2661 0
Ayon sa mga kondisyon para sa pagbuo ng isang immunological na tugon sa mga antigen ng iba't ibang kalikasan, ang pag-unlad nito, tulad ng nabanggit sa itaas, ay sinamahan ng obligadong pagpapahayag ng mga molekula. pangunahing histocompatibility complex (MHC).
Tinitiyak ng sistema ng MHC ang regulasyon ng lahat ng anyo ng immunological na tugon, simula sa pagkilala, at sa huli - ang pangkalahatang kontrol ng immunological homeostasis.
Ang ganitong halos unibersal na kontrol sa estado ng immune system ay nabibigyang-katwiran ng mga kakaiba ng istrukturang organisasyon ng MHC system.
Ang matagumpay na pag-unlad ng molecular biology at genetics ay nag-ambag sa pagkuha ng bagong data at pag-unawa sa istraktura ng MHC, ang pag-aaral na nagsimula halos 50 taon na ang nakalilipas. Ang mga resulta ng pag-aaral ng pangunahing histocompatibility complex system ay makikita sa isang malaking bilang ng mga monograph, review, at artikulo. Samakatuwid, ang mga pangunahing ideya lamang tungkol sa sistema ng MHC na kinakailangan para sa pag-unawa sa kakanyahan ng proseso ng pagkilala sa mga antigen ng tumor ay isinasaalang-alang sa ibaba.
Dalawang pangunahing grupo ng MHC antigens ang kilala - mga klase I at II, ang karamihan sa mga molekula ay maaaring lumahok sa pagtatanghal ng antigen. Sa binibigkas na mga pagkakaiba-iba sa istraktura, mga tampok, pag-andar, genetic na organisasyon, lokalisasyon sa cell, muling pamamahagi sa mga tisyu ng iba't ibang mga molekula ng mga klase I at II ng pangunahing histocompatibility complex, sila ay itinuturing na isang uri ng receptor para sa mga peptides ng antigens ng iba't ibang kalikasan , kabilang ang mga tumor.
Major histocompatibility complex first class antigens
Ang mga antigen ng MHC class I ay karaniwang ipinahayag ng halos lahat ng mga nucleated na selula (maliban sa mga selula ng mga unang yugto ng pag-unlad ng embryonic). Ang mga antigen ng MHC ay mga unibersal na istruktura, ang bilang nito ay nag-iiba depende sa uri ng tisyu at umabot sa maximum sa lamad ng mga lymphocytes ng lahat ng mga lymphoid tissue (lymph nodes, spleen), gayundin sa peripheral blood.Ang antas ng pagpapahayag ng class I antigens ng pangunahing histocompatibility complex sa mga selula ng atay, bato at endocrine organ ay makabuluhang mas mababa. Ang mga tampok ng mga tisyu at ang kanilang pagganap na estado, ang posibilidad ng pagbuo ng isang partikular na patolohiya ay nakakaapekto rin sa antas ng pagpapahayag ng MHC class I antigens. Ang mga cell na kulang sa MHC antigens ay itinuturing na mutant. Ang hindi pa nagagawang polymorphism ng mga pangunahing histocompatibility complex antigens sa loob ng isang species ay nagsisiguro sa pagiging natatangi at pagiging natatangi ng antigenic na istraktura ng mga indibidwal na indibidwal ng parehong species; ang polymorphism na ito ay kinokontrol ng MHC genes.
Dapat din itong isaalang-alang na sa una sa mga normal na tisyu ang antas ng pagpapahayag ng class I MHC antigens ay iba at depende sa lokalisasyon at mga katangian ng ilang mga cell. Halimbawa, sa mga cell ng epithelium ng bituka, larynx, mammary gland, baga, ang antas ng pagpapahayag ng class I antigens ng pangunahing histocompatibility complex ay karaniwang mataas, sa mga cell ng skeletal muscles at gastric mucosa ito ay mababa. , at sa mga selula ng central nervous system ang mga antigen na ito ay halos hindi nakikita.
Ang heterogeneity ng cellular na komposisyon ng ilang mga organo o tisyu, sa turn, ay tumutukoy sa mga posibleng pagkakaiba sa pagpapahayag ng MHC class I antigens ng iba't ibang mga cell. Ang isang mahalagang papel dito ay nilalaro ng mga katangian ng microenvironment, lalo na, ang paggawa ng mga cytokine, na naiibang nakakaapekto sa pagpapahayag ng MHC class I antigens.
Ang mga molekula ng MHC class I antigens ay kinakatawan ng iba't ibang loci: A, B, C - mga klasikal na molekula na may binibigkas na polymorphism, pati na rin ang G, E at F loci, na kilala bilang mga non-classical na molekula ng class I antigens ng pangunahing histocompatibility complex; Kasama rin sa mga nonclassical na molekula ang CDId. Ang parehong klasikal na MHC class I antigen molecule at non-classical G locus antigens ay maaaring nasa soluble form - sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C, at sHLA-G.
Ang mga pangunahing tampok na istruktura ng MHC class I antigens ay ang mga sumusunod. Ang molekula ng antigen ng klase na ito ay isang integral membrane glycoprotein (isang heterodimer na may molecular weight na 45 kDa) at binubuo ng isang mabigat na oc-chain, na kinabibilangan ng a1-, a2- at a3-domain. Ang mga domain ng a1 at a2 ay maaaring direktang magbigkis sa mga peptide ng tumor, habang ang domain ng a3 ay naglalaman ng isang non-polymorphic na rehiyon - isang ligand para sa mga cytotoxic T cells na nakikipag-ugnayan sa CD8+-lymphocyte receptor at homologous sa Ig contact site.
Ang paggana ng MHC class I molecules ay higit na nauugnay sa b2-microglobulin (b2m), na gumaganap ng mahalagang papel sa mga katangian ng a-chain at isang natutunaw na light chain. Parami nang parami ang mga ulat na lumilitaw sa panitikan, ang mga may-akda nito ay nagsisikap na makahanap ng koneksyon sa pagitan ng pagpapahayag ng MHC class I antigens at ang B2m gene.
Ang mga datos na nakuha ay magkasalungat. Gayunpaman, mayroong isang malakas na katwiran para sa pagtataas ng tanong na ito, batay sa dalawang nakakahimok na katotohanang ito. Una, hindi alintana kung kasalukuyang posible na igiit ang pagkakaroon ng isang link sa pagitan ng pagbawas sa pagpapahayag ng pangunahing histocompatibility complex at B2m, ipinakita na ang mga peptide ng tumor ay maaaring direktang magbigkis sa B2m, na bumubuo ng isang kumplikadong may mabigat na kadena. ng MHC class I antigen molecule.
Sa partikular, ang isang HLA-A2-restricted epitope na nagbubuklod sa N-terminus ng B2m ay may ganitong kakayahan, na pagkatapos ay kinikilala cytotoxic lymphocytes (CTLs). Ang pangalawa ay ang mga anomalya sa pagpapahayag ng v2m ay madalas na pinagsama sa paglaban sa pagkilos ng mga CTL.
Tungkol sa pagkakakilanlan ng anumang mga ugnayan sa pagitan ng pagpapahayag ng MHC class I antigens at B2m, kung gayon, tulad ng naipahiwatig na, ang mga datos na ito ay magkakaiba. Ang pag-aaral ng isang malaking bilang ng iba't ibang mga tumor (melanoma, kanser sa bituka, nasopharynx, atbp.) ay nagpakita na sa karamihan ng mga obserbasyon, ang pagpapahayag ng MHC class I antigens ay nabawasan.
Sa ilang mga kaso, ito ay pinagsama sa isang mutation ng B2m gene, habang sa iba ay hindi. Ito ay sumusunod mula dito na ang mga may-akda ng ipinakita na data ay hindi isinasaalang-alang ang somatic mutations ng B2m gene bilang pangunahing mekanismo para sa pagbabawas ng antas ng class I antigens ng pangunahing histocompatibility complex.
Sa kaibahan sa puntong ito ng pananaw, kapag pinag-aaralan ang pagpapahayag ng MHC class I antigens (A, B, C) na kahanay ng B2m gene, ipinakita ng iba pang mga may-akda na ang pagbawas sa pagpapahayag ng mga antigen na ito sa mga pangunahing carcinoma ng kanser sa suso sa 40% ng mga kaso ay pinagsama sa isang pagbawas sa pagpapahayag ng B2m gene sa pamamagitan ng kumpara sa na para sa mga normal na tisyu.
Sa 12% lamang ang hitsura ng v2m ay maihahambing sa pamantayan; ang pagbawas sa pagpapahayag ng β2m ay hindi sinamahan ng mga depekto sa β2m gene. Ang pag-aaral ng mga mekanismo ng molekular ng pagbaba sa pagpapahayag ng MHC class I antigens ay nagbigay ng mga batayan para sa konklusyon na ang naturang pagbaba ay isang kababalaghan na nangyayari pangunahin sa antas ng post-transcriptional at maaaring makaapekto sa pagpapahayag ng B2m gene.
Ang isang mas hindi malabo na interpretasyon ng presensya sa 2m ay ipinahayag ng ibang mga may-akda. Kaya, ipinakita na sa isang makabuluhang bilang ng mga selula ng iba't ibang linya ng mga malignant na tumor, kabilang ang melanoma, kanser sa bato, at iba pa, ang antas ng pagpapahayag ng MHC class I antigens ay nabawasan nang husto at, kahanay, ang pagpapahayag ng v2m ay maaaring humina o ang microglobulin na ito ay hindi ipinahayag sa lahat.
Sa wakas, hindi mabibigo ang isang tao na tandaan ang data ayon sa kung saan ang kakulangan ng pagpapahayag o isang mababang antas ng β2m sa mga daga ng ilang mga strain ay pinagsama sa isang depekto sa pagkahinog ng CD4-CD8+ T-lymphocytes na nagpapahayag ng TCR at isang depekto sa cytotoxicity ng T-lymphocytes. Mula sa mga datos na ito ay sumusunod na ang pagpapahayag ng mga molekula ng klase I ng pangunahing histocompatibility complex ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa positibong pagpili ng mga T cells, lalo na ang mga nagpapahayag ng a- at b-chain ng TCR sa panahon ng thymic maturation.
Sa kabila ng ipinahiwatig na magkasalungat na data, ang pag-aaral ng B2m, ang pag-aaral nito sa nasopharyngeal carcinoma ay nagpakita ng isang makabuluhang pagtaas sa antas ng protina na ito na may mga pagkakaiba sa mga indibidwal na yugto ng proseso, na may pagkalat ng tumor at metastases. Ang isang pagtaas sa antas ng B2m ay madalas na sinusunod sa mga mahihirap na pagkakaiba-iba ng mga anyo ng tumor na ito, gayunpaman, ayon sa mga may-akda ng mga pag-aaral, ang diagnostic na kahalagahan ng marker na ito ay mababa.
Ang ipinakita na data, sa kabila ng kanilang hindi pagkakapare-pareho, ay nagpapahiwatig na ang pagpapahayag ng B2m sa malignantly transformed cells sa isang makabuluhang bilang ng mga kaso ay nauugnay sa mga depekto sa pagkilala at isang pagbawas sa cytotoxicity, na nagpapaliwanag ng karapat-dapat na interes sa pag-aaral ng papel ng B2m sa ang proseso ng pagkilala sa mga antigens ng tumor.
Malamang na ang karagdagang pananaliksik sa direksyon na ito ay maaaring magsilbing batayan hindi lamang para sa paghula sa kurso ng proseso ng tumor, kundi pati na rin para sa mga diskarte sa regulasyon ng induction ng immunological na tugon. Sa eskematiko, ang istraktura ng klasikal na MHC class I antigens ay ipinapakita sa fig. apat.
kanin. 4. Schematic na istraktura ng class I histocompatibility antigens
Ang pagnanais na linawin ang mga mekanismo para sa pagbawas ng pagpapahayag ng MHC class I antigens ay hindi limitado sa paghahanap para sa isang koneksyon sa mga mutasyon sa B2m gene. Sa partikular, ipinakita na ito ay maaaring dahil sa pagkawala ng heterozygosity (LOH) sa 6p21 chromosome.
Ang mekanismong ito ay humahantong sa isang hindi maibabalik na pagbaba sa antas ng HLA haplotype sa iba't ibang mga tumor at, sa kabila ng hindi sapat na kaalaman, ay maaaring maging isang seryosong balakid sa therapeutic effect ng pagbabakuna sa mga antigens ng tumor. Ang pagbaba ng heterozygosity ay natagpuan sa mga sample na nakuha mula sa mga tumor ng nasopharynx, bituka, at melanoma, na nagpapahintulot sa mga may-akda, batay sa isang malaking halaga ng materyal na pinag-aralan, na hatiin ang mga tumor sa LOH-negatibo at LOH-positibo upang makilala ang mga pasyente na maaaring ituring na nangangako para sa immunotherapy.
Mga protina ng transporter
Upang maipatupad ang proseso ng pagkilala, ang mga antigen ng MHC class I kasama ang mga peptide ng tumor ay dapat na maihatid sa ibabaw ng selula ng tumor. Ang transportasyon ng kumplikadong ito, bilang panuntunan, ay maaaring isagawa lamang sa pagkakaroon ng mga protina ng transporter - TAP (transporter antigene proteinses).Ang TAP ay isang heterodimer na kabilang sa subfamily ng mga transmembrane transporter, na na-synthesize sa cytosol, kung saan nauugnay ito sa isang complex na kinabibilangan ng mga a-chain ng major histocompatibility complex, ang tumor peptide, B2m, at dinadala ang complex na ito sa endoplasmic reticulum. , kung saan nagaganap ang pagproseso. Sa kasalukuyan, kilala ang dalawang subunit ng protina na ito - TAP-1 at TAP-2.
Ang kahalagahan ng TAP-1 at TAP-2 sa proseso ng pagkilala ay hindi limitado sa transportasyon ng kumplikadong ito, dahil kasama nito ay nagbibigay din sila ng samahan ng mga molekula ng MHC. Ang aktibidad ng mga transporter protein ay kinokontrol ng PSF1 at PSF2 (peptide suppy factor).
Ang class I MHC molecule ay nakikipag-ugnayan sa isang transporter protein sa pamamagitan ng isang molecule na kilala bilang tapazin, na naka-encode ng MHC-associated gene. Ang pagpapahayag ng tapazin sa ilang mga kaso ay maaaring magtama ng mga depekto sa pagkilala sa CTL, na nagpapahiwatig ng mahalagang papel ng protina na ito sa HLA-l-restricted recognition.
Kasunod na nabuo, ang trimer sa itaas ay dinadala mula sa cytosol sa pamamagitan ng Golgi apparatus patungo sa ibabaw ng tumor cell at ipinakita ang kaukulang mga epitope sa CD8+T-lymphocyte receptors. kanin. Inilalarawan ng 5 ang pagkakasangkot ng mga transport protein sa paggalaw ng pangunahing histocompatibility complex na antigens-tumor antigens complex.
kanin. 5. Pakikilahok ng mga transport protein sa paggalaw ng MHC antigens-tumor antigens complex:
TAP - tumor peptide transporter proteins, TCR - T-lymphocyte receptor
Sa mga tuntunin ng pangkalahatang ideya tungkol sa paggana ng TAP, ang data na nakuha kamakailan sa pag-aaral ng mga melanoma cell ay mahalaga din. Ito ay sumusunod mula sa kanila na ang paglitaw ng mga point mutations sa mga gene na naka-encode ng MHC class I antigens ay nakakagambala sa kakayahan sa transportasyon ng TAP, na maaaring maiwasan ang pagkilala ng mga cytotoxic lymphocytes at itinuturing na isa pang dahilan para sa pagtakas ng tumor mula sa immunological control.
Ang kahusayan ng pagtatanghal ng antigen sa kumbinasyon ng mga molekula ng class I MHC CTL ay nakasalalay hindi lamang sa pagkakaroon ng expression ng TAP, kundi pati na rin sa kanilang functional na aktibidad. Ang mga mekanismo ng molekular ng pagkagambala sa functional na aktibidad ng TAP ay hindi lubos na nauunawaan. Gayunpaman, sa kasalukuyan, mayroon nang impormasyon tungkol sa ilang mga mekanismo ng paglabag sa pagpapahayag at functional na aktibidad ng TAP.
Ipinapalagay na ang mga naturang karamdaman ay maaaring dahil sa translocation at point mutations sa mga gene na naka-encode sa mga protina na ito, na humahantong sa pagkawala ng kakayahan ng cell na magpakita ng class I antigens ng major histocompatibility complex. Samakatuwid, mayroong bawat dahilan upang maniwala na ang depekto sa sistemang ito ay maaaring ituring na isa sa mga pangunahing pagbabago sa pagpapahayag ng MHC class I antigens.
Ito ay kinumpirma ng mga resulta ng isang pag-aaral ng mga non-small cell lung carcinoma cells, kapag ang mga point mutations, na sinamahan ng may kapansanan sa TAP function, ay natagpuan sa adenosine triphosphate-binding site ng protina na ito. Ang posibilidad ng pagkakaroon ng mga inhibitor ng aktibidad ng TAP ay hindi rin ibinukod.
Ang huling palagay ay batay sa katotohanan na hinaharangan ng herpes simplex virus protein ICP47 ang transportasyon ng TAP. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang pagkakaroon ng iba pang mga inhibitor ng aktibidad ng TAP, parehong viral at iba pang pinanggalingan, ay hindi maaaring maalis.
Dapat ding bigyan ng pansin ang hindi pantay na antas ng kahalagahan ng pagpapahayag ng TAP sa mga selula ng mataas at mababang immunogenic na mga tumor. Kaya, ang pag-aaral ng peptide presentation sa virus-induced tumor ng C57B1/6 mice ay nagpakita na ang kahusayan ng peptide presentation ng mahinang immunogenic tumor ay malinaw na nakasalalay sa TAP expression, habang walang binibigkas na pag-asa sa peptide presentation ng highly immunogenic tumor na sinusunod.
Ang katotohanan ng TAP-independiyenteng pagkilala ay nangangailangan ng isang paliwanag, ang posibilidad na lumitaw kamakailan lamang salamat sa gawain ni T. Fiedler at mga katrabaho.
Nakuha nila ang data, ayon sa kung saan, sa mga kaso ng TAP defect, ang pagtatanghal ng mga antigens ng tumor na may pakikilahok ng mga molekula ng CDld ay nananatiling hindi nagbabago. Kaugnay ng mga datos na ito, itinuturing ng mga may-akda na posible na isaalang-alang ang pagtatanghal na may pakikilahok ng CDld bilang isang karagdagang mekanismo ng pagkilala.
Ang mga mekanismo ng molekular ng pagbaba sa functional na aktibidad ng mga TAP ng tao at mouse ay nakilala rin, at ang mga istruktura na nagbibigay ng aktibidad ng mga transporter na protina na ito ay natukoy din. Sa partikular, kapag pinag-aaralan ang pagkakasunud-sunod ng amino acid ng mga TAP, natagpuan na ang pagkakaroon ng glutamic acid sa posisyon 263 (Glu-263) ay nagsisiguro sa kanilang transport function.
Ang pagbaba sa functional na aktibidad ay maaari ding nauugnay sa isang paglabag sa katatagan ng mRNA gene na responsable para sa pagtatanghal ng antigen, na kadalasang sinasamahan ng pagbawas sa pagpapahayag ng MHC class I antigens.
Ang mga pagbabago sa functional na aktibidad ng mga transport protein ay maaaring humantong sa pagkagambala sa pagproseso ng antigen. Ito ay pinatunayan ng isang kamakailang itinatag na katotohanan na nakuha sa pag-aaral ng renal carcinoma; ang kalubhaan ng naturang mga depekto sa mga selula ng mga indibidwal na linya ng renal carcinoma ay lubos na nagbabago.
Mahalagang tandaan na ang dalas ng pagtuklas ng mga depekto ng TAP sa iba't ibang mga tumor ay hindi pareho. Kung ang mga ito ay madalas na napansin sa mga melanoma, renal carcinoma, pagkatapos ay sa kanser sa baga at mga bituka na carcinoma, ang pagbaba sa aktibidad ng TAP ay hindi napansin o bahagyang binibigkas.
Ang data sa hindi pantay na antas ng pinsala sa functional na aktibidad ng TAP sa iba't ibang mga tumor ay mahalaga hindi lamang dahil muli nilang inilalarawan ang mga biological na katangian ng mga selula ng tumor, ngunit nakatuon din sa paghahanap ng mga mekanismo na ang pinsala ay maaari ring mag-ambag sa pagkagambala ng representasyon ng mga antigen ng tumor.
Ang mahalagang papel ng pagpapahayag ng TAP at ang wastong antas ng kanilang functional na aktibidad para sa proseso ng pagkilala sa mga antigens ng tumor ay nagpapalinaw kung bakit ang kakulangan ng mga transport protein na ito ay may napakalaking epekto sa induction ng isang immunological na tugon sa mga antigen na ito.
Ang impormasyon ay lumitaw na na ang pagbaba sa antas ng pagpapahayag ng TAP ay maaari ding magamit upang masuri ang mga klinikal na tampok ng kurso ng proseso ng tumor, sa partikular, ang pagbabala nito. Ang nasabing data, halimbawa, ay nakuha sa pag-aaral ng mga selula ng melanoma, nang mapansin na ang progresibong kurso ng melanoma at ang pagtakas nito mula sa pagkilala sa CTL ay pinagsama sa isang pagbawas sa antas ng pagpapahayag ng TAP.
Ang mga parallel na pag-aaral ng TAP-1, TAP-2, LMP-2, LMP-7, class I antigens ng MHC at B2m ay nagpakita na hindi lamang ang mga pagbabago sa TAP-1, ngunit, posibleng, TAP-2, ay maaaring maging independiyenteng prognostic marker sa panahon ng paglago ng mga pangunahing melanoma.
Mga protina ng Epstein-Barr virus
Kasama ng mga transporter protein, na mahalagang bahagi ng pagkilala, ang isa pang pangkat ng mga protina na pinagmulan ng viral ay may malaking kahalagahan. Pinag-uusapan natin ang tungkol sa mga protina ng Epstein-Barr virus - LMP (malaking multifunctional protease), na kabilang sa isang bagong klase ng mga regulator at isang subunit ng 20S proteasome. Sa kasalukuyan, maraming mga subunit ng protina na ito ang kilala - LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, LMP-7, LMP-10 na may iba't ibang molekular na timbang; 9 na mga gene na naka-encode sa mga protina na ito ay nakilala.Ang pagpapahayag ng mga protina ng LMP ay natagpuan sa iba't ibang mga tumor: nasopharyngeal carcinoma, gastric cancer at iba pang mga malignant na tumor na epithelial origin, Hodgkin's disease, Burkitt's lymphoma, atbp., at metastases.
Ang pag-unawa sa papel ng LMP ay sumusunod sa mga katangian ng mga proseso kung saan sila lumalahok. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang LMP-2A at LMP-2B subunits, na may katulad na molekular na organisasyon, ay sapat na pinag-aralan. Ang protina LMP-2A ay nauugnay sa tyrosine kinases ng pamilyang src at isang substrate para sa kanila, at ang tyrosine phosphorylation ng LMP-2A ay nagpapahiwatig ng proseso ng pagdirikit sa protina ng extracellular matrix - ECM (extra cellular matrix).
Kasama ng mga nakalistang protina, ang paglahok nito ay ipinag-uutos sa halos lahat ng mga kaso ng pagkilala, iba pang mga protina, tulad ng MECL-1, PA28-a, PA28-b, tapazin, atbp., na kinokontrol ng mga gene na naka-link sa mga gene na kontrolin ang pagtatanghal ng antigen.
Batay dito, ipinapalagay na ang HLA-I-deficient phenotype ng isang tumor, tulad ng melanoma, ay nauugnay sa isang pagbawas sa bilang ng maraming mga bahagi, kung saan, una sa lahat, TAP, LMP, PA28-a o Dapat pansinin ang PA28-b, habang ang pagpapahayag ng iba pang mga bahagi, tulad ng calreticulin, ER60, protein disulfide isomerase, calnexin ay alinman sa hindi nagbabago o nabawasan.
Ang mga depekto sa TAP at LMP ay mas madalas na nakikita sa mga metastatic na cell kaysa sa mga pangunahing tumor, na maaaring dahil sa mas malaking genetic instability ng mga cell na ito. Bilang resulta, ang mga kundisyon ay nilikha para sa pagpili ng isang clone ng mga selula ng tumor na may kakayahang makatakas sa pagkilala, na pinaghihigpitan ng mga molekula ng klase I ng pangunahing histocompatibility complex.
Ang pag-aaral ng mga mekanismo ng molekular ng proseso ng pagkilala ay hindi limitado sa pag-unawa sa kakanyahan nito. Kaya, sa pag-aaral ng melanoma, nakuha ang data, ayon sa kung saan ang pagpapasiya ng TAP at LMP ay maaari ding magkaroon ng klinikal na kahalagahan.
Ang mga resulta ng isang parallel na pag-aaral ng LMP-2, LMP-7, TAP-1, TAP-2, MHC class I antigens at B2m sa mga melanoma cells na may iba't ibang densidad ay nagpapahiwatig na:
1) ang pagpapahayag ng mga marker na ito ay hindi nauugnay sa density ng tumor;
2) isang pagbawas sa halaga ng LMP at TAP sa maraming mga kaso ay pinagsama sa isang pagpapahina ng pagpapahayag ng mga molekula ng MHC;
3) isang pagbawas sa antas ng pagpapahayag ng TAP-1 at TAP-2 na nauugnay sa pagkakaroon ng metastases.
Ang isa pang halimbawa ng hindi kanais-nais na kumbinasyon ng pagbaba sa antas ng pagpapahayag ng mga MHC molecule, transporter protein, at tumor antigens ay ang sumusunod na data. Ito ay naka-out na ang pagbawas sa pagpapahayag ng melanoma antigen MART-1/Melan-A, TAP, at mga molekula ng pangunahing histocompatibility complex class I sa mga selula ng mga pasyente na may melanoma ay humantong sa kamatayan; ang immunotherapy ay hindi epektibo. Ipinapaliwanag nito kung bakit kasalukuyang ginagawa ang mga pagtatangka upang gamitin ang mga resulta ng pagtukoy sa pagpapahayag ng mga protina ng TAP at LMP sa klinika.
Gayunpaman, sa kabila ng hindi mapag-aalinlanganang kahalagahan ng mga protina ng TAP at LM P sa proseso ng pagkilala, may mga obserbasyon na naglalarawan ng posibilidad ng mga pagbubukod. Tulad ng paulit-ulit na nabanggit, ang pagbawas sa expression ng TAP ay karaniwang nauugnay sa isang pagbawas sa expression ng MHC class I antigens.
Kasama nito, ang mga kaso ay kilala kapag ang naturang parallelism ay wala, na kung saan ay nakumpirma ng mga resulta ng pag-aaral ng mga cell ng dalawang linya ng human nasopharyngeal carcinoma. Sa mga cell ng parehong linya, ang expression ng LMP-2, TAP-1, TAP-2, LMP-7, HLA-B allele molecules ay nabawasan.
Sa mga cell ng isa sa mga linya - HSC5, sa kabila ng isang binibigkas na pagbaba sa antas ng TAP, ang pagpapahayag ng mga molekula ng HLA-A2 ay nabanggit, na nagpapahiwatig ng posibilidad ng pagdadala ng mga antigen ng MHC nang walang paglahok ng TAP.
Malamang na ang posibilidad na ito ay nakasalalay sa isang bilang ng mga hindi pa kilalang tampok ng mga proseso ng intracellular na nagaganap sa isang partikular na selula ng tumor. Samakatuwid, ang pagkakaroon ng kahit na nakahiwalay na mga kaso ng transportasyon ng mga complex ng tumor peptides at MHC molecule sa kawalan ng TAP ay nagdudulot ng problema para sa mga mananaliksik upang malaman sa ilalim ng kung anong mga kondisyon ang nangyayari.
Kaya, masasabi na ang TAP at LMP ay kinakailangang mga bahagi ng isang epektibong proseso ng pagkilala sa mga antigen ng tumor. Ang pagbaba sa antas ng pagpapahayag ng mga protina na ito at ang kanilang functional na aktibidad ay isa sa mga pangunahing dahilan para makatakas ang tumor mula sa immunological control. Ang pagbaba sa kanilang pagpapahayag ay kadalasang nauugnay sa pagbaba ng sensitivity hindi lamang sa lysis ng mga cytotoxic lymphocytes, kundi pati na rin sa mga natural killer.
Ang pangunahing papel ng TAP at LMP sa pagkilala ay nagpapatunay sa pagiging posible ng isa pang walang alinlangan na promising na diskarte sa pangkalahatang diskarte ng immunotherapy - pagtaas ng antas ng pagpapahayag ng mga protina na ito sa iba't ibang paraan: paglipat ng kaukulang mga gene, ang pagkilos ng mga cytokine na nagpapahusay sa kanilang pagpapahayag, sa partikular IFNy, atbp.
Ang mga antigen na pinaghihigpitan ng class I na mga molekula ng pangunahing histocompatibility complex ay maaaring iharap sa iba't ibang paraan. Direktang pagtatanghal - pagkasira ng mga cytolytic na protina na may pakikilahok ng mga proteasome, transportasyon ng mga peptides sa pamamagitan ng lamad ng endoplasmic reticulum at kasunod na pagpapahayag ng kumplikadong MHC molecule - mga epitope ng tumor antigen sa ibabaw ng tumor cell.
Ang cross-presentation ay kinabibilangan ng intracellular processing ng tumor antigens ng antigen-presenting cells. Tulad ng nalalaman, ang direktang pagtatanghal, bilang panuntunan, ay naglalayong ipakita ang antigen ng CD8+T-lymphocytes, at ang cross-presentation ay naglalayong CD4+T-lymphocytes. Kasabay nito, ipinakita na ang cross-presentation ay kinakailangan din para sa induction ng mga cell ng memorya ng CD8 +; gayunpaman, nananatiling hindi malinaw kung ang naturang pagtatanghal ay maaaring makaapekto sa cytotoxicity ng huli.
Upang masagot ang tanong na ito, ang mga eksperimento ay isinagawa gamit ang induction ng direkta at cross presentation gamit ang mutant MHC class I antigens na hindi kayang magpakita ng kahit na normal na antigens ng klase na ito.
Ang mga resulta ng mga pag-aaral ay nagpakita na ang dating ay nag-udyok ng napakahinang cytotoxicity ng mga CTL, at ang pinakamainam na induction ng cytotoxicity, ngunit hindi ng mga CTL memory cell, ay nangyayari sa direktang pagtatanghal ng antigen ng mga tumor cells.
G locus antigens
Tulad ng nabanggit na, ang istraktura ng MHC class I antigens, kasama ang A, B, C loci, ay kinabibilangan din ng iba pang loci, sa partikular na G, E, at F, na, sa kaibahan sa mga antigen ng A, B, C loci, ay nailalarawan sa pamamagitan ng limitadong polymorphism at samakatuwid ay tinatawag na nonclassical molecules. Naiiba sila sa mga klasikal hindi lamang sa limitadong polymorphism, kundi pati na rin sa transkripsyon, pagpapahayag, at mga pag-andar ng immunological.Ang mga antigen ng G locus (hindi kasangkot sa klasikal na pagkilala) ay ipinahayag ng mga trophoblast, sa ibabaw kung saan ang mga antigen ng iba pang MHC loci ay karaniwang wala. Ang pisyolohikal na papel ng HLA-G sa mga kasong ito ay upang paghigpitan ang paglaki ng mga selula, kabilang ang mga trophoblast, kung saan ang mga antigen na ito ay may mahalagang papel sa pagtatatag ng pagpapaubaya ng fetus sa maternal immune system.
Ang interes sa pagtuklas ng mga antigen ng G locus sa mga selula ng tumor ay lumitaw kamakailan, at gumawa ng malaking kontribusyon si P. Paul et al. sa pag-unawa sa kahalagahan ng pagpapahayag ng HLA-G. Napag-alaman na ang HLA-G ay maaaring nasa membrane-bound at soluble form, na tumutukoy sa pagkakaroon ng iba't ibang isoform nito: HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4 - membrane-bound isoforms, HLA-G5 , HLA- G6, HLA-G7 - mga natutunaw na isoform; ang ilan sa mga ito ay matatagpuan kapwa sa mga supernatant ng mga kulturang selula at sa iba't ibang likido ng katawan.
Naturally, ang comparative novelty ng isyung ito ay nag-iiwan ng maraming mga detalye na hindi malinaw tungkol sa pagtatasa ng kahalagahan ng pagpapahayag ng mga antigens ng G locus. Gayunpaman, sa kabila ng ilang kalabuan ng naturang pagtatasa, ang mga resulta na nakuha ay ginagawang posible upang lubos na maitatag ang kahalagahan ng pagpapahayag ng mga molekula ng HLA-G ng mga selula ng tumor at maaaring magamit upang maunawaan ang mga proseso ng lysis ng mga selulang cytotoxic.
Ang huli ay higit sa lahat dahil sa ang katunayan na ang pakikipag-ugnayan sa HLA-G ay humahantong sa pagsugpo sa tumor cell lysis, ang pagbuo ng tolerance, na maaaring ituring na mga kanais-nais na kondisyon para sa tumor na makatakas mula sa immunological control. Ang posibleng pag-iwas sa lysis ng mga tumor cells na nagpapahayag ng HLA-G ay malinaw na nauugnay sa pagsugpo sa mga receptor na responsable para sa cytotoxicity.
Kamakailan, ilang uri ng naturang mga inhibitory receptor ang nakilala; isa sa mga ito ay unang inilarawan noong unang bahagi ng 1990s. Ang mas detalyadong impormasyon tungkol sa mga inhibitory receptor ay ibibigay sa ibaba.
Napag-alaman na ang mga inhibitory receptor ay nakikipag-ugnayan sa mga molekula ng HLA-G at sa gayon ay nag-aambag sa pagtakas ng tumor mula sa immunological control. Ang posibilidad nito ay pinahusay ng katotohanan na ang mga inhibitory receptor ay ipinahayag sa iba't ibang mga cytotoxic lymphocytes: T-lymphocytes, natural killer cells at natural killer T-lymphocytes.
Ang kalabuan ng mga interpretasyon ng kahalagahan ng pagpapahayag ng HLA-G antigens para sa proseso ng pagkilala ay napatunayan din ng mga resulta ng pag-aaral ng isang makabuluhang bilang ng mga sample ng iba't ibang mga tisyu ng tumor at mga cell ng maraming mga linya ng tumor upang makilala ang pagpapahayag ng mga antigens. A, B, C, pati na rin ang G at ang isoform nito - G1.
Ang mga resulta ng mga pag-aaral na ito ay nagpakita na sa isang maliit na bilang ng mga kaso, ang transkripsyon ng mRNA ng antigens ng G locus ay sinusunod sa kawalan ng pagpapahayag ng isoform nito, G1. Ang resulta ng mga pag-aaral na ito ay ang konklusyon na ang HLA-G antigens, at lalo na ang G1 isoform nito, ay alinman sa hindi gumaganap ng papel sa pagpapatupad ng nagbabawal na signal ng mga killer cell, o ang papel na ito ay bale-wala.
Ang iba pang mga mananaliksik ay dumating sa katulad na mga konklusyon kapag pinag-aaralan ang pagpapahayag ng HLA-G ng mga selula ng melanoma. Napag-alaman na ang mga melanoma cell ay nagpahayag ng antigen na ito lamang de novo, na nagbigay ng mga batayan upang isaalang-alang ang pagpapahayag ng HLA-G locus sa mga melanoma cells bilang hindi natural. Ang parehong mga mananaliksik ay nagpakita na ang IFNy ay hindi nakakaapekto sa pagpapahayag ng HLA-G antigens at, samakatuwid, ang therapy sa cytokine na ito ay hindi nakakatulong sa pagtakas ng tumor mula sa lysis.
Sa kabila ng katotohanan na ang mga may-akda ng mga pag-aaral na ito ay hindi nagbibigay ng pangwakas na pagtatasa ng kahalagahan ng pagpapahayag ng HLA-G, hindi nila ibinubukod na ang pagpapahayag ng mga antigen na ito ay maaaring maiwasan ang pag-unlad ng mga pagpapakita ng antitumor immunity na nag-aambag sa pag-unlad ng tumor.
Ang konklusyong ito ay ginawa sa pag-aaral ng mga melanoma cell, na nagpakita ng mataas na antas ng HLA-G transcription splicing, na sinamahan ng pag-unlad ng paglaki ng tumor.
Ang mga molekula ng HLA-G ay maaaring ipahayag sa mga activated macrophage at dendritic cells na pumapasok sa lung carcinoma, pati na rin sa tissue ng baga sa iba pang mga pathological na proseso.
Ipinapalagay na ang pagpapahayag ng HLA-G ng mga cell na ito ay maaaring makagambala sa pagtatanghal ng antigen at ito ay paborable para sa pag-unlad ng parehong malignant na paglaki at nagpapasiklab na proseso.
Ang ilang mga may-akda ay may posibilidad na isaalang-alang ang HLA-G expression bilang isang kadahilanan sa pagtakas ng tumor mula sa immunological control, kahit na sa mga kaso kung saan ang mga pag-aaral ay hindi nagbibigay ng direktang ebidensya para sa naturang konklusyon. Halimbawa, sa pag-aaral ng mga cell (bagong nakahiwalay at mga cell ng iba't ibang linya) ng hepatoma, melanoma, carcinoma, walang expression ng HLA-G antigens ang nakita.
Napansin din na ang mga tumor ay hindi na-infiltrate ng natural killer cells at walang nakitang lysis ng tumor cells. Gayunpaman, hindi ibinubukod ng mga may-akda ang posibleng papel ng MHC antigens ng HLA-G locus sa proseso ng pagtakas ng tumor mula sa immunological control. Naitatag na ang mga molekula ng HLA-G ay ipinahayag sa mas maraming kaso ng mga macrophage at DC na pumapasok sa lung carcinoma kaysa sa mga di-malignant na sakit.
Habang ginalugad ang papel ng expression ng HLA-G, nabawasan ang mga pagdududa tungkol sa kahalagahan nito, at mayroon na ngayong ebidensya na ang ekspresyong HLA-G ay maaaring:
1) maging isang karagdagang mekanismo para sa pagtakas ng tumor mula sa immunological control;
2) magbuod ng immunological tolerance;
3) pagbawalan ang cytotoxicity ng mga killer cell.
Kung isasaalang-alang natin na maaaring pigilan ng HLA-G ang lysis ng iba't ibang mga killer cell, kung gayon ang saklaw ng mga posibleng negatibong epekto ng pagpapahayag ng mga molekulang ito ay lumalawak nang malaki.
Ang mga molekula ng E locus - HLA-E ay nabibilang din sa mga hindi klasikal na antigen ng sistema ng MHC. Ang mga molekula na ito ay nailalarawan sa pamamagitan ng limitadong polymorphism at nagbubuklod na may mataas na pagtitiyak na peptide 1a, na nagmula sa polymorphic na mga klasikal na molekula A, B, C at nagpapatatag ng mga protina ng MHC, na pinapadali ang kanilang paggalaw sa lamad ng cell.
Ang pag-aaral ng kristal na istraktura ng HLA-E ay nagpakita na ito ay may kakayahang magbigkis sa la HLA-1 peptides na may partisipasyon ng transporter proteins (TAP-dependent way), at maaaring makipag-ugnayan sa natural killer receptors, na pumipigil sa kanilang lysis. Ang pagtitiyak ng pagbubuklod ng mga molekula ng E locus sa 1a ay tinutukoy ng mga intrinsic na katangian ng molekula ng HLA-E.
Tulad ng mga molekula ng antigen ng HLA-G, ang mga molekula ng HLA-E antigen ay nakikita rin sa mga trophoblast, pinipigilan ang aktibidad ng mga natural na mamamatay at itinuturing na bahagi ng proteksyon laban sa pagkilala ng mga cytotoxic lymphocytes ng ina; sa ilalim ng ilang partikular na kundisyon, ang mga HLA-E antigens ay maaaring mag-activate ng mga natural killer.
Kung walang pangunahing peptide sa endoplasmic reticulum, kung gayon ang mga molekula ng E locus ay mawawala ang kanilang katatagan at bumababa kahit na bago maabot ang ibabaw ng cell. Kung ang mga pagbabago ay nangyari sa mga selula (bilang resulta ng impeksiyon, malignant na pagbabagong-anyo), ang pagpapahayag ng A, B, C ay bumababa o ang aktibidad ng TAP ay napigilan, ang mga molekula ng E locus ay maaaring hindi rin umabot sa ibabaw.
Ang mga mekanismo ng molekular para sa pagtukoy ng pag-andar ng E locus antigens ay para sa karagdagang pag-aaral. Gayunpaman, sa pagkakaroon ng isang bilang ng mga hindi nasagot na katanungan, mayroong katibayan ng isang malakas na ugnayan sa pagitan ng pagpapahayag ng mga antigens ng E locus at ang co-expression ng B2m.
Tulad ng nabanggit, ang isa pang locus ng mga molekula ng class I antigens ng pangunahing histocompatibility complex, ang F locus, ay inilarawan. Ang impormasyon tungkol sa locus na ito ay napakalimitado, at isang paghahambing na pag-aaral ng pagpapahayag ng mga antigens ng F locus sa mga unggoy at tao. ay nagpakita na ito ay nakikita lamang sa mga tao. Walang data sa papel ng mga molekula ng F locus sa pagkilala sa mga antigen ng tumor.
Sa pagtatapos ng pagtatanghal ng data sa mga klasikal at hindi klasikal na molekula, hindi maaaring balewalain ng isang tao ang kamakailang nakuha na mga katotohanan na ang mga natutunaw na anyo ng parehong mga klasikal at hindi klasikal na molekula, sa partikular na HLA-G, ay maaaring mag-udyok ng apoptosis ng mga aktibong CD8+ T-lymphocytes.
Ang pag-aaral ng kakayahang ito na nag-uudyok ng apoptosis na may kaugnayan sa na-activate na CD8+T-lymphocytes ay nagpakita na ang kanilang pagbubuklod sa mga natutunaw na anyo ng parehong klasikal at di-klasikal na antigens ay humahantong sa pagtaas ng pakikipag-ugnayan ng Fas/FasL, pagtatago ng natutunaw na anyo ng FasL ng CD8+ T-lymphocytes, na sinamahan ng pagsugpo ng cytotoxicity. mga cell na ito.
Iminumungkahi ng mga may-akda na ang mga natutunaw na anyo ng mga antigen na ito ay gumaganap ng isang immunoregulatory na papel sa iba't ibang mga kondisyon, kabilang ang isang bilang ng mga sakit na nailalarawan sa pamamagitan ng pag-activate ng mga selula ng immune system at isang pagtaas sa antas ng sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C , sHLA-G sa serum ng dugo.
Upang maunawaan ang kahalagahan ng pagpapahayag ng MHC class I antigens, ang katotohanan na ang antas ng expression ng MHC antigens ay may ibang epekto sa induction ng cytotoxicity ng iba't ibang mga killer cell ay mahalaga. Kaya, para sa pinakamainam na lysis ng CTL tumor cells, ang isang mataas na antas ng MHC class I antigens ay kinakailangan, habang ang epektibong lysis ng iba pang mga killer cell, sa partikular na mga natural na mamamatay, ay maaari ding isagawa sa isang mababang antas ng mga pangunahing histocompatibility complex antigens, na ipinakita sa mga eksperimento na may bituka adenocarcinoma. mga daga.
Mga pagbabago sa pagpapahayag ng MHC antigens
Ang mga pagbabago sa pagpapahayag ng MHC antigens (pangunahin ang isang pagbaba) ay natukoy sa maraming mga precancerous na kondisyon, na kung saan ay lalo na binibigkas sa MHC class I antigens. Ang mga dahilan para sa pagbaba na ito ay maaaring iba: mutations sa kaukulang mga gene na kumokontrol sa pagpapahayag ng MHC class I antigens, dysregulation ng antigen presentation na kinasasangkutan ng MHC class I antigens, pagsugpo sa glycolysis o transportasyon ng MHC class I molecules, mutations sa TAP genes, mutations o muling pamimigay sa в2m, mga pagbabago sa istruktura ng chromatin ng mga antigen ng klase I MHC, pagpapahayag ng mga oncogene at pagbaba sa antas ng pagpapahayag ng mga molekula ng MHC sa ilalim ng impluwensya ng mga virus, atbp.Ang isang sapat na dami ng data ay nagpapakita na ang isang pagbawas sa antas ng pagpapahayag ng MHC class I antigens ay madalas na sinusunod sa naturang precancerous pathologies tulad ng dysplasia, warts, papillomas. Gayunpaman, hindi ito sinusunod sa lahat ng precancerous na kondisyon. Halimbawa, sa condylomas, kanser sa cervix, suso, larynx at ang pagkakaroon ng naaangkop na genetic at morphological na mga pagbabago, ang pagpapahayag ng mga antigens ng pangunahing histocompatibility complex ng klase I ay hindi may kapansanan.
Bukod dito, sa ilang mga kaso, halimbawa, sa mga adenoma ng bituka, na kilala na nailalarawan sa pamamagitan ng akumulasyon ng mga oncogenes tulad ng k-ras, ang pagpapahayag ng mga antigen ng histocompatibility ay hindi nabago. Ang pagkakaroon ng pagpapahayag ng MHC class I antigens sa maraming mga kaso ay pinagsama sa isang kanais-nais na pagbabala, halimbawa, sa kanser sa suso, larynx, atbp.
Ang iba't ibang mga dysplasia, na sinamahan ng isang pagbawas sa pagpapahayag ng MHC class I antigens, lalo na, na may lokalisasyon sa cervix, mga organo ng respiratory at gastric tract, ay madalas na pinagsama sa isang pagbawas sa pagpapahayag ng mga malagkit na molekula na mahalaga para sa intercellular. pakikipag-ugnayan sa pagbuo ng antitumor immunity.
Ang Scheme 1 ay nagbibigay ng pangkalahatang ideya ng dinamika ng MHC class I antigen expression sa mga normal na selula, sa mga precancerous na kondisyon, pati na rin sa mga malignantly transformed na mga cell ng iba't ibang mga organo.
Scheme 1. Pagpapahayag ng class I antigenspangunahing histocompatibility complexsa dinamika ng pagbuo ng isang malignant na phenotype
Ang antas ng pagpapahayag ng MHC class I antigens ay bumaba nang mas makabuluhang sa pag-unlad ng proseso ng tumor, bilang ebidensya ng maraming mga obserbasyon. Kadalasan, ang pagbaba sa bilang ng mga antigen na ito ay nauugnay sa pagtakas ng tumor mula sa immunological control, maagang metastasis, at ang proseso ng pagpapakalat, na nabanggit sa mga melanoma, kanser sa nasopharynx, at mga bituka.
Ipinapaliwanag nito kung bakit, sa maraming mga kaso, mayroong isang paralelismo sa pagitan ng mga karamdaman sa mga gene na nag-encode ng pagpapahayag ng mga antigen ng MHC, ang mga katangian ng kurso ng proseso ng tumor, at ang pagiging epektibo ng immunotherapy, ang punto ng aplikasyon kung saan ay T-lymphocytes. . Ang konklusyon na ito ay nakumpirma ng mga obserbasyon, ayon sa kung saan ang isang pagtaas sa dalas ng kapansanan sa pagpapahayag ng MHC class I antigens ay maaaring pagsamahin alinman sa kawalan ng epekto ng immunotherapy, o sa isang mabilis na pag-ulit ng sakit.
Ang mga obserbasyong ito ay nagmumungkahi ng posibilidad na ang paglaki at pagkalat ng tumor ay batay sa pagpili ng mga selula ng tumor na nakakuha ng kakayahang makaiwas sa immunological na pagkilala dahil sa may kapansanan na pagpapahayag ng mga pangunahing histocompatibility complex antigens.
Ang iba't ibang katangian ng pagbaba sa pagpapahayag ng mga antigens ng indibidwal na MHC class I loci ay ipinakita ng mga pag-aaral na isinagawa sa mga selula ng invasive rectal cancer. Ipinakita ng mga pag-aaral, una, ang isang pangkalahatang mataas na dalas ng pagbaba sa pagpapahayag ng mga antigen na ito (hanggang sa 40%) at isang mataas na dalas ng kanilang pinsala (hanggang sa 73%), at pangalawa, ang mga pagkakaiba sa pinsala na partikular sa locus ay naipakita. nakilala: HLA-A at HLA-B - ayon sa pagkakabanggit, sa 9 at 8%, parallel na pinsala sa HLA-A at HLA-B - sa 2%, at walang mga pagbabago sa pagpapahayag ng HLA-C locus ang nabanggit.
Isinasaalang-alang ng mga may-akda ang isang mataas na dalas ng may kapansanan na pagpapahayag ng MHC class I antigens sa invasive rectal cancer bilang isang kanais-nais na kondisyon para sa pagtakas ng tumor mula sa immunological control.
Ang pagbaba sa antas ng MHC class I antigens ay maaaring iba - kumpleto, tukoy sa locus o partikular sa allele. Napag-alaman na sa maraming mga kaso ang pagbaba sa pagpapahayag ng class I antigens ay nauugnay sa pagbuo ng paglaban ng mga tumor cells sa lysis ng mga killer cell.
Sa kabila ng katotohanan na ang pagbawas sa antas ng pagpapahayag ng class I antigens ng pangunahing histocompatibility complex ng mga tumor cells ng iba't ibang histogenesis at localization ay sinusunod sa karamihan ng mga kaso, ang mga pagbubukod ay posible - ang expression ay hindi bumababa, at sa ilang mga kaso. tumataas ang antas ng pagpapahayag.
Gayunpaman, ang gayong mahalagang katotohanan ay nakakaakit ng pansin: sa ilang mga kaso, sa kawalan ng mga pagbabago sa pagpapahayag ng mga molekula ng antigen ng MHC o kahit na sa pagpapahusay nito, ang antitumor immunological na proteksyon ay hindi nabuo.
Ang gayong hindi pamantayang sitwasyon ay nagtataas ng isang natural na tanong: bakit, na may bahagyang pagbaba sa antas ng pagpapahayag ng mga antigen ng MHC, walang mga pagbabago, at kahit na tumaas na pagpapahayag, ang tugon ng antitumor immunological ay hindi pa rin umuunlad?
Maaaring iba ang mga dahilan nito at tatalakayin sa mga sumusunod na seksyon. Gayunpaman, napakahalaga na tandaan na ang kawalan ng pagbuo ng antitumor immunity ay hindi nangangahulugan na ang proseso ng pagkilala ay hindi nangyari. Sa kasamaang palad, mayroong malakas na katibayan na sa ilang mga kaso ang proseso ng pagkilala ay humahantong sa induction ng isa pang anyo ng immunological na tugon - pagpapaubaya.
Habang ang pagpapahayag ng MHC antigens at pagproseso ng tumor antigens ay karaniwang kinakailangan para sa pagtatanghal ng tumor antigens, may mga obserbasyon na ang pagpapahina ng pagproseso at pagpapahayag ng class I antigens ng major histocompatibility complex ay hindi laging pumipigil sa lysis ng mga tumor cells sa pamamagitan ng kaukulang lymphocytes.
Ang nasabing data ay nakuha sa pag-aaral ng mga neuroblastoma cells na may napakababang antas ng pagpapahayag ng MHC class I antigens. Gayunpaman, kahit na ang antas na ito ay sapat na para sa pagkilala, sa kondisyon na ang mga selula ng tumor ay nahawaan ng influenza virus.
Ang ganitong sensitivity ng mga selula ng neuroblastoma sa pagkilos ng mga killer lymphocytes ay ginagawang posible na makilala ito bilang isang tumor na sensitibo sa immunotherapy. Sa lahat ng interes sa mga datos na ito, may mga tanong na hindi pa nasasagot ngayon.
Halimbawa, posible bang gumuhit ng isang parallel sa pagitan ng mga naturang kondisyon ng tumor cell lysis at ang posibilidad ng lysis ng mga hindi nahawaang tumor cells na may pinababang pagpapahayag ng MHC class I antigens? Posible bang matukoy ang pinakamababang threshold para sa pagpapahayag ng MHC antigens na nagiging sanhi ng induction ng isang immunological na tugon?
Kapag pinag-aaralan ang dalas ng mga pagbabago sa pagpapahayag ng mga antigens ng iba't ibang loci ng pangunahing histocompatibility complex ng klase I, ipinakita na ang pinakamadalas na naobserbahang pagbaba sa bilang ng mga molekula ng HLA-A, at pagkatapos ay HLA-B; mas madalas na may magkatulad na pagbaba sa pagpapahayag ng mga antigen ng dalawa o tatlong loci.
Ang pagbubuod ng mga resulta ng pag-aaral ng pagpapahayag ng MHC class I antigens, na isinasaalang-alang ang kanilang klinikal na kahalagahan, tila posible na tandaan ang mga sumusunod:
1. Mayroong makabuluhang negatibong ugnayan sa pagitan ng pagbawas sa pagpapahayag ng MHC class I antigens at pag-unlad ng tumor sa maraming tumor - pangunahing kanser sa suso, kanser sa colon, kanser sa cervix, oral cavity at larynx, pantog, melanoma.
Sa binibigkas na pangkalahatang pattern na ito, ang mga nakahiwalay na pagbubukod ay kilala, na nagpapakita ng kanilang mga sarili hindi lamang sa isang pagtaas sa pagpapahayag ng MHC class I antigens, ngunit kahit na sa hitsura ng mga antigen na ito sa mga cell na hindi nagpahayag ng mga ito bago, na naobserbahan sa ilang mga tumor ng tissue ng kalamnan, lalo na sa rhabdomyosarcoma. .
2. Ang isang matalim na pagbaba sa antas ng pagpapahayag ng class I antigens ay madalas na nag-tutugma sa maagang metastasis, na kung saan ay lalo na katangian ng melanoma cells, na, bilang isang panuntunan, ay may binibigkas na kakulangan sa pagpapahayag ng class I antigens ng pangunahing histocompatibility complex .
3. Mayroong ugnayan sa pagitan ng antas ng pagkita ng kaibhan ng mga selula ng tumor at ang antas ng pagpapahayag ng MHC class I antigens - bumababa ang antas ng pagkita ng kaibhan habang bumababa ang antas ng pagpapahayag.
Ang mga datos na ito ay nakumpirma sa pamamagitan ng isang parallel na pag-aaral ng pagpapahayag ng iba't ibang MHC loci at histological data, na nagpakita na ang pinakamahina na pagpapahayag ng MHC class I antigens ay pinagsama sa mababang pagkita ng kaibahan ng mga tumor cells, ang kanilang binibigkas na invasiveness at mataas na metastatic na aktibidad, na kung saan ay lalo na. malinaw na ipinakita sa pag-aaral ng nasopharyngeal cancer cells. .
4. Ang intensity ng pagbaba sa expression ng class I antigens ng pangunahing histocompatibility complex ay nag-iiba depende sa lokasyon ng tumor at ang paunang antas ng pagpapahayag ng mga antigen na ito: ang mga cell ng skeletal muscles at gastric mucosa ay maaaring mauri bilang mga cell na mahinang nagpapahayag ng mga antigen ng MHC class I, at halos hindi ipinahayag ang mga selula ng central nervous system.
5. Kadalasan, ang pagbaba sa antas ng pagpapahayag ng mga antigen ng MHC ay nauugnay sa mahinang immunogenicity ng mga selula ng tumor.
6. Sa maraming mga tumor ng tao, lalo na sa melanoma, ang antas ng pagpapahayag ng TAP-1 at TAP-2 ay bumaba din sa LMP, na sanhi ng alinman sa pinsala sa istruktura o dysregulation ng mga ito at nauugnay sa mabilis na metastasis.
7. Ang pagbaba sa antas ng pagpapahayag ng mga antigen ng pangunahing histocompatibility complex ay nararapat na ituring na isa sa pinakamahalagang dahilan para sa pagtakas ng isang tumor mula sa immunological control.
8. Ang pangunahing kahalagahan ay ang pangangailangan na isaalang-alang ang mga katangian ng pagpapahayag ng MHC class I antigens bago ang simula ng immunotherapy, na, ayon sa maraming mga may-akda, ay maaaring makabuluhang matukoy ang pagiging epektibo nito, lalo na, ang pagbabakuna sa mga peptide ng tumor.
Berezhnaya N.M., Chekhun V.F.
Sa panahon ng unang transplant ng puso ng tao na isinagawa noong 1967 ni C. Barnard, at daan-daang mga kasunod na transplant, ang mga surgeon ay nahaharap sa problema ng pagtanggi sa transplant. Ito ay lumabas na ang pangunahing kahirapan ay hindi nakasalalay sa pamamaraan ng operasyon, na ngayon ay mahusay na binuo, ngunit sa hindi pagkakatugma ng mga tisyu dahil sa mga mekanismo ng immunological. Kaya, sa mga tao, ang kaligtasan ng mga tatanggap ng transplant na kinuha mula sa isang random na donor ay 10.5 araw, habang ang mga transplant ay ipinagpapalit sa pagitan ng magkatulad na kambal. (isografts), kumuha ng ugat. Ito ay dahil sa pagkakaroon ng mga antigen sa ibabaw ng mga selula, na tinatawag na mga antigen ng paglipat o mga antigen ng histocompatibility. Karamihan sa mga antigen ng transplant ay matatagpuan sa mga leukocytes, ngunit matatagpuan din sila sa lahat ng iba pang mga nucleated na selula (mga selula ng balat, baga, atay, bato, bituka, puso, atbp.). Ang mga gene na naka-encode sa mga antigen na ito ay tinatawag tissue compatibility genes. Ang sistema ng mga gene na kumokontrol sa transplantation antigens ng mga leukocytes ay tinatawag na Major Histocompatibility Complex (MHC). Ang mga histocompatibility genes ay codominant.
Ang kahusayan ng paglipat ay nakasalalay hindi lamang sa mga leukocyte at erythrocyte antigens, kundi pati na rin sa menor de edad histocompatibility system. Nag-ugat ang mga transplant sa pagitan ng monozygotic twins. Gayunpaman, sa mga kapatid, kung ang mga haplotype ng MHC ay tumutugma, ngunit ang mga menor de edad na histocompatibility system ay hindi tumutugma, ang mga skin grafts ay tinatanggihan.
Pagkatapos ng mga immunoglobulin at T-cell receptor, ang mga pangunahing histocompatibility complex na protina ay ang pinaka-magkakaibang sa lahat ng mga protina. Mayroong dalawang klase ng mga protina ng MHC. Ang mga protina ng Class I ay matatagpuan sa ibabaw ng halos lahat ng mga selula. Ang isang molekula ng protina ay binubuo ng dalawang polypeptide chain: isang malaki at isang maliit. Mga ardilya
Ang mga Class II MHC ay nasa ibabaw ng ilang mga cell (B-" lymphocytes, macrophage, specialized epithelial cells), at ang kanilang molekula ay binubuo ng humigit-kumulang pantay na polypeptide-* chain. Ang mga MHC protein ay may ilang pagkakatulad sa mga immunoglobulin. Ang pangunahing papel ng mga MHC na protina ay wala sa pagtanggi ng dayuhang tisyu, ngunit sa direksyon ng reaksyon ng mga selulang T sa antigen. Makikilala ng mga selulang Cytotoxic T ang antigen kung ito ay matatagpuan kasama ng mga protina ng MHC class I sa ibabaw ng isang selula. Mga selulang Helper T kilalanin ang antigen kasama ng mga protina ng MHC class II. Ang nasabing dobleng pagpapasigla ay tinatawag na paghihigpit ng MHC-o. Sa unang pagkakataon, ang pangunahing sistema ng pagiging tugma ng tissue ng mouse H-2 ay natuklasan ni P. Gorer noong 1936. Bilang karagdagan sa H -2, maraming tissue compatibility loci na matatagpuan sa lahat ng chromosome ang natagpuan.
Noong 1980, natanggap nina D. Snell, J. Dosset at B. Benatzeraff ang Nobel Prize para sa "iba't ibang aspeto ng pananaliksik na humahantong sa modernong pag-unawa sa sistema ng gene ng histocompatibility ng tao." Si D. Snell ay bumalangkas ng mga pangunahing genetic na batas ng tissue compatibility at nakakuha ng data sa pinong istraktura ng H-2 locus sa mga daga.
Ang sistema ng H-2 ay lubos na nauunawaan at samakatuwid ay nagsisilbing isang magandang modelo para sa pag-aaral ng MHC sa ibang mga species ng hayop. Kasama sa H-2 complex ang ilang malapit na magkaugnay na loci na 0.35 cm ang haba na matatagpuan sa ika-17 chromosome. Ang H-2 complex ay nahahati sa limang rehiyon: K, I, S, G, D (Larawan 56).
PANGUNAHING HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC), isang complex ng mga gene na nag-encode ng mga protina na responsable para sa presentasyon (pagtatanghal) ng mga antigens (tingnan ang mga antigen-presenting cells) sa T-lymphocytes sa panahon ng immune response. Sa una, ang mga produkto ng mga gene na ito ay kinilala bilang mga antigen na tumutukoy sa pagiging tugma ng tissue, na tumutukoy sa pangalan ng complex (mula sa English major histocompatibility complex). Sa mga tao, ang MHC antigens (at ang complex mismo) ay tinatawag na HLA (mula sa Ingles na human leukocyte antigens), dahil orihinal na natagpuan ang mga ito sa mga leukocytes. Ang HLA complex ay matatagpuan sa 6th chromosome at may kasamang higit sa 200 genes na nahahati sa 3 klase. Ang paghahati sa mga klase ay dahil sa mga kakaibang istraktura ng mga protina na naka-encode ng mga ito at ang likas na katangian ng mga proseso ng immune na sanhi. Kabilang sa mga gene ng unang dalawang klase, mayroong mga tinatawag na classical genes, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng napakataas na polymorphism: ang bawat gene ay kinakatawan ng daan-daang allelic form. Ang mga klasikal na gene ng MHC ng tao ay kinabibilangan ng mga HLA genes A, B, C (class I), DR, DP at DQ genes (class II). Ang MHC class III genes ay nag-encode ng mga protina na hindi nauugnay sa histocompatibility at antigen presentation. Kinokontrol nila ang pagbuo ng mga salik ng sistema ng pandagdag, ilang mga cytokine, mga protina ng heat shock.
Ang mga end product ng MHC genes ay mga glycoprotein na isinama sa cell membrane. Ang mga glycoprotein ng Class I MHC ay naroroon sa mga lamad ng cell ng halos lahat ng mga nucleated na selula, at ang mga glycoprotein ng klase ng II ay naroroon lamang sa mga cell na nagpapakita ng antigen (dendritic cells, macrophage, B-lymphocytes, ilang mga activated cell). Sa panahon ng pagbuo ng class I MHC glycoproteins, ang mga fragment ng intracellular protein na nabuo sa panahon ng proteolysis ay isinama sa kanilang komposisyon, at sa kaso ng class II, ang mga protina ng intercellular space na hinihigop ng cell ay isinama. Kabilang sa mga ito ay maaaring mga bahagi ng pathogenic microorganisms. Bilang bahagi ng MHC glycoproteins, dinadala sila sa ibabaw ng cell at kinikilala ng T-lymphocytes. Ang prosesong ito ay tinatawag na antigen presentation: ang mga dayuhang antigenic peptides ay iniharap sa cytotoxic T-cells bilang bahagi ng class I MHC glycoproteins, sa T-helper cells - bilang bahagi ng class II MHC glycoproteins.
Ang mga produkto ng iba't ibang allelic form ng MHC genes ay naiiba sa kanilang pagkakaugnay para sa iba't ibang peptides. Ang pagiging epektibo ng proteksyon laban sa isang partikular na pathogen ay nakasalalay sa kung aling mga alleles ng MHC genes ang naroroon sa isang partikular na organismo. Natutukoy ito sa pamamagitan ng pagbubuklod ng mga dayuhang peptide sa MHC class II glycoproteins, dahil ang kanilang presentasyon sa mga T-helpers ay sumasailalim sa lahat ng anyo ng immune response. Kaugnay nito, ang MHC class II genes ay itinuturing na immune response genes (Ir genes).
Sa ilang mga sitwasyon, ang isang immune response ay maaaring makuha bilang isang resulta ng pagtatanghal ng mga peptide fragment ng sariling mga protina ng katawan bilang bahagi ng MHC class II molecules. Ang kinahinatnan nito ay maaaring ang pagbuo ng mga proseso ng autoimmune, na, samakatuwid, ay nasa ilalim din ng kontrol ng MHC class II genes.
Ang pagtukoy ng mga klasikal na MHC genes (DNA typing) ay isinasagawa gamit ang polymerase chain reaction sa panahon ng paglipat ng organ at tissue (para sa pagpili ng magkatugmang mga pares ng donor-recipient), sa forensic practice (para sa pagtanggi sa paternity, pagkakakilanlan ng mga kriminal at biktima), pati na rin sa genogeographic na pananaliksik (upang pag-aralan ang mga ugnayan ng pamilya at paglipat ng mga tao at grupong etniko). Tingnan din ang Immunity.
Lit.: Yarilin A. A. Mga Batayan ng immunology. M., 1999; Devitt H. O. Pagtuklas ng papel ng pangunahing histocompatibility complex sa immune response // Taunang Pagsusuri ng Immunology. 2000 Vol. labing-walo; Khaitov R. M., Alekseev L. P. Physiological na papel ng pangunahing histocompatibility complex ng tao // Immunology. 2001. No. 3.
GOU VPO Tver State Medical Academy ng Ministry of Health ng Russia Department of Clinical Immunology na may Allergology
PANGUNAHING HISTO COMPATIBILITY COMPLEX
Tulong sa pagtuturo para sa pangkalahatang immunology. Tver 2008.
Mga produkto |
|||||||||||||||
Pang-edukasyon at metodolohikal na pag-unlad para sa mga praktikal na klase sa pangkalahatang immunology para sa 5th year na mga mag-aaral ng mga medikal at pediatric faculty, pati na rin para sa mga klinikal na residente at mga doktor na interesado sa immunology.
Pinagsama ni Associate Professor Yu.I. Budchanov.
Pinuno ng Departamento, Propesor A.A. Mikhailenko
© Budchanov Yu.I. 2008
Pagganyak Ang Immunogenetics ay isang bago at mahalagang sangay ng immunology. Kaalaman sa sistema ng histocompatibility
ay kinakailangan hindi lamang sa transplantology, kundi pati na rin sa pag-unawa sa regulasyon ng immune response, at ang interaksyon ng mga cell sa immune response. Ang pagpapasiya ng HLA antigens ay ginagamit sa forensic na gamot, pag-aaral ng genetic ng populasyon at sa pag-aaral ng gene ng predisposition sa mga sakit.
1. Dapat malaman ng mag-aaral: A. Ang istruktura ng sistema ng HLA ng tao.
B. HLA antigens ng mga klase I, II at ang kanilang papel sa intercellular na pakikipag-ugnayan. B. Ang mga konsepto ng genotype, phenotype, haplotype.
D. Kahalagahan ng pag-type ng HLA sa medisina.
E. Relasyon sa pagitan ng HLA antigens at ilang sakit ng tao. 2. Ang mag-aaral ay dapat na:
Ilapat ang nakuhang kaalaman sa immunogenetics sa klinikal na kasanayan.
Mga tanong para sa paghahanda sa sarili sa paksa ng aralin:
1. Ang konsepto ng mga gene at antigens ng histocompatibility. HLA sistema ng tao. Nomenclature, organisasyon ng gene (mga gene ng mga klase I, II, III).
2. Mga antigen ng klase I at III, ang kanilang papel sa intercellular na pakikipag-ugnayan, sa pagtatanghal ng antigen T-lymphocytes, sa hindi pangkaraniwang bagay ng dobleng pagkilala.
3. Ang konsepto ng HLA phenotype, genotype, haplotype. Mga tampok ng mana.
4. Mga pamamaraan para sa pananaliksik at pag-type ng HLA system: serological, cell-mediated, gene (polymerase chain reaction, DNA probes).
5. Mga praktikal na aspeto ng pag-type ng HLA antigens. HLA sa mga populasyon, biological na kahalagahan.
6. HLA at mga sakit ng tao, mga mekanismo ng asosasyon.
PANITIKAN PARA SA SELF-EDUCATION
1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Immunology. Pamantayan at patolohiya. Teksbuk. - ika-3
ed., M., Medisina, 2010. - 752 p. – [p.241 - 263].
2. Khaitov R.M. Immunology: isang aklat-aralin para sa mga medikal na estudyante. – M.: GEOTAR-Media, 2006. - 320p. - [Kasama. 95-102].
3. Belozerov E.S. Klinikal na immunology at allergology. A-Ata., 1992, p. 31-34.
4. Zaretskaya Yu.M. Mga klinikal na immunogenetics. M., 1983.
5. Pag-unlad ng pamamaraan. 6. Lektura.
karagdagang panitikan
Konenkov V.I. Medikal at ekolohikal na immunogenetics. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. Mga pangunahing kaalaman sa immunology. M., 1999, p. 213-226.
Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA at gamot. Sab. Mga modernong problema ng allergology, immunology at immunopharmacology. M., 2001, p. 240-260.
SAGUTIN MO BA?
(Pumasok sa bahay. Tutukuyin ng pagpipigil sa sarili ang mahihirap na tanong para sa talakayan. Sa klase, susuriin mo ang kawastuhan ng mga sagot, dagdagan ang mga ito. Subukang maghanap ng mga sagot nang mag-isa at ipakita na kaya mo ito.)
1. Sa aling pares ng chromosome matatagpuan ang pangunahing histocompatibility complex sa mga tao? …………….
2. Mga cell ng anong mga organo at tissue ang naglalaman ng mga transplant cell? …………mga antigen
……………………………………………………………………………….……………………. .
3. Ano ang ibig sabihin ng abbreviation na HLA? …………………………………………………………………………….
………………………………………………………………………………………… .
4. Sa anong mga cell hindi matatagpuan ang mga antigen ng HLA system? ……………………….…
…………………………………………………………………………………………. .
5. Anong loci, subloci ang binubuo ng MCGS: Class I ……..……… Class II ………………………………
Baitang III …………………………………………….. .
6. Mga produkto ng gene ng anong klase ng mga MHC ang hindi ipinahayag sa lamad ng cell? ……………………….
7. Anong mga cell ang dapat na ihiwalay upang makita ang HLA class II? ……………..…………………… .
8. Paano natukoy ang mga antigen ng HLA? ………………………………………………………
………………………………………………………………………………………….. .
9. Ang na-type na pasyente ay may 6 na posibleng antigens HLA-A, HLA-B, HLA-C. Ano ang tawag sa ganitong sitwasyon? ………………………………….
10. Anong histocompatibility antigen ang madalas na matatagpuan sa mga pasyenteng may ankylosing spondylitis?
…………………….. .
11. Anong mga gene ang kasama sa HLA class III? ………………………..……………………………………
…………………………………………………………………………………………… .
12. Anong mga chain ang bumubuo sa HLA class I antigens? ………………….
13. Anong mga chain ang binubuo ng HLA class II antigens? …………………
14. Kinikilala ng cytotoxic lymphocyte (CD8) ang isang dayuhang peptide sa complex na may HLA ng anong klase?
…………………………. .
15. Kinikilala ng Th (CD4+) ang isang dayuhang antigen na ipinakita ng isang dendritic cell o isang macrophage kasama ng HLA ng anong klase? ..………
Ano ang mga posibleng kumbinasyon ng erythrocyte antigens sa isang bata kung ang isoantigenic composition
erythrocytes |
|||
Ama: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee, |
at mga ina: AB, MM, SS, DD, Cc, EE. |
||
Piliin ang tamang sagot. |
|||
AO, MN, Ss, DD, CC, EE |
|||
AA, MM, Ss, Dd, cc, ee |
|||
OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee |
|||
AB, MN, Ss, Dd, cc, EE |
|||
AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE |
|||
AB, MM, SS, Dd, cc, Ee |
|||
Sumulat ng isa pang tamang sagot ___, ___, ___, ___, ___, ___. |
May magagawa ka pa ba? |
||
Paano? …………. . |
|||
Mga sanggunian at teoretikal na materyales
Ang Major Histocompatibility Complex (MHC) ay isang sistema ng mga gene na kumokontrol sa synthesis ng mga antigens na tumutukoy sa tissue histocompatibility sa panahon ng mga organ transplant at naghihikayat ng mga reaksyon na nagdudulot ng pagtanggi sa transplant. Mga istruktura sa ibabaw ng cytomembrane ng mga cell na nag-uudyok ng mga reaksyon
pagtanggi, nakuha ang pangalan mga antigen ng histocompatibility, at ang mga gene na naka-encode sa kanila ay tinatawag na histocompatibility genes - H-genes (Histocompatibility). Ang pagtuklas ng histocompatibility antigens ay nagsilbing batayan para sa pagbuo ng transplantation immunology.
Kasunod nito, napatunayan na ang pangunahing histocompatibility complex ay
ang pangunahing genetic system na tumutukoy sa paggana ng immune system,
lalo na ang T-system ng immune system. GCGC kinokontrol ang immune response,et kakayahan sa pag-encode upang makilala ang "sariling" at "dayuhan", upang tanggihan ang mga dayuhang selula, ang kakayahang mag-synthesize ng isang bilang ng
Ang mga klasikal na antigens ng HLA system ay hindi nakikita sa lahat sa adipose tissue at sa mga erythrocytes, gayundin sa mga neuron at trophoblast cells.
LOCATION SCHEME NG HLA SYSTEM GENES |
||||||
SA CHROMOSOME 6 |
||||||
DP LMP TAP DQ DR |
C2 Bf C4b C4a TNF |
|||||
Sa mga tao, ang pangunahing histocompatibility system ay tinatawag na HLA system (Human Leukocyte Antigens). Ito ay isang sistema ng mga gene na kumokontrol sa synthesis ng histocompatibility antigens. Binubuo ito ng tatlong rehiyon na matatagpuan sa maikling braso ng ika-6 na kromosoma. Ang mga rehiyong ito ay tinatawag na: class 1, class 2, class 3 (class I, class II, class III). Kasama sa rehiyon ang mga gene o loci. Ang pangalan ng bawat HLA gene ay naglalaman ng letrang pagtatalaga ng locus (A, B, C) at isang serial number, halimbawa: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2, atbp. Ang mga antigen na naka-encode ng gene ay mayroon ding parehong pagtatalaga.. Sa D locus, 3 sublocuses (DP, DQ, DR) ang nakilala. (Tingnan ang diagram sa itaas). Mayroong 138 HLA antigens sa listahang inaprubahan ng WHO. (Gayunpaman, ang paggamit ng DNA typing, ibig sabihin, ang kakayahang pag-aralan ang mga gene mismo, ay humantong sa pagkakakilanlan ng higit sa 2000 alleles sa mga nakaraang taon lamang).
Kasama sa Class I ang HLA - A, -B at -C loci. Ang tatlong loci ng pangunahing histocompatibility complex ng tao ay kumokontrol sa synthesis ng transplantation antigens, na maaaring matukoy ng mga serological na pamamaraan (CD - Serological Determined). Ang mga molekula ng HLA class I antigens ay binubuo ng 2 subunits: α- at β-chain (tingnan ang figure). Ang heavy o α-chain ay binubuo ng 3 extracellular fragment - ang α1, α2, at α3 domain (extracellular domains), isang maliit na rehiyon na kabilang sa cell membrane (transmembrane region) at isang intracellular fragment (cytoplasmic region). Ang light chain ay β2-microglobulin, non-covalently bound sa α-chain, at hindi nakatali sa cell membrane.
Ang α1 at α2 na mga domain ay bumubuo ng isang recess kung saan matatagpuan ang isang peptide (antigen region) na 8-10 amino acid ang haba. Ang depression na ito ay tinatawag na peptide-binding cleft(mula sa English cleft).
(Ang mga bagong HLA class I antigens na natuklasan kamakailan ay kinabibilangan ng MIC at HLA-G antigens. Kaunti lang ang nalalaman tungkol sa mga ito sa kasalukuyan. Dapat tandaan na ang HLA-G, na tinatawag na non-classical, ay natukoy lamang
sa ibabaw ng trophoblast cells at nagbibigay ito sa ina ng immunological tolerance sa fetal antigens.)
Ang Class 2 region (D-region) ng HLA system ay binubuo ng 3 subloci: DR, DQ, DP, encoding transplantation antigens. Ang mga antigen na ito ay nabibilang sa kategorya ng mga antigen na nakita ng mga cell-mediated na pamamaraan, katulad ng reaksyon ng isang mixed lymphocyte culture (English mixed lymphocyte culture - MLC). Kamakailan lamang, ang HLA-DM at -DN loci, pati na rin ang TAP at LMP genes (hindi ipinahayag sa mga cell), ay nahiwalay. Ang mga klasiko ay DP, DQ, DR.
Ang ipinakitang peptide ay ipinapakita sa pula.
Kamakailan lamang, nakuha ang mga antibodies na maaaring makilala ang mga DR at DQ antigens. Samakatuwid, ang class 2 antigens ay kasalukuyang tinutukoy hindi lamang ng mga cell-mediated na pamamaraan, kundi pati na rin sa serologically, pati na rin ang class 1 HLA antigens.
Class 2 HLA molecules ay heterodimeric glycoproteins na binubuo ng dalawang magkaibang α at β chain (tingnan ang figure). Ang bawat chain ay naglalaman ng 2 extracellular domain α1 at β1 sa dulo ng N-terminal, α2 at β2 (mas malapit sa cell membrane). Mayroon ding mga transmembrane at cytoplasmic na rehiyon. Ang mga domain ng α1 at β1 ay bumubuo ng isang recess na maaaring magbigkis ng mga peptide hanggang sa 30 mga residu ng amino acid ang haba.
Ang mga protina ng MHC-II ay hindi ipinahayag sa lahat ng mga cell. Ang mga molekula ng klase ng HLA II ay naroroon sa maraming dami sa mga dendritik na selula, macrophage at B-lymphocytes, i.e. sa mga cell na iyon na nakikipag-ugnayan sa helper T-lymphocytes sa panahon ng immune response, gamit
Mga molekula ng klase ng HLA II |
T-lymphocytes |
||||||||||||
makabuluhang halaga |
antigens ng 2nd class, ngunit kapag pinasigla ng mitogens, IL-2 |
||||||||||||
magsimulang magpahayag ng HLA class 2 molecules. |
|||||||||||||
Kailangan |
Marka, |
lahat ng 3 uri ng interferon |
lubos na mapahusay |
pagpapahayag |
|||||||||
HLA molecules ng 1st |
sa cell lamad ng iba't ibang mga cell. Kaya |
γ-interferon sa |
|||||||||||
makabuluhang pinahuhusay ang pagpapahayag ng mga molekula ng klase 1 sa T- at B-lymphocytes, ngunit din sa mga malignant na tumor cells (neuroblastoma at melanoma).
Minsan ang isang congenital disorder sa pagpapahayag ng mga molekula ng HLA ng 1st o 2nd class ay matatagpuan, na humahantong sa pag-unlad ng " hubad na lymphocyto syndrome sa". Ang mga pasyente na may ganitong mga karamdaman ay dumaranas ng hindi sapat na kaligtasan sa sakit at kadalasang namamatay sa pagkabata.
Ang class III na rehiyon ay naglalaman ng mga gene na ang mga produkto ay direktang kasangkot sa immune response. Kabilang dito ang mga structural genes para sa mga complement na bahagi na C2 at C4, Bf (properdin factor) at tumor necrosis factor-TNF (TNF) genes. Kabilang dito ang mga gene na naka-encode sa synthesis ng 21hydroxylase. Kaya, ang mga produkto ng gene ng class 3 HLA ay hindi ipinahayag sa lamad ng cell, ngunit nasa isang libreng estado.
Ang HLA-antigenic na komposisyon ng mga tisyu ng tao ay tinutukoy ng allelic, mga gene na nauugnay sa bawat isa sa mga loci, i.e. ang isang chromosome ay maaaring magkaroon lamang ng isang gene ng bawat locus.
Alinsunod sa mga pangunahing genetic pattern, ang bawat indibidwal ay isang carrier hindi hihigit sa dalawang alleles ng bawat locuso at subloci (isa sa bawat isa sa mga ipinares na autosomal chromosomes). Ang haplotype (isang set ng mga alleles sa isang chromosome) ay naglalaman ng isang allele ng bawat HLA subloci. Kasabay nito, kung ang isang indibidwal ay heterozygous para sa lahat ng mga alleles ng HLA complex, hindi hihigit sa labindalawang HLA antigens ang napansin sa kanya habang nagta-type (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci). Kung ang isang indibidwal ay homozygous para sa ilang mga antigens, isang mas maliit na bilang ng mga antigens ang makikita sa kanya, ngunit ang bilang na ito ay hindi maaaring mas mababa sa 6.
Kung ang na-type na paksa ay may pinakamataas na posibleng bilang ng HLA antigens, ito ay tinatawag na "full house" (“full house” of antigens).
Ang pamana ng HLA genes ay nangyayari ayon sa codominant type, kung saan ang mga supling ay nasa
Ang pinakamayaman sa HLA antigens ay mga lymphocytes. Samakatuwid, ang pagtuklas ng mga antigen na ito ay isinasagawa sa mga lymphocytes. ( Tandaan kung paano ihiwalay ang mga lymphocytes mula sa peripheral na dugo).
Ang mga molekula ng antigens HLA-A, -B, -C ay bumubuo ng halos 1% ng mga protina sa ibabaw ng mga lymphocytes, na humigit-kumulang katumbas ng 7 libong molekula.
Ang isa sa mga pinakamahalagang pagsulong sa immunology ay ang pagtuklas ng pangunahing papel na ginagampanan ng MHC sa mga mammal at tao sa regulasyon ng immune response. Sa mahigpit na kinokontrol na mga eksperimento, ipinakita na ang parehong antigen ay nagdudulot ng immune response ng iba't ibang taas sa mga organismo na may iba't ibang genotypes, at kabaliktaran, ang parehong organismo ay maaaring maging reaktibo sa iba't ibang antas na may paggalang sa iba't ibang antigens. Ang mga gene na kumokontrol sa lubos na tiyak na immune response na ito ay tinatawag na Ir-genes (Immune response genes). Ang mga ito ay naisalokal sa klase 2 na rehiyon ng sistema ng HLA ng tao. Ang kontrol ng ir-gene ay naisasakatuparan sa pamamagitan ng -T system ng mga lymphocytes.
Sentral |
cellular |
pakikipag-ugnayan |
immune |
tumanggi ka |
|||||||
pakikipag-ugnayan |
mga molekula ng HLA, |
ipinahayag |
ibabaw |
||||||||
mga cell na nagpapakita ng antigen |
kumakatawan |
para sa pagkilala |
alien |
antigenic |
|||||||
peptide, at antigen-recognizing receptor - TCR (T-cell receptor) |
sa ibabaw ng T-lymphocyte |
||||||||||
katulong. Sa |
sabay-sabay |
pagkilala |
alien |
nangyayari |
|||||||
pagkilala sa sariling HLA antigens.
Kinikilala ng T-lymphocyte helper (CD4+) ang isang dayuhang antigen lamang sa complex na may mga molekula sa ibabaw ng MHC class 2 antigen-presenting cells.
Cytotoxic lymphocytes (T-efectors, CD8+) makilala ang isang antigen
halimbawa, ng isang likas na viral, kasama ng isang molekula ng HLA ng klase I ng target na cell. Ang mga exogenous antigens ay kinakatawan ng class II HLA molecules,
endogenous - class I na mga molekula.
(Kaya, ang proseso ng dayuhang pagkilala ay nililimitahan ng mga self HLA antigens. Ito ang konsepto ng "double recognition" o "altered self recognition".)
Ang isang mahalagang papel ng sistema ng HLA ay din na kinokontrol nito ang synthesis ng mga salik na pandagdag na kasangkot sa parehong mga klasikal (C2 at C4) at alternatibong (Bf) na mga landas ng pag-activate ng pandagdag. Ang genetically determined deficiency ng mga complement component na ito ay maaaring maging predispose sa mga nakakahawang sakit at autoimmune.
Praktikal na halaga ng HLA-type. Ang mataas na polymorphism ay gumagawa ng HLA system na isang mahusay na marker sa genetic studies ng populasyon at ang pag-aaral ng genetic predisposition sa mga sakit, ngunit sa parehong oras ay lumilikha ng mga problema sa pagpili ng mga pares ng donor-recipient sa organ at tissue transplant.
Ang mga pag-aaral ng populasyon na isinagawa sa maraming bansa sa mundo ay nagsiwalat ng mga pagkakaiba-iba ng katangian sa pamamahagi ng mga HLA antigens sa iba't ibang populasyon. Mga tampok ng pamamahagi ng HLA-
antigens ay ginagamit sa genetic na pananaliksik upang pag-aralan ang istraktura, pinagmulan at ebolusyon ng iba't ibang populasyon. Halimbawa, ang populasyon ng Georgian, na kabilang sa southern Caucasoids, ay may mga katulad na katangian ng HLA genetic profile sa mga populasyon ng Greek, Bulgarian, at Spanish, na nagpapahiwatig ng isang karaniwang pinagmulan.
Ang pag-type ng HLA antigens ay malawakang ginagamit sa forensic practice upang ibukod o itatag ang pagiging ama o pagkakamag-anak.
Bigyang-pansin ang koneksyon ng ilang mga sakit sa pagkakaroon ng isa o ibang HLA antigen sa genotype. Ito ay dahil ang HLA ay malawakang ginagamit upang pag-aralan ang genetic na batayan predisposisyon sa sakit. Kung hindi ito dati ay ipinapalagay, halimbawa, na ang sakit ng maramihang esklerosis ay may namamana na batayan, ngayon, salamat sa pag-aaral ng koneksyon sa sistema ng HLA, ang katotohanan ng isang namamana na predisposisyon ay matatag na itinatag. Gamit
ang sistema ng HLA, para sa ilang mga sakit, ang paraan ng pamana ay tinutukoy din. |
||||||||
Halimbawa, |
ankylosing |
spondylitis |
autosomal na nangingibabaw |
mana, |
||||
hemochromatosis at congenital adrenal hyperplasia - autosomal recessive. Maraming salamat |
||||||||
mga asosasyon |
ankylosing |
spondylitis |
HLA-B27 antigen, pag-type ng HLA |
|||||
ginagamit sa pagsusuri ng maaga at hindi malinaw na mga kaso ng sakit na ito. Natukoy ang mga genetic marker ng insulin-dependent diabetes mellitus.
PRAKTIKAL NA TRABAHO
Pagpapasiya ng HLA antigens "sa mga donor"
Ang pag-type ng tissue antigens ay isinasagawa gamit ang isang set ng sera, na binubuo ng 50 o higit pang antileukocyte sera (sera ng multiparous na kababaihan, na nagbibigay ng 10 hanggang 80% positibong reaksyon sa fetal leukocytes, o sera ng mga boluntaryo na nabakunahan.
tao |
leukocytes na naglalaman ng |
ilang SD antigens. |
Mga serum |
|||||||
multiparous na kababaihan, bilang resulta ng natural na pagbabakuna sa HLA antigens ng asawa habang |
||||||||||
pagbubuntis, naglalaman sa ilang mga kaso ng mga antibodies sa HLA sa isang sapat na mataas na titer.). |
||||||||||
Serologically |
antigens |
histocompatibility |
tukuyin |
|||||||
lymphocytotoxic |
pagsusulit (Ingles) |
pagsusuri ng lymphocytotoxic). |
tinawag |
|||||||
micro lymphocytotoxic |
gamitin |
pagtatanghal ng dula |
microvolume |
|||||||
sangkap. |
||||||||||
Ang prinsipyo nito ay batay sa pakikipag-ugnayan ng mga molekula ng HLA sa ibabaw ng mga lymphocytes ng taong sinuri na may mga tiyak na anti-HLA antibodies at pandagdag, na humahantong sa pagkamatay ng cell. Ang pagkamatay ng cell ay natutukoy sa pamamagitan ng maginoo na light microscopy pagkatapos ng paglamlam ng mahahalagang tina.
Ang mga pagsususpinde ng mga lymphocytes ay hinaluan ng antiserum sa isang tiyak na antigen (HLA-B8, HLA-B27, atbp.), Natupok sa loob ng 1 oras sa 25 C, idinagdag ang pandagdag at incubated muli sa loob ng 2 oras sa 37 C, at pagkatapos ay trypan blue o idinagdag ang eosin. Kung ang isang antigen na naaayon sa mga antibodies na nakapaloob sa suwero ay naroroon sa mga lymphocytes, ang mga antibodies sa pagkakaroon ng pandagdag ay puminsala sa lamad ng mga leukocytes, ang tina ay tumagos sa kanilang cytoplasm at nabahiran ng asul o pula ang mga ito (kung ginamit ang eosin).
Anong mga cell ang mabahiran ng HLA type?
Batay sa mga resulta ng pag-type, ang antas ng pagiging tugma ng donor at tatanggap at ang posibilidad ng paglipat ng isang organ o tissue sa pagitan nila ay itinatag. Ang donor at recipient ay dapat magkatugma sa mga tuntunin ng erythrocyte antigens ABO at Rh, leukocyte antigens ng HLA system. Gayunpaman, sa pagsasagawa, mahirap makahanap ng ganap na katugmang donor at tatanggap. Ang pagpili ay nabawasan sa pagpili ng pinaka-angkop na dono. Posible ang paglipat sa
hindi pagkakatugma para sa isa sa mga HLA antigens, ngunit laban sa background ng makabuluhang immunosuppression. Ang pagpili ng pinakamainam na ratio ng histocompatibility antigens sa pagitan ng donor at ng tatanggap ay makabuluhang nagpapahaba sa buhay ng graft.
Ipapakita ng aralin ang mga plate ng HLA para sa pag-type ng leukocyte. Alalahanin kung paano makakuha ng purong suspensyon ng mga lymphocytes mula sa mga peripheral na selula ng dugo. Isipin kung paano protektahan ang mga nilalaman ng mga balon mula sa pagkatuyo sa panahon ng reaksyon? Paano nakuha ang mga serum para sa pag-type ng HLA?
Sa kasalukuyan, maaaring gamitin ang complement-fixing monoclonal antibodies (MAT) para sa complement typing. Ginagamit ang mga ito kapwa sa microlymphocytotoxicity test at sa immunofluorescence test. Ang reaksyon ay maaaring isaalang-alang pareho sa pamamagitan ng luminescence microscopy at ng isang flow cytometer.
makabagong pamamaraan |
pagpapasiya ng HLA genes DNA type. Siya |
|||||
batay sa iba't ibang variant ng polymerase chain reaction (PCR) at molecular hybridization. |
||||||
mga pamamaraang ito |
namamalagi sa |
akumulasyon ng kailangan |
pagsusuri ng makabuluhan |
|||
dami |
polymerization nito at sa paggamit, mga pantulong na probes |
|||||
nasuri ang mga seksyon ng DNA. Bukod dito, ang isa sa mga pakinabang ng pag-type ng DNA ay hindi |
||||||
ang pagkakaroon ng mga mabubuhay na lymphocytes ay kinakailangan, at ang DNA ng anumang mga selula ay ginagamit. Pero |
||||||
Ang DNA ay maaaring maimbak sa loob ng maraming taon o dekada. Kinakailangan para sa reaksyon |
mahal |
|||||
oligonucleotide probes, primers.
Ang paggamit ng molecular genetic method - DNA typing, ay naging posible upang makabuluhang mapalawak ang pag-unawa sa polymorphism ng dating kilalang genetic loci ng HLA-A, B, C, DR, DQ, DP system. Bilang karagdagan, ang mga bagong gene ay natuklasan, sa partikular na TAP, DM, LMP at iba pa. Ang HLA class I - E, F, G, H na mga gene ay natuklasan, ngunit ang pag-andar ng kanilang mga produkto ay hindi pa rin malinaw. Noong Disyembre 1998, ang bilang ng mga natukoy na alleles ng HLA complex genes ay 942. At noong Disyembre 31, 2000, 1349 na alleles ang natukoy sa pamamagitan ng molecular genetic DNA typing, at ang kanilang pagtuklas ay patuloy na lumalaki.
BAGONG HLA NOMENCLATURE. Tulad ng nabanggit na, ang HLA class 1 na molekula ay binubuo ng α- at β-chain. At ay polymorphic lamang Ang α-chain.piAllelic variant ng coding genes ay nakatanggap ng apat na digit na pangalan sa bagong nomenclature (halimbawa, HLA-A0201 sa halip na ang dating ginamit na designation na HLA-A2, at 12 (!) Bagong subtype ng antigen na ito (mga bagong allelic variant ) ay nakilala sa pamamagitan ng mga molecular biology na pamamaraan, na nakatanggap ng pangalang A0201, A0202, A0203, ... hanggang A0212). Ang HLA-B27 ay may 9 na allelic specificity na variant, at ilan lamang sa mga ito ang nauugnay sa ankylosing spondylitis (ito, siyempre, ay nagpapataas ng kanilang prognostic value).
Kahusayan ng allogeneic kidney transplant (ayon sa mga resulta ng taunang kaligtasan ng buhay sa mga sentro ng paglipat na lumipat sa pagpili ng donor batay sa molecular genetic
coordinating center para sa donasyon ng organ at ang Institute of Immunology.
Ang mas kahanga-hangang data na nakuha sa nakalipas na 2-3 taon sa kurso ng pambansa (pangunahin sa Estados Unidos) at internasyonal na mga programa para sa paglipat ng allogeneic, "walang kaugnayan" na bone marrow. Dahil sa paglipat ng pagpili ng mga pares ng donor-recipient sa -DNA typing at ang paglikha ng isang bangko ng HLA-genotyped donor, kabilang ang 1.5 milyong tao, ang taunang survival rate ng transplanted bone marrow ay nadagdagan ng 10s -20% hanggang 70-80% (!). Sa turn, ito ay humantong sa bilang ng mga transplant ng bone marrow mula sa mga hindi nauugnay na donor sa United States (na kasalukuyang may pinakamalaking bilang ng mga genotyped na donor at recipient) mula 1993 hanggang 1997. nadagdagan ng higit sa 8 beses. Nakakabighani
Ang epekto ng hindi nauugnay na bone marrow transplant ay nakakamit lamang sa pamamagitan ng pagpili ng ganap na HLA compatible na mga pares ng donor-recipient sa pamamagitan ng DNA typing.
Ang sumusunod ay isang sipi mula sa aklat ni Academician R.V. Petrov na "Me or not me: Immunological mobiles". M., 1983. - 272 p.
“... Sa pagtanggap ng Nobel Prize noong 1930, sa kanyang taimtim na panayam sa paksang ito, sinabi ni Karl Landsteiner na ang pagtuklas ng mga bagong antigen sa mga selula ng tisyu ng tao ay
teoretikal na interes. Nakakita ito, bukod sa iba pang praktikal na aplikasyon, mga forensic application.
Isipin ang sumusunod na sitwasyon: kinakailangan upang matukoy ang pagkakakilanlan ng isang mantsa ng dugo. Kaninong dugo ito - tao o hayop? Hindi na kailangang ipaliwanag na ang sitwasyong ito ay kadalasang nauugnay sa forensics. At ang solusyon sa problema ay kadalasang nagiging sagot sa mga pangunahing katanungan ng imbestigasyon. Ang tanging paraan upang masagot ito ay sa tulong ng immune sera. Walang kinalaman
iba pang mga tagapagpahiwatig upang makilala sa pagitan ng dugo ng isang tao at, halimbawa, ang isang aso ay imposible. Ang mga pamamaraan ng pananaliksik na mikroskopiko o biochemical ay walang kapangyarihan.
Ang mga forensic na doktor ay nasa kanilang arsenal ng isang set ng immune sera na may iba't ibang partikularidad: laban sa mga protina ng tao, kabayo, manok, aso, baka, pusa, atbp. Ang lugar na pinag-aaralan ay hinuhugasan, at pagkatapos ay inilalagay ang mga reaksyon ng pag-ulan. Sa kasong ito, ang buong hanay ng immune sera ay ginagamit. Aling serum ang magiging sanhi ng pag-ulan, ang uri ng hayop o tao ay kabilang sa dugo ng lugar na pinag-aaralan.
Sabihin nating ang forensic scientist ay nagtapos: "Ang kutsilyo ay nabahiran ng dugo ng tao." At sinabi ng suspek sa pagpatay, "Oo. Ngunit ito ang aking dugo. Hindi pa nagtagal, pinutol ko ang daliri ko gamit ang kutsilyong ito. Pagkatapos ay nagpatuloy ang pagsusuri. Ang antisera laban sa mga grupo ng dugo at mga antigen ng HLA ay lumalabas sa talahanayan ng mga criminologist. At muling ibinibigay ng immunology ang eksaktong sagot: ang dugo ay kabilang sa pangkat ng AB, naglalaman ng M factor, Rh-negative, histocompatibility antigens such and such, etc. Ang sitwasyon ay pinal
ipinaliwanag. Ang resultang katangian ay ganap na tumutugma sa mga antigenic na katangian ng dugo ng suspek. Kaya naman, sinabi niya ang totoo, dugo nga niya iyon.
Pag-isipan natin ang isa pang sitwasyon, na may malaking moral na konotasyon. Isipin na ang isang digmaan o iba pang sakuna ay naghiwalay sa mga magulang sa kanilang mga anak. Nawala ang mga pangalan at apelyido ng mga bata. Imposible bang mahanap ang iyong anak bukod sa iba pa? Pagkatapos ng lahat, ang mga erythrocyte antigens at HLA ay minana. At kung ang ama at ina ay walang kadahilanan, kung gayon ang bata ay hindi rin maaaring magkaroon nito. Sa kabaligtaran, kung ang parehong mga magulang ay kabilang sa uri A, kung gayon ang bata ay hindi maaaring magkaroon ng blood type B o AB. Ang parehong napupunta para sa HLA antigens. At may napakataas na antas ng katiyakan.”
Ang pagtatatag ng pagiging tunay ng mga labi ng mga miyembro ng maharlikang pamilya ni Nicholas II ay isinagawa sa ganitong paraan, gamit ang pag-type ng DNA.
halimbawa, sa Inglatera, ang mga tanong sa pagtukoy sa pagiging ama ay partikular na maingat. Ngunit doon ito ay madalas na nauugnay hindi sa digmaan. Ang mga mahigpit na batas sa paternity ay ipinaliwanag ng mga mahigpit na batas sa mga tagapagmana at mga karapatan sa mana ng mga capitals, mga titulo, mga karapatan, mga pribilehiyo.
Isipin ng isang panginoon na nagdeklara bilang tagapagmana niya ng isang binata na hindi pinanganak ng kanyang asawa. Kung magkagayon ay maaaring kailanganing patunayan na ang binata ay kanyang anak. O biglang lumitaw ang isang ginoo, na idineklara ang kanyang sarili bilang anak sa labas at, samakatuwid, ang tagapagmana ng isang milyonaryo. Maaaring totoo, ngunit maaaring manloloko ang ginoong ito. Ang tanong ay malulutas sa pamamagitan ng pagsusuri ng mga antigen ng mga magulang at mga anak.
Ang pamamahagi ng HLA antigens ay naging iba sa mga kinatawan ng iba't ibang lahi ng nasyonalidad. Mula noong 1966, ang isang masinsinang pag-aaral ng istraktura ng mga antigens sa compatibility ng tissue, na sinimulan ng WHO, ay isinagawa sa lahat ng mga bansa sa mundo. Sa lalong madaling panahon ang mapa ng mundo ay natatakpan ng mga immunological hieroglyph na nagpapakita kung saan at kung anong kumbinasyon ng mga antigen ang matatagpuan.
HLA. Ngayon marahil ay hindi na kailangan, tulad ni Thor Heyerdahl, na magbigay ng isang ekspedisyon sa isang reed boat upang patunayan ang paglipat ng populasyon mula sa Timog Amerika patungo sa mga isla ng Polynesia. Ito ay sapat na upang tumingin sa isang modernong atlas ng pamamahagi ng HLA antigens at sabihin nang may kumpiyansa na sa parehong mga heograpikal na rehiyon ay may mga karaniwang genetic marker.
Polymorphism ng classical HLA - antigens na nakita ng serological at cell-mediated na pamamaraan
Ipadala ang iyong mabuting gawa sa base ng kaalaman ay simple. Gamitin ang form sa ibaba
Ang mga mag-aaral, nagtapos na mga mag-aaral, mga batang siyentipiko na gumagamit ng base ng kaalaman sa kanilang pag-aaral at trabaho ay lubos na magpapasalamat sa iyo.
Nai-post sa http://www.allbest.ru/
Moscow State Academy of Veterinary Medicine at Biotechnology na pinangalanang K.I. Scriabin"
Kagawaran ng Immunology
Sa paksa: "Major histocompatibility complex, ang pangunahing biological function nito"
Ginawa:
2nd year student FVM 14 group SO
Matveeva O.V.
Moscow 2014
Panimula
2. Mga function ng MHC
4. MNS 1st class
5. MHC 2nd class
6. MHC 3rd class
Panimula
Ang pag-unlad ng gamot sa ilang yugto ay nagpakita ng pag-asa ng mga prosesong nagaganap sa katawan sa mga katangian ng genetic na istraktura. Tulad ng nangyari, ang pattern ng mga prosesong ito ay likas sa istraktura ng molekula ng DNA. Sa pamamagitan ng pag-aaral ng gayong mga pattern, posible na mahulaan ang mga sakit, matukoy ang panganib at predisposisyon sa sakit na ito, at bumuo ng mga hakbang sa pag-iwas. Ang mga nakakahawang sakit ay karaniwan, kaya ang kanilang pag-aaral ay may makabuluhang praktikal na aplikasyon. Sa papel na ito, pinag-aaralan namin ang pag-asa sa pagkakaroon ng ilang mga hanay ng mga gene at isang bilang ng mga nakakahawang sakit.
Ang pagtuklas at pag-aaral ng sistema ng histocompatibility ng tao HLA, MHC sa mga hayop, (Human Leukocyte Antigen - human leukocyte antigen) ay isa sa pinakamahalagang tagumpay ng medisina at biology noong ikadalawampu siglo. Ang kaalaman sa lugar na ito ay napakabilis na naipon. Kaya, ang unang antigen ng HLA-MAK system ay natuklasan noong 1954 ni Dosse, at higit sa 100 antigens ang naitatag na. Ang HLA system ay isa sa mga pinaka-pinag-aralan sa mga kumplikadong genetic system sa mga tao, at MHC sa mga hayop. Ang ganitong mabilis na rate ng akumulasyon ng kaalaman ay dahil sa kahalagahan ng pag-aaral ng sistemang ito para sa paglutas ng mga mahahalagang problemang medikal tulad ng paglipat ng organ at tissue, ang paglaban sa mga sakit na oncological at autoimmune.
Sa mga nagdaang taon, naitatag na ang histocompatibility system ay direktang kasangkot sa regulasyon ng immune response, at ang immune response genes mismo ay bahagi ng system na ito o malapit na nauugnay dito. Ang ideya ng papel ng antigens ng HLA system sa pagbuo ng isang kooperatiba na tugon ng immune at ang pagpapanatili ng immunological homeostasis sa pangkalahatan ay nabuo din.
1. Major histocompatibility complex (MHC)
Ang pangunahing histocompatibility complex ay isang pangkat ng mga gene at ang cell surface antigens na kanilang na-encode na gumaganap ng isang kritikal na papel sa dayuhang pagkilala at pagbuo ng isang immune response.
Ang pagtuklas ng MHC ay naganap sa pag-aaral ng mga isyu ng intraspecific tissue grafting. Ang genetic loci na responsable para sa pagtanggi ng mga dayuhang tisyu ay bumubuo ng isang rehiyon sa chromosome na tinatawag na major histocompatibility complex (MHC)
Pagkatapos, sa una sa isang hypothetical, batay sa cellular phenomenology, at pagkatapos ay sa isang eksperimento na mahusay na dokumentado na anyo gamit ang mga pamamaraan ng molecular biology, natagpuan na ang T-cell receptor ay hindi kinikilala ang dayuhang antigen mismo, ngunit ang kumplikado nito na may mga molekula na kinokontrol ng mga gene ng pangunahing histocompatibility complex. Sa kasong ito, ang MHC molecule at ang antigen fragment ay nakikipag-ugnayan sa TCR.
Ang MHC ay nag-encode ng dalawang set ng mataas na polymorphic cellular protein, na tinatawag na class I at class II MHC molecules. Ang mga molekula ng Class I ay nagagawang magbigkis ng mga peptide ng 8-9 na residue ng amino acid, ang mga molekula ng klase II ay medyo mas mahaba.
Ang mataas na polymorphism ng MHC molecules, pati na rin ang kakayahan ng bawat antigen-presenting cell (APC) na magpahayag ng maraming iba't ibang MHC molecule, ay nagbibigay-daan sa pagtatanghal ng maraming iba't ibang antigenic peptides sa T cells.
Dapat pansinin na kahit na ang mga molekula ng MHC ay karaniwang tinatawag na antigens, nagpapakita lamang sila ng antigenicity kapag kinikilala sila ng immune system ng isang genetically different organism kaysa sa sarili, halimbawa, sa panahon ng organ allotransplantation.
Ang pagkakaroon ng mga gene sa MHC, na karamihan ay nag-encode ng mga immunologically makabuluhang polypeptides, ay nagmumungkahi na ang complex na ito ay nagbago at partikular na nagbago para sa pagpapatupad ng mga immune form ng proteksyon.
Mayroon ding mga molekula ng MHC class III, ngunit ang mga molekula ng MHC class I at mga molekula ng MHC class II ay ang pinakamahalagang immunologically.
mataas na polymorphic immune cellular gene
2. Mga function ng MHC
Ang mga molekula ng MHC ay orihinal na nakilala sa pamamagitan ng kanilang kakayahang magdulot ng pagtanggi sa transplant, at gumaganap din sila ng iba pang mahahalagang tungkuling biologically sa katawan. Una, sila ay direktang kasangkot sa pagsisimula ng immune response sa pamamagitan ng pagkontrol sa mga molecule na nagpapakita ng antigen sa immunogenic form para makilala ng mga cytotoxic T cells at helper T cells. Ang LMP at TAP genes ay kasama sa prosesong ito bilang auxiliary sa pagbuo ng immunogenic complex ng mga molekulang ito na may antigen. Pangalawa, ang MHC ay naglalaman ng mga gene na kumokontrol sa synthesis ng immunoregulatory at effector molecules - cytokines TNF-alpha, TNF-beta, at ilang mga complement na bahagi.
Dapat pansinin ang kanilang papel bilang mga marker ng cell sa ibabaw na kinikilala ng mga cytotoxic T-lymphocytes at T-helpers sa kumplikadong may antigen. Ang mga molekula na naka-encode ng Tla complex (rehiyon ng bahagi ng MHC genes) ay kasangkot sa mga proseso ng pagkita ng kaibhan, lalo na sa embryo, at posibleng sa inunan. Ang MHC ay kasangkot sa iba't ibang mga non-immunological na proseso, na marami sa mga ito ay hormone-mediated, tulad ng regulasyon ng timbang ng katawan sa mga daga o produksyon ng itlog sa mga manok. Ang mga molekula ng MHC class I ay maaaring maging bahagi ng mga receptor ng hormone. Kaya, ang insulin binding ay kapansin-pansing nabawasan kung ang MHC class I antigens, ngunit hindi class II antigens, ay tinanggal mula sa ibabaw ng cell. Bilang karagdagan, ang mga asosasyon ng mga produktong MHC na may glucagon, epidermal growth factor, at gamma-endorphin receptors ay inilarawan.
3. MHC antigens, pangkalahatang katangian
Ang mga pangunahing histocompatibility complex (MHC) antigens ay isang pangkat ng mga pang-ibabaw na protina ng iba't ibang mga selula ng katawan na gumaganap ng mahalagang papel sa mga tugon ng immune na pinamagitan ng cell. Ang mga antigen ng MHC ay naka-encode ng isang kumplikadong mga gene na itinalagang HLA sa mga tao at H-2 sa mga daga.
Sa una, ang mga molekula ng MHC (MHC antigens) ay nakilala sa pamamagitan ng kanilang kakayahang mag-udyok ng mga malakas na reaksyon ng transplant. Ito ay lumabas na sa bawat species ng vertebrates mayroong isang pangkat ng malapit na nauugnay na genetic loci, na napakahalaga sa paglipat ng tissue mula sa isang indibidwal patungo sa isa pang indibidwal sa loob ng parehong species (allotransplantation). Kahit na ang MHC antigens ay gumaganap ng isang nangungunang papel sa pagtanggi sa transplant kung sakaling magkaroon ng hindi pagkakatugma sa pagitan ng donor at tatanggap para sa mga antigen na ito, ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay isang partikular na kaso lamang ng pagpapakita ng kanilang biological function, at ang pangalang MHC ay dahil sa katotohanan na ito ay sa panahon ng paglipat na ang mga mananaliksik ay unang nakatagpo ng pagpapakita ng pag-andar ng mga gene at antigens. histocompatibility.
Ang mga receptor sa ibabaw ng T-lymphocytes ay kinikilala lamang ang isang antigen kung ito ay nasa ibabaw ng cell kasama ng mga MHC antigens, ang prosesong ito ay tinatawag na "antigen presentation". Ang mga molekula ng MHC ay may katulad na papel sa tugon ng B-cell.
Kaya, bilang karagdagan sa katotohanan na ang grupong ito ng naka-link na genetic loci (MHC) ay kumokontrol sa immune response sa mga allografts, ang grupong ito ng loci ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa kontrol ng mga cellular na pakikipag-ugnayan na sumasailalim sa physiological immune response: MHC-encoded molecules ay nagbubuklod sa peptide antigens, dahil sa kung ano ang kinikilala ng mga antigen na ito ng mga tiyak na receptor ng T- at B-lymphocytes.
Maraming mga katangian na nauugnay sa MHC ay hindi genetically indivisible at naisalokal sa iba't ibang bahagi ng genetic map. Ang MHC ay naglalaman ng tatlong klase ng mga gene. Samakatuwid, kaugalian na i-subdivide ang mga produkto ng MHC sa class I, II, at III antigens. Maraming mga tampok ng MHC ang higit na katangian ng isa o ng iba pang klase, bagama't malinaw na sa ilang lawak ang ilang mga katangian ay katangian ng parehong klase. Ang mga pagkakaiba sa mga function na tinutukoy ng class I at II antigens ay makikita sa mga pagkakaiba sa istruktura sa mga pangunahing subunit ng antigens.
Dalawang grupo ng MHC antigens (MHC class I antigens at MHC class II antigens) ay natagpuang kasangkot sa regulasyon ng immune response. Ang mga pangkat ng antigens na ito ay ipinahayag nang iba sa mga selula ng katawan at, bagaman gumaganap sila ng parehong function, mayroong isang "pamamahagi ng mga tungkulin" sa pagitan nila.
Ang MHC class I antigens ay mga antigen na na-synthesize ng cell mismo (viral, tumor, self-mutated), habang ang MHC class II antigens ay mga exogenous (nanggagaling sa labas) na mga antigen.
Ang immune response laban sa mga antigen na ipinakita ng mga antigen-presenting cells sa T-helper cells, bilang resulta ng phenomenon ng genetic restriction, ay bubuo lamang kung ang mga antigen-presenting cells ay may class II histocompatibility antigens ng kanilang sariling genotype.
Ang mga cytotoxic T-lymphocytes (T-killers) ay kinikilala lamang ang mga target na cell kung mayroon silang MHC class I antigens ng kanilang sariling genotype sa kanilang ibabaw.
Kapag ang mga cell na nakikipag-ugnayan sa immune response ay nagdadala ng iba't ibang MHC alleles, ang immune response ay bubuo hindi laban sa ipinakita na dayuhang antigen (halimbawa, viral o bacterial), ngunit laban sa iba't ibang MHC antigens. Ang hindi pangkaraniwang bagay na ito ay sumasailalim sa katotohanan na ang MHC antigens ay nagbibigay ng pagkilala sa "sarili" at "banyaga" sa katawan.
Kaya, dahil sa ipinahiwatig na mga pag-andar ng MHC antigens, ang parehong mga exogenous antigens at ang kanilang sariling mga nabagong selula ay nakita at inalis mula sa katawan.
4. MNS 1st class
Ang mga molekula ng MHC class 1 ay ipinahayag sa ibabaw ng cell at isang heterodimer na binubuo ng isang alpha heavy chain na hindi covalently na naka-link sa isang single-domain na beta2-microglobulin, na nangyayari din sa libreng anyo sa serum ng dugo; tinatawag silang classical transplantation. antigens.
Ang mabigat na kadena ay binubuo ng isang extracellular na bahagi (na bumubuo ng tatlong domain: alpha1, alpha2 at alpha3 domain), isang transmembrane na segment at isang cytoplasmic tail domain. Ang bawat extracellular domain ay naglalaman ng humigit-kumulang 90 amino acid residues, at magkasama sila ay maaaring ihiwalay mula sa cell surface sa pamamagitan ng paggamot na may papain.
Ang alpha2 at alpha3 na mga domain bawat isa ay may isang intrachain disulfide bond na nag-loop ng 63 at 68 na residue ng amino acid, ayon sa pagkakabanggit.
Ang alpha3 domain ay homologous sa amino acid sequence sa immunoglobulin C domains, at ang conformation ng alpha3 domain ay kahawig ng folded structure ng immunoglobulin domains.
Beta2-microglobulin (beta2-m) ay kinakailangan para sa pagpapahayag ng lahat ng MHC class I molecule at may hindi nagbabagong pagkakasunud-sunod, ngunit sa mga daga ito ay nangyayari sa dalawang anyo, na naiiba sa pagpapalit ng isang amino acid sa posisyon 85. Ang protina na ito ay tumutugma sa istraktura sa C-domain ng mga immunoglobulin. Ang Beta2-microglobulin ay nagagawa ring makipag-ugnayan nang non-covalently sa mga non-classical class I na molekula, halimbawa, sa mga produkto ng CD1 gene.
Depende sa species at haplotype, ang extracellular na bahagi ng class I MHC heavy chain ay glycosylated sa iba't ibang degree.
Ang transmembrane segment ng MHC class I ay binubuo ng 25 na nakararami na hydrophobic amino acid residues at sumasaklaw sa lipid bilayer, malamang sa isang alpha-helical conformation.
Ang pangunahing pag-aari ng mga molekula ng klase I - nagbubuklod ng mga peptide (antigens) at ipinapakita ang mga ito sa isang immunogenic na anyo para sa mga selulang T - ay nakasalalay sa alpha1 at alpha2 na mga domain. Ang mga domain na ito ay may makabuluhang mga alpha-helical na rehiyon, na, kapag nakikipag-ugnayan sa isa't isa, ay bumubuo ng isang pinahabang lukab (slit) na nagsisilbing isang binding site para sa naprosesong antigen. Tinutukoy ng nagreresultang antigen complex na may alpha1 at alpha2 na mga domain ang immunogenicity nito at ang kakayahang makipag-ugnayan sa mga T-cell receptor na kumikilala ng antigen.
Kasama sa Class I ang A antigens, AB antigens, at AC antigens.
Ang mga antigen ng Class I ay naroroon sa ibabaw ng lahat ng mga nucleated na selula at platelet.
5. MHC 2nd class
Ang mga molekula ng Class II MHC ay mga heterodimer na binuo mula sa non-covalently linked heavy alpha at light beta chain.
Ang ilang mga katotohanan ay nagpapahiwatig ng malapit na pagkakapareho ng alpha at beta chain sa mga tuntunin ng kanilang pangkalahatang istraktura. Ang extracellular na bahagi ng bawat isa sa mga chain ay nakatiklop sa dalawang domain (alpha1, alpha2 at beta1, beta2, ayon sa pagkakabanggit) at konektado sa pamamagitan ng isang maikling peptide sa isang transmembrane segment (humigit-kumulang 30 amino acid residues ang haba). Ang transmembrane segment ay lumilipat sa isang cytoplasmic domain na naglalaman ng humigit-kumulang 10-15 residues.
Ang rehiyon na nagbubuklod ng antigen ng mga molekula ng class II MHC ay nabuo ng mga alpha-helical na rehiyon ng mga nakikipag-ugnay na kadena na katulad ng mga molekula ng klase I, ngunit may isang makabuluhang pagkakaiba: ang lukab ng antigen-binding ng mga molekula ng class II MHC ay nabuo hindi ng dalawang domain ng isa alpha chain, ngunit sa pamamagitan ng dalawang domain ng magkaibang chain - alpha1 at beta1 domain.
Ang pangkalahatang pagkakatulad ng istruktura sa pagitan ng dalawang klase ng mga molekula ng MHC ay maliwanag. Ito ang pagkakapareho ng spatial na organisasyon ng buong molekula, ang bilang ng mga domain (apat), ang conformational na istraktura ng antigen-binding site, malapit sa pier. timbang.
Sa istruktura ng mga molekula ng klase II, ang lukab na nagbubuklod ng antigen ay mas bukas kaysa sa mga molekula ng klase I, kaya mas mahahabang peptide ang maaaring magkasya dito.
Ang pinakamahalagang function ng class II MHC (HLA) antigens ay upang matiyak ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng T-lymphocytes at macrophage sa panahon ng immune response. Kinikilala ng mga T-helper ang isang dayuhang antigen pagkatapos lamang itong maproseso ng mga macrophage, na sinamahan ng HLA class II antigens, at ang hitsura ng complex na ito sa ibabaw ng macrophage.
Ang Class II antigens ay naroroon sa ibabaw ng B lymphocytes, activated T lymphocytes, monocytes, macrophage, at dendritic cells.
6. MHC 3rd class
Ang Class III MHC genes, na matatagpuan sa loob o malapit na nauugnay sa MHC gene group, ay kumokontrol sa ilan sa mga complement component na C4 at C2, pati na rin ang factor B, na matatagpuan sa plasma at sa ibabaw ng ilang mga cell. At hindi tulad ng MHC class I at class II molecules, hindi sila kasangkot sa kontrol ng immune response.
7. MHC immunobiological properties ng complex
Ang pag-aaral ng pagpapahayag ng MHC class I at II na mga molekula sa iba't ibang uri ng cell ay nagsiwalat ng mas malawak na pamamahagi ng tissue ng mga klase I molekula kumpara sa mga molekula ng klase II. Habang ang mga molekula ng klase I ay ipinahayag sa halos lahat ng pinag-aralan na mga cell, ang mga molekula ng klase II ay ipinahayag pangunahin sa mga immunocompetent na mga cell o mga cell na medyo hindi partikular na kasangkot sa pagbuo ng immune response, tulad ng mga epithelial cells.
Ang representasyon ng mga molekula ng klase I sa halos lahat ng mga uri ng cell ay nauugnay sa nangingibabaw na papel ng mga molekulang ito sa pagtanggi ng allogeneic graft. Ang mga molekula ng Class II ay hindi gaanong aktibo sa proseso ng pagtanggi sa tissue. Ang paghahambing na data sa antas ng pakikilahok ng mga molekula ng I at II na mga klase ng MHC sa ilang mga immune response ay nagpapakita na ang ilang mga katangian ng MHC ay higit na nauugnay sa isa sa mga klase, habang ang iba ay isang katangian ng parehong mga klase.
8. Genomic na organisasyon ng MHC: pangkalahatang katangian
Ang pangunahing histocompatibility complex ay matatagpuan sa ika-6 na chromosome sa mga tao, at sa ika-17 na chromosome sa mga daga, at sumasakop sa isang makabuluhang bahagi ng DNA, kabilang ang hanggang sa 4 * 106 na mga pares ng base o humigit-kumulang 50 mga gene. Ang pangunahing tampok ng complex ay makabuluhang polygenicity (ang pagkakaroon ng ilang mga non-allelic na malapit na naka-link na mga gene, ang mga produkto ng protina na kung saan ay magkatulad sa istruktura at gumaganap ng magkaparehong mga pag-andar) at binibigkas na polymorphism - ang pagkakaroon ng maraming allelic form ng parehong gene. Ang lahat ng mga gene ng complex ay minana sa isang codominant na paraan.
Ang polygenicity at polymorphism (structural variability) ay tumutukoy sa antigenic individuality ng mga indibidwal ng isang partikular na species.
Ang lahat ng MHC genes ay nahahati sa tatlong grupo. Kasama sa bawat pangkat ang mga gene na kumokontrol sa synthesis ng polypeptides ng isa sa tatlong klase ng MHC (I, II, at III). Sa pagitan ng mga molekula ng unang dalawang klase ay may binibigkas na mga pagkakaiba sa istruktura, ngunit sa parehong oras, ayon sa pangkalahatang plano ng istraktura, lahat sila ay may parehong uri. Kasabay nito, walang nakitang pagkakapareho sa pagganap o istruktura sa pagitan ng mga produkto ng gene ng klase III, sa isang banda, at mga klase I at II, sa kabilang banda. Ang grupo ng higit sa 20 class III na mga gene ay karaniwang hiwalay sa pagganap - ang ilan sa mga gene na ito ay nag-encode, halimbawa, mga protina ng complement system (C4, C2, factor B) o mga molekula na kasangkot sa pagproseso ng antigen.
Ang rehiyon ng lokalisasyon ng mga gene na naka-encode sa kumplikado ng mga molekula ng MHC ng mouse ay itinalaga bilang H-2, para sa mga tao - HLA.
Listahan ng ginamit na panitikan
1. Voronin E.S., Petrov A.M., Serykh M.M., Devrishov D.A. Immunology - M.: Kolos-Press. 2002 408l.
2. Sochnev A.M., Alekseev L.P., Tananov A.T. Antigens ng HLA system sa iba't ibang sakit at paglipat. - Riga, 1987.
3. Zaretskaya Yu. M., Clinical immunogenetics. - M.: Gamot. 1983. - 208 p.
4. Yarilin A.A. Fundamentals of immunology - Medicine, 1999 305s.
5. Immunology. VG Galaktionov Publisher: MGU, 1998 - 480s.
6. Immunology. A. Roit, J. Brostoff, D. Mail Publisher: Mir 2001 592.
Naka-host sa Allbest.ru
Mga Katulad na Dokumento
Ang kasaysayan ng pagtuklas ng bitamina K, ang mga pangunahing anyo nito, mga katangian ng physico-kemikal, pinagmumulan at metabolismo. Ang pagpapalitan ng bitamina K sa katawan, pakikilahok sa pamumuo ng dugo. Preventive at therapeutic na paggamit ng bitamina K sa mga sakit ng atay, tiyan at bituka.
abstract, idinagdag noong 05/22/2013
Mga mekanismo ng regulasyon ng immune response at neuroimmune interaction. Glucocorticoid hormones at immunological na proseso. Neuropeptides at regulasyon ng immune response. Regulasyon ng immune response ng adrenocorticotropic hormone, thyrotropin, somatotropin.
pagtatanghal, idinagdag 04/20/2015
Ang pag-aaral ng mga tampok ng gitnang modulasyon ng mga pag-andar ng immune system sa pamamagitan ng mga pagbabago sa sentral na nakakondisyon sa antas ng iba't ibang mga hormone sa dugo. Paglalarawan ng mga paraan at mekanismo ng regulasyon ng immune response. Hormonal na regulasyon ng immune response.
pagtatanghal, idinagdag noong 05/17/2015
Kahulugan ng konsepto ng immune response ng katawan. Mga paraan at mekanismo ng regulasyon ng immune response gamit ang neurotransmitters, neuropeptides at hormones. Mga pangunahing sistema ng regulasyon ng cellular. Glucocorticoid hormones at immunological na proseso sa katawan.
pagtatanghal, idinagdag noong 05/20/2015
Ang mga pangunahing istruktura ng utak na kumokontrol sa intensity ng immune response: ang posterior at anterior hypothalamic field, ang hippocampus, ang reticular formation ng midbrain, ang nuclei ng raphe at amygdala. Regulasyon ng immune response ng arginine-vasopressin at oxytocin.
pagtatanghal, idinagdag 04/06/2015
Mga paraan at mekanismo ng regulasyon ng immune response. Pakikipag-ugnayan ng neuroimmune, mga direksyon at prinsipyo nito. Regulasyon ng immune response ng adrenocorticotropic hormone, thyrotropin, somatotropin. Glucocorticoid hormones at immunological na proseso.
pagtatanghal, idinagdag noong 03/11/2015
Mga tampok at biochemical na batayan ng pathogenesis ng atherosclerosis. Ang kaugnayan sa pagitan ng pamamaga at atherosclerosis, ang papel nito sa pag-unlad ng sakit. Pagkilos sa mga proseso ng cellular adaptation ng mga virus at toxins, mga pagbabago sa pag-andar ng mga gene, pagkasira ng mga lamad ng cell.
ulat, idinagdag noong 02.12.2010
Ang konsepto ng immune response ng katawan, regulasyon ng intensity nito sa isang neurohumoral na paraan. Mga tampok ng pagpapatupad ng modulasyon ng mga function ng immune system. Kinakabahan at humoral na regulasyon ng immune response. Mekanismo ng pakikipag-ugnayan ng neuroimmune.
pagtatanghal, idinagdag noong 04/13/2015
Mga paraan at mekanismo ng regulasyon ng immune response: pre-immune (pagpasok ng antigen sa mga tisyu at pagsipsip ng antigen sa lymphoid tissue) at immune. Neuropeptides, nagkakasundo at parasympathetic na mga dibisyon ng autonomic nervous system at regulasyon ng immune response.
pagtatanghal, idinagdag noong 12/23/2014
Pangunahin at congenital disorder ng normal na immune status dahil sa isang depekto sa isa o higit pang mga mekanismo ng immune response. Mga salik na tumutukoy sa hindi tiyak na pagtutol. Ang pagkilos ng mga hormone, neurotransmitters at peptides sa mga selula.
