Como funciona o relógio biológico do corpo. Por que o Prêmio Nobel de Medicina foi concedido em 2017?

Site de Jeffrey Hall, Michael Rozbash e Michael Young

Três cientistas americanos compartilharam o maior prêmio científico pela pesquisa sobre o mecanismo dos relógios internos nos organismos vivos

A vida na Terra está adaptada à rotação do nosso planeta em torno do Sol. Há muitos anos que sabemos da existência nos organismos vivos, incluindo os humanos, de relógios biológicos que ajudam a antecipar e a adaptar-se ao ritmo circadiano. Mas como exatamente funciona esse relógio? Geneticistas e cronobiologistas americanos foram capazes de examinar esse mecanismo e lançar luz sobre seu funcionamento oculto. As suas descobertas explicam como as plantas, os animais e as pessoas adaptam os seus ritmos biológicos para se sincronizarem com o ciclo diário de rotação da Terra.

Utilizando moscas da fruta como organismos de teste, os vencedores do Prémio Nobel de 2017 isolaram um gene que controla o ritmo circadiano normal nos seres vivos. Eles também mostraram como esse gene codifica uma proteína que se acumula na célula à noite e se decompõe durante o dia, obrigando-a a manter esse ritmo. Posteriormente, eles identificaram componentes proteicos adicionais que controlam o mecanismo de relógio autossustentável dentro da célula. E agora sabemos que o relógio biológico funciona de acordo com o mesmo princípio tanto dentro de células individuais como dentro de organismos multicelulares, como os humanos.

Graças à precisão excepcional, o nosso relógio interno adapta a nossa fisiologia às diferentes fases do dia - manhã, tarde, tarde e noite. Este relógio regula funções importantes como comportamento, níveis hormonais, sono, temperatura corporal e metabolismo. Nosso bem-estar é prejudicado quando o ambiente externo e o relógio interno estão dessincronizados. Um exemplo é o chamado jet lag, que ocorre entre viajantes que se deslocam de um fuso horário para outro e por muito tempo não conseguem se adaptar à mudança do dia e da noite. Eles dormem durante o dia e não conseguem dormir no escuro. Hoje também existem muitas evidências de que uma incompatibilidade crônica entre estilo de vida e biorritmos naturais aumenta o risco de várias doenças.

Nosso relógio interno não pode ser enganado

Experiência do Comitê Nobel Jean-Jacques d'Hortois de Mairan

A maioria dos organismos vivos adapta-se claramente às mudanças ambientais diárias. Um dos primeiros a comprovar a presença desta adaptação ainda no século XVIII foi o astrônomo francês Jean-Jacques d'Ortois de Mairan, que observou um arbusto de mimosa e descobriu que suas folhas giravam para seguir o sol durante o dia e fechavam às pôr do sol. O cientista se perguntou o que aconteceria se a planta ficasse em constante escuridão? Após realizar um experimento simples, o pesquisador descobriu que, independentemente da presença da luz solar, as folhas da mimosa experimental continuavam fazendo seus movimentos diários habituais Acontece que as plantas têm o seu próprio relógio interno.

Pesquisas mais recentes mostraram que não só as plantas, mas também os animais e os humanos estão sujeitos a um relógio biológico que ajuda a ajustar a nossa fisiologia às mudanças diárias. Essa adaptação é chamada de ritmo circadiano. O termo vem das palavras latinas circa - "sobre" e morre - "dia". Mas exatamente como esse relógio biológico funciona permanece um mistério há muito tempo.

Descoberta do "gene do relógio"

Na década de 1970, o físico, biólogo e psicogeneticista americano Seymour Benzer, junto com seu aluno Ronald Konopka, investigaram se era possível isolar genes que controlam o ritmo circadiano em moscas-das-frutas. Os cientistas conseguiram mostrar que mutações em um gene desconhecido para eles perturbam esse ritmo em insetos experimentais. Eles o chamaram de gene do período. Mas como é que este gene influenciou o ritmo circadiano?

Os vencedores do Prêmio Nobel de 2017 também realizaram experimentos com moscas-das-frutas. O objetivo deles era descobrir o mecanismo do relógio interno. Em 1984, Jeffrey Hall e Michael Rozbash, que trabalharam juntos na Universidade Brandeis, em Boston, e Michael Young, na Universidade Rockefeller, em Nova York, isolaram com sucesso o gene do período. Hall e Rozbash descobriram então que a proteína PER codificada por este gene se acumula nas células durante a noite e é destruída durante o dia. Assim, o nível desta proteína flutua ao longo de um ciclo de 24 horas em sincronia com o ritmo circadiano. O "pêndulo" do relógio celular interno foi descoberto.

Mecanismo de relógio autorregulável

Um diagrama simplificado do trabalho das proteínas na célula que regulam o ritmo circadiano Comitê Nobel

O próximo objetivo principal era compreender como essas oscilações circadianas poderiam surgir e ser mantidas. Hall e Rozbash sugeriram que a proteína PER bloqueia a atividade do gene period durante o ciclo diário. Eles acreditavam que, através de um ciclo de feedback inibitório, a proteína PER poderia inibir periodicamente a sua própria síntese e, assim, regular os seus níveis num ritmo cíclico contínuo.

Para construir este curioso modelo faltaram apenas alguns elementos. Para bloquear a atividade de um gene de período, a proteína PER produzida no citoplasma teria que chegar ao núcleo da célula, onde está contido o material genético. Experimentos de Hall e Rozbash mostraram que essa proteína realmente se acumula no núcleo à noite. Mas como ele chega lá? Esta questão foi respondida em 1994 por Michael Young, que descobriu o segundo “gene do relógio” chave, que codifica a proteína TIM necessária para manter um ritmo circadiano normal. Em um trabalho simples e elegante, ele mostrou que quando o TIM está ligado ao PER, as duas proteínas são capazes de entrar no núcleo da célula, onde na verdade impedem que o gene period funcione para fechar o ciclo de feedback inibitório.

Esse mecanismo regulatório explicou como ocorreu essa flutuação nos níveis de proteínas celulares, mas não respondeu a todas as questões. Por exemplo, foi necessário estabelecer o que controla a frequência das flutuações diárias. Para resolver este problema, Michael Young isolou outro gene que codifica a proteína DBT, que retarda o acúmulo da proteína PER. Assim, foi possível compreender como esta oscilação é regulada de forma a coincidir o mais próximo possível com o ciclo de 24 horas.

Essas descobertas feitas pelos laureados de hoje fundamentam os princípios-chave do funcionamento do relógio biológico. Posteriormente, outros componentes moleculares deste mecanismo foram descobertos. Eles explicam a estabilidade do seu funcionamento e o princípio de funcionamento. Por exemplo, Hall, Rozbash e Young descobriram proteínas adicionais necessárias para ativar o gene do período, bem como um mecanismo pelo qual a luz do dia sincroniza o relógio biológico.

A influência dos ritmos circadianos na vida humana

Comitê Nobel do ritmo circadiano humano

O relógio biológico está envolvido em muitos aspectos da nossa complexa fisiologia. Sabemos agora que todos os organismos multicelulares, incluindo os humanos, utilizam mecanismos semelhantes para controlar os ritmos circadianos. A maioria dos nossos genes é regulada pelo relógio biológico, por isso um ritmo circadiano cuidadosamente ajustado adapta a nossa fisiologia às diferentes fases do dia. Graças ao trabalho seminal dos três vencedores do Prémio Nobel de hoje, a biologia circadiana tornou-se um campo de investigação amplo e dinâmico que examina o impacto dos ritmos circadianos na nossa saúde e bem-estar. E recebemos mais uma confirmação de que ainda é melhor dormir à noite, mesmo que você seja um notívago inveterado. É mais saudável.

Referência

Geoffrey Salão– nascido em 1945 em Nova York, EUA. Ele recebeu seu doutorado em 1971 pela Universidade de Washington (Seattle, Washington). Até 1973, atuou como professor no Instituto de Tecnologia da Califórnia (Pasadena, Califórnia). Desde 1974 trabalha na Brandeis University (Waltham, Massachusetts). Em 2002, começou a colaborar com a Universidade do Maine.

Michael Rozbash– nascido em 1944 em Kansas City, EUA. Concluiu seu doutorado no Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, Massachusetts). Nos três anos seguintes, ele foi estudante de doutorado na Universidade de Edimburgo, na Escócia. Desde 1974 trabalha na Brandeis University (Waltham, Massachusetts).

Michael jovem– nascido em 1949 em Miami, EUA. Ele completou seus estudos de doutorado na Universidade do Texas (Austin, Texas) em 1975. Até 1977, realizou pós-doutorado na Universidade de Stanford (Palo Alto, Califórnia). Em 1978 ingressou no corpo docente da Universidade Rockefeller em Nova York.

Tradução de materiais da Real Academia Sueca de Ciências.

A Semana Nobel anual começou em Estocolmo na segunda-feira com o anúncio dos vencedores do Prémio de Fisiologia ou Medicina. O Comité Nobel anunciou que o prémio de 2017 foi atribuído aos investigadores Geoffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young pela

descoberta de mecanismos moleculares que controlam os ritmos circadianos - flutuações cíclicas na intensidade de vários processos biológicos associados à mudança do dia e da noite.

A vida na Terra está adaptada à rotação do planeta. Há muito que se estabeleceu que todos os organismos vivos, das plantas aos humanos, possuem um relógio biológico que permite ao corpo se adaptar às mudanças que ocorrem durante o dia no ambiente. As primeiras observações nesta área foram feitas no início da nossa era, e pesquisas mais aprofundadas começaram no século XVIII.

No século XX, os ritmos circadianos das plantas e dos animais já tinham sido estudados de forma bastante completa, mas o modo exato como o “relógio interno” funcionava permanecia um segredo. Este segredo foi descoberto pelos geneticistas e cronobiologistas americanos Hall, Rosbash e Young.

As moscas da fruta tornaram-se um organismo modelo para pesquisa. Uma equipe de pesquisadores conseguiu descobrir neles um gene que controla os ritmos biológicos.

Os cientistas descobriram que este gene codifica uma proteína que se acumula nas células durante a noite e é destruída durante o dia.

Posteriormente, identificaram outros elementos responsáveis ​​pela autorregulação do “relógio celular” e comprovaram que o relógio biológico funciona de forma semelhante em outros organismos multicelulares, incluindo os humanos.

Nossos relógios internos adaptam nossa fisiologia a horários completamente diferentes do dia. Nosso comportamento, sono, metabolismo, temperatura corporal e níveis hormonais dependem deles. Nosso bem-estar piora quando há uma discrepância entre o funcionamento do relógio interno e o meio ambiente. Assim, o corpo reage a uma mudança repentina de fuso horário com insônia, fadiga e dores de cabeça. O jet lag está incluído na Classificação Internacional de Doenças há várias décadas. A discrepância entre o estilo de vida e os ritmos ditados pelo corpo aumenta o risco de desenvolver muitas doenças.

As primeiras experiências documentadas com relógios internos foram realizadas no século XVIII pelo astrônomo francês Jean-Jacques de Meran. Ele descobriu que as folhas da mimosa caem ao anoitecer e se espalham novamente pela manhã. Quando de Meran decidiu testar como a planta se comportaria sem acesso à luz, descobriu-se que as folhas da mimosa caíam e subiam independentemente da iluminação - fenômenos associados a mudanças na hora do dia.

Posteriormente, os cientistas descobriram que outros organismos vivos também apresentam fenômenos semelhantes que adaptam o corpo às mudanças nas condições durante o dia.

Eles foram chamados de ritmos circadianos, das palavras circa - "ao redor" e morre - "dia". Na década de 1970, o físico e biólogo molecular Seymour Benzer questionou-se se seria possível identificar um gene que controlasse os ritmos circadianos. Ele conseguiu fazer isso, o gene foi batizado de ponto final, mas o mecanismo de controle permaneceu desconhecido.

Em 1984, Hall, Roybash e Young conseguiram reconhecê-lo.

Eles isolaram o gene necessário e descobriram que ele é responsável pelo processo de acúmulo e destruição da proteína a ele associada (PER) nas células, dependendo da hora do dia.

A próxima tarefa dos pesquisadores foi entender como as flutuações circadianas surgem e são mantidas. Hall e Rosbash sugeriram que o acúmulo da proteína bloqueia o funcionamento do gene, regulando assim o conteúdo de proteína nas células.

Porém, para bloquear o funcionamento de um gene, a proteína produzida no citoplasma deve chegar ao núcleo da célula, onde está localizado o material genético. Acontece que o PER realmente se integra ao núcleo à noite, mas como chega lá?

Em 1994, Young descobriu outro gene, atemporal, que codifica a proteína TIM, essencial para os ritmos circadianos normais.

Ele descobriu que quando o TIM se liga ao PER, eles são capazes de entrar no núcleo da célula, onde bloqueiam o gene do período através da inibição por feedback.

Mas algumas questões ainda permaneciam sem resposta. Por exemplo, o que controlava a frequência das oscilações circadianas? Posteriormente, Young descobriu outro gene, doubletime, responsável pela formação da proteína DBT, que atrasou o acúmulo da proteína PER. Todas essas descobertas ajudaram a entender como as oscilações se adaptam ao ciclo diário de 24 horas.

Posteriormente, Hall, Roybash e Young fizeram várias outras descobertas que complementaram e refinaram as anteriores.

Por exemplo, identificaram uma série de proteínas necessárias para a ativação do gene do período e também revelaram o mecanismo pelo qual o relógio interno é sincronizado com a luz.

Os candidatos mais prováveis ​​ao Prêmio Nobel nesta área foram a virologista Yuan Chang e seu marido, o oncologista Patrick Moore, que descobriu o vírus do herpes tipo 8 associado ao sarcoma de Kaposi; o professor Lewis Cantley, que descobriu as vias de sinalização das enzimas fosfoinositídeo 3-quinase e estudou seu papel no crescimento tumoral, e o professor Karl Friston, que fez contribuições importantes para a análise de dados obtidos por métodos de imagem cerebral.

Em 2016, o japonês Yoshinori Ohsumi ganhou o prêmio pela descoberta do mecanismo da autofagia – processo de degradação e reciclagem de resíduos intracelulares.

Em 2017, o Prémio Nobel da Medicina foi atribuído a três cientistas norte-americanos que descobriram os mecanismos moleculares responsáveis ​​pelo ritmo circadiano – o relógio biológico humano. Esses mecanismos regulam o sono e a vigília, o funcionamento do sistema hormonal, a temperatura corporal e outros parâmetros do corpo humano, que mudam dependendo da hora do dia. Leia mais sobre a descoberta dos cientistas no material RT.

Vencedores do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina Reuters Jonas Ekstromer

O Comitê Nobel do Instituto Karolinska em Estocolmo anunciou na segunda-feira, 2 de outubro, que o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2017 foi concedido aos cientistas americanos Michael Young, Geoffrey Hall e Michael Rosbash por suas descobertas dos mecanismos moleculares que controlam o ritmo circadiano. .

“Eles conseguiram entrar no relógio biológico do corpo e explicar como ele funciona”, observou o comitê.

Os ritmos circadianos são chamados de flutuações cíclicas de vários processos fisiológicos e bioquímicos do corpo associados à mudança do dia e da noite. Quase todos os órgãos do corpo humano contêm células que possuem um mecanismo de relógio molecular individual e, portanto, os ritmos circadianos representam um cronômetro biológico.

De acordo com um comunicado do Karolinska Institutet, Young, Hall e Rosbash conseguiram isolar um gene em moscas-das-frutas que controla a liberação de uma proteína especial dependendo da hora do dia.

“Assim, os cientistas conseguiram identificar os compostos proteicos que estão envolvidos no funcionamento desse mecanismo e compreender a mecânica independente desse fenômeno dentro de cada célula individual. Sabemos agora que o relógio biológico funciona segundo o mesmo princípio nas células de outros organismos multicelulares, incluindo os humanos”, afirmou num comunicado o comité que atribuiu o prémio.

• Mosca Drosófila
• globallookpress. com
• corretor de imagens/Alfred Schauhuber

A presença de relógios biológicos nos organismos vivos foi constatada no final do século passado. Eles estão localizados no chamado núcleo supraquiasmático do hipotálamo do cérebro. O núcleo recebe informações sobre os níveis de luz dos receptores na retina e envia sinais para outros órgãos através de impulsos nervosos e alterações hormonais.

Além disso, algumas células nucleares, como as células de outros órgãos, possuem um relógio biológico próprio, cujo funcionamento é assegurado por proteínas cuja atividade muda dependendo da hora do dia. A atividade dessas proteínas determina a síntese de outras ligações proteicas, que geram ritmos circadianos na vida de células individuais e de órgãos inteiros. Por exemplo, estar em ambientes fechados com muita iluminação à noite pode alterar o ritmo circadiano, ativando a síntese protéica dos genes PER, que geralmente começa pela manhã.

O fígado também desempenha um papel significativo nos ritmos circadianos em mamíferos. Por exemplo, roedores como camundongos ou ratos são animais noturnos e comem no escuro. Mas se a comida estiver disponível apenas durante o dia, o ciclo circadiano do fígado muda em 12 horas.

Ritmo da vida

Os ritmos circadianos são mudanças diárias na atividade do corpo. Eles incluem a regulação do sono e da vigília, a liberação de hormônios, a temperatura corporal e outros parâmetros que mudam de acordo com o ritmo circadiano, explica o sonologista Alexander Melnikov. Ele observou que os pesquisadores vêm se desenvolvendo nessa direção há várias décadas.

“Em primeiro lugar, é preciso destacar que esta descoberta não é ontem nem hoje. Estes estudos foram realizados durante muitas décadas - desde a década de 80 do século passado até aos dias de hoje - e permitiram descobrir um dos mecanismos profundos que regulam a natureza do corpo humano e dos demais seres vivos. O mecanismo que os cientistas descobriram é muito importante para influenciar o ritmo circadiano do corpo”, disse Melnikov.

• pixabay. com

Segundo o especialista, esses processos não ocorrem apenas pela mudança do dia e da noite. Mesmo em condições noturnas polares, os ritmos circadianos continuarão a funcionar.

“Esses fatores são muito importantes, mas muitas vezes ficam prejudicados nas pessoas. Esses processos são regulados em nível genético, o que foi confirmado pelos vencedores do prêmio. Hoje em dia, as pessoas mudam frequentemente de fuso horário e estão expostas a diversos estresses associados a mudanças repentinas no ritmo circadiano. O ritmo intenso da vida moderna pode afetar a correta regulação e as oportunidades de descanso do corpo”, concluiu Melnikov. Ele está confiante de que a pesquisa de Young, Hall e Rosbash oferece uma oportunidade para desenvolver novos mecanismos para influenciar os ritmos do corpo humano.

História do prêmio

O fundador do prêmio, Alfred Nobel, em seu testamento confiou a seleção do laureado em fisiologia e medicina ao Instituto Karolinska de Estocolmo, fundado em 1810 e um dos principais centros médicos educacionais e científicos do mundo. O Comitê Nobel da universidade é composto por cinco membros permanentes, que, por sua vez, têm o direito de convidar especialistas para consulta. Havia 361 nomes na lista de indicados ao prêmio deste ano.

O Prêmio Nobel de Medicina foi concedido 107 vezes a 211 cientistas. Seu primeiro laureado foi em 1901 o médico alemão Emil Adolf von Behring, que desenvolveu um método de imunização contra a difteria. O Comitê do Instituto Karolinska considera o prêmio mais significativo o prêmio de 1945 concedido aos cientistas britânicos Fleming, Cheyne e Florey pela descoberta da penicilina. Alguns prêmios tornaram-se irrelevantes ao longo do tempo, como o prêmio concedido em 1949 pelo desenvolvimento do método de lobotomia.

Em 2017, o valor do bônus aumentou de 8 milhões para 9 milhões de coroas suecas (cerca de US$ 1,12 milhão).

A cerimônia de premiação acontecerá tradicionalmente no dia 10 de dezembro, dia da morte de Alfred Nobel. Prêmios nas áreas de fisiologia e medicina, física, química e literatura serão concedidos em Estocolmo. O Prêmio da Paz, segundo testamento do Nobel, é entregue no mesmo dia em Oslo.

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O Comitê Nobel anunciou hoje os vencedores do Prêmio de Fisiologia ou Medicina de 2017. Este ano, o prêmio viajará novamente para os Estados Unidos, com Michael Young da Universidade Rockefeller em Nova York, Michael Rosbash da Universidade Brandeis e Jeffrey Hall da Universidade do Maine compartilhando o prêmio. De acordo com a decisão do Comité Nobel, estes investigadores foram premiados “pelas suas descobertas dos mecanismos moleculares que controlam os ritmos circadianos”.

É preciso dizer que em todos os 117 anos de história do Prêmio Nobel, este é talvez o primeiro prêmio para o estudo do ciclo sono-vigília, ou para qualquer coisa relacionada ao sono em geral. O famoso somnologista Nathaniel Kleitman não recebeu o prêmio, e Eugene Azerinsky, que fez a descoberta mais notável neste campo, que descobriu o sono REM (REM - movimento rápido dos olhos, fase de movimento rápido dos olhos), geralmente recebeu apenas um doutorado por seu conquista. Não é de surpreender que em inúmeras previsões (falaremos sobre elas em nosso artigo) quaisquer nomes e quaisquer tópicos de pesquisa tenham sido mencionados, mas não aqueles que atraíram a atenção do Comitê do Nobel.

Por que o prêmio foi concedido?

Então, o que são os ritmos circadianos e o que exatamente descobriram os laureados, que, segundo o secretário do Comitê do Nobel, saudaram a notícia da premiação com as palavras “Você está brincando comigo?”

Jeffrey Hall, Michael Rosbash, Michael Young

Cerca de um dia traduzido do latim como “ao redor do dia”. Acontece que vivemos no planeta Terra, onde o dia dá lugar à noite. E no decorrer da adaptação às diferentes condições do dia e da noite, os organismos desenvolveram relógios biológicos internos - ritmos da atividade bioquímica e fisiológica do corpo. Foi possível demonstrar que esses ritmos têm caráter exclusivamente interno apenas na década de 1980, ao colocar cogumelos em órbita Neurospora crassa. Então ficou claro que os ritmos circadianos não dependem da luz externa ou de outros sinais geofísicos.

O mecanismo genético dos ritmos circadianos foi descoberto nas décadas de 1960 e 1970 por Seymour Benzer e Ronald Konopka, que estudaram linhagens mutantes de Drosophila com diferentes ritmos circadianos: em moscas do tipo selvagem as oscilações do ritmo circadiano tiveram um período de 24 horas, em alguns mutantes - 19 horas, em outros - 29 horas, e em outros não havia ritmo nenhum. Descobriu-se que os ritmos são regulados pelo gene POR - período. O próximo passo, que ajudou a entender como essas flutuações no ritmo circadiano aparecem e são mantidas, foi dado pelos atuais laureados.

Mecanismo de relógio autorregulável

Geoffrey Hall e Michael Rosbash propuseram que o gene codificava período A proteína PER bloqueia a operação de seu próprio gene, e esse ciclo de feedback permite que a proteína impeça sua própria síntese e, ciclicamente, regule continuamente seu nível nas células.

A imagem mostra a sequência de eventos durante uma oscilação de 24 horas. Quando o gene está ativo, o mRNA PER é produzido. Ela sai do núcleo para o citoplasma, tornando-se um modelo para a produção da proteína PER. A proteína PER se acumula no núcleo da célula quando a atividade do gene do período é bloqueada. Isso fecha o ciclo de feedback.

O modelo era muito atraente, mas faltavam algumas peças do quebra-cabeça para completar o quadro. Para bloquear a atividade genética, a proteína precisa chegar ao núcleo da célula, onde o material genético é armazenado. Jeffrey Hall e Michael Rosbash mostraram que a proteína PER se acumula no núcleo durante a noite, mas não entenderam como ela conseguiu chegar lá. Em 1994, Michael Young descobriu um segundo gene do ritmo circadiano, Eterno(Inglês: “atemporal”). Ele codifica a proteína TIM, necessária para o funcionamento normal do nosso relógio interno. Em seu elegante experimento, Young demonstrou que somente ligando-se um ao outro é que TIM e PER podem se emparelhar para entrar no núcleo da célula, onde bloqueiam o gene período.

Ilustração simplificada dos componentes moleculares dos ritmos circadianos

Este mecanismo de feedback explicava a razão das oscilações, mas não estava claro o que controlava a sua frequência. Michael Young encontrou outro gene tempo duplo. Contém a proteína DBT, que pode atrasar o acúmulo da proteína PER. É assim que as oscilações são “depuradas” para que coincidam com o ciclo diário. Estas descobertas revolucionaram a nossa compreensão dos principais mecanismos do relógio biológico humano. Nos anos seguintes, foram encontradas outras proteínas que influenciam esse mecanismo e mantêm seu funcionamento estável.

Por exemplo, os laureados deste ano descobriram proteínas adicionais que causam o gene período trabalho e proteínas com a ajuda das quais a luz sincroniza o relógio biológico (ou, com uma mudança brusca de fuso horário, causa jet lag).

Sobre o prêmio

Lembremos que o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina (vale a pena notar que no título original a preposição “ou” soa no lugar de “e”) é um dos cinco prêmios definidos pelo testamento de Alfred Nobel em 1895 e, se seguimos a letra do documento, deverá ser concedido anualmente “por uma descoberta ou invenção no campo da fisiologia ou da medicina” realizada no ano anterior e que traga o máximo benefício à humanidade. Contudo, parece que o “princípio do ano passado” quase nunca foi seguido.

Já o Prêmio de Fisiologia ou Medicina é tradicionalmente concedido logo no início da semana do Nobel, na primeira segunda-feira de outubro. Foi concedido pela primeira vez em 1901 pela criação de soroterapia para difteria. No total, ao longo da história, o prémio foi atribuído 108 vezes, em nove casos: em 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 e 1942 – o prémio não foi atribuído.

De 1901 a 2017, o prémio foi atribuído a 214 cientistas, uma dúzia dos quais eram mulheres. Até agora não houve um caso em que alguém tenha recebido o prémio de medicina duas vezes, embora tenha havido casos em que um laureado existente foi nomeado (por exemplo, o nosso). Se não levarmos em conta o prêmio de 2017, a idade média do laureado era de 58 anos. O mais jovem ganhador do Nobel no campo da fisiologia e da medicina foi o ganhador de 1923 Frederick Banting (prêmio pela descoberta da insulina, 32 anos), o mais velho foi o ganhador de 1966 Peyton Rose (prêmio pela descoberta de vírus oncogênicos, 87 anos). ).

O primeiro Prémio Nobel de 2017, tradicionalmente atribuído a conquistas no campo da fisiologia e da medicina, foi atribuído a cientistas americanos pela descoberta de um mecanismo molecular que fornece a todos os seres vivos o seu próprio “relógio biológico”. É o que acontece quando literalmente todos podem julgar a importância das realizações científicas galardoadas com o prémio de maior prestígio: não há ninguém que não esteja familiarizado com a mudança nos ritmos do sono e da vigília. Leia sobre como funciona este relógio e como conseguimos entender seu mecanismo em nosso material.

No ano passado, o Comité do Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina surpreendeu o público - no meio do crescente interesse no CRISPR/Cas e na oncoimunologia - com o prémio pelo trabalho profundamente fundamental realizado utilizando a genética clássica na levedura de padeiro. Desta vez o comitê novamente não seguiu o exemplo da moda e destacou o trabalho fundamental realizado em um objeto genético ainda mais clássico - a Drosophila. Os vencedores do prêmio Jeffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young, trabalhando com moscas, descreveram o mecanismo molecular subjacente aos ritmos circadianos - uma das adaptações mais importantes dos seres biológicos à vida no planeta Terra.

O que é um relógio biológico?

Os ritmos circadianos são o resultado do relógio circadiano ou biológico. Um relógio biológico não é uma metáfora, mas uma cadeia de proteínas e genes, que se fecha segundo o princípio do feedback negativo e faz oscilações diárias com um ciclo de aproximadamente 24 horas - de acordo com a duração do dia terrestre. Essa cadeia é bastante conservadora nos animais, e o princípio da estrutura do relógio é o mesmo em todos os organismos vivos que os possuem. Atualmente, sabe-se com segurança que existe um oscilador interno em animais, plantas, fungos e cianobactérias, embora outras bactérias também apresentem certas flutuações rítmicas nos parâmetros bioquímicos. Por exemplo, a presença de ritmos circadianos é assumida em bactérias que formam o microbioma intestinal humano; eles são aparentemente regulados por metabólitos do hospedeiro.

Na grande maioria dos organismos terrestres, o relógio biológico é regulado pela luz – por isso, ela nos faz dormir à noite e ficar acordados e comer durante o dia. Quando o regime de luz muda (por exemplo, como resultado de um voo transatlântico), eles se adaptam ao novo regime. Nos humanos modernos, que vivem em condições de iluminação artificial 24 horas por dia, os ritmos circadianos são frequentemente perturbados. De acordo com especialistas do Programa Nacional de Toxicologia dos EUA, os horários de trabalho transferidos para a noite e para a noite representam sérios riscos à saúde das pessoas. Entre os distúrbios associados à perturbação dos ritmos circadianos estão distúrbios do sono e da alimentação, depressão, imunidade enfraquecida e maior probabilidade de desenvolver doenças cardiovasculares, câncer, obesidade e diabetes.

Ciclo diário humano: a fase de vigília começa ao amanhecer, quando o hormônio cortisol é liberado no organismo. A consequência disso é o aumento da pressão arterial e alta concentração. Melhor coordenação dos movimentos e tempo de reação são observados durante o dia. À noite, ocorre um ligeiro aumento da temperatura e da pressão corporal. A transição para a fase do sono é regulada pela liberação do hormônio melatonina, que é causada pela diminuição natural dos níveis de luz. Depois da meia-noite, normalmente começa a fase de sono mais profundo. Durante a noite, a temperatura corporal diminui e atinge o seu valor mínimo pela manhã.

Vamos dar uma olhada mais de perto na estrutura do relógio biológico nos mamíferos. O centro de comando superior, ou “relógio mestre”, está localizado no núcleo supraquiasmático do hipotálamo. As informações sobre a iluminação chegam pelos olhos - a retina contém células especiais que se comunicam diretamente com o núcleo supraquiasmático. Os neurônios desse núcleo dão comandos ao resto do cérebro, por exemplo, regulam a produção do “hormônio do sono” melatonina pela glândula pineal. Apesar da presença de um único centro de comando, cada célula do corpo possui seu próprio relógio. O “relógio mestre” é exatamente o que é necessário para sincronizar ou reconfigurar relógios periféricos.

Diagrama esquemático do ciclo diário dos animais (esquerda) consiste nas fases de sono e vigília, coincidindo com a fase de alimentação. À direita é mostrado como este ciclo é implementado no nível molecular - através da regulação negativa reversa dos genes do relógio

Takahashi JS/Nat Rev Genet. 2017

As principais engrenagens do relógio são os ativadores transcricionais CLOCK e BMAL1 e os repressores PER (de período) e CHORO (de criptocromo). O par CLOCK-BMAL1 ativa a expressão dos genes que codificam PER (dos quais existem três em humanos) e CRY (dos quais existem dois em humanos). Isso acontece durante o dia e corresponde ao estado de vigília do corpo. À noite, as proteínas PER e CRY se acumulam na célula, que entram no núcleo e suprimem a atividade de seus próprios genes, interferindo nos ativadores. O tempo de vida dessas proteínas é curto, então sua concentração cai rapidamente e pela manhã CLOCK-BMAL1 é novamente capaz de ativar a transcrição de PER e CRY. Então o ciclo se repete.

O par CLOCK-BMAL1 regula a expressão de mais do que apenas o par PER e CRY. Seus alvos também incluem um par de proteínas que suprimem a atividade do próprio CLOCK e BMAL1, bem como três fatores de transcrição que controlam muitos outros genes que não estão diretamente relacionados à função do relógio. As flutuações rítmicas nas concentrações de proteínas reguladoras levam ao fato de que de 5 a 20 por cento dos genes dos mamíferos estão sujeitos à regulação diária.

O que as moscas têm a ver com isso?

Quase todos os genes mencionados e todo o mecanismo como um todo foram descritos usando o exemplo da mosca da fruta - isso foi feito por cientistas americanos, incluindo os atuais ganhadores do Prêmio Nobel: Geoffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young.

A vida da Drosophila, a partir da fase de eclosão da pupa, é estritamente regulada pelo relógio biológico. As moscas voam, alimentam-se e acasalam apenas durante o dia e “dormem” à noite. Além disso, durante a primeira metade do século XX, a Drosophila foi o principal objeto modelo para os geneticistas, de modo que, na segunda metade, os cientistas acumularam ferramentas suficientes para estudar os genes das moscas.

As primeiras mutações em genes associados aos ritmos circadianos foram descritas em 1971, num artigo de Ronald Konopka e Seymour Benzer, que trabalhavam no Instituto de Tecnologia da Califórnia. Por meio de mutagênese aleatória, os pesquisadores conseguiram obter três linhagens de moscas com interrupção do ciclo circadiano: para algumas moscas era como se o dia tivesse 28 horas (mutação por litro), para outros - 19 ( por S), e as moscas do terceiro grupo não tiveram nenhuma periodicidade no comportamento ( por 0). Todas as três mutações caíram na mesma região do DNA, que os autores chamaram período.

Em meados dos anos 80, o gene período foi isolado de forma independente e descrito em dois laboratórios - o laboratório de Michael Young na Rockefeller University e na Brandeis University, onde Rosbash e Hall trabalharam. No futuro, os três não perderam o interesse pelo tema, complementando as pesquisas uns dos outros. Os cientistas descobriram que a introdução de uma cópia normal do gene no cérebro de moscas “arrítmicas” com uma mutação por 0 restaura seu ritmo circadiano. Outros estudos mostraram que o aumento de cópias deste gene encurta o ciclo circadiano, e as mutações que levam a uma diminuição na atividade da proteína PER prolongam-no.

No início dos anos 90, os funcionários de Young receberam moscas com a mutação Eterno (tempo). A proteína TIM foi identificada como parceira do PER na regulação dos ritmos circadianos da Drosophila. Cabe esclarecer que esta proteína não atua em mamíferos - sua função é desempenhada pelo citado CRY. O par PER-TIM desempenha nas moscas a mesma função que o par PER-CRY nos humanos - suprimindo principalmente a sua própria transcrição. Continuando a analisar mutantes arrítmicos, Hall e Rosbash descobriram genes relógio E ciclo- este último é um análogo de mosca do fator BMAL1 e, junto com a proteína CLOCK, ativa a expressão gênica por E tempo. Com base nos resultados de suas pesquisas, Hall e Rosbash propuseram um modelo de regulação negativa inversa, que é atualmente aceito.

Além das principais proteínas envolvidas na formação do ritmo circadiano, o laboratório de Young descobriu um gene para “ajustar” o relógio - tempo duplo(dbt), cujo produto regula a atividade da PER e da TIM.

Separadamente, vale destacar a descoberta da proteína CRY, que substitui o TIM nos mamíferos. Drosophila também possui essa proteína, e ela foi descrita especificamente em moscas. Descobriu-se que se as moscas são iluminadas com luz brilhante antes de escurecer, seu ciclo circadiano muda ligeiramente (aparentemente, isso funciona da mesma maneira em humanos). Os colaboradores de Hall e Rosbash descobriram que a proteína TIM é fotossensível e é rapidamente destruída até mesmo por um curto pulso de luz. Em busca de uma explicação para o fenômeno, cientistas identificaram uma mutação Chora bebê, que cancelou o efeito de iluminação. Estudo detalhado do gene fly cry (de criptocromo) mostraram que é muito semelhante aos fotorreceptores circadianos de plantas já conhecidos na época. Descobriu-se que a proteína CRY detecta a luz, liga-se ao TIM e promove a destruição deste, prolongando assim a fase de “vigília”. Nos mamíferos, o CRY parece funcionar como um TIM e não é um fotorreceptor, mas em camundongos foi demonstrado que desligar o CRY, como nas moscas, leva a uma mudança de fase no ciclo sono-vigília.