2661 0

Podľa podmienok na vytvorenie imunologickej odpovede na antigény rôznej povahy je jej vývoj, ako je uvedené vyššie, sprevádzaný povinnou expresiou molekúl hlavný histokompatibilný komplex (MHC).

Systém MHC zabezpečuje reguláciu všetkých foriem imunologickej odpovede, počnúc rozpoznaním a v konečnom dôsledku - celkovú kontrolu imunologickej homeostázy.

Takáto takmer univerzálna kontrola stavu imunitného systému je odôvodnená zvláštnosťami štrukturálnej organizácie systému MHC.

Úspešný rozvoj molekulárnej biológie a genetiky prispel k získaniu nových údajov a pochopeniu štruktúry MHC, ktorej štúdium sa začalo takmer pred 50 rokmi. Výsledky štúdia hlavného histokompatibilného komplexného systému sa odrážajú vo veľkom množstve monografií, recenzií a článkov. Nižšie sú preto uvažované len tie základné myšlienky o systéme MHC, ktoré sú nevyhnutné pre pochopenie podstaty procesu rozpoznávania nádorových antigénov.

Sú známe dve hlavné skupiny MHC antigénov – triedy I a II, ktorých veľká väčšina molekúl sa môže podieľať na prezentácii antigénu. S výraznými rozdielmi v štruktúre, vlastnostiach, funkciách, genetickej organizácii, lokalizácii v bunke, redistribúcii rôznych molekúl tried I a II hlavného histokompatibilného komplexu v tkanivách sa považujú za druh receptora pre peptidy antigénov rôznej povahy. vrátane nádorových.

Antigény prvej triedy hlavného histokompatibilného komplexu

Antigény MHC I. triedy sú normálne exprimované takmer všetkými bunkami s jadrom (s výnimkou buniek skorých štádií embryonálneho vývoja). MHC antigény sú univerzálne štruktúry, ktorých počet sa mení v závislosti od typu tkaniva a dosahuje maximum na membráne lymfocytov všetkých lymfatických tkanív (lymfatické uzliny, slezina), ako aj v periférnej krvi.

Úroveň expresie antigénov triedy I hlavného histokompatibilného komplexu v bunkách pečene, obličiek a endokrinných orgánov je výrazne nižšia. Vlastnosti tkanív a ich funkčný stav, možnosť rozvoja konkrétnej patológie tiež ovplyvňujú úroveň expresie antigénov MHC triedy I. Bunky bez MHC antigénov sa považujú za mutantné. Bezprecedentný polymorfizmus antigénov hlavného histokompatibilného komplexu v rámci druhu zabezpečuje jedinečnosť a jedinečnosť antigénnej štruktúry jednotlivých jedincov toho istého druhu; tento polymorfizmus je riadený génmi MHC.

Malo by sa tiež vziať do úvahy, že spočiatku v normálnych tkanivách je úroveň expresie antigénov MHC I. triedy odlišná a závisí od lokalizácie a charakteristík určitých buniek. Napríklad na bunkách epitelu čreva, hrtana, mliečnej žľazy, pľúc je úroveň expresie antigénov I. triedy hlavného histokompatibilného komplexu zvyčajne vysoká, na bunkách kostrového svalstva a na sliznici žalúdka nízka. a na bunkách centrálneho nervového systému sa tieto antigény prakticky nedetegujú.

Heterogenita bunkového zloženia určitých orgánov alebo tkanív zase určuje možné rozdiely v expresii antigénov MHC triedy I rôznymi bunkami. Dôležitú úlohu v tom zohrávajú vlastnosti mikroprostredia, najmä produkcia cytokínov, ktoré rôzne ovplyvňujú expresiu antigénov MHC I. triedy.

Molekuly antigénov MHC triedy I sú reprezentované rôznymi lokusmi: A, B, C - klasické molekuly s výrazným polymorfizmom, ako aj lokusy G, E a F, známe ako neklasické molekuly antigénov triedy I hlavného histokompatibilného komplexu; neklasické molekuly tiež zahŕňajú CDId. Ako klasické molekuly antigénu MHC triedy I, tak aj neklasické antigény lokusu G môžu byť v rozpustnej forme - sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C a sHLA-G.

Hlavné štruktúrne znaky antigénov MHC triedy I sú nasledovné. Molekula antigénu tejto triedy je integrálny membránový glykoproteín (heterodimér s molekulovou hmotnosťou 45 kDa) a pozostáva z ťažkého oc-reťazca, ktorý zahŕňa a1-, a2- a a3-domény. Domény a1 a a2 sa môžu priamo viazať na nádorové peptidy, zatiaľ čo doména a3 obsahuje nepolymorfnú oblasť – ligand pre cytotoxické T bunky, ktorý interaguje s receptorom CD8+-lymfocytov a je homológny s kontaktným miestom Ig.

Fungovanie molekúl MHC triedy I do značnej miery súvisí s b2-mikroglobulín (b2m) ktorý hrá dôležitú úlohu v charakteristikách a-reťazca a je rozpustným ľahkým reťazcom. V literatúre sa objavuje čoraz viac správ, ktorých autori sa snažia nájsť súvislosť medzi expresiou antigénov MHC I. triedy a génom B2m.

Získané údaje sú protichodné. Napriek tomu existuje silné opodstatnenie na položenie tejto otázky na základe týchto dvoch presvedčivých faktov. Po prvé, bez ohľadu na to, či je v súčasnosti možné tvrdiť existenciu spojenia medzi znížením expresie hlavného histokompatibilného komplexu a B2m, ukázalo sa, že nádorové peptidy sa môžu priamo viazať na B2m a vytvárať komplex s ťažkým reťazcom. molekuly antigénu MHC I. triedy.

Túto schopnosť má najmä epitop obmedzený na HLA-A2, ktorý sa viaže na N-koniec B2m, ktorý sa potom rozpozná cytotoxické lymfocyty (CTL). Druhým je, že anomálie v expresii v2m sú často kombinované s rezistenciou voči pôsobeniu CTL.

Pokiaľ ide o identifikáciu akýchkoľvek korelácií medzi expresiou antigénov MHC triedy I a B2m, potom, ako už bolo uvedené, sú tieto údaje heterogénne. Štúdium veľkého počtu rôznych nádorov (melanóm, rakovina čreva, nosohltanu atď.) ukázalo, že v prevažnej väčšine pozorovaní sa znížila expresia antigénov MHC I. triedy.

V niektorých prípadoch to bolo kombinované s mutáciou génu B2m, zatiaľ čo v iných nie. Z toho vyplýva, že autori prezentovaných údajov nepovažujú somatické mutácie génu B2m za hlavný mechanizmus znižovania hladiny antigénov I. triedy hlavného histokompatibilného komplexu.

Na rozdiel od tohto pohľadu iní autori pri štúdiu expresie antigénov MHC triedy I (A, B, C) paralelne s génom B2m ukázali, že pokles expresie týchto antigénov u primárnych karcinómov karcinómu prsníka v r. 40 % prípadov bolo kombinovaných so znížením expresie génu B2m v porovnaní s expresiou v normálnych tkanivách.

Len v 12 % bol výskyt v2m porovnateľný s normou; zníženie expresie β2m nebolo sprevádzané defektmi v géne β2m. Štúdium molekulárnych mechanizmov poklesu expresie antigénov MHC I. triedy dalo základ k záveru, že takýto pokles je jav, ktorý sa vyskytuje najmä na post-transkripčnej úrovni a môže ovplyvniť expresiu génu B2m.

Jednoznačnejšiu interpretáciu prítomnosti v 2m vyjadrujú iní autori. Ukázalo sa teda, že vo významnom počte buniek rôznych línií malígnych nádorov, vrátane melanómu, rakoviny obličiek a iných, je hladina expresie antigénov MHC I. triedy prudko znížená a paralelne s tým aj expresia v2m. je buď oslabený, alebo tento mikroglobulín nie je exprimovaný vôbec.

Nakoniec nemožno opomenúť údaje, podľa ktorých je absencia expresie alebo nízka hladina β2m u myší niektorých kmeňov kombinovaná s defektom dozrievania CD4-CD8+ T-lymfocytov exprimujúcich TCR a defektom v cytotoxicite. T-lymfocytov. Z týchto údajov vyplýva, že expresia molekúl triedy I hlavného histokompatibilného komplexu hrá kľúčovú úlohu pri pozitívnej selekcii T buniek, najmä tých, ktoré exprimujú a- a b-reťazce TCR počas dozrievania týmusu.

Napriek naznačeným protichodným údajom štúdia B2m, jej štúdia pri karcinóme nosohltanu preukázala signifikantné zvýšenie hladiny tohto proteínu s rozdielmi v jednotlivých štádiách procesu, s nádorovým šírením a metastázami. Zvýšenie hladiny B2m bolo najčastejšie pozorované pri zle diferencovaných formách tohto nádoru, diagnostický význam tohto markera je však podľa autorov štúdií nízky.

Prezentované údaje, napriek ich určitej nekonzistentnosti, naznačujú, že expresia B2m v malígnych transformovaných bunkách je vo značnom počte prípadov spojená s defektmi rozpoznávania a znížením cytotoxicity, čo vysvetľuje zaslúžený záujem o štúdium úlohy B2m v proces rozpoznávania nádorových antigénov.

Je veľmi pravdepodobné, že ďalší výskum v tomto smere môže slúžiť ako základ nielen pre predikciu priebehu nádorového procesu, ale aj pre prístupy k regulácii indukcie imunologickej odpovede. Schematicky je štruktúra klasických antigénov MHC I. triedy znázornená na obr. 4.

Ryža. 4. Schématická štruktúra histokompatibilných antigénov I. triedy

Túžba objasniť mechanizmy na zníženie expresie antigénov MHC triedy I sa neobmedzuje len na hľadanie súvislosti s mutáciami v géne B2m. Konkrétne sa ukázalo, že to môže byť spôsobené stratou heterozygotnosti (LOH) na chromozóme 6p21.

Tento mechanizmus vedie k nezvratnému poklesu hladiny HLA haplotypu v rôznych nádoroch a napriek nedostatočným znalostiam môže byť vážnou prekážkou terapeutického efektu imunizácie nádorovými antigénmi. Vo vzorkách získaných z nádorov nosohltana, čriev a melanómu sa zistil pokles heterozygotnosti, čo umožnilo autorom na základe veľkého množstva študovaného materiálu rozdeliť nádory na LOH-negatívne a LOH-pozitívne s cieľom identifikovať pacientov ktorých možno považovať za perspektívnych pre imunoterapiu.

Transportné proteíny

Na implementáciu rozpoznávacieho procesu musia byť antigény MHC triedy I v kombinácii s nádorovými peptidmi dodané na povrch nádorovej bunky. Transport tohto komplexu sa môže spravidla uskutočniť iba v prítomnosti transportných proteínov - TAP (transportérové ​​antigénne proteíny).

TAP je heterodimér patriaci do podrodiny transmembránových transportérov, syntetizovaný v cytosóle, kde je spojený s komplexom, ktorý zahŕňa a-reťazce hlavného histokompatibilného komplexu, nádorového peptidu, B2m, a transportuje tento komplex do endoplazmatického retikula, kde prebieha spracovanie. V súčasnosti sú známe dve podjednotky tohto proteínu – TAP-1 a TAP-2.

Význam TAP-1 a TAP-2 v procese rozpoznávania nie je obmedzený na transport tohto komplexu, pretože spolu s tým zabezpečujú aj organizáciu molekúl MHC. Aktivita transportných proteínov je regulovaná PSF1 a PSF2 (peptide suppy factor).

Molekula MHC I. triedy interaguje s transportným proteínom prostredníctvom molekuly známej ako tapazín, ktorá je kódovaná génom spojeným s MHC. Expresia tapazínu môže v niektorých prípadoch korigovať defekty v rozpoznávaní CTL, čo naznačuje dôležitú úlohu tohto proteínu pri rozpoznávaní obmedzenom na HLA-1.

Následne vytvorený trimér je transportovaný z cytosolu cez Golgiho aparát na povrch nádorovej bunky a predstavuje zodpovedajúce epitopy pre CD8+T-lymfocytové receptory. Ryža. 5 ilustruje zapojenie transportných proteínov do pohybu komplexu antigénov a nádorových antigénov hlavného histokompatibilného komplexu.

Ryža. 5. Účasť transportných proteínov na pohybe komplexu MHC antigény-nádorové antigény:
TAP - tumorové peptidové transportné proteíny, TCR - T-lymfocytový receptor

Z hľadiska všeobecných predstáv o fungovaní TAP sú dôležité aj údaje získané nedávno pri štúdiu melanómových buniek. Z nich vyplýva, že výskyt bodových mutácií v génoch kódujúcich antigény MHC I. triedy narúša transportnú schopnosť TAP, čo môže brániť rozpoznaniu cytotoxickými lymfocytmi a považuje sa za ďalší dôvod úniku nádoru spod imunologickej kontroly.

Účinnosť prezentácie antigénu v kombinácii s molekulami MHC CTL I. triedy závisí nielen od prítomnosti expresie TAP, ale aj od ich funkčnej aktivity. Molekulárne mechanizmy narušenia funkčnej aktivity TAP nie sú dobre známe. V súčasnosti však už existujú informácie o niektorých mechanizmoch narušenia expresie a funkčnej aktivity TAP.

Predpokladá sa, že takéto poruchy môžu byť spôsobené translokáciou a bodovými mutáciami v génoch kódujúcich tieto proteíny, čo vedie k strate schopnosti bunky prezentovať antigény triedy I hlavného histokompatibilného komplexu. Preto sú všetky dôvody domnievať sa, že defekt v tomto systéme možno považovať za jednu z centrálnych zmien v expresii antigénov MHC I. triedy.

Potvrdzujú to výsledky štúdie na bunkách nemalobunkového karcinómu pľúc, keď sa našli bodové mutácie v kombinácii s narušenou funkciou TAP v mieste väzby adenozíntrifosfátu tohto proteínu. Nie je vylúčená ani možnosť prítomnosti inhibítorov aktivity TAP.

Posledný predpoklad je založený na skutočnosti, že proteín vírusu herpes simplex ICP47 blokuje transport TAP. V tomto smere nemožno vylúčiť existenciu iných inhibítorov aktivity TAP, vírusového aj iného pôvodu.

Pozornosť by sa mala venovať aj nerovnakej miere významnosti expresie TAP v bunkách vysoko a nízko imunogénnych nádorov. Štúdia prezentácie peptidu vo vírusom indukovaných nádoroch myší C57B1/6 teda ukázala, že účinnosť prezentácie peptidu slabo imunogénnymi nádormi jasne závisí od expresie TAP, zatiaľ čo nebola pozorovaná žiadna výrazná závislosť od prezentácie peptidu vysoko imunogénnymi nádormi.

Vysvetlenie potreboval fakt nezávislého uznávania TAP, ktorého možnosť sa objavila len veľmi nedávno vďaka práci T. Fiedlera a spolupracovníkov.

Podarilo sa im získať údaje, podľa ktorých v prípadoch defektu TAP zostáva prezentácia nádorových antigénov za účasti molekúl CDld nezmenená. V súvislosti s týmito údajmi autori považujú za možné považovať prezentáciu s účasťou CDld za dodatočný rozpoznávací mechanizmus.

Známe sú aj molekulárne mechanizmy poklesu funkčnej aktivity ľudských a myších TAP a boli tiež identifikované štruktúry, ktoré zabezpečujú aktivitu týchto transportných proteínov. Najmä pri štúdiu aminokyselinovej sekvencie TAP sa zistilo, že prítomnosť kyseliny glutámovej v polohe 263 (Glu-263) zabezpečuje ich transportnú funkciu.

Zníženie funkčnej aktivity môže byť tiež spojené s porušením stability génu mRNA zodpovedného za prezentáciu antigénu, čo je často kombinované so znížením expresie antigénov MHC I. triedy.

Zmeny vo funkčnej aktivite transportných proteínov môžu viesť k narušeniu spracovania antigénu. Dôkazom toho je nedávno zistený fakt získaný pri štúdiu renálneho karcinómu; závažnosť takýchto defektov v bunkách jednotlivých línií renálneho karcinómu bola veľmi variabilná.

Je dôležité poznamenať, že frekvencia detekcie defektov TAP v rôznych nádoroch nie je rovnaká. Ak sa často zisťujú pri melanómoch, obličkovom karcinóme, potom pri rakovine pľúc a črevných karcinómoch, pokles aktivity TAP buď nebol pozorovaný, alebo bol mierne výrazný.

Údaje o nerovnakom stupni poškodenia funkčnej aktivity TAP v rôznych nádoroch sú dôležité nielen preto, že opäť ilustrujú biologické charakteristiky nádorových buniek, ale sústreďujú sa aj na hľadanie mechanizmov, ktorých poškodenie môže prispieť aj k narušeniu zastúpenie nádorových antigénov.

Dôležitá úloha expresie TAP a správna úroveň ich funkčnej aktivity pre proces rozpoznávania nádorových antigénov objasňuje, prečo má deficit týchto transportných proteínov veľmi významný vplyv na vyvolanie imunologickej odpovede na tieto antigény.

Už sa objavili informácie, že zníženie hladiny expresie TAP možno využiť aj na posúdenie klinických znakov priebehu nádorového procesu, najmä jeho prognózy. Takéto údaje sa napríklad získali pri štúdiu melanómových buniek, keď sa zistilo, že progresívny priebeh melanómu a jeho únik z rozpoznávania CTL bol kombinovaný so znížením hladiny expresie TAP.

Paralelné štúdie TAP-1, TAP-2, LMP-2, LMP-7, antigénov triedy I MHC a B2m ukázali, že nielen zmeny TAP-1, ale možno aj TAP-2 môžu byť nezávislými prognostickými markermi počas rastové primárne melanómy.

Proteíny vírusu Epstein-Barrovej

Popri transportných proteínoch, ktoré sú dôležitými komponentmi rozpoznávania, má veľký význam ďalšia skupina proteínov vírusového pôvodu. Hovoríme o proteínoch vírusu Epstein-Barrovej – LMP (veľká multifunkčná proteáza), ktoré patria do novej triedy regulátorov a sú podjednotkou proteazómu 20S. V súčasnosti je známych niekoľko podjednotiek tohto proteínu - LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, LMP-7, LMP-10 s rôznymi molekulovými hmotnosťami; Identifikovalo sa 9 génov kódujúcich tieto proteíny.

Expresia LMP proteínov bola zistená v rôznych nádoroch: nazofaryngeálny karcinóm, rakovina žalúdka a iné zhubné nádory epitelového pôvodu, Hodgkinova choroba, Burkittov lymfóm atď., a metastázy.

Pochopenie úlohy LMP vyplýva z charakteristík procesov, na ktorých sa podieľajú. V tomto ohľade boli dostatočne študované podjednotky LMP-2A a LMP-2B, ktoré majú podobnú molekulárnu organizáciu. Proteín LMP-2A je spojený s tyrozínkinázami rodiny src a je pre ne substrátom a fosforylácia tyrozínu LMP-2A indukuje proces adhézie k proteínu extracelulárnej matrice - ECM (extra cellular matrix).

Spolu s vymenovanými proteínmi, ktorých účasť je povinná takmer vo všetkých prípadoch rozpoznania, sú zahrnuté aj ďalšie proteíny, ako MECL-1, PA28-a, PA28-b, tapazín atď., ktoré sú regulované génmi spojenými s génmi, ktoré kontrola prezentácie antigénu.

Na základe toho sa predpokladá, že HLA-I-deficientný fenotyp nádoru, akým je melanóm, je spojený s poklesom počtu mnohých komponentov, medzi ktoré patria predovšetkým TAP, LMP, PA28-a resp. Treba poznamenať PA28-b, zatiaľ čo expresia iných zložiek, ako je kalretikulín, ER60, proteín disulfidizomeráza, kalnexín, sa buď vôbec nemení, alebo je znížená.

Defekty TAP a LMP sú častejšie pozorované v metastatických bunkách ako v primárnych nádoroch, čo môže byť spôsobené väčšou genetickou nestabilitou týchto buniek. V dôsledku toho sú vytvorené podmienky pre selekciu klonu nádorových buniek schopných uniknúť rozpoznávaniu, obmedzené molekulami I. triedy hlavného histokompatibilného komplexu.

Štúdium molekulárnych mechanizmov procesu rozpoznávania sa neobmedzuje len na pochopenie jeho podstaty. Pri štúdiu melanómu sa tak získali údaje, podľa ktorých môže mať stanovenie TAP a LMP aj klinický význam.

Výsledky paralelnej štúdie antigénov LMP-2, LMP-7, TAP-1, TAP-2, MHC triedy I a B2m v melanómových bunkách rôznych hustôt naznačujú, že:

1) expresia týchto markerov nekorelovala s hustotou nádoru;
2) pokles množstva LMP a TAP bol v mnohých prípadoch kombinovaný s oslabením expresie molekúl MHC;
3) zníženie hladiny expresie TAP-1 a TAP-2 korelovalo s prítomnosťou metastáz.

Ďalším príkladom nepriaznivej kombinácie poklesu hladiny expresie MHC molekúl, transportných proteínov a nádorových antigénov sú nasledujúce údaje. Ukázalo sa, že zníženie expresie melanómového antigénu MART-1/Melan-A, TAP a molekúl hlavného histokompatibilného komplexu I. triedy v bunkách pacientov s melanómom následne viedlo k smrti; imunoterapia bola neúčinná. To vysvetľuje, prečo sa v súčasnosti robia pokusy využiť výsledky stanovenia expresie TAP a LMP proteínov na klinike.

Napriek nespornému významu proteínov TAP a LMP v procese rozpoznávania však existujú pozorovania, ktoré ilustrujú možnosť výnimiek. Ako bolo opakovane uvedené, zníženie expresie TAP je zvyčajne spojené so znížením expresie antigénov MHC triedy I.

Spolu s tým sú známe prípady, keď takýto paralelizmus chýba, čo potvrdzujú výsledky štúdia buniek dvoch línií ľudského nazofaryngeálneho karcinómu. V bunkách oboch línií sa znížila expresia molekúl alel LMP-2, TAP-1, TAP-2, LMP-7, HLA-B.

V bunkách jednej z línií - HSC5 bola napriek výraznému poklesu hladiny TAP zaznamenaná expresia molekúl HLA-A2, čo naznačuje možnosť transportu MHC antigénov bez účasti TAP.

Je veľmi pravdepodobné, že táto možnosť závisí od množstva doposiaľ neznámych znakov intracelulárnych procesov prebiehajúcich v konkrétnej nádorovej bunke. Preto existencia aj ojedinelých prípadov transportu komplexov nádorových peptidov a molekúl MHC v neprítomnosti TAP predstavuje pre výskumníkov problém zistiť, za akých podmienok dochádza k rozpoznaniu.

Možno teda konštatovať, že TAP a LMP sú nevyhnutnými zložkami efektívneho procesu rozpoznávania nádorových antigénov. Zníženie úrovne expresie týchto proteínov a ich funkčnej aktivity je jedným z hlavných dôvodov úniku nádoru spod imunologickej kontroly. Zníženie ich expresie je často spojené so znížením citlivosti nielen na lýzu cytotoxickými lymfocytmi, ale aj na prirodzených zabíjačov.

Kľúčová úloha TAP a LMP pri rozpoznávaní zdôvodňuje uskutočniteľnosť ďalšieho nepochybne sľubného prístupu v celkovej stratégii imunoterapie - zvýšenie úrovne expresie týchto proteínov rôznymi spôsobmi: transfekcia zodpovedajúcich génov, pôsobenie cytokínov, ktoré zvyšujú ich expresiu, najmä IFNy atď.

Antigény obmedzené molekulami triedy I hlavného histokompatibilného komplexu môžu byť prezentované rôznymi spôsobmi. Priama prezentácia - degradácia cytolytických proteínov za účasti proteazómov, transport peptidov cez membránu endoplazmatického retikula a následná expresia komplexnej molekuly MHC - epitopov nádorového antigénu na povrchu nádorovej bunky.

Krížová prezentácia zahŕňa intracelulárne spracovanie nádorových antigénov bunkami prezentujúcimi antigén. Ako je známe, priama prezentácia je spravidla zameraná na prezentáciu antigénu CD8+T-lymfocytov a krížová prezentácia je zameraná na CD4+T-lymfocyty. Zároveň sa ukázalo, že krížová prezentácia je potrebná aj na indukciu CD8+ pamäťových buniek; zostáva však nejasné, či takáto prezentácia môže ovplyvniť cytotoxicitu týchto buniek.

Na zodpovedanie tejto otázky sa uskutočnili experimenty s indukciou priamej a krížovej prezentácie s použitím mutantných antigénov MHC triedy I, ktoré nie sú schopné prezentovať ani normálne antigény tejto triedy.

Výsledky štúdií ukázali, že prvé indukujú veľmi slabú cytotoxicitu CTL a optimálna indukcia cytotoxicity, ale nie CTL pamäťových buniek, nastáva pri priamej prezentácii antigénu nádorovými bunkami.

Antigény lokusu G

Ako už bolo uvedené, štruktúra antigénov MHC triedy I spolu s lokusmi A, B, C zahŕňa aj ďalšie lokusy, najmä G, E a F, ktoré na rozdiel od antigénov lokusov A, B, C lokusy, sú charakterizované obmedzeným polymorfizmom, a preto sa nazývajú neklasické molekuly. Od klasických sa líšia nielen obmedzeným polymorfizmom, ale aj transkripciou, expresiou a imunologickými funkciami.

Antigény lokusu G (nezapojené do klasického rozpoznávania) sú exprimované trofoblastmi, na povrchu ktorých zvyčajne chýbajú antigény iných lokusov MHC. Fyziologickou úlohou HLA-G je v týchto prípadoch obmedzovať rast buniek, vrátane trofoblastov, pričom tieto antigény hrajú dôležitú úlohu pri vytváraní tolerancie plodu voči imunitnému systému matky.

Záujem o detekciu antigénov lokusu G na nádorových bunkách sa objavil pomerne nedávno a k pochopeniu významu expresie HLA-G výrazne prispeli P. Paul et al. Je známe, že HLA-G môže byť v membránovo viazanej a rozpustnej forme, čo určuje prítomnosť jeho rôznych izoforiem: HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4 - membránovo viazané izoformy, HLA-G5 , HLA-G6, HLA-G7 - rozpustné izoformy; niektoré z nich sa nachádzajú ako v supernatantoch kultivovaných buniek, tak aj v rôznych telesných tekutinách.

Prirodzene, komparatívna novosť tejto problematiky ponecháva množstvo detailov nejasných, pokiaľ ide o hodnotenie významnosti expresie antigénov lokusu G. Napriek určitej nejednoznačnosti takéhoto hodnotenia však získané výsledky umožňujú celkom určite potvrdiť dôležitosť expresie HLA-G molekúl nádorovými bunkami a môžu byť použité na pochopenie procesov lýzy cytotoxickými bunkami.

Ten je spôsobený najmä tým, že interakcia s HLA-G vedie k inhibícii lýzy nádorových buniek, vzniku tolerancie, čo možno považovať za priaznivé podmienky na to, aby sa nádor vymanil z imunologickej kontroly. Možné zamedzenie lýzy nádorových buniek, ktoré exprimujú HLA-G, je zjavne spojené s inhibíciou receptorov zodpovedných za cytotoxicitu.

Nedávno sa stalo známym niekoľko typov takýchto inhibičných receptorov, jeden z nich bol prvýkrát opísaný začiatkom 90. rokov 20. storočia. Podrobnejšie informácie o inhibičných receptoroch budú uvedené nižšie.

Je známe, že inhibičné receptory interagujú s molekulami HLA-G a tým prispievajú k úniku nádoru spod imunologickej kontroly. Túto možnosť zvyšuje skutočnosť, že inhibičné receptory sú exprimované na rôznych cytotoxických lymfocytoch: T-lymfocytoch, prirodzených zabíjačských bunkách a prirodzených zabíjačských T-lymfocytoch.

O nejednoznačnosti interpretácií významu expresie HLA-G antigénov pre proces rozpoznávania svedčia aj výsledky štúdia značného počtu vzoriek rôznych nádorových tkanív a buniek mnohých nádorových línií s cieľom identifikovať expresiu antigénov. A, B, C, ako aj G a jeho izoforma - G1.

Výsledky týchto štúdií ukázali, že v malom počte prípadov sa mRNA transkripcia antigénov lokusu G pozoruje v neprítomnosti expresie jeho izoformy G1. Výsledkom týchto štúdií bol záver, že antigény HLA-G, a najmä jeho izoforma G1, buď nehrajú úlohu pri realizácii inhibičného signálu zabíjačských buniek, alebo je táto úloha zanedbateľná.

Ďalší výskumníci dospeli k podobným záverom, keď študovali expresiu HLA-G bunkami melanómu. Zistilo sa, že melanómové bunky exprimovali tento antigén iba de novo, čo dáva dôvod považovať expresiu HLA-G lokusu na melanómových bunkách za neprirodzenú. Tí istí výskumníci ukázali, že IFNy neovplyvňuje expresiu HLA-G antigénov, a preto terapia týmto cytokínom neprispieva k úniku nádoru z lýzy.

Napriek tomu, že autori týchto štúdií neuvádzajú konečné hodnotenie významu expresie HLA-G, nevylučujú, že expresia týchto antigénov môže brániť rozvoju tých prejavov protinádorovej imunity, ktoré prispievajú k progresii nádoru.

K tomuto záveru sa dospelo pri štúdiu buniek melanómu, ktoré vykazovali vysokú úroveň zostrihu transkripcie HLA-G v kombinácii s progresiou rastu nádoru.

Molekuly HLA-G môžu byť exprimované na aktivovaných makrofágoch a dendritických bunkách, ktoré infiltrujú pľúcny karcinóm, ako aj pľúcne tkanivo v iných patologických procesoch.

Predpokladá sa, že expresia HLA-G týmito bunkami môže interferovať s prezentáciou antigénu a je priaznivá pre progresiu malígneho rastu aj zápalových procesov.

Niektorí autori majú tendenciu považovať expresiu HLA-G za faktor úniku nádoru spod imunologickej kontroly, a to aj v prípadoch, keď štúdie neposkytujú priamy dôkaz pre takýto záver. Napríklad pri štúdiu buniek (čerstvo izolovaných a buniek rôznych línií) hepatómu, melanómu, karcinómu nebola zistená žiadna expresia HLA-G antigénov.

Tiež sa zaznamenalo, že nádory neboli infiltrované prirodzenými zabíjačskými bunkami a nebola pozorovaná žiadna lýza nádorových buniek. Napriek tomu autori nevylučujú možnú úlohu MHC antigénov lokusu HLA-G v procese úniku nádoru spod imunologickej kontroly. Zistilo sa, že molekuly HLA-G sú vo väčšom počte prípadov exprimované makrofágmi a DC infiltrujúcimi pľúcny karcinóm ako pri nemalígnych ochoreniach.

Keď sa skúmala úloha expresie HLA-G, pochybnosti o jej význame sa zmenšili a teraz existujú dôkazy, že expresia HLA-G môže:

1) byť ďalším mechanizmom úniku nádoru spod imunologickej kontroly;
2) vyvolať imunologickú toleranciu;
3) inhibujú cytotoxicitu zabíjačských buniek.

Ak vezmeme do úvahy, že HLA-G môže inhibovať lýzu rôznymi zabíjačskými bunkami, potom sa rozsah možných negatívnych účinkov expresie týchto molekúl výrazne rozširuje.

K neklasickým antigénom MHC systému patria aj molekuly lokusu E - HLA-E. Tieto molekuly sa vyznačujú obmedzeným polymorfizmom a viažu sa na vysoko špecifický peptid 1a, ktorý pochádza z polymorfných klasických molekúl A, B, C a stabilizuje MHC proteíny, čím uľahčuje ich pohyb k bunkovej membráne.

Štúdium kryštálovej štruktúry HLA-E ukázalo, že má schopnosť viazať sa na la HLA-1 peptidy za účasti transportných proteínov (TAP-dependentný spôsob) a môže interagovať s prirodzenými zabíjačskými receptormi a inhibovať ich lýzu. Špecifickosť väzby molekúl lokusu E na la je určená vnútornými vlastnosťami molekuly HLA-E.

Podobne ako molekuly antigénu HLA-G, aj molekuly antigénu HLA-E sa detegujú na trofoblastoch, inhibujú aktivitu prirodzených zabijakov a považujú sa za súčasť ochrany proti rozpoznaniu materskými cytotoxickými lymfocytmi; za určitých podmienok môžu HLA-E antigény aktivovať prirodzených zabijakov.

Ak v endoplazmatickom retikule nie je žiadny hlavný peptid, potom molekuly lokusu E strácajú svoju stabilitu a degradujú ešte skôr, ako dosiahnu povrch bunky. Ak dôjde k zmenám v bunkách (následkom infekcie, malígnej transformácie), zníži sa expresia A, B, C alebo sa inhibuje aktivita TAP, molekuly lokusu E sa tiež nemusia dostať na povrch.

Molekulárne mechanizmy na určenie funkcie antigénov lokusu E sú na ďalšie štúdium. V prítomnosti množstva nezodpovedaných otázok však existuje dôkaz o silnom vzťahu medzi expresiou antigénov lokusu E a koexpresiou B2m.

Ako bolo uvedené, bol opísaný ďalší lokus molekúl antigénov triedy I hlavného histokompatibilného komplexu, lokus F. Informácie o tomto lokuse sú veľmi obmedzené a porovnávacia štúdia expresie antigénov lokusu F u opíc a ľudí ukázali, že sa zisťuje iba u ľudí. Neexistujú žiadne údaje o úlohe molekúl lokusu F pri rozpoznávaní nádorových antigénov.

Na záver prezentácie údajov o klasických a neklasických molekulách nemožno ignorovať nedávno získané fakty, že rozpustné formy klasických aj neklasických molekúl, najmä HLA-G, môžu indukovať apoptózu aktivovaných CD8+ T-lymfocytov.

Štúdium tejto schopnosti indukovať apoptózu vo vzťahu k aktivovaným CD8+T-lymfocytom ukázalo, že ich väzba na rozpustné formy klasických aj neklasických antigénov vedie k zvýšenej interakcii Fas/FasL, sekrécii rozpustnej formy FasL pomocou CD8+. T-lymfocyty, čo je sprevádzané inhibíciou cytotoxicity.tieto bunky.

Autori predpokladajú, že rozpustné formy týchto antigénov zohrávajú imunoregulačnú úlohu pri rôznych stavoch, vrátane mnohých ochorení charakterizovaných aktiváciou buniek imunitného systému a zvýšením hladiny sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C sHLA-G v krvnom sére.

Na pochopenie významu expresie antigénov MHC triedy I je dôležitá skutočnosť, že úroveň expresie antigénov MHC má rôzny vplyv na indukciu cytotoxicity rôznych zabíjačských buniek. Na optimálnu lýzu nádorových buniek CTL je teda potrebná vysoká hladina antigénov MHC triedy I, pričom účinná lýza inými zabíjačskými bunkami, najmä prirodzenými zabíjačmi, sa môže uskutočniť aj pri nízkej hladine týchto antigénov hlavného histokompatibilného komplexu, čo sa ukázalo pri pokusoch s črevným adenokarcinómom.myši.

Zmeny v expresii MHC antigénov

Zmeny v expresii MHC antigénov (hlavne pokles) boli identifikované pri mnohých prekanceróznych stavoch, čo je obzvlášť výrazné pri MHC antigénoch I. triedy. Dôvody tohto poklesu môžu byť rôzne: mutácie v zodpovedajúcich génoch, ktoré riadia expresiu antigénov MHC I. triedy, dysregulácia prezentácie antigénu zahŕňajúca antigény MHC I. triedy, inhibícia glykolýzy alebo transportu molekúl MHC I. triedy, mutácie v génoch TAP, mutácie alebo redistribúcia vo в2m, zmeny v štruktúre chromatínu antigénov I. triedy MHC, expresia onkogénov a pokles hladiny expresie molekúl MHC pod vplyvom vírusov a pod.

Dostatočné množstvo údajov ukazuje, že zníženie úrovne expresie antigénov MHC triedy I sa často pozoruje pri takých prekanceróznych patológiách, ako sú dysplázia, bradavice, papilómy. Toto sa však nepozoruje pri všetkých prekanceróznych stavoch. Napríklad u kondylómov, rakoviny krčka maternice, prsníka, hrtana a prítomnosti vhodných genetických a morfologických zmien nie je narušená expresia antigénov hlavného histokompatibilného komplexu I. triedy.

Okrem toho v niektorých prípadoch, napríklad pri črevných adenómoch, o ktorých je známe, že sú charakterizované akumuláciou onkogénov, ako je k-ras, sa expresia histokompatibilných antigénov nemení. Prítomnosť expresie antigénov MHC triedy I sa v mnohých prípadoch spája s priaznivou prognózou, napríklad pri rakovine prsníka, hrtana atď.

Rôzne dysplázie, ktoré sú sprevádzané znížením expresie antigénov MHC triedy I, najmä s lokalizáciou v krčku maternice, orgánoch dýchacieho a žalúdočného traktu, sa často kombinujú so znížením expresie adhezívnych molekúl dôležitých pre medzibunkové bunky. interakcie pri tvorbe protinádorovej imunity.

Schéma 1 poskytuje všeobecnú predstavu o dynamike expresie antigénu MHC triedy I na normálnych bunkách, v prekanceróznych stavoch, ako aj na malígnych transformovaných bunkách rôznych orgánov.

Schéma 1. Expresia antigénov I. triedyhlavný histokompatibilný komplexv dynamike tvorby malígneho fenotypu

Úroveň expresie antigénov MHC I. triedy výraznejšie klesá s rozvojom nádorového procesu, čo dokazujú mnohé pozorovania. Zníženie počtu týchto antigénov je často spojené s únikom nádoru z imunologickej kontroly, včasnými metastázami a procesom šírenia, ktorý je zaznamenaný pri melanómoch, rakovine nosohltanu a čriev.

To vysvetľuje, prečo v mnohých prípadoch existuje paralela medzi poruchami v génoch kódujúcich expresiu MHC antigénov, charakteristikou priebehu nádorového procesu a účinnosťou imunoterapie, ktorej bodom aplikácie sú T-lymfocyty. . Tento záver potvrdzujú pozorovania, podľa ktorých zvýšenie frekvencie narušenej expresie antigénov MHC I. triedy môže byť kombinované buď s absenciou účinku imunoterapie, alebo s rýchlou recidívou ochorenia.

Tieto pozorovania naznačujú možnosť, že rast a šírenie nádoru je založené na selekcii nádorových buniek, ktoré získavajú schopnosť uniknúť imunologickému rozpoznaniu v dôsledku zhoršenej expresie antigénov hlavného histokompatibilného komplexu.

Rôzny charakter poklesu expresie antigénov jednotlivých lokusov MHC triedy I demonštrujú štúdie uskutočnené s bunkami invazívneho rektálneho karcinómu. Štúdie preukázali, po prvé, celkovo vysokú frekvenciu poklesu expresie týchto antigénov (až o 40 %) a vysokú frekvenciu ich poškodenia (až 73 %) a po druhé, lokusovo špecifické rozdiely v poškodení identifikované: HLA-A a HLA-B - v tomto poradí, v 9 a 8 %, paralelné poškodenie HLA-A a HLA-B - v 2 %, a neboli zaznamenané žiadne zmeny v expresii lokusu HLA-C.

Autori považujú vysokú frekvenciu narušenej expresie antigénov MHC I. triedy pri invazívnom karcinóme rekta za priaznivú podmienku úniku tumoru spod imunologickej kontroly.

Pokles hladiny antigénov MHC I. triedy môže byť rôzny – úplný, lokusovo špecifický alebo alelický. Zistilo sa, že v mnohých prípadoch je zníženie expresie antigénov triedy I spojené s tvorbou rezistencie nádorových buniek voči lýze zabíjačskými bunkami.

Napriek skutočnosti, že v prevažnej väčšine prípadov sa pozoruje zníženie úrovne expresie antigénov triedy I hlavného histokompatibilného komplexu nádorovými bunkami rôznej histogenézy a lokalizácie, sú možné výnimky - expresia sa neznižuje av niektorých prípadoch úroveň expresie sa zvyšuje.

Pozornosť však púta taká dôležitá skutočnosť: v niektorých prípadoch sa pri absencii zmien v expresii molekúl MHC antigénu alebo dokonca pri jej zosilnení nevytvára protinádorová imunologická ochrana.

Takáto neštandardná situácia vyvoláva prirodzenú otázku: prečo sa pri miernom poklese hladiny expresie MHC antigénov, bez zmien, ba dokonca so zvýšenou expresiou stále nevyvíja protinádorová imunologická odpoveď?

Dôvody môžu byť rôzne a budú diskutované v nasledujúcich častiach. Je však veľmi dôležité mať na pamäti, že absencia tvorby protinádorovej imunity neznamená, že proces rozpoznávania nenastal. Žiaľ, existujú silné dôkazy, že v niektorých prípadoch proces rozpoznávania vedie k vyvolaniu inej formy imunologickej odpovede – tolerancie.

Zatiaľ čo expresia MHC antigénov a spracovanie nádorových antigénov sú vo všeobecnosti potrebné na prezentáciu nádorových antigénov, existujú pozorovania, že oslabenie spracovania a expresie antigénov triedy I hlavného histokompatibilného komplexu nie vždy zabráni lýze nádorových buniek zodpovedajúce lymfocyty.

Takéto údaje sa získali pri štúdiu buniek neuroblastómu s veľmi nízkou úrovňou expresie antigénov MHC I. triedy. Aj táto hladina však postačovala na rozpoznanie za predpokladu, že nádorové bunky boli infikované vírusom chrípky.

Takáto citlivosť buniek neuroblastómu na pôsobenie zabíjačských lymfocytov umožňuje charakterizovať ho ako nádor citlivý na imunoterapiu. Pri všetkom záujme o tieto údaje existujú otázky, ktoré dnes ešte nie sú zodpovedané.

Je napríklad možné nájsť paralelu medzi takýmito stavmi lýzy nádorových buniek a možnosťou lýzy neinfikovaných nádorových buniek so zníženou expresiou antigénov MHC triedy I? Je možné určiť minimálny prah pre expresiu MHC antigénov, ktorý spôsobuje vyvolanie imunologickej odpovede?

Pri štúdiu frekvencie zmien v expresii antigénov rôznych lokusov hlavného histokompatibilného komplexu I. triedy sa ukázalo, že najčastejšie pozorovaný pokles počtu molekúl HLA-A a potom HLA-B; menej často dochádza k paralelnému poklesu expresie antigénov dvoch alebo troch lokusov.

Keď zhrnieme výsledky štúdia expresie antigénov MHC triedy I, berúc do úvahy ich klinický význam, zdá sa, že je možné poznamenať nasledovné:

1. Existuje významná negatívna korelácia medzi poklesom expresie antigénov MHC I. triedy a progresiou nádoru u mnohých nádorov – primárny karcinóm prsníka, karcinóm hrubého čreva, karcinóm krčka maternice, ústnej dutiny a hrtana, močového mechúra, melanóm.

S týmto výrazným všeobecným vzorom sú známe ojedinelé výnimky, ktoré sa prejavujú nielen zvýšením expresie antigénov MHC triedy I, ale dokonca aj výskytom týchto antigénov na tých bunkách, ktoré ich predtým neexprimovali, čo bolo pozorované v r. niektoré nádory svalového tkaniva, najmä pri rabdomyosarkóme.

2. Prudký pokles úrovne expresie antigénov triedy I sa často zhoduje s včasnými metastázami, čo je charakteristické najmä pre bunky melanómu, ktoré majú spravidla výrazný deficit v expresii antigénov triedy I hlavného histokompatibilného komplexu. .

3. Existuje korelácia medzi stupňom diferenciácie nádorových buniek a úrovňou expresie antigénov MHC I. triedy – stupeň diferenciácie klesá so znižovaním úrovne expresie.

Tieto údaje boli potvrdené paralelnou štúdiou expresie rôznych MHC lokusov a histologickými údajmi, ktoré ukázali, že najslabšia expresia antigénov MHC I. triedy bola kombinovaná s nízkou diferenciáciou nádorových buniek, ich výraznou invazívnosťou a vysokou metastatickou aktivitou, ktorá bola najmä jasne sa prejavuje pri štúdiu rakovinových buniek nosohltanu.

4. Intenzita poklesu expresie antigénov triedy I hlavného histokompatibilného komplexu sa mení v závislosti od lokalizácie nádoru a počiatočnej úrovne expresie týchto antigénov: bunky kostrových svalov a žalúdočnej sliznice možno klasifikovať ako bunky, ktoré slabo exprimujú antigény MHC triedy I a bunky centrálneho nervového systému prakticky nie sú exprimované.

5. Pokles úrovne expresie MHC antigénov je často spojený so slabou imunogenitou nádorových buniek.

6. V mnohých ľudských nádoroch, najmä pri melanómoch, hladina expresie TAP-1 a TAP-2 tiež znížila LMP, čo je spôsobené buď ich štrukturálnym poškodením alebo dysreguláciou a je spojené s rýchlymi metastázami.

7. Zníženie úrovne expresie antigénov hlavného histokompatibilného komplexu sa právom považuje za jeden z najdôležitejších dôvodov úniku nádoru spod imunologickej kontroly.

8. Zásadný význam má potreba zohľadniť pred začatím imunoterapie charakteristiky expresie antigénov MHC I. triedy, ktoré podľa mnohých autorov môžu výrazne determinovať jej účinnosť, najmä očkovanie nádorovými peptidmi.

Berezhnaya N.M., Chekhun V.F.

Počas prvej transplantácie ľudského srdca, ktorú v roku 1967 vykonal C. Barnard, a stoviek následných transplantácií, čelili chirurgovia problému odmietnutia transplantátu. Ukázalo sa, že hlavný problém nespočíva v technike operácie, ktorá je dnes dobre vyvinutá, ale v nekompatibilite tkanív v dôsledku imunologických mechanizmov. Takže u ľudí je prežitie príjemcov transplantátov odobraných od náhodného darcu 10,5 dňa, zatiaľ čo transplantáty vymenené medzi identickými dvojčatami (izotransplantáty), zakoreniť sa. Je to spôsobené prítomnosťou antigénov na povrchu buniek, tzv transplantačné antigény alebo histokompatibilné antigény. Väčšina transplantačných antigénov sa nachádza na leukocytoch, ale nachádzajú sa aj na všetkých ostatných jadrových bunkách (bunky kože, pľúc, pečene, obličiek, čriev, srdca atď.). Gény kódujúce tieto antigény sa nazývajú gény tkanivovej kompatibility. Systém génov, ktorý riadi transplantačné antigény leukocytov, sa nazýva hlavný histokompatibilný komplex (MHC). Gény histokompatibility sú kodominantné.

Účinnosť transplantácie závisí nielen od antigénov leukocytov a erytrocytov, ale aj od vedľajší systém histokompatibility. Transplantácie medzi jednovaječnými dvojčatami sa zakorenia. Avšak u bratov a sestier so zhodou v MHC haplotypoch, ale nezhodou v menších systémoch histokompatibility, dochádza k odmietnutiu kožných štepov.

Po imunoglobulínoch a T-bunkových receptoroch sú proteíny hlavného histokompatibilného komplexu najrozmanitejšie zo všetkých proteínov. Existujú dve triedy MHC proteínov. Proteíny I. triedy sa nachádzajú na povrchu takmer všetkých buniek. Proteínová molekula pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov: veľkého a malého. Veveričky

II. nie je v odmietnutí cudzieho tkaniva, ale v smere reakcie T buniek na antigén Cytotoxické T bunky dokážu rozpoznať antigén, ak sa nachádza spolu s proteínmi MHC I. triedy na povrchu jednej bunky Pomocné T bunky rozpoznať antigén v kombinácii s proteínmi MHC triedy II. Takáto dvojitá stimulácia sa nazýva MHC-o reštrikcia. Prvýkrát bol hlavný systém tkanivovej kompatibility myšieho H-2 objavený P. Gorerom v roku 1936. Okrem H- 2 sa našlo veľa lokusov tkanivovej kompatibility nachádzajúcich sa vo všetkých chromozómoch.

V roku 1980 dostali D. Snell, J. Dosset a B. Benatzeraff Nobelovu cenu za „rôzne aspekty výskumu, ktoré viedli k modernému chápaniu ľudského génového systému histokompatibility“. D. Snell sformuloval základné genetické zákony tkanivovej kompatibility a získal údaje o jemnej štruktúre lokusu H-2 u myší.

Systém H-2 je celkom dobre pochopený, a preto slúži ako dobrý model na štúdium MHC u iných živočíšnych druhov. Komplex H-2 zahŕňa niekoľko úzko prepojených lokusov dlhých 0,35 cm umiestnených na 17. chromozóme. Komplex H-2 je rozdelený do piatich oblastí: K, I, S, G, D (obr. 56).

HLAVNÝ KOMPLEX HISTOKOMPATIBILITY (MHC), komplex génov kódujúcich proteíny zodpovedné za prezentáciu (prezentáciu) antigénov (pozri Bunky prezentujúce antigén) T-lymfocytom počas imunitnej odpovede. Spočiatku boli produkty týchto génov identifikované ako antigény určujúce tkanivovú kompatibilitu, čo určilo názov komplexu (z anglického major histocompatibility complex). U ľudí sa MHC antigény (a samotný komplex) nazývajú HLA (z anglického human leukocyte antigens), keďže sa pôvodne nachádzali na leukocytoch. HLA komplex sa nachádza na 6. chromozóme a zahŕňa viac ako 200 génov rozdelených do 3 tried. Rozdelenie do tried je spôsobené zvláštnosťami štruktúry nimi kódovaných proteínov a povahou spôsobených imunitných procesov. Medzi génmi prvých dvoch tried sú takzvané klasické gény, ktoré sa vyznačujú extrémne vysokým polymorfizmom: každý gén je reprezentovaný stovkami alelických foriem. Klasické ľudské MHC gény zahŕňajú HLA gény A, B, C (trieda I), DR, DP a DQ gény (trieda II). Gény MHC triedy III kódujú proteíny, ktoré nesúvisia s histokompatibilitou a prezentáciou antigénu. Riadia tvorbu faktorov systému komplementu, niektorých cytokínov, proteínov tepelného šoku.

Konečnými produktmi MHC génov sú glykoproteíny, ktoré sú zabudované do bunkovej membrány. Glykoproteíny MHC triedy I sú prítomné v bunkových membránach takmer všetkých buniek s jadrom a glykoproteíny triedy II sú prítomné iba v bunkách prezentujúcich antigén (dendritické bunky, makrofágy, B-lymfocyty, niektoré aktivované bunky). Pri tvorbe glykoproteínov MHC I. triedy sa do ich zloženia začleňujú fragmenty intracelulárnych proteínov vzniknuté pri proteolýze a v prípade triedy II sa začleňujú proteíny medzibunkového priestoru absorbovaného bunkou. Medzi nimi môžu byť zložky patogénnych mikroorganizmov. Ako súčasť MHC glykoproteínov sa dostávajú na povrch bunky a rozpoznávajú ich T-lymfocyty. Tento proces sa nazýva prezentácia antigénu: cudzorodé antigénne peptidy sú prezentované cytotoxickým T-bunkám ako súčasť I. triedy glykoproteínov MHC, pomocným T-bunkám – ako súčasť II. triedy MHC glykoproteínov.

Produkty rôznych alelických foriem MHC génov sa líšia svojou afinitou k rôznym peptidom. Účinnosť ochrany proti konkrétnemu patogénu závisí od toho, ktoré alely MHC génov sú v danom organizme prítomné. Je určená väzbou cudzích peptidov na glykoproteíny MHC triedy II, pretože ich prezentácia T-pomocníkom je základom všetkých foriem imunitnej odpovede. V tomto ohľade sa gény MHC triedy II považujú za gény imunitnej odpovede (gény Ir).

V určitých situáciách môže byť imunitná odpoveď vyvolaná ako výsledok prezentácie peptidových fragmentov telu vlastných proteínov ako súčasti molekúl MHC triedy II. Dôsledkom toho môže byť rozvoj autoimunitných procesov, ktorý je teda tiež pod kontrolou génov MHC triedy II.

Stanovenie klasických génov MHC (typizácia DNA) sa vykonáva pomocou polymerázovej reťazovej reakcie pri transplantácii orgánov a tkanív (na výber kompatibilných párov darca-príjemca), vo forenznej praxi (pre popretie otcovstva, identifikáciu zločincov a obetí), ako aj v genogeografický výskum (na štúdium rodinných väzieb a migrácie národov a etnických skupín). Pozri tiež Imunita.

Lit .: Yarilin A. A. Základy imunológie. M., 1999; Devitt H. O. Objavovanie úlohy hlavného histokompatibilného komplexu v imunitnej odpovedi // Annual Review of Immunology. 2000 Vol. osemnásť; Khaitov R. M., Alekseev L. P. Fyziologická úloha hlavného komplexu ľudskej histokompatibility // Imunológia. 2001. Číslo 3.

GOU VPO Štátna lekárska akadémia v Tveri Ministerstva zdravotníctva Ruska Oddelenie klinickej imunológie s alergológiou

HLAVNÝ KOMPLEX HISTO KOMPATIBILITY

Učebná pomôcka pre všeobecnú imunológiu. Tver 2008.

Produkty

Edukačný a metodický rozvoj pre praktické vyučovanie zo všeobecnej imunológie pre študentov 5. ročníka lekárskej a pediatrickej fakulty, ako aj pre klinických rezidentov a lekárov so záujmom o imunológiu.

Zostavil docent Yu.I. Budchanov.

Vedúci katedry, profesor A.A. Mikhailenko

© Budchanov Yu.I. 2008

Motivácia Imunogenetika je nový a dôležitý odbor imunológie. Znalosť systému histokompatibility

je potrebná nielen v transplantológii, ale aj na pochopenie regulácie imunitnej odpovede a interakcie buniek v imunitnej odpovedi. Stanovenie HLA antigénov sa využíva v súdnom lekárstve, populačných genetických štúdiách a pri štúdiu génu predispozície k ochoreniam.

1. Žiak musí poznať: A. Štruktúru ľudského HLA systému.

B. HLA antigény triedy I, II a ich úloha v medzibunkových interakciách. B. Pojmy genotyp, fenotyp, haplotyp.

D. Význam typizácie HLA v medicíne.

E. Vzťah medzi HLA antigénmi a množstvom ľudských chorôb. 2. Študent musí byť schopný:

Aplikovať získané poznatky z imunogenetiky v klinickej praxi.

Otázky na vlastnú prípravu na tému lekcie:

1. Pojem génov a antigénov histokompatibility. HLA ľudský systém. Nomenklatúra, organizácia génov (gény I., II., III. triedy).

2. Antigény triedy I a III, ich úloha v medzibunkových interakciách, pri prezentácii antigénu T-lymfocyty, vo fenoméne dvojitého rozpoznávania.

3. Pojem HLA fenotyp, genotyp, haplotyp. Vlastnosti dedičnosti.

4. Metódy výskumu a typizácie HLA systému: sérologické, bunkami sprostredkované, génové (polymerázová reťazová reakcia, DNA sondy).

5. Praktické aspekty typizácie HLA antigénov. HLA v populáciách, biologický význam.

6. HLA a ľudské choroby, asociačné mechanizmy.

LITERATÚRA PRE SEBAVZDELÁVANIE

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovič I.G. Imunológia. Norma a patológia. Učebnica. - 3

vyd., M., Medicína, 2010. - 752 s. – [str.241 - 263].

2. Khaitov R.M. Imunológia: učebnica pre študentov medicíny. – M.: GEOTAR-Media, 2006. - 320s. - [s. 95-102].

3. Belozerov E.S. Klinická imunológia a alergológia. A-Ata., 1992, str. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Klinická imunogenetika. M., 1983.

5. Metodický vývoj. 6. Prednáška.

doplnková literatúra

Konenkov V.I. Lekárska a ekologická imunogenetika. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. Základy imunológie. M., 1999, s. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA a medicína. So. Moderné problémy alergológie, imunológie a imunofarmakológie. M., 2001, s. 240-260.

MÔŽETE ODPOVEDAŤ?

(Zadajte sa doma. Sebakontrola identifikuje ťažké otázky na diskusiu. Na hodine budete kontrolovať správnosť odpovedí, dopĺňať ich. Skúste sami nájsť odpovede a ukážte, že to dokážete.)

1. V ktorom páre chromozómov sa nachádza hlavný histokompatibilný komplex u ľudí? ………………….

2. Bunky ktorých orgánov a tkanív obsahujú transplantované bunky? …………antigény

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. Čo znamená skratka HLA? ………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. Na ktorých bunkách sa antigény systému HLA nenachádzajú? ………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. Z akých lokusov, sublokusov pozostáva MCGS: Trieda I ……..……… Trieda II ………………………………

Stupeň III ………………………………………….. .

6. Génové produkty akej triedy MHC nie sú exprimované na bunkovej membráne? ………………………….

7. Aké bunky by sa mali izolovať na detekciu HLA triedy II? ………………………………………………….

8. Ako sa zisťujú antigény HLA? …………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Typizovaný pacient má 6 možných antigénov HLA-A, HLA-B, HLA-C. Ako sa volá takáto situácia? ………………………………….

10. Aký histokompatibilný antigén sa často vyskytuje u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou?

…………………….. .

11. Aké gény sú zahrnuté v HLA triedy III? ………………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. Aké reťazce tvoria antigény HLA triedy I? ………………….

13. Z akých reťazcov pozostávajú antigény HLA triedy II? …………………

14. Cytotoxický lymfocyt (CD8) rozpoznáva cudzí peptid v komplexe s HLA akej triedy?

…………………………. .

15. Th (CD4+) rozpoznáva cudzí antigén prezentovaný dendritickou bunkou alebo makrofágom v kombinácii s HLA akej triedy? …..………

Aké sú možné kombinácie antigénov erytrocytov u dieťaťa, ak je izoantigénne zloženie

erytrocyty
Otec: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		a matky: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Vyber správnu odpoveď.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Napíšte ďalšiu správnu odpoveď ___, ___, ___, ___, ___, ___.			Môžete urobiť viac?
Koľko? …………. .

Referenčné a teoretické materiály

Major Histocompatibility Complex (MHC) je systém génov, ktoré riadia syntézu antigénov, ktoré určujú histokompatibilitu tkaniva počas transplantácie orgánov a vyvolávajú reakcie, ktoré spôsobujú odmietnutie transplantátu. Povrchové štruktúry cytomembrány buniek, ktoré vyvolávajú reakcie

odmietnutie, dostal meno histokompatibilné antigény, a gény, ktoré ich kódujú, sa nazývali gény histokompatibility – H-gény (Histocompatibility). Objav histokompatibilných antigénov slúžil ako základ pre rozvoj transplantačnej imunológie.

Následne sa dokázalo, že hlavný komplex histokompatibility je

hlavný genetický systém, ktorý určuje fungovanie imunitného systému,

najmä T-systém imunitného systému. GCGC reguluje imunitnú odpoveď,et zakóduje schopnosť rozpoznať „svoje“ a „cudzie“, odmietnuť cudzie bunky, schopnosť syntetizovať množstvo

Klasické antigény HLA systému sa v tukovom tkanive a na erytrocytoch, ako aj na neurónoch a trofoblastových bunkách vôbec nezistia.

		SCHÉMA UMIESTNENIA GÉNOV SYSTÉMU HLA
		NA CHROMOZÓME 6
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

U ľudí sa hlavný systém histokompatibility nazýva systém HLA (Human Leukocyte Antigens). Ide o systém génov, ktoré riadia syntézu histokompatibilných antigénov. Pozostáva z troch oblastí umiestnených na krátkom ramene 6. chromozómu. Tieto oblasti sa nazývajú: trieda 1, trieda 2, trieda 3 (trieda I, trieda II, trieda III) Oblasť zahŕňa gény alebo lokusy. Názov každého génu HLA obsahuje písmenové označenie lokusu (A, B, C) a sériové číslo, napríklad: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2 atď. Rovnaké označenie majú aj antigény kódované týmto génom.. V lokuse D boli identifikované 3 sublokusy (DP, DQ, DR). (Pozri diagram vyššie). Na zozname schválenom WHO je 138 antigénov HLA. (Používanie typizácie DNA, teda schopnosť študovať samotné gény, však viedlo len v posledných rokoch k identifikácii viac ako 2000 alel).

Trieda I zahŕňa lokusy HLA - A, -B a -C. Tieto tri lokusy ľudského hlavného histokompatibilného komplexu riadia syntézu transplantačných antigénov, ktoré je možné stanoviť sérologickými metódami (CD - Serological Determined). Molekuly antigénov HLA triedy I pozostávajú z 2 podjednotiek: α- a β-reťazca (pozri obrázok). Ťažký alebo a-reťazec pozostáva z 3 extracelulárnych fragmentov – domén α1, α2 a α3 (extracelulárne domény), malej oblasti patriacej k bunkovej membráne (transmembránová oblasť) a intracelulárneho fragmentu (cytoplazmatická oblasť). Ľahký reťazec je β2-mikroglobulín, nekovalentne naviazaný na a-reťazec a neviazaný na bunkovú membránu.

Domény al a a2 tvoria vybranie, v ktorom sa môže nachádzať peptid (oblasť antigénu) s dĺžkou 8 až 10 aminokyselín. Táto depresia sa nazýva štrbina viažuca peptid(z angl. cleft).

(Nové antigény HLA triedy I objavené nedávno zahŕňajú antigény MIC a HLA-G. V súčasnosti je o nich málo známe. Treba poznamenať, že HLA-G, ktorý sa nazýva neklasický, bol identifikovaný iba

na povrchu buniek trofoblastu a poskytuje matke imunologickú toleranciu voči fetálnym antigénom.)

Oblasť 2. triedy (D-oblasť) systému HLA pozostáva z 3 sublokusov: DR, DQ, DP, kódujúcich transplantačné antigény. Tieto antigény patria do kategórie antigénov detegovaných bunkami sprostredkovanými metódami, a to reakciou zmiešanej lymfocytovej kultúry (anglická zmiešaná lymfocytová kultúra - MLC). Nedávno boli izolované lokusy HLA-DM a -DN, ako aj gény TAP a LMP (neexprimované na bunkách). Klasické sú DP, DQ, DR.

Prezentovaný peptid je znázornený červenou farbou.

Nedávno boli získané protilátky, ktoré dokážu identifikovať antigény DR a DQ. Preto sú antigény 2. triedy v súčasnosti určované nielen bunkami sprostredkovanými metódami, ale aj sérologicky, ako aj HLA antigény 1. triedy.

Molekuly HLA triedy 2 sú heterodimérne glykoproteíny pozostávajúce z dvoch rôznych α a β reťazcov (pozri obrázok). Každý reťazec obsahuje 2 extracelulárne domény al a β1 na N-terminálnom konci, α2 a β2 (bližšie k bunkovej membráne). Existujú tiež transmembránové a cytoplazmatické oblasti. Domény a1 a p1 tvoria vybranie, ktoré môže viazať peptidy dlhé až 30 aminokyselinových zvyškov.

Proteíny MHC-II nie sú exprimované vo všetkých bunkách. Molekuly HLA triedy II sú prítomné vo veľkých množstvách na dendritických bunkách, makrofágoch a B-lymfocytoch, t.j. na tie bunky, ktoré interagujú s pomocnými T-lymfocytmi počas imunitnej odpovede, pomocou

Molekuly HLA triedy II

T-lymfocyty

značné množstvo

antigény 2. triedy, ale pri stimulácii mitogénmi IL-2

začnú exprimovať molekuly HLA triedy 2.

Nevyhnutné

značka,

všetky 3 typy interferónov

výrazne zlepšiť

výraz

HLA molekuly 1

na bunkovej membráne rôznych buniek. Takže

y-interferón v

výrazne zvyšuje expresiu molekúl 1. triedy na T- a B-lymfocytoch, ale aj na bunkách malígnych nádorov (neuroblastóm a melanóm).

Niekedy sa zistí vrodená porucha v expresii molekúl HLA 1. alebo 2. triedy, čo vedie k rozvoju „ syndróm nahého lymfocytu v“. Pacienti s takýmito poruchami trpia nedostatočnou imunitou a často zomierajú v detstve.

Oblasť triedy III obsahuje gény, ktorých produkty sa priamo podieľajú na imunitnej odpovedi. Zahŕňa štrukturálne gény pre zložky komplementu C2 a C4, Bf (faktor properdin) a gény tumor nekrotizujúceho faktora-TNF (TNF). To zahŕňa gény kódujúce syntézu 21-hydroxylázy. Produkty génu HLA 3. triedy teda nie sú exprimované na bunkovej membráne, ale sú vo voľnom stave.

HLA-antigénne zloženie ľudských tkanív je určené alelickými, génmi súvisiacimi s každým z lokusov, t.j. jeden chromozóm môže mať iba jeden gén z každého lokusu.

V súlade so základnými genetickými zákonitosťami je nositeľom každý jedinec nie viac ako dve alely každého lokusu a sublokusy (jeden na každom z párových autozomálnych chromozómov). Haplotyp (súbor alel na jednom chromozóme) obsahuje jednu alelu každého z HLA sublokusov. Navyše, ak je jedinec heterozygotný pre všetky alely HLA komplexu, pri typizácii sa u neho nezistí viac ako dvanásť HLA antigénov (A, B, C, DR, DQ, DP - sublokusy). Ak je jedinec homozygotný pre niektoré antigény, zistí sa u neho menší počet antigénov, tento počet však nemôže byť menší ako 6.

Ak má typizovaný subjekt maximálny možný počet antigénov HLA, nazýva sa to „full house“ („plný dom“ antigénov).

K dedičnosti HLA génov dochádza podľa kodominantného typu, v ktorom potomstvo v

Najbohatšie na HLA antigény sú lymfocyty. Preto sa detekcia týchto antigénov uskutočňuje na lymfocytoch. ( Pamätajte si, ako izolovať lymfocyty z periférnej krvi).

Molekuly antigénov HLA-A, -B, -C tvoria asi 1 % bielkovín na povrchu lymfocytov, čo je približne rovných 7 tisíc molekúl.

Jedným z najvýznamnejších pokrokov v imunológii bolo objavenie ústrednej úlohy, ktorú hrá MHC u cicavcov a ľudí pri regulácii imunitnej odpovede. V prísne kontrolovaných experimentoch sa ukázalo, že ten istý antigén vyvoláva v organizmoch s rôznymi genotypmi imunitnú odpoveď rôznej výšky a naopak, ten istý organizmus môže byť v rôznej miere reaktívny vzhľadom na rôzne antigény. Gény, ktoré riadia túto vysoko špecifickú imunitnú odpoveď, sa nazývajú Ir-gény (gény imunitnej odpovede). Sú lokalizované v oblasti 2. triedy ľudského HLA systému. Kontrola Ir-génu sa realizuje prostredníctvom -T systému lymfocytov.

Centrálne			bunkový		interakcie			imúnny		odmietaš
interakcia			HLA molekuly,			vyjadrený					povrchy
antigén prezentujúce bunky			zastupujúci			na uznanie		Votrelec			antigénne
peptid a receptor rozpoznávajúci antigén - TCR (T-bunkový receptor)							na povrchu T-lymfocytov
pomocníka. o		súčasne			uznanie		Votrelec				deje

rozpoznávanie vlastných HLA antigénov.

Pomocník T-lymfocytov (CD4+) rozpoznáva cudzí antigén iba v komplexe s povrchovými molekulami buniek prezentujúcich antigén 2. triedy MHC.

Cytotoxické lymfocyty (T-efektory, CD8+) rozpoznať antigén

napríklad vírusovej povahy v kombinácii s HLA molekulou I. triedy cieľovej bunky. Exogénne antigény predstavujú molekuly HLA II. triedy,

endogénne - molekuly I. triedy.

(Proces cudzieho rozpoznávania je teda obmedzený vlastnými HLA antigénmi. Ide o koncept „dvojitého rozpoznávania“ alebo „zmeneného sebarozpoznania“.)

Dôležitou úlohou systému HLA je tiež to, že riadi syntézu faktorov komplementu zapojených do klasickej (C2 a C4) aj alternatívnej (Bf) dráhy aktivácie komplementu. Geneticky podmienený nedostatok týchto zložiek komplementu môže predisponovať k infekčným a autoimunitným ochoreniam.

Praktická hodnota typizácie HLA. Vysoký polymorfizmus robí z HLA systému vynikajúci marker v populačných genetických štúdiách a štúdiu genetickej predispozície k chorobám, no zároveň vytvára problémy pri výbere párov darca – príjemca pri transplantácii orgánov a tkanív.

Populačné štúdie uskutočnené v mnohých krajinách sveta odhalili charakteristické rozdiely v distribúcii HLA antigénov v rôznych populáciách. Vlastnosti distribúcie HLA-

antigény sa používajú v genetickom výskume na štúdium štruktúry, pôvodu a vývoja rôznych populácií. Napríklad gruzínska populácia, patriaca k južným Kaukazom, má podobné črty genetického profilu HLA ako grécka, bulharská a španielska populácia, čo naznačuje spoločný pôvod.

Typizácia antigénov HLA je široko používaná vo forenznej praxi na vylúčenie alebo stanovenie otcovstva alebo príbuzenstva.

Venujte pozornosť súvislosti niektorých ochorení s prítomnosťou jedného alebo druhého antigénu HLA v genotype. Je to preto, že HLA sa široko používa na štúdium genetického základu predispozícia k chorobe. Ak sa predtým napríklad nepredpokladalo, že ochorenie roztrúsenej sklerózy má dedičný základ, teraz je vďaka štúdiu súvislostí s HLA systémom pevne stanovený fakt dedičnej predispozície. Použitím

	systém HLA, pri niektorých ochoreniach sa určuje aj spôsob dedičnosti.
Napríklad,	ankylozujúci		spondylitída		autozomálne dominantné			dedičstvo,
hemochromatóza a kongenitálna adrenálna hyperplázia - autozomálne recesívne. Ďakujem veľmi pekne
	združenia	ankylozujúci		spondylitída		HLA-B27 antigén, HLA typizácia

používa sa pri diagnostike skorých a nejasných prípadov tohto ochorenia. Boli identifikované genetické markery inzulín-dependentného diabetes mellitus.

PRAKTICKÁ PRÁCA

Stanovenie HLA antigénov "u darcov"

Typizácia tkanivových antigénov sa vykonáva pomocou sady sér, ktoré pozostávajú z 50 alebo viacerých antileukocytových sér (séra multipar, ktoré poskytujú 10 až 80 % pozitívnych reakcií s fetálnymi leukocytmi, alebo séra imunizovaných dobrovoľníkov

človek	obsahujúce leukocyty				niektoré SD antigény.				Séra
viacrodičiek, v dôsledku prirodzenej imunizácie manželovými HLA antigénmi počas
tehotenstva, obsahujú v niektorých prípadoch protilátky proti HLA v dostatočne vysokom titri.).
Sérologicky		antigény			histokompatibilita				definovať
lymfocytotoxický		test (anglicky)		test lymfocytotoxicity).						volal
mikro lymfocytotoxický				použitie			inscenovanie			mikroobjem
prísad.

Jej princíp je založený na interakcii HLA molekúl na povrchu lymfocytov vyšetrovanej osoby so špecifickými anti-HLA protilátkami a komplementom, čo vedie k bunkovej smrti. Bunková smrť sa stanoví konvenčnou svetelnou mikroskopiou po farbení životne dôležitými farbivami.

Suspenzie lymfocytov sa zmieša s antisérom na špecifický antigén (HLA-B8, HLA-B27 a pod.), inkubuje sa 1 hodinu pri 25 C, pridá sa komplement a opäť sa inkubuje 2 hodiny pri 37 C a následne trypánová modrá resp. pridáva sa eozín. Ak je v lymfocytoch prítomný antigén zodpovedajúci protilátkam obsiahnutým v sére, protilátky v prítomnosti komplementu poškodzujú membránu leukocytov, farbivo preniká do ich cytoplazmy a tie sa farbia na modro alebo na červeno (ak bol použitý eozín).

Ktoré bunky budú zafarbené typizáciou HLA?

Na základe výsledkov typizácie sa stanoví stupeň kompatibility darcu a príjemcu a možnosť transplantácie orgánu alebo tkaniva medzi nimi. Darca a príjemca musia byť kompatibilní z hľadiska erytrocytových antigénov ABO a Rh, leukocytárnych antigénov HLA systému. V praxi je však ťažké nájsť úplne kompatibilného darcu a príjemcu. Výber je zredukovaný na výber najvhodnejšieho donóna. Transplantácia je možná s

inkompatibilita pre jeden z HLA antigénov, ale na pozadí výraznej imunosupresie. Výber optimálneho pomeru histokompatibilných antigénov medzi darcom a príjemcom výrazne predlžuje životnosť štepu.

V lekcii sa predvedú doštičky HLA na typizáciu leukocytov. Pripomeňme si, ako získať čistú suspenziu lymfocytov z buniek periférnej krvi. Zamyslite sa nad tým, ako ochrániť obsah jamiek pred vyschnutím počas reakcie? Ako sa získavajú séra na typizáciu HLA?

V súčasnosti možno na typizáciu komplementu použiť monoklonálne protilátky fixujúce komplement (MAT). Používajú sa ako pri teste mikrolymfocytotoxicity, tak aj pri imunofluorescenčnom teste. Posúdenie reakcie je možné ako pomocou luminiscenčnej mikroskopie, tak aj pomocou prietokového cytometra.

		moderná metóda		stanovenie HLA génov typizácia DNA. On
založené na rôznych variantoch polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) a molekulárnej hybridizácie.
	tieto metódy		leží v	hromadenie potrebného		analýza významných
množstvo			jeho polymerizácia a pri použití komplementárne sondy
analyzované úseky DNA. Navyše jednou z výhod typizácie DNA je, že to tak nie je
je potrebná prítomnosť životaschopných lymfocytov a využíva sa DNA akýchkoľvek buniek. ale
DNA sa môže uchovávať roky alebo desaťročia. Vyžaduje sa pre reakciu						drahé

oligonukleotidové sondy, primery.

Využitie molekulárno-genetickej metódy – typizácia DNA, umožnilo výrazne rozšíriť chápanie polymorfizmu doteraz známych genetických lokusov systému HLA-A, B, C, DR, DQ, DP. Okrem toho boli objavené nové gény, najmä TAP, DM, LMP a iné. Boli objavené gény HLA triedy I - E, F, G, H, ale funkcia ich produktov je stále nejasná. K decembru 1998 bol počet identifikovaných alel génov komplexu HLA 942. K 31. decembru 2000 bolo molekulárno-genetickou typizáciou DNA identifikovaných 1349 alel a ich detekcia neustále rastie.

NOVÁ NOMENKLATÚRA HLA. Ako už bolo uvedené, molekuly HLA triedy 1 pozostávajú z α- a β-reťazcov. A je len polymorfnýα-reťazec.pAlelické varianty kódujúcich génov dostali v novej nomenklatúre štvorciferný názov (napríklad HLA-A0201 namiesto doteraz používaného označenia HLA-A2 a 12 (!) nových podtypov tohto antigénu (nové alelické varianty ) boli identifikované metódami molekulárnej biológie, ktoré dostali názov A0201, A0202, A0203, ... až A0212). HLA-B27 má 9 variantov alelickej špecifickosti a len niektoré z nich sú spojené s ankylozujúcou spondylitídou (to samozrejme zvyšuje ich prognostickú hodnotu).

Efektívnosť alogénnej transplantácie obličky (podľa výsledkov ročného prežívania v transplantačných centrách, ktoré prešli na selekciu darcu na základe molekulárno-genetickej

koordinačné centrum pre darcovstvo orgánov a Ústav imunológie.

Ešte pôsobivejšie údaje získané za posledné 2-3 roky v priebehu národných (predovšetkým v Spojených štátoch) a medzinárodných programov transplantácie alogénnej, „nepríbuznej“ kostnej drene. Vďaka prechodu selekcie párov darca-príjemca na typizáciu -DNA a vytvoreniu banky darcov s genotypom HLA, vrátane 1,5 milióna ľudí, sa ročná miera prežitia transplantovanej kostnej drene zvýšila o 10 s -20 % na 70-80% (!). To zase viedlo k počet transplantácií kostnej drene od nepríbuzných darcov v Spojených štátoch (ktoré majú v súčasnosti najväčší počet darcov a príjemcov s genotypom) v rokoch 1993 až 1997. zvýšili viac ako 8-krát. Ohromujúci

Účinok nepríbuzných transplantácií kostnej drene sa dosahuje výlučne výberom plne HLA kompatibilných párov darca-príjemca pomocou typizácie DNA.

Nasleduje úryvok z knihy akademika R. V. Petrova „Ja alebo nie ja: Imunologické mobily“. M., 1983. - 272 s.

Karl Landsteiner po prevzatí Nobelovej ceny v roku 1930 vo svojej slávnostnej prednáške na túto tému povedal, že objavenie stále nových antigénov v bunkách ľudského tkaniva by

teoretický záujem. Okrem iných praktických aplikácií našiel aj forenzné aplikácie.

Predstavte si nasledujúcu situáciu: je potrebné určiť identitu krvavej škvrny. Koho je to krv - ľudská alebo zvieracia? Netreba vysvetľovať, že táto situácia sa najčastejšie týka kriminalistiky. A riešenie problému sa často stáva odpoveďou na hlavné otázky vyšetrovania. Jediný spôsob, ako na to odpovedať, je pomocou imunitných sér. V žiadnom prípade

iné ukazovatele na rozlíšenie krvi človeka a napríklad psa je nemožné. Mikroskopické alebo biochemické metódy výskumu sú bezmocné.

Súdni lekári majú vo svojom arzenáli súbor imúnnych sér rôznej špecifickosti: proti ľudským, konským, slepačím, psím, kravským, mačacím atď. proteínom. Študovaná škvrna sa zmyje a potom sa zavedú zrážacie reakcie. V tomto prípade sa použije celý súbor imunitných sér. Ktoré sérum spôsobí zrážanie, typ zvieraťa alebo osoby patrí do krvi skúmaného miesta.

Povedzme, že kriminalista na záver: "Nôž je zafarbený ľudskou krvou." A podozrivý z vraždy hovorí: „Áno. Ale toto je moja krv. Nie je to tak dávno, čo som si týmto nožom porezal prst. Potom vyšetrenie pokračuje. Na stole kriminalistov sa objavujú antiséra proti krvným skupinám a HLA antigénom. A imunológia opäť dáva presnú odpoveď: krv patrí do skupiny AB, obsahuje M faktor, Rh-negatívny, histokompatibilné antigény také a onaké atď. Situácia je konečná

vysvetlil. Výsledná charakteristika sa úplne zhoduje s antigénnymi charakteristikami krvi podozrivého. Preto povedal pravdu, je to skutočne jeho krv.

Zastavme sa ešte pri jednej situácii, ktorá má veľkú morálnu konotáciu. Predstavte si, že vojna alebo iná katastrofa oddelila rodičov od ich detí. Deti prišli o mená a priezviská. Je naozaj nemožné nájsť svoje dieťa medzi ostatnými? Antigény erytrocytov a HLA sa totiž dedia. A ak faktor nemajú otec a matka, nemôže ho mať ani dieťa. Naopak, ak obaja rodičia patria do skupiny A, potom dieťa nemôže mať krvnú skupinu B alebo AB. To isté platí pre HLA antigény. A s veľmi vysokou mierou istoty.“

Overenie pravosti pozostatkov členov kráľovskej rodiny Mikuláša II sa uskutočnilo týmto spôsobom pomocou typizácie DNA.

napríklad v Anglicku sú otázky určovania otcovstva obzvlášť úzkostlivé. Ale tam sa to najčastejšie spája nie s vojnou. Prísne zákony o otcovstve vysvetľujú prísne zákony o dedičoch a dedičských právach stolíc, titulov, práv, výsad.

Predstavte si, že pán vyhlási za svojho dediča mladého muža, ktorého nenosila jeho manželka. Potom bude možno potrebné dokázať, že mladý muž je jeho syn. Alebo sa zrazu objaví džentlmen, ktorý sa vyhlási za nemanželského syna, a teda dediča milionára. Môže to byť pravda, ale môže sa stať, že tento pán je podvodník. Otázku rieši analýza antigénov rodičov a detí.

Distribúcia HLA antigénov sa ukázala byť odlišná u predstaviteľov rôznych rás národností. Od roku 1966 sa vo všetkých krajinách sveta uskutočňuje intenzívna štúdia štruktúry antigénov tkanivovej kompatibility, ktorú iniciovala WHO. Čoskoro bola mapa sveta pokrytá imunologickými hieroglyfmi, ktoré ukazovali, kde a v akej kombinácii sa nachádzajú antigény.

HLA. Teraz azda netreba, ako Thor Heyerdahl, vybaviť výpravu na trstinovom člne, aby dokázal migráciu obyvateľstva z Južnej Ameriky na ostrovy Polynézie. Stačí sa pozrieť do moderného atlasu distribúcie HLA antigénov a s istotou povedať, že v oboch týchto geografických oblastiach existujú spoločné genetické markery.

Polymorfizmus klasických HLA - antigénov detekovaných sérologickými a bunkami sprostredkovanými metódami

Odoslanie dobrej práce do databázy znalostí je jednoduché. Použite nižšie uvedený formulár

Študenti, postgraduálni študenti, mladí vedci, ktorí pri štúdiu a práci využívajú vedomostnú základňu, vám budú veľmi vďační.

Uverejnené dňa http://www.allbest.ru/

Moskovská štátna akadémia veterinárnej medicíny a biotechnológie pomenovaná po K.I. Skriabin"

Katedra imunológie

Na tému: "Hlavný komplex histokompatibility, jeho hlavné biologické funkcie"

Vykonané:

Študent 2. ročníka FVM 14 skupina SO

Matveeva O.V.

Moskva 2014

Úvod

2. Funkcie MHC

4. MNS 1. trieda

5. MHC 2. trieda

6. MHC 3. trieda

Úvod

Vývoj medicíny v určitom štádiu ukázal závislosť procesov prebiehajúcich v tele od charakteristík genetickej štruktúry. Ako sa ukázalo, vzor týchto procesov je vlastný štruktúre molekuly DNA. Štúdiom takýchto vzorcov je možné predvídať choroby, určiť riziko a predispozíciu k tejto chorobe a vyvinúť preventívne opatrenia. Infekčné choroby sú veľmi časté, takže ich štúdium má významné praktické uplatnenie. V tomto príspevku študujeme závislosť prítomnosti určitých súborov génov a množstva infekčných chorôb.

Objav a štúdium ľudského histokompatibilného systému HLA, MHC u zvierat, (Human Leukocyte Antigen - ľudský leukocytový antigén) je jedným z najdôležitejších úspechov medicíny a biológie 20. storočia. Vedomosti v tejto oblasti sa hromadia mimoriadne rýchlo. Prvý antigén systému HLA-MAK tak objavil v roku 1954 Dosse a už bolo zistených viac ako 100 antigénov. Systém HLA je jedným z najviac študovaných medzi komplexnými genetickými systémami u ľudí a MHC u zvierat. Takáto rýchla miera akumulácie vedomostí je spôsobená dôležitosťou štúdia tohto systému na riešenie takých dôležitých problémov v medicíne, ako je transplantácia orgánov a tkanív, boj proti onkologickým a autoimunitným ochoreniam.

V posledných rokoch sa zistilo, že systém histokompatibility sa priamo podieľa na regulácii imunitnej odpovede a samotné gény imunitnej odpovede sú súčasťou tohto systému alebo s ním úzko súvisia. Vznikla aj predstava o úlohe antigénov HLA systému pri rozvoji kooperatívnej imunitnej odpovede a všeobecne udržiavaní imunologickej homeostázy.

1. Hlavný histokompatibilný komplex (MHC)

Hlavným histokompatibilným komplexom je skupina génov a antigénov bunkového povrchu, ktoré kódujú a ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri rozpoznávaní cudzích látok a rozvoji imunitnej odpovede.

K objavu MHC došlo pri štúdiu problematiky vnútrodruhového tkanivového štepenia. Genetické lokusy zodpovedné za odmietnutie cudzích tkanív tvoria oblasť v chromozóme nazývanú hlavný histokompatibilný komplex (MHC)

Potom sa najprv v hypotetickej, na základe bunkovej fenomenológie a potom v experimentálne dobre zdokumentovanej forme pomocou metód molekulárnej biológie zistilo, že receptor T-buniek nerozpoznáva cudzí antigén samotný, ale jeho komplex s molekulami riadenými génov hlavného histokompatibilného komplexu. V tomto prípade sa molekula MHC aj fragment antigénu dostanú do kontaktu s TCR.

MHC kóduje dve sady vysoko polymorfných bunkových proteínov, nazývaných molekuly MHC triedy I a triedy II. Molekuly triedy I sú schopné viazať peptidy s 8-9 aminokyselinovými zvyškami, molekuly triedy II sú o niečo dlhšie.

Vysoký polymorfizmus molekúl MHC, ako aj schopnosť každej bunky prezentujúcej antigén (APC) exprimovať niekoľko rôznych molekúl MHC, umožňuje prezentáciu mnohých rôznych antigénnych peptidov T bunkám.

Treba poznamenať, že aj keď sa molekuly MHC zvyčajne nazývajú antigény, vykazujú antigenicitu iba vtedy, keď sú rozpoznávané imunitným systémom geneticky odlišného organizmu a nie vlastným, napríklad počas alotransplantácie orgánov.

Prítomnosť génov v MHC, z ktorých väčšina kóduje imunologicky významné polypeptidy, naznačuje, že tento komplex sa vyvinul a vyvinul špecificky na implementáciu imunitných foriem ochrany.

Existujú tiež molekuly MHC triedy III, ale molekuly MHC triedy I a molekuly MHC triedy II sú z imunologického hľadiska najdôležitejšie.

vysoko polymorfný imunitný bunkový gén

2. Funkcie MHC

Molekuly MHC boli pôvodne identifikované podľa ich schopnosti spôsobiť odmietnutie transplantátu a v tele vykonávajú aj ďalšie biologicky dôležité funkcie. Po prvé, sú priamo zapojené do iniciácie imunitnej reakcie riadením molekúl, ktoré prezentujú antigén v imunogénnej forme na rozpoznanie cytotoxickými T bunkami a pomocnými T bunkami. Gény LMP a TAP sú v tomto procese zahrnuté ako pomocné látky pri tvorbe imunogénneho komplexu týchto molekúl s antigénom. Po druhé, MHC obsahuje gény, ktoré riadia syntézu imunoregulačných a efektorových molekúl – cytokínov TNF-alfa, TNF-beta a niektorých zložiek komplementu.

Treba poznamenať ich úlohu ako povrchových bunkových markerov rozpoznávaných cytotoxickými T-lymfocytmi a T-pomocníkmi v komplexe s antigénom. Molekuly kódované komplexom Tla (oblasť časti génov MHC) sa podieľajú na procesoch diferenciácie najmä v embryu, prípadne aj v placente. MHC sa podieľa na rôznych neimunologických procesoch, z ktorých mnohé sú sprostredkované hormónmi, ako je regulácia telesnej hmotnosti u myší alebo produkcia vajec u kurčiat. Molekuly MHC triedy I môžu byť súčasťou hormonálnych receptorov. Väzba inzulínu sa teda výrazne zníži, ak sa z bunkového povrchu odstránia antigény MHC triedy I, ale nie antigény triedy II. Okrem toho boli opísané asociácie MHC produktov s glukagónom, epidermálnym rastovým faktorom a gama-endorfínovými receptormi.

3. Antigény MHC, všeobecná charakteristika

Antigény hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) sú skupinou povrchových proteínov rôznych telesných buniek, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v bunkami sprostredkovaných imunitných odpovediach. MHC antigény sú kódované komplexom génov označených HLA u ľudí a H-2 u myší.

Pôvodne boli MHC molekuly (MHC antigény) identifikované podľa ich schopnosti vyvolať silné transplantačné reakcie. Ukázalo sa, že v každom druhu stavovcov existuje jedna skupina úzko prepojených genetických lokusov, ktorá má rozhodujúci význam pri transplantácii tkaniva z jedného jedinca na iného jedinca v rámci toho istého druhu (allotransplantácia). Hoci antigény MHC zohrávajú vedúcu úlohu pri odmietnutí transplantátu v prípade nesúladu medzi darcom a príjemcom pre tieto antigény, tento jav je len konkrétnym prípadom prejavu ich biologickej funkcie a názov MHC je spôsobený skutočnosťou, že práve pri transplantácii sa vedci prvýkrát stretli s prejavom funkcie génov a antigénov.histokompatibilita.

Povrchové receptory T-lymfocytov rozpoznávajú antigén len vtedy, ak je na bunkovom povrchu v kombinácii s MHC antigénmi, tento proces sa nazýva „prezentácia antigénu“. Molekuly MHC hrajú podobnú úlohu v reakcii B-buniek.

Teda okrem skutočnosti, že táto skupina spojených genetických lokusov (MHC) riadi imunitnú odpoveď na aloštepy, hrá táto skupina lokusov kľúčovú úlohu pri kontrole bunkových interakcií, ktoré sú základom fyziologických imunitných reakcií: MHC-kódované molekuly sa viažu na peptidové antigény, vďaka čomu sú tieto antigény rozpoznávané špecifickými receptormi T- a B-lymfocytov.

Mnohé vlastnosti spojené s MHC nie sú geneticky nedeliteľné a sú lokalizované v rôznych častiach genetickej mapy. MHC obsahuje tri triedy génov. Preto je obvyklé rozdeľovať produkty MHC na antigény triedy I, II a III. Mnohé črty MHC sú charakteristické skôr pre jednu alebo druhú triedu, aj keď je zrejmé, že do určitej miery sú niektoré vlastnosti charakteristické pre obe triedy. Rozdiely vo funkciách určených antigénmi triedy I a II sa odrážajú v štrukturálnych rozdieloch v hlavných podjednotkách antigénov.

Zistilo sa, že dve skupiny MHC antigénov (antigény MHC triedy I a antigény MHC triedy II) sa podieľajú na regulácii imunitnej odpovede. Tieto skupiny antigénov sa na bunkách tela prejavujú odlišne a hoci plnia rovnakú funkciu, existuje medzi nimi „distribúcia povinností“.

Antigény MHC triedy I sú antigény syntetizované samotnou bunkou (vírusové, nádorové, samomutované), zatiaľ čo antigény MHC triedy II sú exogénne (prichádzajúce zvonku) antigény.

Imunitná odpoveď proti antigénom, ktoré sú prezentované antigén prezentujúcimi bunkami T-helper bunkám, ako dôsledok fenoménu genetickej reštrikcie, sa vyvinie iba vtedy, ak majú antigén prezentujúce bunky histokompatibilné antigény triedy II vlastného genotypu.

Cytotoxické T-lymfocyty (T-killery) rozpoznávajú cieľové bunky len vtedy, ak majú na svojom povrchu antigény MHC I. triedy vlastného genotypu.

Keď bunky interagujúce v imunitnej odpovedi nesú rôzne MHC alely, imunitná odpoveď sa nevyvinie proti prezentovanému cudziemu antigénu (napríklad vírusovému alebo bakteriálnemu), ale proti rôznym MHC antigénom. Tento jav je základom skutočnosti, že MHC antigény zabezpečujú rozpoznanie „vlastného“ a „cudzieho“ v tele.

Vďaka uvedeným funkciám MHC antigénov sú teda exogénne antigény aj ich vlastné transformované bunky detegované a odstránené z tela.

4. MNS 1. trieda

Molekuly MHC 1. triedy sú exprimované na bunkovom povrchu a sú heterodimérom pozostávajúcim z jedného alfa ťažkého reťazca nekovalentne naviazaného na jednodoménový beta2-mikroglobulín, ktorý sa vo voľnej forme vyskytuje aj v krvnom sére, nazývajú sa klasické transplantačné antigény.

Ťažký reťazec pozostáva z extracelulárnej časti (tvoriacej tri domény: domény alfa1, alfa2 a alfa3), transmembránového segmentu a cytoplazmatickej koncovej domény. Každá extracelulárna doména obsahuje približne 90 aminokyselinových zvyškov a spolu môžu byť oddelené od povrchu bunky pôsobením papaínu.

Domény alfa2 a alfa3 majú každá jednu vnútroreťazcovú disulfidovú väzbu, ktorá tvorí slučku 63, respektíve 68 aminokyselinových zvyškov.

Doména alfa3 je homológna v aminokyselinovej sekvencii s doménami imunoglobulínu C a konformácia domény alfa3 sa podobá skladanej štruktúre imunoglobulínových domén.

Beta2-mikroglobulín (beta2-m) je nevyhnutný pre expresiu všetkých molekúl MHC I. triedy a má nezmenenú sekvenciu, no u myší sa vyskytuje v dvoch formách, líšia sa nahradením jednej aminokyseliny na pozícii 85. Tento proteín zodpovedá v štruktúry do C-domény imunoglobulínov. Beta2-mikroglobulín je tiež schopný nekovalentne interagovať s neklasickými molekulami triedy I, napríklad s CD1 génovými produktmi.

V závislosti od druhu a haplotypu je extracelulárna časť ťažkých reťazcov MHC I. triedy glykozylovaná v rôznej miere.

Transmembránový segment MHC triedy I pozostáva z 25 prevažne hydrofóbnych aminokyselinových zvyškov a pokrýva lipidovú dvojvrstvu, s najväčšou pravdepodobnosťou v alfa-helikálnej konformácii.

Hlavná vlastnosť molekúl triedy I - väzba peptidov (antigénov) a ich prezentácia v imunogénnej forme pre T bunky - závisí od domén alfa1 a alfa2. Tieto domény majú významné alfa-helikálne oblasti, ktoré pri vzájomnej interakcii vytvárajú predĺženú dutinu (štrbinu), ktorá slúži ako väzbové miesto pre spracovaný antigén. Výsledný antigénový komplex s doménami alfa1 a alfa2 určuje jeho imunogenicitu a schopnosť interagovať s receptormi T-buniek rozpoznávajúcimi antigén.

Trieda I zahŕňa antigény A, antigény AB a antigény AC.

Antigény triedy I sú prítomné na povrchu všetkých jadrových buniek a krvných doštičiek.

5. MHC 2. trieda

Molekuly MHC triedy II sú heterodiméry vytvorené z nekovalentne spojených ťažkých alfa a ľahkých beta reťazcov.

Množstvo faktov naznačuje úzku podobnosť alfa a beta reťazcov z hľadiska ich všeobecnej štruktúry. Extracelulárna časť každého z reťazcov je zložená do dvoch domén (alpha1, alfa2 a beta1, beta2, v tomto poradí) a spojená krátkym peptidom s transmembránovým segmentom (dĺžka približne 30 aminokyselinových zvyškov). Transmembránový segment prechádza do cytoplazmatickej domény obsahujúcej približne 10-15 zvyškov.

Antigén viažuca oblasť molekúl MHC triedy II je tvorená alfa-helikálnymi oblasťami interagujúcich reťazcov podobných molekulám triedy I, avšak s jedným podstatným rozdielom: dutina viažuca antigén u molekúl MHC triedy II nie je tvorená dvoma doménami jednej. alfa reťazcom, ale dvoma doménami rôznych reťazcov - alfa1 a beta1 doménou.

Všeobecná štruktúrna podobnosť medzi týmito dvoma triedami molekúl MHC je evidentná. Ide o jednotnosť priestorovej organizácie celej molekuly, počet domén (štyri), konformačnú štruktúru miesta viažuceho antigén, blízko móla. hmotnosť.

V štruktúre molekúl triedy II je dutina viažuca antigén otvorenejšia ako v molekulách triedy I, takže sa do nej zmestia dlhšie peptidy.

Najdôležitejšou funkciou MHC (HLA) antigénov triedy II je zabezpečiť interakciu medzi T-lymfocytmi a makrofágmi počas imunitnej odpovede. T-pomocníci rozpoznávajú cudzí antigén až po jeho spracovaní makrofágmi v kombinácii s antigénmi HLA triedy II a objavením sa tohto komplexu na povrchu makrofágov.

Antigény triedy II sú prítomné na povrchu B lymfocytov, aktivovaných T lymfocytov, monocytov, makrofágov a dendritických buniek.

6. MHC 3. trieda

Gény MHC triedy III, ktoré sa nachádzajú v skupine génov MHC alebo sú s ňou úzko spojené, kontrolujú niektoré zložky komplementu C4 a C2, ako aj faktor B nachádzajúci sa v plazme a na povrchu niektorých buniek. A na rozdiel od molekúl MHC triedy I a triedy II sa nezúčastňujú na riadení imunitnej odpovede.

7. MHC imunobiologické vlastnosti komplexu

Štúdium expresie molekúl MHC triedy I a II na rôznych typoch buniek odhalilo širšiu tkanivovú distribúciu molekúl triedy I v porovnaní s molekulami triedy II. Zatiaľ čo molekuly triedy I sú exprimované na takmer všetkých študovaných bunkách, molekuly triedy II sú exprimované hlavne na imunokompetentných bunkách alebo bunkách, ktoré sú relatívne nešpecificky zapojené do tvorby imunitnej odpovede, ako sú epitelové bunky.

Zastúpenie molekúl triedy I na takmer všetkých typoch buniek koreluje s dominantnou úlohou týchto molekúl pri alogénnom odmietnutí štepu. Molekuly triedy II sú menej aktívne v procese odmietnutia tkaniva. Porovnávacie údaje o stupni účasti molekúl I. a II. triedy MHC v niektorých imunitných odpovediach ukazujú, že niektoré vlastnosti MHC sú viac spojené s jednou z tried, zatiaľ čo iné sú charakteristickým znakom oboch tried.

8. Organizácia genómu MHC: všeobecná charakteristika

Hlavný komplex histokompatibility sa nachádza na 6. chromozóme u ľudí a na 17. chromozóme u myší a zaberá významnú časť DNA, vrátane až 4 x 106 párov báz alebo približne 50 génov. Hlavnou črtou komplexu je výrazná polygenita (prítomnosť niekoľkých nealelických úzko prepojených génov, ktorých proteínové produkty sú štrukturálne podobné a vykonávajú identické funkcie) a výrazný polymorfizmus – prítomnosť mnohých alelických foriem toho istého génu. Všetky gény komplexu sa dedia kodominantným spôsobom.

Polygénnosť a polymorfizmus (štrukturálna variabilita) určujú antigénnu individualitu jedincov daného druhu.

Všetky gény MHC sú rozdelené do troch skupín. Každá skupina zahŕňa gény, ktoré riadia syntézu polypeptidov jednej z troch tried MHC (I, II a III). Medzi molekulami prvých dvoch tried sú výrazné štrukturálne rozdiely, ale zároveň sú podľa všeobecného plánu štruktúry všetky rovnakého typu. Zároveň sa nezistila žiadna funkčná alebo štruktúrna podobnosť medzi génovými produktmi triedy III na jednej strane a triedami I a II na druhej strane. Skupina viac ako 20 génov triedy III je vo všeobecnosti funkčne izolovaná – niektoré z týchto génov kódujú napríklad proteíny komplementového systému (C4, C2, faktor B) alebo molekuly zapojené do spracovania antigénu.

Oblasť lokalizácie génov kódujúcich komplex myších molekúl MHC je označená ako H-2, pre ľudí - HLA.

Zoznam použitej literatúry

1. Voronin E.S., Petrov A.M., Serykh M.M., Devrishov D.A. Imunológia - M.: Kolos-Press. 2002 408 l.

2. Sochnev A.M., Alekseev L.P., Tananov A.T. Antigény HLA systému pri rôznych ochoreniach a transplantáciách. - Riga, 1987.

3. Zaretskaya Yu.M., Klinická imunogenetika. - M.: Medicína. 1983. - 208 s.

4. Yarilin A.A. Základy imunológie - Medicína, 1999 305s.

5. Imunológia. VG Galaktionov Vydavateľstvo: MGU, 1998 - 480. roky.

6. Imunológia. A. Roit, J. Brostoff, D. Mail Vydavateľstvo: Mir 2001 592.

Hostené na Allbest.ru

Podobné dokumenty

História objavu vitamínu K, jeho hlavné formy, fyzikálno-chemické vlastnosti, zdroje a metabolizmus. Výmena vitamínu K v tele, účasť na zrážaní krvi. Preventívne a liečebné využitie vitamínu K pri ochoreniach pečene, žalúdka a čriev.

abstrakt, pridaný 22.05.2013


Mechanizmy regulácie imunitnej odpovede a neuroimunitnej interakcie. Glukokortikoidné hormóny a imunologické procesy. Neuropeptidy a regulácia imunitnej odpovede. Regulácia imunitnej odpovede adrenokortikotropným hormónom, tyreotropínom, somatotropínom.

prezentácia, pridané 20.04.2015


Štúdium vlastností centrálnej modulácie funkcií imunitného systému prostredníctvom centrálne podmienených zmien hladiny rôznych hormónov v krvi. Opis spôsobov a mechanizmov regulácie imunitnej odpovede. Hormonálna regulácia imunitnej odpovede.

prezentácia, pridané 17.05.2015


Definícia pojmu imunitná odpoveď organizmu. Spôsoby a mechanizmy regulácie imunitnej odpovede pomocou neurotransmiterov, neuropeptidov a hormónov. Základné bunkové regulačné systémy. Glukokortikoidné hormóny a imunologické procesy v tele.

prezentácia, pridané 20.05.2015


Hlavné mozgové štruktúry, ktoré regulujú intenzitu imunitnej odpovede: zadné a predné hypotalamické pole, hipokampus, retikulárna formácia stredného mozgu, jadrá raphe a amygdaly. Regulácia imunitnej odpovede arginín-vazopresínom a oxytocínom.

prezentácia, pridané 04.06.2015


Spôsoby a mechanizmy regulácie imunitnej odpovede. Neuroimunitná interakcia, jej smery a princípy. Regulácia imunitnej odpovede adrenokortikotropným hormónom, tyreotropínom, somatotropínom. Glukokortikoidné hormóny a imunologické procesy.

prezentácia, pridané 3.11.2015


Vlastnosti a biochemický základ patogenézy aterosklerózy. Vzťah medzi zápalom a aterosklerózou, jeho úloha pri vzniku ochorenia. Pôsobenie na procesy bunkovej adaptácie vírusov a toxínov, zmeny vo funkcii génov, deštrukcia bunkových membrán.

správa, doplnené 02.12.2010


Pojem imunitnej odpovede organizmu, regulácia jej intenzity neurohumorálnym spôsobom. Vlastnosti implementácie modulácie funkcií imunitného systému. Nervová a humorálna regulácia imunitnej odpovede. Mechanizmus neuroimunitnej interakcie.

prezentácia, pridané 13.04.2015


Spôsoby a mechanizmy regulácie imunitnej odpovede: preimúnne (prenikanie antigénu do tkanív a sorpcia antigénu v lymfoidnom tkanive) a imunitné. Neuropeptidy, sympatické a parasympatické oddelenia autonómneho nervového systému a regulácia imunitnej odpovede.

prezentácia, pridané 23.12.2014


Primárne a vrodené poruchy normálneho imunitného stavu spôsobené poruchou jedného alebo viacerých mechanizmov imunitnej odpovede. Faktory určujúce nešpecifickú rezistenciu. Pôsobenie hormónov, neurotransmiterov a peptidov na bunky.