. Tämä johtuu siitä, että HLA:ta käytetään laajasti geneettisen perustan tutkimiseen alttius sairastua. Jos aiemmin ei esimerkiksi ole oletettu, että multippeliskleroosin sairaudella on perinnöllinen perusta, niin nyt HLA-järjestelmään liittyvän yhteyden tutkimuksen ansiosta perinnöllinen taipumus on vahvistettu. Käyttämällä

	HLA-järjestelmä, joidenkin sairauksien periytymistapa määritetään myös.
Esimerkiksi,	ankyloiva		spondyliitti		autosomaalinen hallitseva			perintö,
hemokromatoosi ja synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu - autosomaalinen resessiivinen. Kiitos paljon
	yhdistykset	ankyloiva		spondyliitti		HLA-B27-antigeeni, HLA-tyypitys

käytetään tämän taudin varhaisten ja epäselvien tapausten diagnosointiin. Insuliiniriippuvaisen diabeteksen geneettiset merkkiaineet on tunnistettu.

KÄYTÄNNÖN TYÖ

HLA-antigeenien määritys "luovuttajissa"

Kudosantigeenien tyypitys suoritetaan käyttämällä seerumisarjaa, joka koostuu 50:stä tai useammasta leukosyyttien vastaisesta seerumista (monisyntyneiden naisten seerumit, jotka antavat 10-80 % positiivisia reaktioita sikiön leukosyyttien kanssa, tai immunisoitujen vapaaehtoisten seerumit

ihmisen	sisältävät leukosyyttejä				tietyt SD-antigeenit.				Seerumit
monisyntyneet naiset, luonnollisen immunisoinnin seurauksena miehensä HLA-antigeeneillä aikana
raskauden aikana, sisältävät joissakin tapauksissa HLA-vasta-aineita riittävän korkeassa tiitterissä.).
Serologisesti		antigeenit			histoyhteensopivuus				määrittää
lymfosytotoksinen		testi (englanniksi)		lymfosytotoksisuustesti).						nimeltään
mikro lymfosytotoksinen				käyttää			lavastus			mikrotilavuus
ainesosia.

Sen periaate perustuu tutkittavan henkilön lymfosyyttien pinnalla olevien HLA-molekyylien vuorovaikutukseen spesifisten anti-HLA-vasta-aineiden ja komplementin kanssa, mikä johtaa solukuolemaan. Solukuolema määritetään tavanomaisella valomikroskopialla elintärkeillä väriaineilla värjäyksen jälkeen.

Lymfosyyttien suspensiot sekoitetaan antiseerumin kanssa tietylle antigeenille (HLA-B8, HLA-B27 jne.), inkuboidaan 1 tunti 25 C:ssa, lisätään komplementtia ja inkuboidaan uudelleen 2 tuntia 37 C:ssa ja sitten trypaanisiniseen tai eosiinia lisätään. Jos lymfosyyteissä on seerumin sisältämiä vasta-aineita vastaava antigeeni, komplementin läsnä ollessa vasta-aineet vahingoittavat leukosyyttien kalvoa, väriaine tunkeutuu niiden sytoplasmaan ja värjäytyy siniseksi tai punaiseksi (jos käytettiin eosiinia).

Mitkä solut värjätään HLA-tyypityksen avulla?

Tyypityksen tulosten perusteella selvitetään luovuttajan ja vastaanottajan yhteensopivuusaste ja mahdollisuus siirtää elin tai kudos niiden välille. Luovuttajan ja vastaanottajan on oltava yhteensopivia erytrosyyttiantigeenien ABO ja Rh, HLA-järjestelmän leukosyyttiantigeenien suhteen. Käytännössä on kuitenkin vaikea löytää täysin yhteensopivaa luovuttajaa ja vastaanottajaa. Valikoima rajoittuu sopivimman donon valintaan. Elinsiirto on mahdollista

yhteensopimattomuus jonkin HLA-antigeenin kanssa, mutta taustalla on merkittävä immunosuppressio. Optimaalisen hsuhteen valinta luovuttajan ja vastaanottajan välillä pidentää merkittävästi siirteen elinikää.

Oppitunnilla esitellään HLA-levyjä leukosyyttien tyypitykseen. Muista kuinka saada puhdas lymfosyyttisuspensio perifeerisistä verisoluista. Mieti, kuinka suojata kuoppien sisältö kuivumiselta reaktion aikana? Miten seerumit HLA-tyypitykseen saadaan?

Tällä hetkellä komplementtia sitovia monoklonaalisia vasta-aineita (MAT) voidaan käyttää komplementin tyypitykseen. Niitä käytetään sekä mikrolymfosytotoksisuustestissä että immunofluoresenssitestissä. Reaktion huomioiminen on mahdollista sekä luminesenssimikroskopialla että virtaussytometrillä.

		moderni menetelmä		HLA-geenien DNA-tyypityksen määritys. Hän
perustuu polymeraasiketjureaktion (PCR) ja molekyylihybridisaation erilaisiin muunnelmiin.
	näitä menetelmiä		piilee	välttämättömän kertyminen		analyysi merkittävästä
määriä			sen polymerointi ja käytössä täydentävät koettimet
analysoituja DNA-osia. Lisäksi yksi DNA-tyypityksen eduista on, että se ei tee sitä
elinkykyisten lymfosyyttien läsnäolo vaaditaan, ja minkä tahansa solun DNA:ta käytetään. Mutta
DNA:ta voidaan säilyttää vuosia tai vuosikymmeniä. Vaaditaan reaktioon						kallis

oligonukleotidikoettimet, alukkeet.

Molekyyligeneettisen menetelmän - DNA-tyypityksen - käyttö mahdollisti HLA-A-, B-, C-, DR-, DQ-, DP-järjestelmän aiemmin tunnettujen geneettisten lokusten polymorfismin ymmärtämisen laajentamisen merkittävästi. Lisäksi on löydetty uusia geenejä, erityisesti TAP, DM, LMP ja muut. HLA-luokan I - E, F, G, H geenejä on löydetty, mutta niiden tuotteiden toiminta on edelleen epäselvä. Joulukuussa 1998 HLA-kompleksigeenien tunnistettujen alleelien määrä oli 942. Ja 31. joulukuuta 2000 mennessä 1349 alleelia tunnistettiin molekyyligeneettisellä DNA-tyypiyksellä, ja niiden havaitseminen jatkaa kasvuaan.

UUSI HLA-NIMISTÖ. Kuten jo todettiin, HLA-luokan 1 molekyylit koostuvat α- ja β-ketjuista. Ja on vain polymorfinenα-ketju.p Koodaavien geenien alleeliset variantit saivat uudessa nimikkeistössä nelinumeroisen nimen (esimerkiksi HLA-A0201 aiemmin käytetyn nimityksen HLA-A2 sijaan ja 12 (!) Tämän antigeenin uutta alatyyppiä (uudet alleelivariantit). ) tunnistettiin molekyylibiologisilla menetelmillä, jotka saivat nimet A0201, A0202, A0203, ... - A0212). HLA-B27:llä on 9 alleelispesifisyysvarianttia, ja vain osa niistä liittyy selkärankareumaan (tämä tietysti lisää niiden prognostista arvoa).

Allogeenisen munuaisensiirron tehokkuus (vuotuisten eloonjäämistulosten mukaan siirtokeskuksissa, jotka ovat siirtyneet molekyyligeneettiseen luovuttajan valintaan

koordinoiva elinluovutuskeskus ja Immunologian instituutti.

Vielä vaikuttavampia tietoja on saatu viimeisten 2-3 vuoden aikana kansallisten (pääasiassa Yhdysvalloissa) ja kansainvälisten allogeenisen, "liittymättömän" luuytimen siirtoohjelmien aikana. Luovuttaja-vastaanottaja-parien valinnan siirtymisen -DNA-tyypitykseen ja HLA-genotyypitettyjen luovuttajien pankin luomisen ansiosta, johon kuuluu 1,5 miljoonaa ihmistä, siirretyn luuytimen vuotuinen eloonjäämisaste on kasvanut 10 s -20 %. 70-80 % (!). Tämä puolestaan ​​johti luuydinsiirtojen määrä riippumattomilta luovuttajilta Yhdysvalloissa (jossa on tällä hetkellä eniten genotyypittyjä luovuttajia ja vastaanottajia) vuosina 1993–1997. kasvoi yli 8 kertaa. Upea

Ei-sukuisten luuydinsiirtojen vaikutus saavutetaan yksinomaan valitsemalla täysin HLA-yhteensopivia luovuttaja-vastaanottaja-pareja DNA-tyypityksen avulla.

Alla on ote akateemikko R.V. Petrovin kirjasta "I or not I: Immunological mobiles". M., 1983. - 272 s.

"... Saadessaan Nobel-palkinnon vuonna 1930, tätä aihetta käsittelevässä juhlallisessa luennossaan Karl Landsteiner sanoi, että aina uusien antigeenien löytäminen ihmisen kudossoluista

teoreettinen kiinnostus. Se on löytänyt muun muassa rikosteknisiä sovelluksia.

Kuvittele seuraava tilanne: on tarpeen määrittää veritahran identiteetti. Kenen veri se on - ihmisen vai eläimen? Ei tarvitse selittää, että tämä tilanne liittyy useimmiten rikosteknisiin tutkimuksiin. Ja ongelman ratkaisusta tulee usein vastaus tutkimuksen pääkysymyksiin. Ainoa tapa vastata siihen on immuuniseerumien avulla. Ei mitenkään

muita indikaattoreita erottaa ihmisen veri esimerkiksi koirasta on mahdotonta. Mikroskooppiset tai biokemialliset tutkimusmenetelmät ovat voimattomia.

Oikeuslääkäreillä on arsenaalissaan joukko erispesifisiä immuuniseerumeja: ihmisen, hevosen, kanan, koiran, lehmän, kissan jne. proteiineja vastaan. Tutkittava kohta pestään pois ja sitten suoritetaan saostusreaktiot. Tässä tapauksessa käytetään koko immuuniseerumien sarjaa. Mikä seerumi aiheuttaa saostumista, eläin- tai henkilötyyppi kuuluu tutkittavan pisteen vereen.

Oletetaan, että oikeuslääketieteellinen päättelee: "veitsi on tahrattu ihmisverellä." Ja murhasta epäilty sanoo: "Kyllä. Mutta tämä on minun vereni. Ei niin kauan sitten, leikkasin sormeni tällä veitsellä. Sitten tutkimus jatkuu. Veriryhmien ja HLA-antigeenien vastaiset antiseerumit ilmestyvät kriminologien pöydälle. Ja immunologia antaa jälleen tarkan vastauksen: veri kuuluu AB-ryhmään, sisältää M-tekijän, Rh-negatiivisia, histoyhteensopivuusantigeenejä ja niin edelleen. Tilanne on lopullinen

selitti. Tuloksena oleva ominaisuus on täysin sama kuin epäillyn veren antigeeniset ominaisuudet. Siksi hän kertoi totuuden, se on todellakin hänen verta.

Pysähdytään vielä yhteen tilanteeseen, jolla on suuri moraalinen konnotaatio. Kuvittele, että sota tai muu katastrofi erotti vanhemmat lapsistaan. Lapset menettivät nimensä ja sukunimensä. Onko todella mahdotonta löytää lastasi muiden joukosta? Loppujen lopuksi erytrosyyttiantigeenit ja HLA ovat periytyviä. Ja jos isällä ja äidillä ei ole tekijää, ei sitä voi saada lapsellakaan. Toisaalta, jos molemmat vanhemmat kuuluvat A-tyyppiin, lapsella ei voi olla veriryhmää B tai AB. Sama pätee HLA-antigeeneihin. Ja erittäin suurella varmuudella."

Nikolai II:n kuninkaallisen perheen jäänteiden aitouden toteaminen tehtiin tällä tavalla DNA-tyypityksen avulla.

esimerkiksi Englannissa isyyden määrittämistä koskevat kysymykset ovat erityisen tarkkoja. Mutta siellä se useimmiten ei liity sotaan. Tiukat isyyslainsäädäntöön selittyvät tiukat lait perillisistä ja pääoman perintöoikeuksista, arvonimikkeistä, oikeuksista, etuoikeuksista.

Kuvittele herraa, joka julistaa perilliskseen nuoren miehen, jota hänen vaimonsa ei kantanut. Silloin saattaa olla tarpeen todistaa, että nuori mies on hänen poikansa. Tai yhtäkkiä ilmestyy herrasmies, joka julistaa itsensä aviottomaksi pojaksi ja siten miljonäärin perilliseksi. Se voi olla totta, mutta voi olla, että tämä herrasmies on huijari. Kysymys ratkaistaan ​​vanhempien ja lasten antigeenien analyysillä.

HLA-antigeenien jakautuminen osoittautui erilaiseksi eri kansallisuuksien edustajilla. Vuodesta 1966 lähtien WHO:n käynnistämä intensiivinen tutkimus kudosten yhteensopivuusantigeenien rakenteesta on tehty kaikissa maailman maissa. Pian maailmankartta peitettiin immunologisilla hieroglyfeillä, jotka osoittivat missä ja missä yhdistelmässä antigeenejä löytyy.

HLA. Nyt ei ehkä tarvitse Thor Heyerdahlin tavoin varustaa retkikuntaa ruokoveneellä todistamaan väestön muuttoa Etelä-Amerikasta Polynesian saarille. Riittää, kun tarkastellaan nykyaikaista HLA-antigeenien jakautumista koskevaa kartastoa ja sanotaan varmuudella, että molemmilla näillä maantieteellisillä alueilla on yhteisiä geneettisiä markkereita.

Klassisten HLA-antigeenien polymorfismi havaittu serologisilla ja soluvälitteisillä menetelmillä

Lähetä hyvä työsi tietokanta on yksinkertainen. Käytä alla olevaa lomaketta

Opiskelijat, jatko-opiskelijat, nuoret tutkijat, jotka käyttävät tietopohjaa opinnoissaan ja työssään, ovat sinulle erittäin kiitollisia.

Lähetetty http://www.allbest.ru/

Moskovan valtion eläinlääketieteen ja biotekniikan akatemia nimetty K.I. Skrjabin"

Immunologian laitos

Aiheesta: "Tärkein histokompatibiliteettikompleksi, sen tärkeimmät biologiset toiminnot"

Esitetty:

2. vuoden opiskelija FVM 14 ryhmä SO

Matveeva O.V.

Moskova 2014

Johdanto

2. MHC-toiminnot

4. MNS 1. luokka

5. MHC 2. luokka

6. MHC 3. luokka

Johdanto

Lääketieteen kehitys jossain vaiheessa osoitti kehossa tapahtuvien prosessien riippuvuuden geneettisen rakenteen ominaisuuksista. Kuten kävi ilmi, näiden prosessien malli on luontainen DNA-molekyylin rakenteeseen. Tällaisia ​​malleja tutkimalla on mahdollista ennustaa sairauksia, määrittää tämän taudin riski ja taipumus sekä kehittää ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä. Tartuntataudit ovat hyvin yleisiä, joten niiden tutkimuksella on merkittävää käytännön sovellusta. Tässä artikkelissa tutkimme tiettyjen geenijoukkojen ja useiden tartuntatautien esiintymisen riippuvuutta.

Ihmisen histokompatibiliteettijärjestelmän HLA, MHC eläimissä, (Human Leukocyte Antigen – ihmisen leukosyyttiantigeeni) löytäminen ja tutkiminen on yksi 1900-luvun lääketieteen ja biologian tärkeimmistä saavutuksista. Tämän alan osaaminen kertyy erittäin nopeasti. Siten Dosse löysi ensimmäisen HLA-MAK-järjestelmän antigeenin vuonna 1954, ja yli 100 antigeeniä on jo vahvistettu. HLA-järjestelmä on yksi tutkituimmista monimutkaisista geenijärjestelmistä ihmisillä ja MHC eläimillä. Tällainen nopea tiedon kertyminen johtuu siitä, että on tärkeää tutkia tätä järjestelmää tällaisten tärkeiden lääketieteen ongelmien ratkaisemiseksi, kuten elinten ja kudosten siirto, onkologisten ja autoimmuunisairauksien torjunta.

Viime vuosina on todettu, että histokompatibiliteettijärjestelmä on suoraan osallisena immuunivasteen säätelyssä ja immuunivastegeenit itse ovat osa tätä järjestelmää tai liittyvät siihen läheisesti. Myös ajatus HLA-järjestelmän antigeenien roolista yhteistoiminnallisen immuunivasteen kehittämisessä ja immunologisen homeostaasin ylläpitämisessä ylipäätään on muodostunut.

1. Suuri histokompatibiliteettikompleksi (MHC)

Suurin histoyhteensopivuuskompleksi on ryhmä geenejä ja niiden koodaamia solun pinta-antigeenejä, joilla on kriittinen rooli ulkomaisen tunnistamisessa ja immuunivasteen kehittymisessä.

MHC:n löytö tapahtui intraspesifisen kudossiirron ongelmien tutkimuksessa. Vieraiden kudosten hylkimisestä vastaavat geneettiset lokukset muodostavat kromosomissa alueen, jota kutsutaan suureksi hi(MHC)

Sitten, aluksi hypoteettisessa, solufenomenologiaan perustuvassa ja sitten kokeellisesti hyvin dokumentoidussa muodossa molekyylibiologian menetelmiä käyttäen, todettiin, että T-solureseptori ei tunnista itse vieraan antigeeniä, vaan sen kompleksia molekyylien kontrolloimien molekyylien kanssa. suuren geenit. Tässä tapauksessa sekä MHC-molekyyli että antigeenifragmentti joutuvat kosketuksiin TCR:n kanssa.

MHC koodaa kahta sarjaa erittäin polymorfisia soluproteiineja, joita kutsutaan luokan I ja luokan II MHC-molekyyleiksi. Luokan I molekyylit pystyvät sitomaan 8-9 aminohappotähteen peptidejä, luokan II molekyylit ovat jonkin verran pidempiä.

MHC-molekyylien korkea polymorfismi sekä kunkin antigeeniä esittelevän solun (APC) kyky ekspressoida useita erilaisia ​​MHC-molekyylejä mahdollistavat monien erilaisten antigeenisten peptidien esittämisen T-soluille.

On syytä huomata, että vaikka MHC-molekyylejä kutsutaan yleensä antigeeneiksi, ne osoittavat antigeenisyyttä vain silloin, kun geneettisesti erilaisen organismin immuunijärjestelmä tunnistaa ne omansa sijaan esimerkiksi elimen allotransplantaation aikana.

Geenien läsnäolo MHC:ssä, joista suurin osa koodaa immunologisesti merkittäviä polypeptidejä, viittaa siihen, että tämä kompleksi on kehittynyt ja kehitetty erityisesti immuunipuolustusmuotojen toteuttamista varten.

On myös MHC-luokan III molekyylejä, mutta MHC-luokan I molekyylit ja MHC-luokan II molekyylit ovat immunologisesti tärkeimmät.

erittäin polymorfinen immuunisolugeeni

2. MHC-toiminnot

MHC-molekyylit tunnistettiin alun perin niiden kyvystä aiheuttaa transplantaatin hylkimisreaktiota, ja ne suorittavat myös muita biologisesti tärkeitä toimintoja kehossa. Ensinnäkin ne osallistuvat suoraan immuunivasteen käynnistämiseen säätelemällä molekyylejä, jotka esittelevät antigeenin immunogeenisessä muodossa sytotoksisten T-solujen ja auttaja-T-solujen tunnistamiseksi. LMP- ja TAP-geenit sisältyvät tähän prosessiin apuvälineinä näiden molekyylien immunogeenisen kompleksin muodostuksessa antigeenin kanssa. Toiseksi MHC sisältää geenejä, jotka säätelevät immunosäätely- ja efektorimolekyylien synteesiä - sytokiinit TNF-alfa, TNF-beeta ja joitain komplementtikomponentteja.

On huomattava niiden rooli pintasolumarkkereina, jotka sytotoksiset T-lymfosyytit ja T-auttajat tunnistavat kompleksissa antigeenin kanssa. Tla-kompleksin (MHC-geenien osan alue) koodaamat molekyylit ovat mukana erilaistumisprosesseissa, erityisesti alkiossa ja mahdollisesti istukassa. MHC osallistuu useisiin ei-immunologisiin prosesseihin, joista monet ovat hormonivälitteisiä, kuten ruumiinpainon säätely hiirillä tai kananmunien tuotanto. MHC-luokan I molekyylit voivat olla osa hormonireseptoreja. Siten insuliinin sitoutuminen vähenee huomattavasti, jos MHC-luokan I antigeenit, mutta ei luokan II antigeenit, poistetaan solun pinnalta. Lisäksi on kuvattu MHC-tuotteiden assosiaatioita glukagonin, epidermaalisen kasvutekijän ja gamma-endorfiinireseptoreiden kanssa.

3. MHC-antigeenit, yleiset ominaisuudet

Tärkeimmät histokompatibiliteettikompleksi (MHC) -antigeenit ovat ryhmä eri kehon solujen pintaproteiineja, joilla on keskeinen rooli soluvälitteisissä immuunivasteissa. MHC-antigeenejä koodaa geenikompleksi, joka on nimetty ihmisillä HLA:ksi ja hiirillä H-2.

Aluksi MHC-molekyylit (MHC-antigeenit) tunnistettiin niiden kyvystä indusoida voimakkaita siirtoreaktioita. Kävi ilmi, että jokaisessa selkärankaisessa lajissa on yksi ryhmä läheisesti toisiinsa liittyviä geneettisiä lokuksia, joilla on ratkaiseva merkitys kudossiirrossa yksilöstä toiseen saman lajin sisällä (allotransplantaatio). Vaikka MHC-antigeeneillä on johtava rooli siirteen hylkimisreaktiossa, jos luovuttajan ja vastaanottajan välillä ei ole näiden antigeenien yhteensopivuutta, tämä ilmiö on vain yksittäinen tapaus niiden biologisesta toiminnasta, ja nimi MHC johtuu siitä, että se tapahtui elinsiirto, että tutkijat kohtasivat ensimmäisen kerran geenien ja antigeenien toiminnan ilmentymisen.histoyhteensopivuus.

T-lymfosyyttien pintareseptorit tunnistavat antigeenin vain, jos se on solun pinnalla yhdessä MHC-antigeenien kanssa, tätä prosessia kutsutaan "antigeenin esittelyksi". MHC-molekyylillä on samanlainen rooli B-soluvasteessa.

Siten sen tosiasian lisäksi, että tämä linkitettyjen geneettisten lokusten (MHC) ryhmä ohjaa immuunivastetta allografteille, tällä lokusten ryhmällä on ratkaiseva rooli fysiologisten immuunivasteiden taustalla olevien soluvuorovaikutusten säätelyssä: MHC:n koodaamat molekyylit sitoutuvat T- ja B-lymfosyyttien spesifiset reseptorit tunnistavat nämä antigeenit.

Monet MHC:hen liittyvät ominaisuudet eivät ole geneettisesti jakamattomia ja sijaitsevat geneettisen kartan eri osissa. MHC sisältää kolme geeniluokkaa. Siksi on tapana jakaa MHC-tuotteet luokan I, II ja III antigeeneihin. Monet MHC:n piirteet ovat tyypillisempiä jollekin toiselle luokalle, vaikka on selvää, että jossain määrin jotkin ominaisuudet ovat ominaisia ​​molemmille luokille. Luokkien I ja II antigeenien määrittämien toimintojen erot heijastuvat rakenteellisiin eroihin antigeenien pääalayksiköissä.

Kahden MHC-antigeeniryhmän (MHC-luokan I antigeenit ja MHC-luokan II antigeenit) on havaittu osallistuvan immuunivasteen säätelyyn. Nämä antigeeniryhmät ilmentyvät eri tavalla kehon soluissa, ja vaikka niillä on sama tehtävä, niiden välillä on "tehtävien jakautuminen".

MHC-luokan I antigeenit ovat solun itsensä syntetisoimia antigeenejä (virus, kasvain, itsemutaatio), kun taas MHC-luokan II antigeenit ovat eksogeenisiä (ulkopuolelta tulevia) antigeenejä.

Immuunivaste antigeenejä vastaan, joita antigeeniä esittelevät solut esittelevät T-auttajasoluille geneettisen restriktioilmiön seurauksena, kehittyy vain, jos antigeeniä esittelevillä soluilla on oman genotyyppinsä luokan IIä.

Sytotoksiset T-lymfosyytit (T-tappajat) tunnistavat kohdesolut vain, jos niiden pinnalla on oman genotyypin MHC-luokan I antigeenejä.

Kun immuunivasteessa vuorovaikutuksessa olevat solut kantavat erilaisia ​​MHC-alleeleja, immuunivaste ei kehity esitettyä vierasta antigeeniä (esimerkiksi virus- tai bakteeriantigeeniä) vastaan, vaan erilaisia ​​MHC-antigeenejä vastaan. Tämä ilmiö perustuu siihen tosiasiaan, että MHC-antigeenit tunnistavat "itsensä" ja "vieraan" kehossa.

Näin ollen MHC-antigeenien osoitettujen toimintojen ansiosta sekä eksogeeniset antigeenit että niiden omat transformoidut solut havaitaan ja poistetaan kehosta.

4. MNS 1. luokka

MHC-luokan 1 molekyylit ilmentyvät solun pinnalla ja ovat heterodimeeriä, joka koostuu yhdestä alfa-raskasketjusta, joka ei ole kovalenttisesti kytketty yksidomeeniin beeta2-mikroglobuliiniin, jota esiintyy myös vapaassa muodossa veriseerumissa, niitä kutsutaan klassisiksi transplantaatioantigeeneiksi.

Raskas ketju koostuu ekstrasellulaarisesta osasta (muodostavat kolme domeenia: alfa1-, alfa2- ja alfa3-domeenit), transmembraanisegmentistä ja sytoplasmisesta häntädomeenista. Jokainen solunulkoinen domeeni sisältää noin 90 aminohappotähdettä, ja yhdessä ne voidaan erottaa solun pinnasta papaiinikäsittelyllä.

Alfa2- ja alfa3-domeeneissa on kummallakin yksi ketjunsisäinen disulfidisidos, joka kiertää vastaavasti 63 ja 68 aminohappotähdettä.

Alfa3-domeeni on aminohapposekvenssiltään homologinen immunoglobuliinin C-domeenien kanssa, ja alfa3-domeenin konformaatio muistuttaa immunoglobuliinidomeenien laskostunutta rakennetta.

Beeta2-mikroglobuliini (beta2-m) on välttämätön kaikkien MHC-luokan I molekyylien ilmentymiselle ja sen sekvenssi on muuttumaton, mutta hiirillä sitä esiintyy kahdessa muodossa, jotka eroavat yhden aminohapon korvaamisesta asemassa 85. Tämä proteiini vastaa rakenne immunoglobuliinien C-domeeniin. Beeta2-mikroglobuliini pystyy myös olemaan ei-kovalenttisessa vuorovaikutuksessa ei-klassisten luokan I molekyylien kanssa, esimerkiksi CD1-geenituotteiden kanssa.

Lajista ja haplotyypistä riippuen luokan I MHC-raskasketjujen solunulkoinen osa glykosyloituu vaihtelevassa määrin.

MHC-luokan I transmembraaninen segmentti koostuu 25 pääosin hydrofobisesta aminohappotähteestä ja kattaa lipidikaksoiskerroksen, todennäköisimmin alfakierteisessä konformaatiossa.

Luokan I molekyylien pääominaisuus - peptidien (antigeenien) sitominen ja niiden esittäminen immunogeenisessä muodossa T-soluille - riippuu alfa1- ja alfa2-domeeneista. Näillä domeeneilla on merkittäviä alfakierteisiä alueita, jotka vuorovaikutuksessa toistensa kanssa muodostavat pitkänomaisen ontelon (raon), joka toimii sitoutumiskohtana käsitellylle antigeenille. Tuloksena oleva antigeenikompleksi alfa1- ja alfa2-domeenien kanssa määrittää sen immunogeenisyyden ja kyvyn olla vuorovaikutuksessa antigeeniä tunnistavien T-solureseptorien kanssa.

Luokka I sisältää A-antigeenit, AB-antigeenit ja AC-antigeenit.

Luokan I antigeenejä on läsnä kaikkien tumallisten solujen ja verihiutaleiden pinnalla.

5. MHC 2. luokka

Luokan II MHC-molekyylit ovat heterodimeerejä, jotka on rakennettu ei-kovalenttisesti kytketyistä raskaista alfa- ja kevyistä beetaketjuista.

Useat tosiasiat osoittavat alfa- ja beeta-ketjujen läheisen samankaltaisuuden niiden yleisen rakenteen suhteen. Kunkin ketjun solunulkoinen osa laskostetaan kahdeksi domeeniksi (alfa1, alfa2 ja beta1, beta2, vastaavasti) ja liitetään lyhyellä peptidillä transmembraaniseen segmenttiin (noin 30 aminohappotähdettä pitkä). Transmembraaninen segmentti siirtyy sytoplasmiseen domeeniin, joka sisältää noin 10-15 tähdettä.

Luokan II MHC-molekyylien antigeeniä sitovan alueen muodostavat vuorovaikutuksessa olevien ketjujen alfakierteiset alueet, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin luokan I molekyylejä, mutta yhdellä merkittävällä erolla: luokan II MHC-molekyylien antigeeniä sitova ontelo ei muodostu yhden domeenin kahdesta domeenista. alfa-ketju, mutta kahdella eri ketjujen domeenilla - alfa1- ja beeta1-domeeneilla.

Yleinen rakenteellinen samankaltaisuus näiden kahden MHC-molekyyliluokan välillä on ilmeinen. Tämä on koko molekyylin tilaorganisaation yhtenäisyys, domeenien lukumäärä (neljä), antigeenia sitovan kohdan konformaatiorakenne lähellä laituria. paino.

Luokan II molekyylien rakenteessa antigeeniä sitova ontelo on avoimempi kuin luokan I molekyyleissä, joten siihen mahtuu pidempiä peptidejä.

MHC (HLA) luokan II antigeenien tärkein tehtävä on varmistaa T-lymfosyyttien ja makrofagien välinen vuorovaikutus immuunivasteen aikana. T-auttajat tunnistavat vieraan antigeenin vasta sen jälkeen, kun makrofagit ovat käsitelleet sen yhdessä HLA-luokan II antigeenien kanssa ja tämän kompleksin ilmaantumisen makrofagien pinnalle.

Luokan II antigeenejä on B-lymfosyyttien, aktivoitujen T-lymfosyyttien, monosyyttien, makrofagien ja dendriittisolujen pinnalla.

6. MHC 3. luokka

Luokan III MHC-geenit, jotka sijaitsevat MHC-geeniryhmässä tai ovat siihen läheisesti yhteydessä, säätelevät joitain komplementin komponentteja C4 ja C2 sekä tekijää B, joita löytyy plasmasta ja joidenkin solujen pinnalla. Ja toisin kuin MHC-luokan I ja luokan II molekyylit, ne eivät ole mukana immuunivasteen säätelyssä.

7. Kompleksin MHC-immunobiologiset ominaisuudet

Tutkimus MHC-luokan I ja II molekyylien ilmentymisestä eri solutyypeissä paljasti luokan I molekyylien laajemman kudosjakauman verrattuna luokan II molekyyleihin. Vaikka luokan I molekyylit ilmentyvät lähes kaikissa tutkituissa soluissa, luokan II molekyylit ilmentyvät pääasiassa immunokompetenteissa soluissa tai soluissa, jotka ovat suhteellisen epäspesifisesti mukana immuunivasteen muodostumisessa, kuten epiteelisoluissa.

Luokan I molekyylien esitys lähes kaikissa solutyypeissä korreloi näiden molekyylien hallitsevan roolin kanssa allogeenisessa siirteen hylkimisreaktiossa. Luokan II molekyylit ovat vähemmän aktiivisia kudosten hylkimisprosessissa. Vertailevat tiedot MHC-luokkien I ja II molekyylien osallistumisasteesta joissakin immuunivasteissa osoittavat, että jotkin MHC:n ominaisuudet liittyvät enemmän johonkin luokista, kun taas toiset ovat molempien luokkien ominainen piirre.

8. MHC:n genominen organisaatio: yleiset ominaisuudet

Suurin histoyhteensopivuuskompleksi sijaitsee ihmisillä 6. kromosomissa ja hiirillä 17. kromosomissa, ja se sisältää merkittävän osan DNA:sta, mukaan lukien jopa 4 * 106 emäsparia tai noin 50 geeniä. Kompleksin pääominaisuus on merkittävä polygeenisyys (useiden ei-alleelisten läheisesti toisiinsa liittyvien geenien läsnäolo, joiden proteiinituotteet ovat rakenteellisesti samanlaisia ​​ja suorittavat identtisiä toimintoja) ja selvä polymorfismi - saman geenin monien alleelisten muotojen läsnäolo. Kaikki kompleksin geenit periytyvät kodominantilla tavalla.

Polygeenisuus ja polymorfismi (rakenteellinen vaihtelevuus) määräävät tietyn lajin yksilöiden antigeenisen yksilöllisyyden.

Kaikki MHC-geenit on jaettu kolmeen ryhmään. Jokainen ryhmä sisältää geenejä, jotka säätelevät yhden kolmesta MHC-luokasta (I, II ja III) kuuluvien polypeptidien synteesiä. Kahden ensimmäisen luokan molekyylien välillä on selkeitä rakenteellisia eroja, mutta samalla rakenteen yleissuunnitelman mukaan ne ovat kaikki samaa tyyppiä. Samanaikaisesti toisaalta luokan III ja toisaalta luokkien I ja II geenituotteiden välillä ei havaittu toiminnallista tai rakenteellista samankaltaisuutta. Yli 20 luokan III geenin ryhmä on yleensä toiminnallisesti erillinen - osa näistä geeneistä koodaa esimerkiksi komplementtijärjestelmän proteiineja (C4, C2, tekijä B) tai antigeenin käsittelyyn osallistuvia molekyylejä.

Hiiren MHC-molekyylien kompleksia koodaavien geenien sijaintialue on nimetty H-2:ksi ihmisille - HLA.

Luettelo käytetystä kirjallisuudesta

1. Voronin E.S., Petrov A.M., Serykh M.M., Devrishov D.A. Immunology - M.: Kolos-Press. 2002 408l.

2. Sochnev A.M., Alekseev L.P., Tananov A.T. HLA-järjestelmän antigeenit erilaisissa sairauksissa ja elinsiirroissa. - Riika, 1987.

3. Zaretskaya Yu. M., Clinical immunogenetics. - M.: Lääketiede. 1983. - 208 s.

4. Yarilin A.A. Immunologian perusteet - Medicine, 1999 305s.

5. Immunologia. VG Galaktionov Kustantaja: MGU, 1998 - 480s.

6. Immunologia. A. Roit, J. Brostoff, D. Mail Kustantaja: Mir 2001 592.

Isännöi Allbest.ru:ssa

Samanlaisia ​​asiakirjoja

K-vitamiinin löytämisen historia, sen päämuodot, fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, lähteet ja aineenvaihdunta. K-vitamiinin vaihto kehossa, osallistuminen veren hyytymiseen. K-vitamiinin ennaltaehkäisevä ja terapeuttinen käyttö maksan, mahan ja suoliston sairauksissa.

tiivistelmä, lisätty 22.5.2013


Immuunivasteen ja neuroimmuunivuorovaikutuksen säätelymekanismit. Glukokortikoidihormonit ja immunologiset prosessit. Neuropeptidit ja immuunivasteen säätely. Immuunivasteen säätely adrenokortikotrooppisella hormonilla, tyrotropiinilla, somatotropiinilla.

esitys, lisätty 20.4.2015


Tutkimus immuunijärjestelmän toimintojen keskusmodulaation piirteistä keskustelemalla säädetyillä muutoksilla erilaisten veren hormonien tasossa. Kuvaus immuunivasteen säätelytavoista ja -mekanismeista. Immuunivasteen hormonaalinen säätely.

esitys, lisätty 17.5.2015


Kehon immuunivasteen käsitteen määritelmä. Immuunivasteen säätelytavat ja mekanismit välittäjäaineiden, neuropeptidien ja hormonien avulla. Perussolujen säätelyjärjestelmät. Glukokortikoidihormonit ja immunologiset prosessit kehossa.

esitys, lisätty 20.5.2015


Tärkeimmät aivorakenteet, jotka säätelevät immuunivasteen voimakkuutta: hypotalamuksen taka- ja etukenttä, hippokampus, keskiaivojen retikulaarinen muodostus, raphe- ja amygdala-ytimet. Arginiini-vasopressiinin ja oksitosiinin immuunivasteen säätely.

esitys, lisätty 6.4.2015


Immuunivasteen säätelytavat ja mekanismit. Neuroimmuunivuorovaikutus, sen suunnat ja periaatteet. Immuunivasteen säätely adrenokortikotrooppisella hormonilla, tyrotropiinilla, somatotropiinilla. Glukokortikoidihormonit ja immunologiset prosessit.

esitys, lisätty 11.3.2015


Ateroskleroosin patogeneesin ominaisuudet ja biokemiallinen perusta. Tulehduksen ja ateroskleroosin välinen suhde, sen rooli taudin kehittymisessä. Toiminta virusten ja toksiinien solusopeutumisprosesseihin, geenien toiminnan muutoksiin, solukalvojen tuhoutumiseen.

raportti, lisätty 02.12.2010


Kehon immuunivasteen käsite, sen voimakkuuden säätely neurohumoraalisella tavalla. Immuunijärjestelmän toimintojen moduloinnin toteutuksen piirteet. Immuunivasteen hermosto- ja humoraalinen säätely. Neuroimmuunivuorovaikutuksen mekanismi.

esitys, lisätty 13.4.2015


Immuunivasteen säätelytavat ja -mekanismit: esi-immuuni (antigeenin tunkeutuminen kudoksiin ja antigeenin sorptio imukudoksessa) ja immuuni. Neuropeptidit, autonomisen hermoston sympaattiset ja parasympaattiset jaot ja immuunivasteen säätely.

esitys, lisätty 23.12.2014


Primaariset ja synnynnäiset normaalin immuunijärjestelmän häiriöt, jotka johtuvat yhden tai useamman immuunivasteen mekanismin puutteesta. Epäspesifisen resistenssin määräävät tekijät. Hormonien, välittäjäaineiden ja peptidien vaikutus soluihin.