Ekspresivitas: bukan manifestasi yang sama dari suatu sifat pada individu yang menunjukkan sifat ini; derajat manifestasi fenotipik dari mutasi. Contohnya adalah manifestasi dari mutasi Lobe, yang mengubah mata pada Drosophila. Mutasinya dominan, tetapi jika kita membandingkan individu heterozigot, maka, terlepas dari genotipe yang sama, manifestasinya sangat berbeda - dari tidak adanya mata sama sekali hingga mata besar tipe liar. Di antara ada individu dengan semua kemungkinan variasi mata. Ini adalah kasus ekspresivitas variabel. Dalam kasus yang paling sederhana, seseorang dapat berbicara tentang manifestasi kuat dan lemah dari suatu sifat jika alel yang mengkode sifat ini adalah penetran. Penetrasi adalah karakteristik kualitatif yang memperhitungkan hanya manifestasi atau non-manifestasi fitur. Ekspresivitas memperhitungkan sisi kuantitatif dari manifestasi sifat, jika itu memanifestasikan dirinya.

Ekspresivitas mencerminkan sifat dan tingkat keparahan gejala, serta usia timbulnya penyakit. Contoh yang jelas dari variabilitas tersebut adalah MEN tipe I.

Pasien dari keluarga yang sama dengan mutasi yang sama mungkin memiliki hiperplasia atau neoplasia dari satu atau semua jaringan endokrin, termasuk pankreas, kelenjar paratiroid, kelenjar pituitari, dan jaringan adiposa. Akibatnya, gambaran klinis penyakit ini sangat beragam: pada pasien dari keluarga yang sama, penyakit tukak lambung, hipoglikemia, urolitiasis, atau tumor hipofisis dapat dideteksi.

Terkadang pada penyakit dominan yang ditandai dengan pembentukan tumor, perbedaan ekspresivitas disebabkan oleh mutasi tambahan pada gen supresor tumor.

Penyakit seperti penyakit Huntington dan penyakit ginjal polikistik muncul pada usia yang berbeda, seringkali hanya pada orang dewasa, meskipun faktanya gen mutan sudah ada pada pasien sejak lahir. Tidak sepenuhnya jelas apakah variabilitas dalam usia onset penyakit harus dianggap sebagai hasil dari ekspresivitas variabel. Di satu sisi, untuk membuktikan penetrasi yang tidak lengkap, pemeriksaan lengkap terhadap anggota keluarga dan pengamatan sepanjang hidup mereka diperlukan. Di sisi lain, tidak adanya ekspresi dapat dianggap sebagai ekspresi minimal gen.

Jika seseorang yang menderita penyakit dominan ingin mengetahui seberapa parah penyakit itu pada anaknya yang mewarisi mutasi, maka ia mengajukan pertanyaan tentang ekspresivitas. Dengan bantuan diagnostik gen, adalah mungkin untuk mengidentifikasi mutasi yang bahkan tidak memanifestasikan dirinya, tetapi tidak mungkin untuk memprediksi kisaran ekspresi mutasi dalam keluarga tertentu.

Ekspresivitas variabel, hingga sama sekali tidak ada ekspresi gen, mungkin disebabkan oleh:

Pengaruh gen yang terletak di lokus yang sama atau di lokus lain;

Dampak faktor eksternal dan acak.

Misalnya, keparahan ovalositosis herediter, yang disebabkan oleh defek pada spektrin alfa, bergantung pada derajat ekspresi gen. Pada heterozigot, ekspresi alel mutan yang rendah memudahkan penyakit, sedangkan alel homolog (alel trans) memperburuknya.

Pada fibrosis kistik, keparahan mutasi R117H (penggantian arginin menjadi histidin pada posisi 117 protein pengatur konduktansi membran) bergantung pada aksi cis dari polimorfisme di tempat penyambungan, yang menentukan konsentrasi mRNA normal.

Gen yang terletak di lokus lain juga mempengaruhi manifestasi mutasi. Jadi, keparahan anemia sel sabit tergantung pada genotipe lokus rantai alfa globin, dan hiperlipoproteinemia monogenik bergantung pada genotipe beberapa lokus.

Sebuah gen yang ada dalam genotipe dalam jumlah yang diperlukan untuk manifestasi (1 alel untuk sifat dominan dan 2 alel untuk sifat resesif) dapat memanifestasikan dirinya sebagai sifat untuk berbagai tingkat dalam organisme yang berbeda (ekspresivitas) atau tidak muncul sama sekali (penetrasi) .

Variabilitas modifikasi (paparan terhadap kondisi lingkungan)

Variabilitas kombinatif (pengaruh gen lain dari genotipe).

ekspresi- tingkat manifestasi fenotipik alel. Misalnya, alel golongan darah AB0 pada manusia memiliki ekspresivitas konstan (selalu muncul pada 100%), dan alel yang menentukan warna mata memiliki ekspresivitas variabel. Mutasi resesif yang mengurangi jumlah segi mata pada Drosophila mengurangi jumlah segi pada individu yang berbeda dengan cara yang berbeda, hingga tidak ada sama sekali.

Ekspresivitas mencerminkan sifat dan tingkat keparahan gejala, serta usia timbulnya penyakit.

Jika seseorang yang menderita penyakit dominan ingin mengetahui seberapa parah penyakit itu pada anaknya yang mewarisi mutasi, maka ia mengajukan pertanyaan tentang ekspresivitas. Dengan bantuan diagnostik gen, adalah mungkin untuk mengidentifikasi mutasi yang bahkan tidak memanifestasikan dirinya, tetapi tidak mungkin untuk memprediksi kisaran ekspresi mutasi dalam keluarga tertentu.

Ekspresivitas variabel, hingga sama sekali tidak ada ekspresi gen, mungkin disebabkan oleh:

Pengaruh gen yang terletak di lokus yang sama atau di lokus lain;

Dampak faktor eksternal dan acak.

penetrasi adalah probabilitas manifestasi fenotipik suatu sifat di hadapan gen yang sesuai. Misalnya, penetrasi dislokasi pinggul bawaan pada manusia adalah 25%, mis. hanya 1/4 dari homozigot resesif yang menderita penyakit ini. Signifikansi Medico-genetik dari penetrasi: orang yang sehat, di mana salah satu orang tuanya menderita penyakit dengan penetrasi yang tidak lengkap, dapat memiliki gen mutan yang tidak diekspresikan dan meneruskannya kepada anak-anak.

Itu ditentukan oleh persentase individu dalam populasi dari antara mereka yang membawa gen di mana ia memanifestasikan dirinya. Dengan penetrasi lengkap, alel dominan atau homozigot-resesif muncul pada setiap individu, dan dengan penetrasi tidak lengkap, pada beberapa individu.

Penetrasi mungkin penting dalam konseling genetik untuk kelainan dominan autosomal. Orang yang sehat, yang salah satu orang tuanya menderita penyakit serupa, dari sudut pandang pewarisan klasik, tidak dapat menjadi pembawa gen mutan. Namun, jika kita memperhitungkan kemungkinan penetrasi yang tidak lengkap, maka gambarannya sama sekali berbeda: orang yang sehat secara lahiriah dapat memiliki gen mutan yang tidak termanifestasi dan meneruskannya kepada anak-anak.

Metode diagnostik gen dapat menentukan apakah seseorang memiliki gen mutan dan membedakan gen normal dari gen mutan yang tidak bermanifestasi.

Dalam praktiknya, penentuan penetrasi seringkali bergantung pada kualitas metode penelitian, misalnya dengan bantuan MRI, dapat dideteksi gejala penyakit yang sebelumnya tidak terdeteksi.

Dari sudut pandang kedokteran, gen dianggap dimanifestasikan bahkan dengan penyakit tanpa gejala, jika penyimpangan fungsional dari norma terdeteksi. Dari sudut pandang biologi, gen dianggap bermanifestasi jika mengganggu fungsi organisme.

Warisan poligenik

Warisan poligenik- pewarisan, di mana beberapa gen menentukan manifestasi dari satu sifat.

komplementaritas- interaksi gen seperti itu di mana 2 atau lebih gen menyebabkan perkembangan suatu sifat. Misalnya, pada manusia, gen yang bertanggung jawab untuk sintesis interferon terletak pada kromosom 2 dan 5. Agar tubuh manusia dapat menghasilkan interferon, diperlukan setidaknya satu alel dominan yang hadir secara bersamaan pada kromosom 2 dan 5. Mari kita tunjukkan gen yang terkait dengan sintesis interferon dan terletak pada kromosom ke-2 - A (a), dan pada kromosom ke-5 - B (c). Opsi AABB, AaBB, AAVv, AaBv akan sesuai dengan kemampuan tubuh untuk menghasilkan interferon, dan opsi aavb, AAvv, aaBB, Aavv, aaBv - ketidakmampuan.

Jenis pewarisan sifat karena aksi banyak gen, yang masing-masing hanya memiliki efek lemah. Secara fenotip, manifestasi dari sifat yang ditentukan secara poligenik tergantung pada kondisi lingkungan. Pada keturunan, terdapat rangkaian variasi yang berkesinambungan dalam manifestasi kuantitatif dari sifat semacam itu, dan bukan munculnya kelas-kelas yang secara jelas berbeda dalam fenotipe. Dalam sejumlah kasus, ketika satu gen diblokir, sifat itu tidak muncul sama sekali, meskipun persyaratan poligeniknya. Ini menunjukkan manifestasi ambang dari sifat tersebut.

Karena perkembangan sifat poligenik sangat dipengaruhi oleh faktor lingkungan, sulit untuk mengidentifikasi peran gen dalam kasus ini.

Polimerisme Beberapa gen bertindak pada sifat yang sama dengan cara yang sama. Pada saat yang sama, ketika membentuk suatu sifat, tidak masalah pasangan alel dominan mana yang termasuk, jumlahnya penting.

Misalnya, warna kulit seseorang dipengaruhi oleh zat khusus - melanin, yang isinya memberikan palet warna dari putih ke hitam (kecuali merah). Kehadiran melanin tergantung pada 4-5 pasang gen. Untuk menyederhanakan masalah, kami akan mengasumsikan bahwa ada dua gen seperti itu. Maka genotipe Negro dapat ditulis - AAAA, genotipe putih - aaaa. Orang kulit hitam berkulit terang akan memiliki genotipe AAAa, mulatto - AAAa, mulatto muda - Aaaa.

Pleiotropi- pengaruh satu gen pada munculnya beberapa sifat. Contohnya adalah penyakit autosomal dominan dari kelompok patologi jaringan ikat herediter. Dalam kasus klasik, individu dengan sindrom Marfan tinggi (dolichostenomelia), memiliki tungkai memanjang, jari diperpanjang (arachnodactyly), dan keterbelakangan jaringan lemak. Selain perubahan karakteristik pada organ sistem muskuloskeletal (tulang tubular memanjang dari kerangka, hipermobilitas sendi), patologi diamati pada organ penglihatan dan sistem kardiovaskular, yang dalam versi klasik merupakan triad Marfan.

Tanpa pengobatan, orang dengan sindrom Marfan sering memiliki harapan hidup 30-40 tahun dan kematian terjadi karena aneurisma aorta diseksi atau gagal jantung kongestif. Di negara-negara dengan perawatan kesehatan yang maju, pasien berhasil diobati dan hidup sampai usia lanjut. Di antara tokoh-tokoh sejarah terkenal, sindrom ini memanifestasikan dirinya dalam A. Lincoln, N. Paganini, K.I. Chukovsky (Gbr. 3.4, 3.5).

epistasis- penekanan oleh satu gen lain, non-alel. Contoh epistasis adalah "fenomena Bombay". Di India, keluarga dijelaskan di mana orang tua memiliki golongan darah kedua (AO) dan pertama (00), dan anak-anak mereka memiliki golongan darah keempat (AB) dan pertama (00). Agar anak dalam keluarga seperti itu memiliki golongan darah AB, ibu harus memiliki golongan darah B, tetapi bukan O. Ditemukan bahwa sistem golongan darah ABO memiliki gen pengubah resesif yang menekan ekspresi antigen pada permukaan eritrosit, dan secara fenotip seseorang memanifestasikan golongan darah O.

Contoh lain dari epistasis adalah munculnya albino putih dalam keluarga kulit hitam. Dalam hal ini, gen resesif menekan produksi melanin, dan jika seseorang homozigot untuk gen ini, maka tidak peduli berapa banyak gen dominan yang bertanggung jawab untuk sintesis melanin yang dimilikinya, warna kulitnya akan albiotik (Gbr. 3.6) .

Sindrom Morris- sindrom insensitivitas androgen (sindrom feminisasi testis) dimanifestasikan oleh gangguan perkembangan seksual yang berkembang sebagai akibat dari respons yang lemah terhadap hormon seks pria pada individu dengan set kromosom pria (XY). Istilah "sindrom feminisasi testis" pertama kali diperkenalkan oleh ginekolog Amerika John Morris pada tahun 1953.

Sindrom ini adalah penyebab paling terkenal dari perkembangan seorang pria sebagai seorang gadis atau adanya manifestasi feminisasi pada anak laki-laki yang dilahirkan dengan seperangkat kromosom pria dan kadar hormon seks yang normal. Ada dua bentuk ketidakpekaan androgen: ketidakpekaan total atau sebagian. Anak-anak dengan ketidakpekaan total memiliki penampilan dan perkembangan wanita yang unik, sedangkan anak-anak dengan bentuk parsial mungkin memiliki kombinasi karakteristik seksual eksternal wanita dan pria, tergantung pada tingkat ketidakpekaan androgen. Angka kejadian sekitar 1-5 per 100.000 bayi baru lahir. Sindrom insensitivitas androgen parsial lebih sering terjadi. Ketidakpekaan total terhadap hormon seks pria adalah penyakit yang sangat langka.

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen LA pada kromosom X. Gen ini menentukan fungsi reseptor androgen, protein yang merespon sinyal dari hormon seks pria dan memicu respons seluler. Tanpa adanya aktivitas reseptor androgen, perkembangan organ genital pria tidak akan terjadi. Reseptor androgen diperlukan untuk perkembangan rambut kemaluan dan ketiak, mengatur pertumbuhan janggut dan aktivitas kelenjar keringat. Dengan ketidakpekaan androgen lengkap, tidak ada aktivitas reseptor androgen. Jika beberapa sel memiliki jumlah reseptor aktif yang normal, maka ini adalah sindrom insensitivitas androgen parsial.

Sindrom ini diturunkan dengan kromosom X sebagai sifat resesif. Artinya mutasi yang menyebabkan sindrom tersebut terletak pada kromosom X. Menurut beberapa informasi, khususnya, studi tentang alasan kejeniusan V.P. Efroimson, Joan of Arc menderita sindrom Morris.

Tindakan pleiotropik gen

Tindakan pleiotropik gen- ini adalah ketergantungan beberapa sifat pada satu gen, yaitu, aksi ganda dari satu gen.

Pada Drosophila, gen mata putih secara bersamaan mempengaruhi warna tubuh, panjang, sayap, struktur alat reproduksi, mengurangi kesuburan, dan mengurangi harapan hidup. Seseorang memiliki penyakit keturunan yang diketahui - arachnodactyly ("jari laba-laba" - jari yang sangat tipis dan panjang), atau penyakit Marfan. Gen yang bertanggung jawab atas penyakit ini menyebabkan pelanggaran perkembangan jaringan ikat dan secara bersamaan mempengaruhi perkembangan beberapa tanda: pelanggaran struktur lensa mata, anomali pada sistem kardiovaskular.

Warisan terkait jenis kelamin harus dibedakan dari warisan terbatas jenis kelamin. Semua gen yang memasuki organisme tertentu hanya menentukan potensi genetiknya, mis. hanya apa yang bisa. Apa yang sebenarnya terjadi adalah masalah lain. Perkembangan embrio tergantung pada interaksi semua gen selama ekspresinya, dengan kata lain, pada saat mereka menyediakan atau tidak menyediakan pembentukan polipeptida dan protein tertentu. Faktor lingkungan juga memegang peranan penting dalam pembangunan. Dalam dua dekade terakhir, kita telah menyaksikan beberapa kasus yang benar-benar mengerikan ketika, di bawah pengaruh obat-obatan yang diminum oleh wanita hamil, perkembangan normal janin terganggu dan bayi yang jelek lahir, atau ketika anak-anak dari wanita ini jatuh sakit karena kanker. pada usia dini (karena hilangnya kontrol atas pembelahan sel dalam tubuh mereka). ).

Peran hormon seks terutama untuk mempengaruhi sistem reproduksi dan organ terkait, tetapi hormon ini juga dapat mempengaruhi sejumlah tanda tubuh lainnya. Gen yang tingkat ekspresinya ditentukan oleh tingkat hormon seks disebut gen yang bergantung pada jenis kelamin. (Biasanya, meskipun tidak selalu, gen seperti itu terletak pada autosom.) Seekor banteng, misalnya, dapat membawa gen yang menentukan produksi susu yang tinggi, tetapi ia tidak akan menghasilkan susu karena kadar hormon betinanya terlalu rendah. Namun, gen-gen ini membuatnya menjadi bapak yang berharga bagi kawanan sapi perah. Demikian pula, baik laki-laki maupun perempuan memiliki potensi genetik untuk membentuk organ lawan jenis, tetapi mereka mengembangkan karakteristik organ dari jenis kelamin mereka sendiri selama perkembangan karena mereka memiliki tingkat hormon yang sesuai yang lebih tinggi. Wanita dan pria juga memiliki karakteristik hormon lawan jenis, tetapi kandungannya jauh lebih rendah.

Gen yang menentukan kebotakan, tipikal untuk pria, terlokalisasi di autosom, tetapi ekspresinya bergantung pada hormon seks pria. Pada laki-laki, gen ini berperilaku seperti gen dominan karena adanya hormon seks laki-laki; pada wanita, itu berperilaku seperti gen resesif, sehingga seorang wanita menjadi botak jika dia memiliki dua dosis gen ini.

Jenis kelamin mempengaruhi seseorang dan gejala seperti asam urat. Dengan asam urat, garam asam urat disimpan di jaringan, terutama di persendian (paling sering di daerah jempol kaki), menyebabkan rasa sakit yang menyiksa pada seseorang. Gen yang bertanggung jawab atas penyakit ini diekspresikan jauh lebih kuat di hadapan hormon seks pria daripada di hadapan wanita. Dalam literatur era Victoria, asam urat muncul terutama sebagai salah satu penyebab kemarahan yang sering terjadi pada pria tua yang berubah-ubah. Diyakini bahwa untuk meringankan penderitaan, orang sakit harus menahan diri dari makanan berlemak dan pedas dan tidak minum anggur merah. Pembatasan ini, bagaimanapun, hanya semakin merusak karakter korban asam urat. Untungnya, di zaman kita, asam urat bisa diobati.

Hormon seks jauh dari satu-satunya faktor yang mempengaruhi ekspresi gen fenotipik. Banyak sifat, yang sebagian besar dikendalikan hanya oleh satu pasang gen, sampai batas tertentu bergantung pada pengaruh produk gen lain, yang disebut gen pengubah. Untuk waktu yang lama diyakini bahwa warna mata manusia ditentukan oleh satu pasang gen, dengan warna coklat dominan di atas biru. Kita sekarang tahu bahwa setidaknya dua pasang gen pengubah juga terlibat dalam menentukan warna mata, dan bahwa orang tua bermata biru dapat memiliki anak bermata cokelat, meskipun hal ini sangat jarang terjadi.

Pada usia yang berbeda, tubuh memproduksi hormon yang berbeda, sehingga usia juga berperan dalam ekspresi gen. Cukuplah untuk mengingat, misalnya, banyak perubahan yang menyertai pubertas: pada anak laki-laki, "pecahnya" suara dan pertumbuhan testis; pada anak perempuan - peningkatan kelenjar susu dan munculnya timbunan lemak yang khas, memberikan sosok wanita itu kebulatan yang khas; dan akhirnya, pada kedua jenis kelamin, tumbuhnya rambut di ketiak dan pubis.

Ekspresi gen juga dipengaruhi oleh faktor lingkungan yaitu makanan, cahaya dan suhu. Jadi, orang yang kekurangan gizi biasanya lebih pendek dari yang diizinkan Iens mereka. Sekarang, di banyak negara, orang-orang muda telah melampaui ayah mereka dalam jumlah yang banyak justru karena mereka makan lebih baik dari masa kanak-kanak daripada orang tua mereka.

Cahaya merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi ekspresi gen. Seseorang yang terkena aksi sinar matahari selama beberapa waktu menjadi lebih gelap dari ini (beberapa, bagaimanapun, hanya memerah).

Banyak penyakit genetik didefinisikan dengan jelas dalam keluarga; itu. fenotipe abnormal mudah dibedakan dari yang normal. Namun, dari pengalaman klinis diketahui bahwa beberapa penyakit mungkin tidak bermanifestasi, meskipun orang tersebut memiliki genotipe yang sama yang menyebabkan penyakit pada anggota keluarga lainnya. Dalam kasus lain, penyakit yang sama mungkin memiliki presentasi yang sangat bervariasi dalam hal keparahan klinis, rentang gejala, atau usia onset.

Ekspresi fenotipik genotipe abnormal dapat dimodifikasi oleh efek penuaan, lokus genetik lain, atau faktor lingkungan. Perbedaan ekspresi seringkali dapat menyebabkan kesulitan dalam menafsirkan diagnosis dan silsilah. Ada dua mekanisme berbeda yang dapat menjelaskan perbedaan ekspresi: penetrasi berkurang dan ekspresivitas variabel.

penetrasi- probabilitas bahwa gen akan memiliki manifestasi fenotipik. Jika frekuensi ekspresi fenotipe kurang dari 100%, mis. ada individu yang memiliki genotipe yang sesuai tanpa manifestasinya, mereka mengatakan bahwa gen tersebut memiliki penetrasi yang tidak lengkap. Penetrasi adalah konsep semua-atau-tidak sama sekali. Ini adalah persentase orang dengan genotipe patologis dan manifestasinya, setidaknya sampai batas tertentu.

ekspresi- keparahan ekspresi fenotipe di antara individu dengan satu genotipe patologis. Ketika tingkat keparahan penyakit berbeda antara individu yang memiliki genotipe yang sama, fenotipe dikatakan memiliki ekspresivitas variabel. Bahkan dalam silsilah yang sama, dua individu yang membawa gen mutan yang sama mungkin memiliki beberapa tanda dan gejala yang sama, dan manifestasi penyakit lainnya mungkin berbeda tergantung pada jaringan dan organ yang terkena.

Beberapa kesulitan dalam memahami pewarisan fenotipe penyakit, yang timbul dari penetrasi yang bergantung pada usia dan ekspresivitas variabel, dapat dipertimbangkan pada contoh neurofibromatosis NF1 dominan autosomal. Neurofibromatosis tipe 1 adalah gangguan umum pada sistem saraf, mata, dan kulit, terjadi pada sekitar 1 dari 3.500 kelahiran. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian penyakit di antara kelompok etnis.

Contoh pewarisan neurofibromatosis tipe 1 - NF1

Neurofibromatosis tipe 1(NF1) ditandai dengan pertumbuhan di kulit berbagai tumor volumetrik jinak, neurofibroma; adanya banyak, datar, bercak berpigmen tidak teratur yang dikenal sebagai bintik "kopi" atau bintik "café-au-lait"; pertumbuhan tumor jinak kecil (hamartomas) di iris mata (Lish nodules); kadang-kadang keterbelakangan mental, tumor SSP, neurofibroma pleksiformis diseminata, dan perkembangan tumor ganas pada sistem saraf atau otot. Dengan demikian, penyakit ini memiliki fenotipe pleiotropik.

tipe pertama(NF1) pertama kali dijelaskan secara lengkap oleh dokter von Recklinghausen pada tahun 1882, tetapi penyakit ini mungkin telah dikenal sejak zaman kuno. Meskipun heterozigot dewasa hampir selalu memiliki beberapa bentuk penyakit (yaitu 100% penetrasi dewasa), beberapa mungkin hanya memiliki bintik-bintik kopi, bintik-bintik aksila, dan nodul Lisch, sementara yang lain mungkin memiliki tumor jinak yang mengancam jiwa. ekstremitas.

Jadi, ada ekspresivitas variabel; bahkan dalam silsilah yang sama, beberapa pasien sangat terpengaruh dan yang lain hanya sedikit. Diagnosis lebih sulit pada anak-anak karena gejala berkembang secara bertahap seiring bertambahnya usia. Misalnya, pada periode neonatal, kurang dari setengah dari semua yang terkena setidaknya memiliki tanda penyakit yang paling ringan, bintik-bintik "kopi". Oleh karena itu, penetrasi tergantung pada usia.

PADA gen NF1 banyak mutasi berbeda telah ditemukan yang menyebabkan penurunan fungsi produk gen, neurofibromin. Sekitar setengah dari kasus NF1 disebabkan oleh mutasi baru daripada mutasi bawaan.

Masalah genetik utama dalam konseling keluarga pasien dengan NF1- kebutuhan untuk memilih antara dua kemungkinan yang sama: penyakit proband bersifat sporadis, mis. mutasi baru, atau pasien mewarisi bentuk penyakit yang signifikan secara klinis dari orang tua yang memiliki gen tetapi manifestasinya lemah. Jika proband mewarisi kelainan tersebut, risiko bahwa salah satu saudaranya juga akan mewarisi penyakit tersebut adalah 50%; tetapi jika proband memiliki mutasi baru, risiko terhadap saudara kandung sangat kecil.

Yang penting, dalam kedua kasus, risiko pasien akan mewariskan gen keturunan, adalah 50%. Mengingat ketidakpastian ini, keluarga pasien dengan NF1 perlu menyadari bahwa penyakit ini dapat dideteksi secara presiptomatik dan bahkan sebelum lahir dengan menggunakan analisis genetik molekuler. Sayangnya, diagnostik molekuler biasanya hanya dapat menjawab pertanyaan apakah suatu penyakit akan berkembang, tetapi tidak dapat menentukan tingkat keparahannya. Dengan pengecualian asosiasi penghapusan gen lengkap dengan dismorfia, keterbelakangan mental, dan sejumlah besar neurofibroma pada usia dini, tidak ada korelasi yang ditemukan antara keparahan fenotipe dan mutasi spesifik pada gen NF1.

Contoh lain dari malformasi autosomal dominan dengan penetrasi tidak lengkap adalah: gangguan pembelahan tangan ectrodactyly. Malformasi terjadi pada minggu keenam atau ketujuh perkembangan, ketika tangan dan kaki terbentuk. Penyakit ini menunjukkan heterogenitas lokus. Setidaknya lima lokus telah diidentifikasi, meskipun gen yang bertanggung jawab sebenarnya telah dikonfirmasi hanya dalam beberapa dari mereka. Penetrasi yang tidak lengkap dalam silsilah dengan cacat tangan dapat menyebabkan generasi yang terlewati, dan ini memperumit konseling genetik karena seseorang dengan tangan yang normal masih dapat mewariskan gen penyakit dan dengan demikian telah mempengaruhi anak-anak.

Meskipun secara umum aturan pewarisan penyakit monogenik dapat dengan mudah diklasifikasikan sebagai autosomal atau terkait-X dan dominan atau resesif, pewarisan dalam silsilah individu dapat dikaburkan oleh banyak faktor lain yang mempersulit interpretasi cara pewarisan.

Kesulitan diagnostik mungkin karena tidak lengkap penetrasi atau variabel ekspresi penyakit; ekspresi gen dapat dipengaruhi oleh gen lain dan faktor lingkungan; beberapa genotipe tidak bertahan sampai lahir; mungkin tidak ada informasi yang akurat tentang adanya penyakit pada kerabat atau hubungan keluarga; penyakit dominan dan terkait-X dapat menyebabkan mutasi baru; dan akhirnya, dengan ukuran keluarga kecil yang menjadi ciri khas saat ini di sebagian besar negara maju, pasien mungkin secara tidak sengaja menjadi satu-satunya pasien dalam keluarga, ketika sangat sulit untuk memutuskan jenis warisan.

penyakit genetik dapat muncul kapan saja sepanjang hidup seseorang, mulai dari perkembangan janin awal hingga usia tua. Beberapa mungkin mematikan dalam rahim, yang lain dapat mengganggu perkembangan janin normal dan dideteksi sebelum lahir (misalnya, dengan ultrasonografi), tetapi cocok dengan kelahiran hidup; yang lain hanya dapat diidentifikasi setelah lahir. (Penyakit genetik dan bawaan sering membingungkan.

Konsep-konsep ini pertama kali diperkenalkan pada tahun 1926 oleh N.V. Timofeev Ressovsky dan O. Vogt untuk menggambarkan berbagai manifestasi sifat dan gen yang mengendalikannya. ekspresi ada tingkat ekspresi (variasi) dari sifat yang sama pada individu yang berbeda yang memiliki gen yang mengontrol sifat ini. Ada ekspresivitas rendah dan tinggi. Pertimbangkan, misalnya, perbedaan tingkat keparahan rinitis (pilek) pada tiga pasien berbeda (A, B, dan C) dengan diagnosis ORI yang sama. Pada pasien A, rinitisnya ringan (“mengendus”), yang memungkinkan satu sapu tangan dikeluarkan pada siang hari; pada pasien B, rinitis cukup parah (setiap hari 2-3 saputangan); Pasien C menderita rinitis derajat tinggi (5-6 sapu tangan). Ketika berbicara tentang ekspresi bukan dari satu gejala, tetapi penyakit secara keseluruhan, dokter sering menilai kondisi pasien sebagai memuaskan atau tingkat keparahan sedang, atau parah,

itu. dalam hal ini, konsep ekspresivitas mirip dengan konsep "keparahan perjalanan penyakit".

penetrasi- adalah probabilitas manifestasi sifat yang sama pada individu yang berbeda yang memiliki gen yang mengontrol sifat ini. Penetrasi diukur sebagai persentase individu dengan sifat tertentu dari jumlah total individu yang pembawa gen yang mengontrol sifat itu. 0 tidak lengkap atau lengkap.

Contoh penyakit dengan penetrasi tidak lengkap adalah rinitis yang sama dengan 0RVI. Jadi, kita dapat berasumsi bahwa pasien A tidak menderita rinitis (tetapi ada tanda-tanda penyakit lainnya), sedangkan pasien B dan C menderita rinitis. Oleh karena itu, dalam hal ini penetrasi rinitis adalah 66,6%.

Contoh penyakit dengan penetrasi lengkap adalah autosomal dominan korea dari Huntington(4r16). 0na bermanifestasi terutama pada orang berusia 31-55 tahun (77% kasus), pada pasien lain - pada usia yang berbeda: baik pada tahun-tahun pertama kehidupan, dan pada 65, 75 tahun dan lebih. Penting untuk ditekankan bahwa jika gen untuk penyakit ini diturunkan ke keturunan salah satu orang tua, maka penyakit itu pasti akan muncul dengan sendirinya, yang merupakan penetrasi total. Benar, pasien tidak selalu bertahan dengan manifestasi korea Huntington, meninggal karena penyebab lain.

Genecopy dan Penyebabnya
Genokopi (lat. genokopia) adalah fenotipe serupa yang terbentuk di bawah pengaruh gen non-alel yang berbeda.
Sejumlah tanda yang serupa dalam manifestasi eksternal, termasuk penyakit keturunan, dapat disebabkan oleh berbagai gen non-alel. Fenomena ini disebut genokopi. Sifat biologis genokopi terletak pada kenyataan bahwa sintesis zat yang sama dalam sel dalam beberapa kasus dicapai dengan cara yang berbeda.

Fenokopi - perubahan modifikasi - juga memainkan peran penting dalam patologi herediter manusia. Mereka disebabkan oleh fakta bahwa dalam proses perkembangan, di bawah pengaruh faktor-faktor eksternal, suatu sifat yang bergantung pada genotipe tertentu dapat berubah; pada saat yang sama, ciri-ciri karakteristik genotipe lain disalin.

Artinya, ini adalah perubahan fenotipe yang sama, yang disebabkan oleh alel gen yang berbeda, serta terjadi sebagai akibat dari berbagai interaksi gen atau pelanggaran berbagai tahap dari satu proses biokimia dengan penghentian sintesis. Ini memanifestasikan dirinya sebagai efek dari mutasi tertentu yang menyalin aksi gen atau interaksinya.

Satu dan sifat yang sama (kelompok sifat) mungkin disebabkan oleh penyebab genetik yang berbeda (atau heterogenitas). Efek seperti itu, atas saran ahli genetika Jerman H. Nachtheim, diperoleh pada pertengahan 40-an abad XX. judul genkopi. Tiga kelompok penyebab genokopi diketahui.

Penyebab kelompok pertama menggabungkan heterogenitas karena polilokus, atau aksi gen yang berbeda yang terletak di lokus yang berbeda pada kromosom yang berbeda. Misalnya, 19 jenis (subtipe) mucopolysaccharidosis telah diidentifikasi di antara penyakit herediter metabolisme gula kompleks - glukosaaminoglikan. Semua jenis karakter

cacat teriziruyutsya dari enzim yang berbeda, tetapi dimanifestasikan oleh gejala yang sama (atau serupa) dismorfisme gargoylic atau fenotipe dering Quasimodo - karakter utama novel "Katedral Notre Dame" karya klasik sastra Prancis Victor Hugo. Fenotipe serupa sering diamati pada mukolipidosis (gangguan metabolisme lipid).

Contoh lain dari polilokus adalah fenilketonuria. Sekarang, tidak hanya tipe klasiknya, karena defisiensi fenilalanin-4-hidroksilase (12q24.2), tetapi juga tiga bentuk atipikal telah diidentifikasi: satu disebabkan oleh defisiensi dihidropteridin reduktase (4p15.1), dan dua lebih banyak disebabkan oleh defisiensi enzim pyruvoiltetrahydropterin synthetase dan tetrahydrobiopterin (yang sesuai dengan gen belum diidentifikasi).

Contoh polilokus tambahan: glikogenosis (10 genokopi), sindrom Ellers-Danlos (8), neurofibramatosis Recklinghausen (6), hipotiroidisme kongenital (5), anemia hemolitik (5), penyakit Alzheimer (5), sindrom Bardet-Biedl (3) , kanker payudara (2).

Penyebab kelompok kedua menyatukan heterogenitas intralokus. Hal ini disebabkan oleh alelisme ganda (lihat Bab 2) atau karena adanya senyawa genetik, atau heterozigot ganda yang memiliki dua alel patologis identik dalam lokus identik dari kromosom homolog. Contoh yang terakhir adalah talasemia beta heterozigot (11p15.5), yang dihasilkan dari penghapusan dua gen yang mengkode rantai beta globin, yang menyebabkan peningkatan hemoglobin HbA 2 dan peningkatan (atau normal) hemoglobin HbF.

Penyebab kelompok ketiga menggabungkan heterogenitas karena mutasi pada titik yang berbeda dalam gen yang sama. Contohnya adalah cystic fibrosis (7q31-q32), yang berkembang karena adanya hampir 1000 titik mutasi pada gen yang bertanggung jawab untuk penyakit ini. Dengan panjang total gen cystic fibrosis (250 ribu bp), diharapkan dapat mendeteksi hingga 5.000 mutasi semacam itu di dalamnya. Gen ini mengkodekan protein yang bertanggung jawab untuk transpor transmembran ion klorida, yang mengarah pada peningkatan viskositas sekresi kelenjar eksokrin (keringat, saliva, sublingual, dll.) dan penyumbatan salurannya.

Contoh lain adalah fenilketonuria klasik, yang disebabkan oleh adanya mutasi 50 titik pada gen yang mengkode fenilalanin-4-hidroksilase (12q24.2); secara total, lebih dari 500 titik mutasi gen diharapkan dapat dideteksi pada penyakit ini. Kebanyakan dari mereka muncul dari polimorfisme panjang fragmen restriksi (RFLP) atau polimorfisme nomor berulang tandem (VNTP). Ditemukan: mutasi utama gen fenilketonuria pada populasi Slavia adalah R408 W/

Efek pleiotropi

Ambiguitas yang disebutkan di atas dalam sifat hubungan antara gen dan sifat juga diekspresikan dalam efek pleiotropi atau tindakan pleiotropik, ketika satu gen menyebabkan pembentukan sejumlah sifat.

Misalnya, gen untuk autosomal resesif ataksia-telangiektasia, atau Sindrom Louis Bar(11q23.2) bertanggung jawab atas kerusakan simultan pada setidaknya enam sistem tubuh (sistem saraf dan kekebalan, kulit, selaput lendir saluran pernapasan dan pencernaan, serta konjungtiva mata).

Contoh lain: gen Sindrom Bardet-Biedl(16q21) menyebabkan demensia, polidaktili, obesitas, retinitis pigmentosa; gen anemia Fanconi (20q13.2-13.3), yang mengontrol aktivitas topoisomerase I, menyebabkan anemia, trombositopenia, leukopenia, mikrosefali, aplasia jari-jari, hipoplasia tulang metakarpal jari pertama, malformasi jantung dan ginjal , hipospadia, bintik-bintik pigmen pada kulit, peningkatan kerapuhan kromosom .

Bedakan antara pleiotropi primer dan sekunder. Pleiotropi primer karena mekanisme aksi biokimia protein enzim mutan (misalnya, kurangnya fenilalanin-4-hidroksilase pada fenilketonuria).

Pleiotropi sekunder karena komplikasi proses patologis yang berkembang sebagai akibat dari pleiotropi primer. Misalnya, karena peningkatan hematopoiesis dan hemosiderosis organ parenkim, pasien dengan talasemia mengalami penebalan tulang tengkorak dan sindrom hepatolienal.