Военная и политическая карьера Генриха началась очень рано. В ноябре 1567 года, шестнадцати лет от роду, он был назначен генерал-лейтенантом Франции и вместе с этим званием получил командование над королевскими войсками. Хотя непосредственное руководство военными действиями осуществляли более опытные военачальники, именно Генриху приписывали две важные победы над гугенотами - при Ярнаке и при Монконтуре, в марте и сентябре 1569 года. Овеянный славой, он возвратился в Париж и здесь совершил свои первые победы над сердцами придворных дам.

Вслед за Варфоломеевской ночью возобновилась гражданская война между католиками и гугенотами. В феврале 1573 года Генрих принял командование над армией и прибыл к Ла-Рошели. После яростного обстрела королевские войска несколько раз безуспешно пытались штурмовать крепостные стены, а потом приступили к блокаде. Тем временем эмиссары Генриха хлопотали в польском сейме о его избрании польским королём. Местная шляхта, прежде чем уступить престол французскому принцу, вытребовала у него множество новых вольностей и привилегий. Их совокупным действием власть польского короля была урезана до минимума, а дворянство получило почти неограниченное влияние на все государственные дела. В июне сейм большинством голосов избрал Генриха в короли. Узнав об этом, он поспешно заключил с осаждёнными очень выгодный для них мир и отправился в своё новое королевство. В феврале 1574 года Генрих торжественно короновался в Кракове. Его короткое царствование продолжалось 146 дней и всё было заполнено пирами и праздниками. В июне 1574 года пришло известие о смерти Карла IX. Генрих с горсткой приближённых тайно покинул Краков и бежал на родину. В сентябре он был уже во Франции.

Ещё до коронации Генрих объявил о намерении вступить в брак. В жёны он выбрал кроткую и доброжелательную Луизу де Водемон, которую до этого только раз мельком видел в 1573 году в Бламоне. 13 февраля 1575 года состоялась коронация короля, а через два дня последовало обручение с Луизой. После пышных торжеств супруги возвратились в Париж. Новый король обладал живым умом и хорошей памятью, был сметлив и умел складно говорить. Однако многочисленные недоброжелатели Генриха оставили о нём очень нелестные отзывы. Так, венецианец Жан Мишель писал: «Он настолько предан праздности, настолько наслаждения занимают его жизнь, настолько он избегает всех занятий, что это всех ставит в тупик. Большую часть своего времени король проводит в обществе дам, благоухая духами, завивая себе волосы, надевая разные серьги и кольца…» Другой современник, Зунига, сообщает, что каждый вечер Генрих устраивает праздник и что он, подобно женщине, носит серьги и коралловые браслеты, подкрашивает в чёрный цвет свои рыжие волосы, подводит брови и даже пользуется румянами. Архиепископ Франгипани также укорял Генриха праздностью. «В свои 24 года, - писал он, - король почти всё время проводит дома и очень много в кровати. Его надо сильно припугивать, чтобы заставить что-либо делать». Генрих очень мало ценил обычные развлечения дворян - турниры, фехтования, охоту. Зато удивлял своих приближённых пристрастием к детским играм, вроде бильбоке. Неумеренная страсть короля к миньонам («любимчикам») давала даже повод для непристойных подозрений. В 1578 году произошла знаменитая дуэль, известная по описаниям многих современников и позднейших романистов, в которой пали почти все миньоны короля. К смертельно раненному Келюсу Генрих приходил каждый день и обещал докторам 100 тысяч франков, если они его вылечат. Когда же он всё-таки умер, горе короля было безмерно. Он больше никогда не расставался с его волосами и тяжело вздыхал при каждом упоминании его имени. Тела погибших он велел захоронить в прекрасных мавзолеях и возвёл над ними великолепные мраморные скульптуры. У него остались тогда только два «любимчика» - Жуаез и Эпернон. Генрих осыпал их безмерными знаками своего внимания и даровал обоим титулы герцога и пэра.

Меланхолия его усилилась и с годами перешла в глубокую депрессию. В то же время появилась тяга к монастырскому уединению. В 1579 году король и королева впервые совершили паломничество по святым местам, тщетно моля о даровании им наследника. Начиная с 1583 года Генрих подолгу жил то в одной, то в другой монашеской обители. Вместе со всей братией он вставал до рассвета и присутствовал на всех службах. Пища его в эти дни была очень скудной. Пять часов в день король посвящал пению служб и четыре часа - молитвам вслух или про себя. Остаток времени был занят процессиями и слушанием проповедей. Спал он на простой соломе, отдыхая не более четырёх часов в день. Характерной чертой Генриха, очень много объясняющей его противоречивые поступки, была мнительность, переходившая всякие разумные пределы. Так, в 1583 году Генрих велел перебить всех львов, медведей и быков в королевском зверинце из-за того, что видел дурной сон: ему приснилось, что его разрывают на части и пожирают львы.

Таким образом, Генриха нельзя было назвать деятельным и энергичным правителем. Между тем царствование, выпавшее на его долю, было одним из самых тревожных во французской истории. Религиозные распри обострялись с каждым годом. По возвращении Генрих нашёл Францию близкой к междоусобию. Надежды на то, что король сможет примирить различные партии, не оправдались. Вскоре началась новая война, в которой младший брат Генриха, Франциск, сражался на стороне гугенотов. Впрочем, боевые действия ограничились лишь незначительными схватками. Сам Генрих воевал без всякого воодушевления, тяготился неудобствами походной жизни и хотел скорее возвратиться в Париж. В 1576 году был подписан в Больё мирный договор. Франциск Валуа получил Анжу, Турень и Берри; Генрих Наваррский - Гиенну; принц Конде - Пикардию. Протестантам король предоставил свободу вероисповедания, но только не в Париже и не при королевском дворе. Кроме того, он дал им восемь крепостей, в которых они могли находить безопасное убежище. Все отнятые у гугенотов имения должны были возвратиться прежним владельцам. Этот договор можно было считать победой протестантов, которые отстояли в тяжёлой войне свои права. Протестантская республика обратилась после этого как бы в независимое государство: она имела свои религиозные уставы, своё гражданское управление, свой суд, свою армию, свою торговлю и финансы.

Уступчивость короля чрезвычайно не нравилась католической партии. Её глава герцог Генрих Гиз в 1576 года с помощью преданных сообщников начал образовывать в разных областях Франции тайные общества защитников католической веры (Католическую лигу). В Париже было сосредоточено главное начальство над ними под именем центрального комитета. При содействии приходских священников лига неимоверно разрослась, а вместе с ней выросло до опасных пределов могущество самого Гиза. Вскоре он мог рассчитывать, что, встав во главе религиозного движения, сможет без всякого труда свергнуть Генриха III и занять его место. Благодаря бумагам, найденным в 1577 году у курьера, умершего в Лионе на пути в Рим, король узнал о существовании лиги и догадался о настоящих намерениях своего противника. Однако Генрих понимал, что гонения на Гизов возбудят против него половину королевства. Поэтому он именным указом подтвердил образование лиги и провозгласил себя её главой. Эдикт, подписанный в Больё, был отменён, религиозная война возобновилась. Вскоре католики добились некоторого успеха под Бержераком. Поэтому мир, заключённый в 1577 году в Пуатье, был гораздо менее благоприятен для гугенотов.

Но в середине 1580-х годов обстановка во Франции опять обострилась до крайности. В 1584 году умер младший брат короля, герцог Анжуйский. Сам Генрих не имел наследников. Династию Валуа в ближайшие годы ожидало полное вырождение, а ближайшим наследником престола был глава гугенотов Генрих Наваррский. Перед лицом этой угрозы лигисты возобновили свою деятельность. Гизы вступили в союз с Испанией и провозгласили наследником престола кардинала Карла Бурбона. По мере того как усиливались Гизы, власть короля становилась всё призрачнее. И гугеноты, и католики относились к нему враждебно. Чтобы удержать при себе хотя бы последних, Генрих должен был в 1585 году согласиться на подписание Немурского эдикта, запрещавшего под угрозой смертной казни во Франции всякое другое исповедание веры, кроме католичества. Этим эдиктом король Наваррский был отстранён от законного права наследовать престол после смерти Генриха. Гражданская война вспыхнула с новой силой. В октябре 1587 года гугеноты одержали победу над католиками в битве при Кутра. Генриха считали главным виновником поражения. Когда в декабре он вернулся в столицу, парижане встретили его очень враждебно. Король понимал, что прибытие Гиза в мятежную столицу будет сигналом к всеобщему возмущению, и запретил ему возвращаться в город. Как будто издеваясь над его указами, Гиз в мае 1588 года приехал в Париж и был встречен ликующими толпами народа. Король попробовал ввести в город войска, но парижане 12 мая перекрыли им дорогу баррикадами. На следующий день Генрих ускакал из Парижа в Шартр. Тщетно герцог Гиз убеждал короля, что в настроениях парижан для него нет ничего опасного. 2 августа он сам приехал в Шартр. Генрих, по-видимому, примирился с ним, пожаловал в генералиссимусы, но в Париж вернуться отказался. Двор переехал в Блуа. Это было временем наивысшего могущества Генриха Гиза. Он вёл себя в столице как некоронованный король, только из вежливости оказывавший законному монарху надлежащие ему знаки внимания. Париж беспрекословно повиновался каждому его приказу. Многие открыто говорили тогда, что королю Генриху, как некогда последнему из Меровингов - Хильдерику, пора уйти в монастырь и уступить власть тому, «кто действительно правит». Сестра Генриха Гиза, герцогиня де Монпансье, открыто носила на своём поясе ножницы, которыми грозилась выстричь на голове последнего Валуа тонзуру. Но оказалось, что Гизы рано торжествовали победу. Король втайне готовил ответный удар. 23 ноября он пригласил герцога к себе во дворец. На пути к кабинету Генриха его окружили 45 дворян - телохранителей короля. Шпагами и кинжалами они нанесли Гизу множество ран, от которых он немедленно скончался. Его брат кардинал был брошен в темницу и умерщвлён на другой день.

Известие о гибели Гизов поразила ужасом весь Париж, а потом и всю Францию. Повсюду католики посылали проклятья королю. По церквам служили обедни с молебствиями о гибели династии Валуа. Главою лиги парижане провозгласили брата Генриха Гиза Карла, герцога Майенского, а королём - Карла Бурбона. Отверженный партией католиков Генрих III поневоле должен был сблизиться с гугенотами. В апреле 1589 года в парке Плесси-ле-Тур он встретился с Генрихом Наваррским и официально признал его своим наследником. Объединив свои войска, оба Генриха подступили к мятежному Парижу. В мае папа отлучил короля от церкви. С этого времени он сделался в глазах фанатиков воплощением всех зол. Многие из них готовы были убить его и принять мученический венец за веру. 1 августа Жак Клеман, монах из ордена якобитов, пришёл в лагерь осаждавших в Сен-Клу как будто с вестями из Парижа. Допущенный к королю, он подал ему какие-то бумаги, а потом ударил кинжалом в живот. Генрих оттолкнул убийцу и выхватил нож из раны. Подбежавшая стража изрубила монаха бердышами. Но дело уже было сделано - рана оказалась смертельной, и на другой день король скончался. Незадолго до смерти он ещё раз объявил Генриха Наваррского своим преемником и потребовал, чтобы все присутствующие принесли ему присягу верности.

В Париже весть о кончине Генриха III вызвала бурную радость. Горожане отметили её иллюминацией и разгульными пиршествами. Герцогиня Монпансье сняла траур по братьям и разъезжала по городу в праздничных одеждах. По всем церквам отслужили благодарственные молебны.