Polimorfisme bukan penyebab langsung dan wajib dari perkembangan penyakit, tetapi dapat menyebabkan risiko perkembangan yang lebih besar atau lebih kecil di bawah pengaruh berbagai faktor eksternal.

Oleh karena itu, dengan adanya polimorfisme, mereka menginformasikan tentang peningkatan risiko pengembangan penyakit dalam kasus pengangkutan polimorfisme heterozigot atau homozigot. Risiko berkembangnya suatu penyakit diukur dengan odds ratio OR (odds ratio).
Di Eropa, pengujian genetik klinis mutasi pada gen: FV (Leiden), F2 (protrombin), PAI-1, MTHFR secara resmi dilakukan.

Mutasi Leiden 1691 G->A faktor koagulasi V (F5)

Fisiologi dan genetika. Faktor koagulasi V atau faktor koagulasi V merupakan kofaktor protein dalam pembentukan trombin dari protrombin. Polimorfisme Leiden G1691A (substitusi asam amino Arg (R) -> Gln (Q) pada posisi 506, juga dikenal sebagai “mutasi Leiden” atau “Leiden”) merupakan indikator risiko terjadinya trombosis vena. Mutasi titik (nukleotida tunggal) dari gen yang mengkode faktor V dari pembekuan darah memberikan resistensi terhadap bentuk aktif faktor V terhadap aksi degradasi dari enzim pengatur khusus, protein-C, yang mengakibatkan hiperkoagulabilitas. Dengan demikian, risiko pembekuan darah meningkat. Prevalensi mutasi pada populasi tipe Eropa adalah 2-6%.

Risiko trombosis vena dalam(DVT): 7 kali lebih tinggi pada pembawa heterozigot dari mutasi Leiden dari gen F5 Arg506Gln dan 80 kali lebih tinggi pada homozigot. Faktor tambahan yang mempengaruhi perkembangan DVT dapat dibagi menjadi 3 kelompok.

Ke pertama Sekelompok faktor termasuk perubahan status hormonal:

Penggunaan kontrasepsi oral juga meningkatkan risiko pengembangan DVT sebesar 30 kali pada heterozigot, 100 kali pada pembawa homozigot.

Kehamilan - 16 kali risiko DVT.

Terapi penggantian hormon - 2-4 kali meningkatkan risiko.

Bersama. kedua sekelompok faktor termasuk kerusakan pembuluh darah:

Kateterisasi vena sentral meningkatkan risiko DVT sebanyak 2-3 kali

Intervensi bedah - 13 kali.

Ke ketiga sekelompok faktor termasuk imobilitas: istirahat di tempat tidur dan penerbangan panjang. Di sini hanya peningkatan risiko yang dicatat, tetapi statistiknya harus lebih lengkap:

Penyakit menular dan onkologis juga meningkatkan risiko berkembangnya DVT. Risiko terkena stroke iskemik pada wanita berusia 18-49 tahun dengan mutasi Leiden meningkat 2,6 kali, dan meningkat 11,2 kali saat menggunakan kontrasepsi oral.

data klinis. Kehadiran mutasi Leiden meningkatkan kemungkinan mengembangkan sejumlah komplikasi kehamilan:

Keguguran pada tahap awal (risiko meningkat 3 kali lipat),

Keterlambatan perkembangan janin

Toksikosis lanjut (gestosis),

Insufisiensi fetoplasenta.

Peningkatan kecenderungan pembentukan trombus dapat menyebabkan tromboemboli arteri, infark miokard, dan stroke. Kehadiran mutasi Leiden meningkatkan risiko trombosis vena primer dan berulang setidaknya 3-6 kali.

Contoh berikut menggambarkan hubungan mutasi dengan berbagai jenis trombosis dan penyakit kardiovaskular lainnya.

Sebuah penelitian terhadap lebih dari 300 pasien dengan tromboemboli vena (VTE) dilakukan selama periode 8 tahun di beberapa pusat, di mana peningkatan risiko VTE 3,7 kali lipat ditemukan dengan adanya mutasi Leiden. Dalam penelitian lain, pasien dengan tromboemboli vena dipelajari selama 68 bulan. Selama waktu ini, 14% pasien mengalami VTE berulang. Mutasi faktor V Leiden menghasilkan peningkatan empat kali lipat risiko VTE berulang. Terapi antikoagulan yang lebih lama direkomendasikan untuk pasien dengan VTE dengan mutasi Leiden dibandingkan dengan pasien dengan faktor V normal.
Perlu dicatat bahwa risiko pengembangan trombosis vena meningkat secara signifikan (peningkatan 8 kali lipat) jika pasien, selain mutasi faktor V Leiden, juga memiliki mutasi T dari polimorfisme C677T dari gen methyltetrahydrofolate reductase.

Satu dari komplikasi paling berbahaya kontrasepsi hormonal adalah trombosis dan tromboemboli. Banyak wanita dengan komplikasi ini adalah pembawa heterozigot dari mutasi Leiden (G/A genotipe). Dengan latar belakang penggunaan kontrasepsi hormonal, risiko trombosis meningkat 6-9 kali. Wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal dan memiliki mutasi Leiden homozigot (genotipe A/A) lebih dari 30 kali lebih mungkin untuk mengembangkan trombosis sinus serebral (TCS) dibandingkan wanita yang tidak memiliki mutasi ini.

Data akhir studi Women's Health Initiative Estrogen Plus Progestin tentang kejadian trombosis vena selama terapi penggantian hormon (HRT) diringkas. Penelitian ini melibatkan 16.608 wanita pascamenopause berusia 50 hingga 79 tahun yang ditindaklanjuti dari tahun 1993 hingga 1998. dalam waktu 5 tahun. Kehadiran mutasi Leiden meningkatkan risiko trombosis pada terapi penggantian hormon estrogen-progestogen hampir 7 kali dibandingkan dengan wanita tanpa mutasi ini. Adanya mutasi genetik lainnya (protrombin 20210A, methylenetetrahydrofolate reductase C677T, faktor XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, faktor V HR2) tidak mempengaruhi hubungan antara HRT dan risiko trombosis vena. Analisis lebih dari sepuluh studi independen menunjukkan bahwa di antara pasien yang mengalami infark miokard sebelum usia 55 tahun, prevalensi mutasi Leiden secara nyata lebih tinggi. Risiko rata-rata mengembangkan infark miokard meningkat 1,5 kali. Selain itu, mutasi Leiden menyebabkan peningkatan 2,8 kali lipat dalam jumlah pasien tanpa stenosis koroner parah yang mengembangkan infark miokard.

Polimorfisme 20210 G->A dari protrombin

Fisiologi dan genetika. Protrombin (faktor koagulasi II atau F2) adalah salah satu komponen utama dari sistem pembekuan darah. Selama pembelahan enzimatik protrombin, trombin terbentuk. Reaksi ini merupakan langkah pertama dalam pembentukan bekuan darah. Mutasi gen protrombin G20210A ditandai dengan penggantian nukleotida guanin (G) dengan nukleotida adenin (A) pada posisi 20210. Karena peningkatan ekspresi gen mutan, tingkat protrombin bisa satu setengah hingga dua kali lebih tinggi dari biasanya. Mutasi diturunkan secara autosomal dominan. Ini berarti bahwa trombofilia terjadi bahkan pada pembawa heterozigot dari gen yang diubah (G/A).

Penyakit Tromboemboli(TE) disebabkan oleh gangguan pada sistem pembekuan darah. Gangguan ini juga menyebabkan penyakit kardiovaskular. Genotipe G/A merupakan indikator risiko trombosis dan infark miokard. Ketika trombosis terjadi, mutasi 20210A sering terjadi bersamaan dengan mutasi Leiden. Posisi genotipe G/A 20210 dari gen protrombin merupakan faktor risiko untuk komplikasi yang sama yang terkait dengan mutasi Leiden.
Pembawa gen heterozigot adalah 2-3% dari perwakilan ras Eropa.
Risiko mengembangkan DVT pada pembawa alel mutan (A) dari gen F2 meningkat sebesar 2,8 kali. Kombinasi mutasi protrombin dengan mutasi Leiden semakin meningkatkan risiko.
Menurut rekomendasi untuk dokter kandungan dan ginekolog (UK, 2000), analisis genetik klinis FV dan protrombin 20210 sesuai karena risiko yang berbeda antara homozigot dan heterozigot.

Bedakan antara sangat tinggi, tinggi, dan sedang tingkat risiko Trombosis vena pada ibu hamil:

- Tinggi tingkat risiko pada wanita dengan riwayat trombosis individu dan keluarga dan homozigot untuk mutasi Leiden, mutasi protrombin G20210A, atau kombinasi dari mutasi ini. Pasien tersebut ditunjukkan terapi antikoagulasi dengan heparin berat molekul rendah dari awal hingga pertengahan trimester kedua.

- Medium tingkat risiko pada wanita dengan riwayat keluarga trombosis dan heterozigot untuk mutasi Leiden atau mutasi G20210A. Dalam hal ini, terapi antikoagulasi tidak diindikasikan.

Indikasi untuk analisis. Infark miokard, peningkatan kadar protrombin darah, riwayat penyakit tromboemboli, usia lanjut pasien, keguguran, insufisiensi fetoplasenta, kematian janin intrauterin, toksikosis, retardasi pertumbuhan janin, solusio plasenta, pasien yang bersiap untuk operasi perut besar (fibroid rahim, operasi caesar, kista ovarium, dll.), merokok.

Data klinis. Sebuah penelitian terhadap 500 pasien dengan infark miokard dan 500 donor sehat menunjukkan peningkatan lebih dari lima kali lipat dalam risiko infark miokard pada pasien dengan genotipe 20210A yang lebih muda dari 51 tahun. Analisis genetik dari kelompok pasien dengan infark miokard pertama (usia 18-44 tahun) menunjukkan bahwa varian 20210A terjadi empat kali lebih sering daripada pada kelompok yang sehat, yang sesuai dengan peningkatan 4 kali lipat risiko infark miokard. Kemungkinan serangan jantung sangat tinggi dengan adanya faktor risiko lain untuk penyakit kardiovaskular. Misalnya, merokok dengan adanya genotipe 20210A meningkatkan risiko infark miokard lebih dari 40 kali. Mutasi 20210A merupakan faktor risiko yang signifikan untuk infark miokard dini.

Dalam sebuah penelitian terhadap pasien dengan riwayat keluarga trombosis vena dan kelompok kontrol donor sehat, ditemukan bahwa mutasi 20210A menyebabkan peningkatan tiga kali lipat risiko trombosis vena. Risiko trombosis meningkat untuk segala usia dan untuk kedua jenis kelamin. Studi ini juga mengkonfirmasi hubungan langsung antara adanya mutasi 20210A dan peningkatan kadar protrombin darah.

Di rumah sakit terapeutik, di mana pasien dengan penyakit kardiovaskular mendominasi, TE dalam bentuk emboli paru terjadi pada 15-30% kasus. Dalam banyak kasus, TE adalah penyebab langsung kematian, terutama pada pasien pasca operasi dan kanker. Telah ditetapkan bahwa di antara pasien kanker dengan adanya TE, kematian meningkat beberapa kali, sedangkan jumlah TE melebihi nilai rata-rata. Alasan pertumbuhan TE pada pasien kanker, mungkin, harus dicari dalam terapi yang sedang berlangsung, tidak konsisten dengan kecenderungan genetik pasien. Ini tidak hanya berlaku untuk pasien kanker. Menurut laporan post-mortem, 60% pasien yang meninggal di rumah sakit umum menunjukkan tanda-tanda penyakit tromboemboli.

Pengetahuan tentang karakteristik genotipe pasien akan memungkinkan tidak hanya untuk menilai risiko berkembangnya kondisi yang mengancam jiwa, tetapi juga untuk menentukan metode pencegahan dan pengobatannya dengan benar, serta kemungkinan penggunaan obat-obatan tertentu.

Varian termolabil A222V (677 C->T) dari metilenatetrahidrofolat reduktase

Fisiologi dan genetika. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) memainkan peran kunci dalam metabolisme asam folat. Enzim mengkatalisis reduksi 5,10-metilenatetrahidrofolat menjadi 5-metiltetrahidrofolat. Yang terakhir adalah bentuk aktif asam folat yang diperlukan untuk pembentukan metionin dari homosistein dan selanjutnya - S-adenosilmetionin, yang memainkan peran kunci dalam proses metilasi DNA. Defisiensi MTHFR tidak hanya meningkatkan efek teratogenik (merusak janin), tetapi juga mutagenik (merusak DNA). Dalam kasus ini, inaktivasi banyak gen seluler, termasuk onkogen, terjadi. Ini adalah salah satu alasan mengapa ahli onkologi tertarik pada varian genetik MTHFR. Asam amino homosistein adalah zat antara dalam sintesis metionin. Pelanggaran enzim MTHFR menyebabkan akumulasi berlebihan homosistein dalam plasma darah - hyperhomocysteinemia.

Gen MTHFR terletak pada kromosom 1p36.3. Sekitar dua lusin mutasi gen ini diketahui mengganggu fungsi enzim. Mutasi yang paling banyak dipelajari adalah varian di mana nukleotida sitosin (C) pada posisi 677 digantikan oleh timidin (T), yang menghasilkan penggantian residu asam amino alanin dengan residu valin (posisi 222) di tempat pengikatan folat. . Polimorfisme MTHR seperti itu disebut sebagai mutasi C677T. Pada individu yang homozigot untuk mutasi ini (genotipe T/T), termolabilitas MTHFR dan penurunan aktivitas enzim hingga sekitar 35% dari nilai rata-rata dicatat. Di seluruh populasi dunia, mutasi 677T gen MTHFR cukup tersebar luas di antara perwakilan ras Eropa (Kaukasia). Frekuensi dua mutasi utama (C677T dan A1298C) dipelajari pada populasi AS. Kehadiran T/T homozigot ditunjukkan pada 10-16% orang Eropa dan 10% orang asal Spanyol, dan pembawa heterozigot gen ini masing-masing adalah 56 dan 52% dari orang yang diperiksa, yaitu. kehadiran varian 677T (genotipe C/T atau T/T) diamati pada 62-72% kasus. Hasil serupa diperoleh untuk sampel populasi Eropa. Polimorfisme C677T dikaitkan dengan setidaknya empat kelompok penyakit multifaktorial: penyakit kardiovaskular, cacat janin, adenoma kolorektal, dan kanker payudara dan ovarium.

Indikasi untuk analisis. Peningkatan kadar homosistein darah (hiperhomosisteinemia), penyakit kardiovaskular (khususnya, penyakit jantung koroner (PJK) dan infark miokard), aterosklerosis, aterotrombosis. sindrom antifosfolipid. Kemoterapi kanker sebelum atau selama kehamilan. Predisposisi keluarga terhadap komplikasi kehamilan yang menyebabkan malformasi kongenital: cacat pada sistem saraf janin, anensefali, kelainan bentuk kerangka wajah (langit-langit mulut sumbing, bibir sumbing), kematian janin sebelum lahir. Polip usus, adenoma kolorektal dengan konsumsi alkohol, kanker dubur. Predisposisi keluarga terhadap kanker, adanya mutasi pada gen BRCA. Displasia serviks, terutama dalam kombinasi dengan infeksi papillomavirus.

Data klinis. Cacat pada gen ini sering menyebabkan berbagai penyakit dengan berbagai gejala klinis: keterbelakangan mental dan fisik, kematian prenatal atau cacat janin, penyakit kardiovaskular dan neurodegeneratif, diabetes, kanker, dan lain-lain. Pembawa heterozigot C/T mengalami defisiensi asam folat selama kehamilan, yang dapat menyebabkan cacat tabung saraf pada janin. Merokok meningkatkan efek mutasi. Pembawa dua alel T/T (keadaan homozigot) memiliki risiko yang sangat tinggi untuk mengembangkan efek samping saat menggunakan obat yang digunakan dalam kemoterapi kanker.

Hyperhomocysteinemia (HH) adalah faktor risiko independen untuk aterosklerosis dan aterotrombosis (tidak tergantung pada hiperlipidemia, hipertensi, diabetes mellitus, dll.). Telah ditetapkan bahwa 10% dari risiko pengembangan aterosklerosis koroner disebabkan oleh peningkatan kadar homosistein dalam plasma darah. Dalam sebuah penelitian terhadap sekelompok pasien dengan HH dan sekelompok donor yang sehat, bentuk homozigot 677T ditemukan pada 73% pasien dengan HH dan hanya pada 10% dari donor yang sehat. Kehadiran bentuk homozigot 677T menyebabkan peningkatan hampir 10 kali lipat dalam risiko HH. Pasien dengan HH juga memiliki kadar asam folat dan vitamin B12 yang lebih rendah, mengonsumsi lebih banyak kopi, dan merokok lebih sering daripada pendonor yang sehat. Biasanya, tingkat homosistein adalah 5-15 mol/l, tingkat yang cukup tinggi adalah 15-30 mol/l. Pada HH yang parah, peningkatan kadar homosistein 40 kali lipat mungkin terjadi. Para peneliti mengaitkan penyebab bentuk HH yang parah dengan mutasi dan faktor lain - mutasi homozigot dari gen Cb S, I278T dan G307S dianggap yang paling umum, meskipun frekuensi manifestasinya sangat bervariasi di berbagai negara, apalagi penyebabnya. HH berat adalah genotipe MTHFR T/T, defisiensi metionin sintetase dan gangguan aktivitas sintetase metionin akibat kelainan genetik metabolisme vitamin B12. Koreksi HH dapat dilakukan dengan asupan kofaktor yang diperlukan untuk metabolisme homosistein (asam folat, vitamin B12, B1 dan B6 (fitur terapi HH dengan vitamin).Dalam pembawa genotipe T/T MTHFR, dengan asupan folat optimal, tingkat homosistein cukup meningkat (hingga 50%).Meskipun kombinasi asam folat 2,5mg, vitamin B6 25mg dan vitamin B12 harian 250mcg diketahui mengurangi perkembangan aterosklerosis pada HH berat (diukur oleh plak karotis), masih harus dipastikan apakah terapi penurun homosistein mencegah komplikasi vaskular yang signifikan pada individu dengan HH sedang.

Pentingnya masalah HH ditunjukkan oleh fakta bahwa Departemen Kesehatan AS pada tahun 1992 merekomendasikan agar wanita yang dapat hamil mengonsumsi 400 mikrogram asam folat per hari. Food and Drug Administration AS membutuhkan fortifikasi asam folat dalam sereal pada tingkat yang dapat memberikan tambahan 100 mikrogram per hari. Namun, dosis harian asam folat yang dibutuhkan untuk memaksimalkan pengurangan homosistein adalah 400 mikrogram, sehingga dosis suplementasi folat yang lebih tinggi dapat dibenarkan.

Patogenesis cacat tabung saraf kongenital meliputi, khususnya, faktor genetik dan makanan. Dalam sebuah penelitian terhadap 40 anak-anak dari Italia Selatan dengan cacat tabung saraf kongenital dan donor yang sehat, ditunjukkan bahwa genotipe 677C dalam keadaan homozigot (C/C) menyebabkan peningkatan dua kali lipat dalam risiko berkembangnya cacat, sedangkan genotipe homozigot Mutan T/T berhubungan dengan penurunan risiko hampir sepuluh kali lipat. . Dalam studi sampel populasi Irlandia (395 pasien dan 848 kontrol sehat), ditemukan bahwa terjadinya varian T meningkat pada pasien dengan cacat tabung saraf bawaan. Sulit untuk mengatakan apakah hasil yang bertentangan ini disebabkan oleh perubahan populasi atau faktor risiko lain yang tidak diperhitungkan. Oleh karena itu, belum mungkin untuk menentukan apakah varian T bersifat protektif atau, sebaliknya, merupakan faktor patogen untuk penyakit ini. Peningkatan frekuensi genotipe 677T dicatat tidak hanya pada toksikosis lanjut (preeklamsia), tetapi juga pada komplikasi kehamilan lainnya (solusio plasenta, retardasi pertumbuhan janin, kematian janin prenatal). Kombinasi mutasi 677T dengan faktor risiko lain menyebabkan peningkatan kemungkinan keguguran dini. Ketika mempelajari hubungan antara mutasi 677T dan penyakit kardiovaskular, ditemukan bahwa mutasi 677T homozigot lebih sering terjadi pada pasien dengan penyakit kardiovaskular daripada pada donor yang sehat. Pada pasien muda dengan iskemia arteri, T/T homozigot terjadi 1,2 kali lebih sering.

Analisis statistik dari 40 studi independen (meta-analisis) pasien dengan penyakit arteri koroner, meringkas data pada 11162 pasien dan 12758 donor sehat, menunjukkan peningkatan risiko pengembangan penyakit arteri koroner sebesar 1,16 kali dengan adanya T/T homozigot. T. Tingkat risiko yang rendah dikaitkan dengan heterogenitas sampel populasi yang dianalisis. Dalam studi sampel populasi homogen (studi individu, bukan meta-analisis), perkiraan risiko jauh lebih tinggi. Dengan demikian, perbedaan frekuensi homozigot T/T pada pasien dan donor sehat berhubungan dengan peningkatan 3 kali lipat risiko penyakit kardiovaskular pada usia dini. Kehadiran mutasi 677T pada gen MTHFR pada pasien dengan sindrom antifosfolipid berkorelasi dengan perjalanan trombosis berulang.

Hubungan yang pasti, meskipun kompleks, telah ditemukan antara varian MTHFR dan perkembangan kondisi prakanker dan kanker di wilayah kolorektal. Sekelompok signifikan pasien dengan poliposis usus besar dipelajari. Kadar folat eritrosit ditentukan, bersama dengan penilaian genotipe C/T MTHFR. Hasil sebelumnya telah menunjukkan hubungan antara kadar folat yang rendah dan risiko pengembangan adenomatosis. Analisis multivariat menunjukkan bahwa merokok, status folat, dan genotipe MTHFR merupakan komponen signifikan dari risiko tinggi adenomatosis. Risiko ini ternyata sangat tinggi pada individu dengan kadar folat rendah dan pembawa alel 677T dalam bentuk homo atau heterozigot. Data ini menunjukkan interaksi yang kuat antara makanan dan faktor genetik dalam perkembangan kondisi prakanker.

Asumsi serupa dikemukakan oleh para ilmuwan yang memeriksa kohort besar pasien dengan kanker usus besar dan menunjukkan hubungan yang signifikan antara risiko pengembangan kanker, usia pasien, defisiensi folat terkait usia dan genotipe T/T MTHFR. Sebuah penelitian terhadap 379 pasien dengan adenoma kolorektal dan 726 donor sehat menunjukkan bahwa pria pembawa genotipe T/T yang mengonsumsi banyak alkohol memiliki risiko 3,5 kali lebih tinggi terkena adenoma. Namun, beberapa peneliti percaya bahwa tanpa konsumsi alkohol sebagai salah satu faktor risiko, mutasi 677T merupakan faktor pelindung.

Dengan demikian, sebuah penelitian pada pasien dengan kanker kolorektal proksimal menunjukkan bahwa adanya T/T homozigot pada pasien menyebabkan penurunan 2,8 kali lipat dalam risiko pengembangan kanker kolorektal. Temuan ini memerlukan verifikasi untuk populasi lain. Kemungkinan besar, signifikansi MTHFR mutan tidak aktif dapat dianggap memperburuk dengan latar belakang faktor risiko lain yang terdaftar, karena cacat gen ini dapat mengurangi stabilitas genom karena hipometilasi DNA. Polimorfisme C677T mempengaruhi efektivitas kemoterapi kanker. Fluorouracil banyak digunakan untuk kemoterapi pada kanker kolorektal. Probabilitas dinamika positif dalam menanggapi kemoterapi untuk adenokarsinoma kolorektal pada pasien dengan genotipe 677T meningkat hampir tiga kali lipat. Hasilnya menunjukkan bahwa genotipe untuk polimorfisme C677T akan memungkinkan pengembangan program kemoterapi yang lebih efektif. Namun, sebuah penelitian terhadap sampel kecil (hingga 50) pasien kanker payudara menunjukkan bahwa dengan adanya homozigot T/T, risiko efek samping saat menggunakan metotreksat (antimetabolit yang aksinya dikaitkan dengan penghambatan aktivitas enzim MTHFR) meningkat sepuluh kali lipat.

Ada beberapa penelitian tentang genotipe MTHFR pada kanker ginekologi. Polimorfisme C677T dari gen MTHFR dipelajari pada sekelompok besar wanita Yahudi dengan kanker payudara dan ovarium, termasuk bentuk herediter yang terkait dengan mutasi pada gen BRCA. Dengan latar belakang genetik yang tidak menguntungkan tersebut, keberadaan genotipe T/T pada pasien ternyata menjadi faktor yang signifikan dalam memperparah penyakit. Frekuensi genotipe T/T adalah 2 kali lebih tinggi (33% berbanding 17%, P=0,0026) di antara wanita dengan kanker payudara bilateral dan kanker ovarium dibandingkan dengan kelompok pasien utama. Wanita dengan genotipe C/T heterozigot memiliki risiko onkologi ganda, dan pada pasien dengan genotipe T/T homozigot, risikonya tiga kali lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol. Pada saat yang sama, pengurangan asupan folat meningkatkan risiko genetik hingga lima kali lipat dari kontrol. Para penulis juga mengkonfirmasi fakta bahwa infeksi HPV (virus papilloma) pada pasien merupakan faktor risiko paling penting untuk perkembangan displasia serviks. Pada saat yang sama, signifikansi khusus dari kombinasi infeksi HPV dengan varian T/T dari MTHFR ditekankan.

Polimorfisme Arg353Gln (10976 G->A) faktor koagulasi VII (F7)

Fisiologi dan genetika. Dalam keadaan aktif, faktor VII berinteraksi dengan faktor III, yang mengarah pada aktivasi faktor IX dan X dari sistem pembekuan darah, yaitu, faktor koagulasi VII terlibat dalam pembentukan bekuan darah. Varian 353Gln (10976A) menyebabkan penurunan produktivitas (ekspresi) gen faktor VII dan merupakan faktor protektif dalam perkembangan trombosis dan infark miokard. Prevalensi varian ini pada populasi Eropa adalah 10-20%.

Indikasi untuk analisis. Risiko infark miokard dan hasil fatal pada infark miokard, tingkat faktor koagulasi VII dalam darah, riwayat penyakit tromboemboli.

data klinis. Tingginya kadar faktor koagulasi VII dalam darah dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian akibat infark miokard. Data tentang signifikansi klinis dari mutasi ini dikonfirmasi oleh penelitian pada populasi Eropa lainnya. Secara khusus, kehadiran varian 10976A berhubungan dengan penurunan risiko hasil fatal pada infark miokard.

Dalam sebuah penelitian pada pasien dengan stenosis arteri koroner dan infark miokard, ditemukan bahwa adanya mutasi 10976A menyebabkan penurunan tingkat faktor VII dalam darah sebesar 30% dan penurunan risiko miokard 2 kali lipat. infark, bahkan dengan adanya aterosklerosis koroner yang nyata.

Pada kelompok pasien yang tidak mengalami infark miokard, terjadi peningkatan insidensi genotipe 10976A hetero dan homozigot, masing-masing G/A dan G/G.

Polimorfisme -455 G->A fibrinogen

Fisiologi dan genetika. Ketika pembuluh darah rusak, fibrinogen masuk ke dalam fibrin, komponen utama pembekuan darah (trombus). Mutasi -455A fibrinogen beta (FGB) disertai dengan peningkatan produksi (ekspresi) gen, yang menyebabkan peningkatan kadar fibrinogen dalam darah dan meningkatkan kemungkinan pembekuan darah. Prevalensi varian ini pada populasi Eropa adalah 5-10%.

Indikasi untuk analisis. Peningkatan kadar fibrinogen plasma, tekanan darah tinggi, riwayat penyakit tromboemboli, stroke.

Data klinis. Peningkatan kecenderungan untuk trombosis dapat menyebabkan trombosis dan penyakit kardiovaskular. Tingkat fibrinogen dalam darah ditentukan oleh sejumlah faktor, termasuk obat-obatan, merokok, asupan alkohol, dan berat badan. Namun, genotipe G dan A sesuai dengan perbedaan nyata dalam kadar fibrinogen darah (10-30% menurut berbagai penelitian).

Dalam sebuah penelitian terhadap sekelompok donor sehat, ditemukan bahwa mutasi -455A menyebabkan peningkatan kandungan fibrinogen dalam darah. Dalam studi EUROSTROKE skala besar, ditemukan bahwa risiko stroke (iskemik atau hemoragik) meningkat 2-3 kali dengan peningkatan kandungan fibrinogen darah. Risiko semakin meningkat dengan peningkatan tekanan sistolik (>160 mmHg). Data ini didukung oleh studi populasi non-Eropa.

Dengan peningkatan tekanan darah, kehadiran genotipe -455A meningkatkan risiko stroke iskemik.

Pasien stroke dengan genotipe -455A ditandai dengan lesi multifokal: mereka mungkin memiliki tiga atau lebih infark lakunar pembuluh darah otak, rata-rata, risiko stroke meningkat 2,6 kali.

Dengan peningkatan tekanan darah pada pasien dengan mutasi, risiko stroke multifokal meningkat lebih dari 4 kali (Finlandia).

Polimorfisme - IIeMet (66 a-g) Mutasi metionin sintetase reduktase

Fisiologi dan genetika. Gen MTRR mengkodekan enzim methionine synthase reductase (MCP), yang terlibat dalam sejumlah besar reaksi biokimia yang terkait dengan transfer gugus metil. Salah satu fungsi MCP adalah konversi terbalik dari homosistein menjadi metionin. Vitamin B12 (cobalamin) terlibat sebagai kofaktor dalam reaksi ini.

Polimorfisme I22M A->G dikaitkan dengan substitusi asam amino dalam molekul enzim MCP. Sebagai hasil dari penggantian ini, aktivitas fungsional enzim berkurang, yang mengarah pada peningkatan risiko gangguan perkembangan janin - cacat tabung saraf. Efek polimorfisme diperburuk oleh defisiensi vitamin B12. Ketika polimorfisme I22M A->G dari gen MTRR digabungkan dengan polimorfisme 677C-> T pada gen MTHFR, risikonya meningkat.

Polimorfisme I22M A->G dari gen MTRR juga memperburuk hiperhomosisteinemia yang disebabkan oleh polimorfisme 677C->T pada gen MTHFR. Polimorfisme A66G (Ile22Met) pada gen MTRR baik pada varian heterozigot (AG) maupun homozigot (GG) secara signifikan meningkatkan konsentrasi homosistein hanya bila dikombinasikan dengan genotipe MTHFR 677TT.

Polimorfisme MTRR 66 A-G meningkatkan risiko memiliki anak dengan sindrom Down sebesar 2,57 kali. Kombinasi polimorfisme pada gen MTHFR dan MTRR meningkatkan risiko ini menjadi 4,08%.

Polimorfisme - 675 5G/4G Plasminogen activator inhibitor (PAI) mutasi 1

Fisiologi dan genetika. Protein ini (juga dikenal sebagai SERPINE1 dan PAI-1) adalah salah satu komponen utama dari sistem plasminogen-plasmin trombolitik. PAI-1 menghambat jaringan dan aktivator plasminogen urokinase. Dengan demikian, PAI-1 memainkan peran penting dalam menentukan kerentanan terhadap penyakit kardiovaskular. Varian homozigot dari polimorfisme 4G -675 4G/5G merupakan faktor risiko untuk pengembangan trombosis dan infark miokard. Prevalensi bentuk homozigot varian ini pada populasi Kaukasia adalah 5-8%. Gen PAI-1 berbeda dari semua gen manusia yang diketahui dalam respons maksimalnya terhadap pengaruh stres. Hubungan alel mutan 4G dengan peningkatan risiko DVT telah dianalisis dalam banyak penelitian, tetapi hasilnya bertentangan.

Menurut peneliti Rusia (St. Petersburg), risiko pengembangan trombosis serebral meningkat pada orang dengan riwayat keluarga penyakit kardiovaskular dengan adanya alel 4G sebanyak 6 kali. Hubungan pengangkutan polimorfisme 4G dengan keguguran berulang ditunjukkan.

Aspek klinis. Varian 4G menghasilkan peningkatan ekspresi gen dan karenanya peningkatan kadar PAI-1 dalam darah. Akibatnya, sistem trombolitik terhambat dan risiko trombosis meningkat.

Dalam penelitian sampel populasi besar (357 pasien dan 281 donor sehat), ditemukan bahwa varian 4G/4G meningkatkan risiko pengembangan trombosis rata-rata 1,7 kali. Peningkatan risiko jauh lebih tinggi untuk subkelompok pasien dengan trombosis vena portal dan trombosis splanknik. Namun, tidak ada korelasi signifikan yang ditemukan secara statistik untuk subkelompok pasien dengan trombosis vena dalam, trombosis serebral atau retina. Varian 4G dikaitkan dengan peningkatan risiko infark miokard. Dengan adanya varian 4G di PAI-1 dan L33P pada gen ITGB3, risiko statistik rata-rata mengembangkan infark miokard meningkat 4,5 kali; pada pria, risiko meningkat 6 kali dengan adanya dua varian ini.

Sebuah penelitian terhadap 1.179 donor sehat dan kerabat dekat mereka menunjukkan varian 4G dikaitkan dengan riwayat keluarga dengan penyakit arteri koroner dan/atau jantung. Dalam studi populasi besar ini, rata-rata peningkatan risiko dengan adanya homozigot adalah 1,6 kali lipat. Varian dari polimorfisme 4G/5G berkorelasi sangat nyata dengan tingkat darah rata-rata PAI-1 dengan adanya obesitas. Telah disarankan bahwa efek varian 4G terkait dengan obesitas sentral daripada obesitas perifer. Karena pasien dengan obesitas sentral sangat berisiko untuk penyakit kardiovaskular, efek polimorfisme pada kadar PAI-1 darah dapat menyebabkan peningkatan risiko tambahan.

Indikasi untuk analisis polimorfisme. Trombosis vena portal, trombosis viseral, infark miokard, riwayat keluarga dengan infark miokard, penyakit arteri/jantung koroner, kadar PAI-1 darah, obesitas.

Merupakan kebiasaan untuk menyebut gen polimorfik yang diwakili dalam suatu populasi oleh beberapa varietas - alel, yang menentukan keragaman sifat dalam suatu spesies.

Polimorfisme genetik (Gr. genetikos- terkait dengan kelahiran, asal; Orang yunani polisi- banyak dan morf- penampilan, bentuk, gambar) - berbagai frekuensi alel homozigot. Perbedaan antara alel dari gen yang sama, sebagai suatu peraturan, terletak pada variasi kecil dalam kode "genetik"-nya. Sebagian besar polimorfisme genetik dibuat oleh substitusi satu nukleotida dengan yang lain dan perubahan jumlah fragmen DNA berulang yang terjadi di semua elemen struktural genom: ekson, intron, daerah pengatur, dll. Skala polimorfisme genetik pada manusia sedemikian rupa sehingga antara urutan DNA dua orang, kecuali mereka kembar identik, ada jutaan perbedaan. Perbedaan ini jatuh ke dalam empat kategori utama:

a) tidak diekspresikan secara fenotipik (misalnya, daerah DNA polimorfik yang digunakan untuk mengidentifikasi seseorang dengan metode genetik molekuler);

b) menyebabkan perbedaan fenotipik (misalnya, warna rambut atau tinggi badan) tetapi bukan predisposisi penyakit;

c) memainkan beberapa peran dalam patogenesis penyakit (misalnya, pada penyakit poligenik);

d) memainkan peran utama dalam perkembangan penyakit (misalnya, pada penyakit monogenik).

Meskipun sebagian besar polimorfisme yang diketahui diekspresikan baik dalam substitusi nukleotida tunggal atau dalam perubahan jumlah fragmen DNA yang berulang, namun variasi yang mempengaruhi fragmen pengkode gen dan mempengaruhi urutan asam amino produknya relatif jarang dan jarang terjadi. tidak terkait dengan masalah spesifik yang dianalisis, yang Pertama-tama, kemungkinan konsekuensi dari polimorfisme nitrones dan urutan non-coding terminal 5' adalah penting Analisis fenomena ini sangat tergantung pada bagaimana variabel fungsi intrinsik protein dikodekan oleh alel yang berbeda, yang juga berlaku untuk enzim pembentukan dan metabolisme hormon steroid, yang akan dibahas lebih lanjut.

Suatu lokus dikatakan polimorfik jika dua atau lebih alel dari lokus tersebut ada dalam suatu populasi. Namun, jika salah satu alel memiliki frekuensi yang sangat tinggi, katakanlah 0,99 atau lebih, maka ada kemungkinan besar bahwa tidak ada alel lain yang akan hadir dalam sampel yang diambil dari suatu populasi kecuali sampelnya sangat besar. Jadi, sebuah lokus biasanya didefinisikan sebagai polimorfik jika frekuensi alel yang paling umum kurang dari 0,99. Pembagian seperti itu sangat bersyarat, dan kriteria lain untuk polimorfisme dapat ditemukan dalam literatur.

Salah satu cara paling sederhana untuk mengukur derajat polimorfisme dalam suatu populasi adalah dengan menghitung rasio rata-rata lokus polimorfik dan membagi jumlah totalnya dengan jumlah lokus dalam sampel. Tentu saja, ukuran seperti itu sangat tergantung pada jumlah individu yang dipelajari. Indikator variabilitas genetik yang lebih akurat dalam suatu populasi adalah MEAN EXPECTED HETEROSYGOSSITY atau KEANEKARAGAMAN GEN. Nilai ini dapat diperoleh langsung dari frekuensi gen dan jauh lebih sedikit dipengaruhi oleh efek kesalahan pengambilan sampel. Keanekaragaman gen pada lokus tertentu didefinisikan sebagai berikut:

M h = 1 - SUM x i * i=1 di mana SUM adalah jumlah, x i adalah frekuensi alel i dan m adalah jumlah total alel dari lokus yang diberikan.

Untuk sembarang lokus, h adalah probabilitas bahwa dua alel yang dipilih secara acak dalam suatu populasi akan berbeda satu sama lain. Rata-rata dari semua h untuk setiap lokus yang dipelajari, H, dapat digunakan sebagai perkiraan tingkat variabilitas genetik dalam suatu populasi.

Derajat keragaman genetik h dan H telah banyak digunakan untuk data elektroforesis dan enzim restriksi. Namun, mereka mungkin tidak selalu cocok untuk data yang diperoleh dari studi sekuens DNA, karena tingkat keragaman pada tingkat DNA sangat tinggi. Terutama ketika urutan panjang dipertimbangkan, kemungkinan masing-masing akan berbeda dari urutan lain dalam satu atau lebih nukleotida. Maka baik h dan H akan mendekati 1 dan karena itu tidak akan berbeda antara lokus atau populasi, sehingga menjadi non-informatif.

Ketika bekerja dengan DNA, ukuran polimorfisme yang lebih dapat diterima dalam suatu populasi adalah jumlah rata-rata substitusi nukleotida per posisi antara dua urutan yang dipilih secara acak. Penilaian ini disebut keragaman nukleotida (Nei M., Li W.-H., 1979) dan dilambangkan dengan p:

P = SUM (x * x * p) i,j i j ij dimana x i dan x j adalah frekuensi barisan tipe ke-i dan ke-j, dan p ij adalah proporsi selisih nukleotida antara ke-i dan j -th jenis urutan.

Saat ini, ada beberapa penelitian tentang keragaman nukleotida pada tingkat urutan DNA. Salah satu pekerjaan tersebut dilakukan untuk pengkodean lokus D. melanogaster alkohol dehidrogenase (Adh) (Nei M., 1987).

11 sekuens dengan panjang 2,379 nukleotida dipelajari. Mengabaikan penghapusan dan penyisipan, sembilan alel yang berbeda diidentifikasi, salah satunya diwakili oleh tiga, dan delapan lainnya oleh satu urutan. Jadi, frekuensi x 1 - x 8 sama dengan 1/11, dan x 9 =3/11. Empat puluh tiga posisi adalah polimorfik. Pertama, proporsi perbedaan nukleotida untuk setiap pasangan urutan dihitung, ditunjukkan pada tabel:

Misalnya, alel 1-S dan 2-S berbeda dalam tiga posisi dari 2,379, maka n 12 = 0,13%. Nilai n yang diperoleh dengan menggunakan rumus 3.20 ternyata 0,007.

Polimorfisme genetik dan penyakit keturunan.

Pada tahun 1902, Garrod menyarankan bahwa gangguan metabolisme, seperti alkaptonuria, adalah ekspresi ekstrim dari individualitas kimiawi organisme. Luasnya keragaman genetik yang sebenarnya pertama kali menjadi jelas ketika elektroforesis ekstrak sel (tanpa pemurnian enzim sebelumnya) menunjukkan adanya beberapa isoform struktural untuk banyak protein. Kehadiran isoform ini disebabkan adanya varian gen ganda (alel) protein ini dalam populasi. Alel memiliki lokalisasi identik dalam kromosom homolog.

Sebagian besar gen dalam setiap organisme diwakili oleh dua alel, satu diwarisi dari ayah dan yang lainnya dari ibu. Jika kedua alel identik, maka organisme dianggap homozigot, jika berbeda - heterozigot.

Dalam perjalanan evolusi, alel yang berbeda telah terjadi sebagai akibat dari mutasi dari alel prekursor tunggal, paling sering mereka berbeda satu sama lain dengan mengganti satu nukleotida (mutasi missense). Biasanya, protein yang dikodekan oleh alel yang berbeda dari gen yang sama memiliki sifat fungsional yang sama, yaitu, substitusi asam amino netral atau hampir netral dari sudut pandang seleksi alam.

Kehadiran alel tertentu sering dinilai berdasarkan analisis urutan asam amino dari protein yang sesuai. Untuk banyak gen (misalnya, gen untuk rantai beta globin), dimungkinkan untuk mengisolasi alel normal - yang paling umum dalam populasi, yang terjadi lebih sering daripada yang lain. Terkadang di antara alel tidak ada yang bisa dianggap normal. Polimorfisme yang sangat tinggi adalah karakteristik, misalnya, dari gen apoprotein (a) dan gen rantai alfa haptoglobin. Sebuah gen dianggap polimorfik jika alel yang paling umum terjadi pada kurang dari 99% orang. Definisi ini hanya mencerminkan prevalensi alel yang berbeda, bukan perbedaan fungsionalnya.

Konsep polimorfisme diperluas dengan penemuan variabilitas urutan DNA yang luar biasa. Dalam genom orang yang berbeda, 1 dari 100-200 pasangan basa berbeda; ini konsisten dengan heterozigositas pada 1 dari 250-500 pasangan basa. Metode modern memungkinkan untuk mengidentifikasi substitusi nukleotida individu di daerah pengkode, yang mungkin tidak masuk akal atau menyebabkan perubahan dalam urutan asam amino. Polimorfisme DNA bahkan lebih menonjol di daerah non-coding genom, yang pengaruhnya pada ekspresi gen kecil atau tidak ada.

Selain penggantian nukleotida individu, polimorfisme DNA didasarkan pada penyisipan, penghapusan, dan perubahan jumlah pengulangan tandem. Ada pengulangan tandem (panjang) yang bervariasi dalam jumlah (DNA minisatelit) dan pengulangan tandem pendek (tetra-, tri-, di- atau mononukleotida) (DNA mikrosatelit).

Skala polimorfisme DNA sedemikian rupa sehingga ada jutaan perbedaan antara urutan DNA dua orang, kecuali jika mereka kembar identik. Perbedaan ini jatuh ke dalam empat kategori besar:

Tidak diekspresikan secara fenotipik (misalnya, bagian DNA polimorfik yang digunakan untuk mengidentifikasi seseorang dengan metode genetik molekuler);

Menyebabkan perbedaan fenotipik (misalnya, dalam warna rambut atau tinggi badan), tetapi tidak menjadi predisposisi penyakit;

Memainkan beberapa peran dalam patogenesis penyakit (misalnya, pada penyakit poligenik);

Memainkan peran utama dalam perkembangan penyakit (misalnya, dengan

) dua atau lebih bentuk herediter berbeda yang berada dalam keseimbangan dinamis selama beberapa dan bahkan banyak generasi. Paling sering, G. p. disebabkan oleh berbagai tekanan dan vektor (orientasi) seleksi di bawah kondisi yang berbeda (misalnya, di musim yang berbeda), atau oleh peningkatan viabilitas relatif heterozigot (Lihat Heterozigot). Salah satu jenis polimorfisme, polimorfisme seimbang, dicirikan oleh rasio optimal bentuk polimorfik yang konstan, penyimpangan dari yang tidak menguntungkan bagi spesies, dan diatur secara otomatis (rasio bentuk optimal ditetapkan). Sebagian besar gen berada dalam keadaan G.p. seimbang pada manusia dan hewan. Ada beberapa bentuk G. p., yang analisisnya memungkinkan untuk menentukan efek seleksi pada populasi alami.

Lit.: Timofeev-Resovsky N. V., Svirezhev Yu. M., Tentang polimorfisme genetik dalam populasi, "Genetika", 1967, No. 10.

Ensiklopedia Besar Soviet. - M.: Ensiklopedia Soviet. 1969-1978 .

Lihat apa itu "Polimorfisme genetik" di kamus lain:

polimorfisme genetik- Keberadaan jangka panjang dalam populasi dua atau lebih genotipe, yang frekuensinya secara signifikan melebihi kemungkinan terjadinya mutasi berulang yang sesuai. [Arefiev V.A., Lisovenko L.A. Kamus penjelasan bahasa Inggris Rusia istilah genetik ... ... Buku Pegangan Penerjemah Teknis

Polimorfisme genetik Polimorfisme genetik. Keberadaan jangka panjang dalam populasi dua atau lebih genotipe, yang frekuensinya secara signifikan melebihi kemungkinan terjadinya mutasi berulang yang sesuai. (Sumber: "Bahasa Inggris Rusia masuk akal ... ...

polimorfisme genetik- genetinis polimorfizmas status sebagai T sritis ekologija ir aplinkotyra apibrėžtis Genetiškai skirtingų dviejų ar daugiau vienos rūšies formų egzistavimas populiacijoje, kurio negalima laikyti pasikartojančiomis mutacijomis. atitikmenys: engl. genetik ... Ekologijos terminų aiskinamesis odynas

polimorfisme genetik- genetinis polimorfizmas statusas T sritis augalininkystė apibrėžtis Ilgalaikis buvimas populiacijoje dviejų ar daugiau genotipų, kurių dažnumas labai viršija pasikartojančių mutacijų radimosi tikimybę. atitikmenys: engl. polimorfisme genetik ... emės kio augalų selekcijos ir sėklininkysts terminų odynas

Polimorfisme genetik- keberadaan jangka panjang dalam populasi dua atau lebih genotipe, yang frekuensinya secara signifikan melebihi kemungkinan terjadinya mutasi berulang yang sesuai ... Kamus Psikogenetika

Polimorfisme dalam biologi, kehadiran dalam satu spesies individu yang sangat berbeda dalam penampilan dan tidak memiliki bentuk transisi. Jika ada dua bentuk seperti itu, fenomena itu disebut dimorfisme (kasus khusus adalah dimorfisme seksual). P. termasuk perbedaan penampilan ... ...

I Polimorfisme (dari bahasa Yunani polýmorphos beragam) dalam fisika, mineralogi, kimia, kemampuan zat tertentu untuk ada di negara bagian dengan struktur kristal atom yang berbeda. Masing-masing keadaan ini (fase termodinamika), ... ... Ensiklopedia Besar Soviet

Polimorfisme peristiwa unik polimorfisme/UEP peristiwa unik dalam silsilah DNA berarti penanda genetik yang sesuai dengan satu mutasi yang sangat langka. Diyakini bahwa semua pembawa mutasi semacam itu mewarisinya dari ... ... Wikipedia

Variabilitas terputus-putus untuk alel homolog dari lokus gen yang sama yang menjadi dasar stabilitas populasi. Sensitivitas organisme terhadap berbagai faktor lingkungan dibedakan, ditentukan secara genotip, ... ... kamus ekologi

polimorfisme polimorfisme. Keberadaan dalam kelompok persilangan (dalam suatu populasi) dari individu-individu yang berbeda secara genetik; P. mungkin memiliki karakter non-genetik (modifikasi), misalnya, tergantung pada kepadatan populasi (lihat. ) … Biologi molekuler dan genetika. Kamus.

Keragaman genetik atau polimorfisme genetik adalah keragaman populasi menurut sifat atau penanda suatu sifat genetik. Salah satu jenis keanekaragaman hayati. Keanekaragaman genetik merupakan komponen penting dari karakteristik genetik suatu populasi, kelompok populasi atau spesies. Keragaman genetik, tergantung pada pilihan penanda genetik yang dipertimbangkan, dicirikan oleh beberapa parameter yang dapat diukur:

1. Rata-rata heterozigositas.

2. Jumlah alel per lokus.

3. Jarak genetik (untuk menilai keragaman genetik antar populasi).

Polimorfisme terjadi:

kromosom;

Transisi;

Seimbang.

Polimorfisme genetik terjadi ketika gen diwakili oleh lebih dari satu alel. Contohnya adalah sistem golongan darah.

Polimorfisme kromosom - antara individu ada perbedaan dalam kromosom individu. Ini adalah hasil dari penyimpangan kromosom. Ada perbedaan di daerah heterokromatik. Jika perubahan tidak memiliki konsekuensi patologis - polimorfisme kromosom, sifat mutasinya netral.

Polimorfisme transisional adalah penggantian dalam populasi satu alel lama dengan yang baru yang lebih berguna dalam kondisi tertentu. Seseorang memiliki gen haptoglobin - Hp1f, Hp 2fs. Alel lama adalah Hp1f, yang baru adalah Hp2fs. Hp membentuk kompleks dengan hemoglobin dan menyebabkan agregasi eritrosit pada fase akut penyakit.

Polimorfisme seimbang - terjadi ketika tidak ada genotipe yang diuntungkan, dan seleksi alam mendukung keragaman.

Semua bentuk polimorfisme sangat tersebar luas di alam dalam populasi semua organisme. Dalam populasi organisme yang bereproduksi secara seksual, selalu ada polimorfisme.

Invertebrata lebih polimorfik daripada vertebrata. Semakin polimorfik populasi, semakin plastis secara evolusioner. Dalam suatu populasi, stok alel yang besar tidak memiliki kebugaran maksimum di tempat tertentu pada waktu tertentu. Stok ini terjadi dalam jumlah kecil dan heterozigot. Setelah perubahan kondisi keberadaan, mereka dapat menjadi berguna dan mulai menumpuk - polimorfisme transisional. Stok genetik yang besar membantu populasi merespons lingkungan mereka. Salah satu mekanisme yang mempertahankan keragaman adalah keunggulan heterozigot. Dengan dominasi penuh, tidak ada manifestasi; dengan dominasi tidak lengkap, heterosis diamati. Dalam suatu populasi, seleksi mempertahankan struktur heterozigot yang tidak stabil secara genetik, dan populasi tersebut mengandung 3 jenis individu (AA, Aa, aa). Sebagai akibat dari seleksi alam, kematian genetik terjadi, yang mengurangi potensi reproduksi populasi. Populasi menurun. Oleh karena itu, kematian genetik merupakan beban bagi populasi. Ini juga disebut muatan genetik.

Beban genetik - bagian dari variabilitas herediter populasi, yang menentukan penampilan individu yang kurang beradaptasi yang mengalami kematian selektif sebagai akibat dari seleksi alam.

Ada 3 jenis muatan genetik.

1. Mutasi.

2. Segregasi.

3. Substitusi.

Setiap jenis muatan genetik berkorelasi dengan jenis seleksi alam tertentu.

Beban genetik mutasi merupakan efek samping dari proses mutasi. Menstabilkan seleksi alam menghilangkan mutasi berbahaya dari suatu populasi.

Beban genetik segregasi - karakteristik populasi yang menggunakan keunggulan heterozigot. Individu homozigot yang beradaptasi lebih lemah dihilangkan. Jika kedua homozigot mematikan, setengah dari keturunannya mati.

Beban genetik substitusi - alel lama diganti dengan yang baru. Sesuai dengan bentuk pendorong seleksi alam dan polimorfisme transisional.

polimorfisme genetik menciptakan semua kondisi untuk evolusi yang berkelanjutan. Ketika faktor baru muncul di lingkungan, populasi mampu beradaptasi dengan kondisi baru. Misalnya, resistensi serangga terhadap berbagai jenis insektisida.

Polimorfisme genetik adalah suatu kondisi di mana ada keragaman gen yang jelas, tetapi meskipun demikian, frekuensi gen yang paling tidak umum dalam populasi akan lebih dari 1%.Pemeliharaan polimorfisme terjadi karena rekombinasi dan mutasi gen yang konstan . Menurut hasil penelitian terbaru yang dilakukan oleh para ilmuwan genetika, polimorfisme genetik sangat luas, karena kombinasi dari sebuah gen bisa mencapai beberapa juta.

Mutasi gen

Dalam kehidupan modern yang nyata, gen tidak begitu permanen, sekali dan untuk semua kehidupan. Gen dapat bermutasi pada tingkat yang berbeda. Yang, pada gilirannya, dapat menyebabkan munculnya tanda-tanda yang sebelumnya tidak diketahui, yang jauh dari selalu berguna.

Semua mutasi biasanya dibagi menjadi beberapa jenis berikut:

gen - menyebabkan perubahan dalam urutan nukleotida DNA pada setiap gen individu, yang juga menyebabkan perubahan RNA dan protein yang dikodekan oleh gen ini. Mutasi gen juga diklasifikasikan menjadi 2 kategori resesif dan dominan. Jenis mutasi ini dapat menyebabkan perkembangan sifat-sifat baru yang mendukung atau menekan aktivitas vital makhluk hidup.

mutasi generatif mempengaruhi sel germinal dan ditularkan melalui kontak seksual;

mutasi somatik tidak mempengaruhi sel germinal, pada hewan dan manusia tidak ditularkan dari orang tua ke anak, dan pada tumbuhan dapat diwariskan dalam hal reproduksi vegetatif;

mutasi genomik tercermin dalam perubahan jumlah kromosom dalam kariotipe sel;

mutasi kromosom secara langsung mempengaruhi proses penataan ulang struktur struktural kromosom, perubahan posisi bagian-bagiannya, yang terjadi karena putusnya atau hilangnya bagian-bagian individu.

Komponen kehidupan modern berikut dapat menyebabkan mutasi gen, dan, oleh karena itu, meningkatkan prevalensi penyakit yang bersifat turun-temurun:

Insiden bencana teknogenik;

Pencemaran lingkungan (penggunaan pestisida, ekstraksi dan penggunaan bahan bakar, penggunaan bahan kimia rumah tangga);

Penggunaan obat-obatan dan bahan tambahan makanan yang mempengaruhi DNA dan RNA;

Makan makanan yang dimodifikasi secara genetik;

Radiasi jangka panjang, konstan, atau sangat kuat.

Mutasi gen adalah proses yang sangat tidak terduga. Ini disebabkan oleh fakta bahwa hampir tidak mungkin untuk memprediksi sebelumnya gen mana, bagaimana dan ke arah mana ia bermutasi. Mutasi gen berlangsung dengan sendirinya, mengubah faktor keturunan dan, dengan menggunakan contoh penyakit yang ditentukan secara genetik seperti trombofilia, cukup jelas bahwa transformasi ini jauh dari selalu menguntungkan.

Jenis polimorfisme

Di antara para ilmuwan genetika, merupakan kebiasaan untuk membedakan antara polimorfisme gen sementara dan seimbang. Polimorfisme transien dicatat dalam suatu populasi jika ada penggantian alel yang sebelumnya umum dengan alel lain yang memberi pembawa mereka tingkat kebugaran yang lebih tinggi. Dalam perjalanan polimorfisme sementara, pergeseran terarah (dihitung dalam%) dari berbagai bentuk genotip dicatat. Jenis polimorfisme gen ini merupakan jalur utama proses evolusi. Contoh polimorfisme transien adalah proses mekanisme industri. Jadi, sebagai akibat dari memburuknya keadaan ekologis di sejumlah kota besar terbesar di dunia, lebih dari 80 spesies kupu-kupu memiliki warna yang lebih gelap. Ini terjadi karena polusi terus-menerus pada batang pohon dan penghancuran kupu-kupu yang lebih ringan oleh burung pemakan serangga. Belakangan ternyata warna tubuh yang lebih gelap pada kupu-kupu muncul akibat mutasi gen akibat pencemaran lingkungan.

Polimorfisme gen yang seimbang dijelaskan oleh tidak adanya pergeseran rasio numerik berbagai bentuk dan genotipe di antara populasi yang hidup dalam kondisi lingkungan yang tidak berubah. Namun, persentase bentuk tetap tidak berubah, atau dapat bervariasi di sekitar nilai yang tidak berubah. Tidak seperti polimorfisme gen transien, polimorfisme seimbang merupakan bagian integral dari proses evolusi yang sedang berlangsung.

Polimorfisme gen dan status kesehatan

Penelitian medis modern telah membuktikan bahwa proses perkembangan intrauterin seorang anak dapat secara signifikan meningkatkan kemungkinan perubahan trombogenik. Ini terutama diharapkan jika seorang wanita memiliki kecenderungan atau menderita penyakit genetik sendiri. Agar kehamilan dan proses kelahiran bayi yang telah lama ditunggu-tunggu berlalu tanpa komplikasi serius, dokter merekomendasikan untuk meningkatkan silsilah mereka untuk melihat apakah kerabat dekat atau lebih jauh dari ibu hamil menderita penyakit keturunan.

Sampai saat ini, telah diketahui bahwa gen penyakit keturunan seperti trombofilia berkontribusi pada perkembangan tromboflebitis dan trombosis selama persalinan, persalinan, dan periode postpartum.

Selain itu, perubahan polimorfik pada gen FII faktor protrombin dapat menyebabkan infertilitas yang tidak dapat disembuhkan, perkembangan malformasi herediter, dan bahkan kematian intrauterin bayi sebelum lahir atau segera setelah lahir. Selain itu, transformasi gen ini secara signifikan meningkatkan risiko pengembangan penyakit seperti: tromboflebitis, tromboemboli, aterosklerosis, trombosis, infark miokard dan kerusakan iskemik pada pembuluh jantung.

Polimorfisme gen dari faktor FV Leiden juga dapat secara signifikan memperumit proses kehamilan, karena dapat memicu keguguran yang biasa dan berkontribusi pada perkembangan kelainan genetik pada anak yang belum lahir. Selain itu, dapat menyebabkan serangan jantung atau stroke pada usia muda atau berkontribusi pada perkembangan tromboemboli;

Mutasi gen PAI-1 mengurangi aktivitas sistem anti-pembekuan, karena alasan ini dianggap sebagai salah satu faktor terpenting dalam proses normal proses pembekuan darah.

Perkembangan penyakit seperti trombosis atau tromboemboli sangat berbahaya selama kehamilan. Tanpa intervensi medis profesional, mereka sering menyebabkan kematian saat melahirkan bagi ibu dan anak. Selain itu, melahirkan di hadapan penyakit ini dalam banyak kasus adalah prematur.

Kapan donor darah diperlukan untuk mendeteksi kelainan genetik?

Dianjurkan agar setiap orang memiliki beberapa informasi tentang kecenderungan penyakit genetik tertentu, bahkan jika dia tidak merencanakan kehamilan. Pengetahuan tersebut dapat sangat berharga dalam pencegahan dan pengobatan pembentukan trombus yang dipercepat, serangan jantung, stroke, PE dan penyakit lainnya. Namun, hari ini nilai informasi tentang dana genetik seseorang memainkan peran besar dalam pengobatan penyakit jantung dan kebidanan.

Jadi, di mana penunjukan analisis untuk mendeteksi trombofilia dan hemofilia memainkan peran khusus dalam kasus-kasus berikut:

Saat merencanakan kehamilan;

Di hadapan komplikasi patologis selama kehamilan;

Pengobatan penyakit pembuluh darah, jantung, arteri dan vena;

Mencari tahu penyebab keguguran;

pengobatan infertilitas;

Dalam persiapan untuk operasi yang direncanakan;

Dalam pengobatan neoplasma onkologis;

Dalam pengobatan gangguan hormonal;

orang gemuk;

Dalam pengobatan penyakit endokrinologis;

Jika perlu, ambil formulasi kontrasepsi;

Orang yang terlibat dalam pekerjaan fisik yang berat, dll.

Perkembangan kedokteran yang tepat waktu memungkinkan untuk mendeteksi kelainan genetik terlebih dahulu, menentukan polimorfismenya dan kemungkinan kecenderungan perkembangan penyakit genetik dengan melakukan tes darah yang kompleks. Meskipun analisis ini mungkin mahal bila dilakukan di pusat medis berbayar, analisis semacam itu dapat sangat memudahkan pengobatan atau mencegah perkembangan banyak kelainan genetik.