Die Fettsäureoxidation kann pathologisch erhöht oder pathologisch verringert sein.

Zunahme die Geschwindigkeit der Fettsäureoxidation, insbesondere bei einem Mangel an Kohlenhydraten, tritt auf:

1. Beim Verzehr von fettreichen Lebensmitteln.

2. Während des Fastens.

3. Bei Diabetes.

Dabei entsteht eine Vielzahl von Ketonkörpern aus Acetyl-CoA, das bei der β-Oxidation von Fettsäuren in der Leber entsteht. Die Ansammlung von Ketonkörpern führt zu einer Azidose und wird Ketose genannt.

Abfall Die Geschwindigkeit der Fettsäureoxidation wird beobachtet bei:

1. Mangel an Carnitin. Es wird bei Neugeborenen beobachtet, häufiger bei Frühgeborenen. Es wird entweder durch eine Verletzung der Carnitin-Biosynthese oder durch dessen „Austritt“ in die Nieren verursacht.

Symptome:

· Anfälle von Hypoglykämie, die aufgrund einer Abnahme der Glukoneogenese infolge einer Störung der Oxidation von Fettsäuren auftreten;

· Abnahme der Synthese von Ketonkörpern, begleitet von einem Anstieg des Gehalts an freien Fettsäuren im Blutplasma;

Myasthenia gravis (Muskelschwäche);

· Ansammlung von Lipiden.

Behandlung: Carnitin oral einnehmen.

2. Reduzierte Aktivität der Carnitin-Palmitoyltransferase.

In der Leber kommt es zu einer Hypoglykämie und einer Verringerung des Gehalts an Ketonkörpern im Blutplasma.

In den Muskeln kommt es zu einer Störung der Oxidation von Fettsäuren, was zu Muskelschwäche und der Entwicklung einer Myoglobinurie führt.

3. Dicarbonsäureurie.

Das Hauptsymptom ist die Ausscheidung von C 6 -C 10-Dicarbonsäuren und es entwickelt sich eine Hypoglykämie, die nicht mit einem Anstieg der Ketonkörper einhergeht.

Ätiologie: Fehlen der Acetyl-CoA-Dehydrogenase mittelkettiger Fettsäuren in den Mitochondrien, die zu mittelkettigen Dicarbonsäuren verkürzt werden und vom Körper ausgeschieden werden.

Tritt beim Menschen nach dem Verzehr unreifer Ackee-Früchte auf, die das Toxin Hypoglycin enthalten, das die Acyl-CoA-Dehydrogenase inaktiviert, was zu einer Hemmung des β-Oxidationsprozesses führt.

5. Zellweger-Syndrom (zerebrohepatorenales Syndrom).

Es handelt sich um eine seltene Erbkrankheit, bei der Peroxisomen in allen Geweben fehlen. Bei Patienten mit Zellweger-Syndrom reichern sich C 26 -C 28-Polyensäuren im Gehirn an, weil Aufgrund des Fehlens von Peroxisomen unterliegen sie keiner Oxidation langkettiger Fettsäuren.

6. Refsum-Krankheiten.

Seltene neurologische Erkrankung. Verbunden mit einer angeborenen Störung des α-Oxidationssystems, die zur Ansammlung von Phytansäure im Gewebe führt, die das β-Oxidationssystem blockiert.

Bestimmung des Gesamtlipidspiegels im Blutplasma (Serum) mittels Farbreaktion mit einem Sulfophosphovanilin-Reagenz

Gesamtlipide sind ein verallgemeinertes Konzept, das nicht veresterte Fettsäuren, Triglyceride, Phospholipide, freies und verestertes Cholesterin sowie Sphingomyeline umfasst.

Das Prinzip der Methode: Die Abbauprodukte ungesättigter Lipide bilden mit dem Reagenz (bestehend aus Schwefelsäure, Orthophosphorsäure und Vanillin) eine Verbindung, deren Farbintensität proportional zum Gehalt an Gesamtlipiden im Blutserum ist.

Reagenzien:

1. Konzentrierte Schwefelsäure;

2. Phosphorovanilin-Mischung. 4 Volumenteile konzentrierte Orthophosphorsäure werden mit einem Volumenteil 6 g/l Vanillinlösung vermischt. Die Mischung wird in einem dunklen Glasbehälter bei Raumtemperatur aufbewahrt.

3. Triolein-Standardlösung, 8 g/l.

Fortschritt der Bestimmung

Zu 0,02 ml Blutserum 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzufügen. Der Inhalt wird gemischt und für 15 Minuten in ein kochendes Wasserbad gelegt. Nach dem Abkühlen des Hydrolysats werden 0,1 ml (Kontrollprobe 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure) abgemessen und in andere Reagenzgläser mit 1,5 ml Phosphovanillin-Reagenz überführt. Nach dem Mischen werden die Proben 50 Minuten lang an einem dunklen Ort bei Raumtemperatur inkubiert. Die optische Dichte der Probe (A 1) und der Referenzlösung (A 2) wird auf einem Photokolorimeter bei einer Wellenlänge von 510-540 nm in einer Küvette mit einer Schichtdicke von 10 mm gegen die Kontrolllösung gemessen. Die Berechnung erfolgt nach der Formel: .

Normaler Gehalt im Blutserum: 4 - 8 g/l.

Klinische und diagnostische Bedeutung. Veränderungen im Blutspiegel der quantitativen und qualitativen Komponenten dieses Indikators werden bei vielen Krankheiten und pathologischen Zuständen beobachtet, die in diesem Handbuch nicht behandelt werden. Bezogen auf die Muskelaktivität ist nach längerer körperlicher Aktivität ein Anstieg dieses Indikators zu beobachten, der zeigt, inwieweit der Fettstoffwechsel in die Energieversorgung der Muskelaktivität eingebunden ist. Darüber hinaus überschreitet der Wert dieses Indikators in der Regel nicht die Referenzgrenzen. Aussagekräftiger ist die Bestimmung der Dynamik von Veränderungen bei körperlicher Aktivität, den Komponenten dieses Indikators.

BIOSYNTHESE VON LIPIDEN

Zur Bildung von Speicherformen ist die Lipidbiosynthese (Lipogenese) notwendig. Die Lipidbiosynthese beginnt mit der Biosynthese von Fettsäuren.

Biosynthese von Fettsäuren

Das Fettsäuresynthesesystem befindet sich in der löslichen zytoplasmatischen Fraktion vieler Organe und Gewebe, beispielsweise der Leber, der Nieren, der Brustdrüse und des Fettgewebes.

Die Biosynthese von Fettsäuren erfolgt unter Beteiligung von:

1. NADPH∙H +;

5. Acetyl-CoA als Substrat und Palmitinsäure als Endprodukt.

Merkmale der Fettsäurebiosynthese

Die Fettsäuresynthese ist keine einfache Umkehrung von β-Oxidationsreaktionen. Die wichtigsten Merkmale sind die folgenden:

1. Die Synthese von Fettsäuren erfolgt im Zytoplasma, im Gegensatz zum Abbau in den Mitochondrien.

2. Zwischenprodukte der Fettsäuresynthese sind kovalent an die Sulfhydrylgruppen des Acyltransferproteins (ATP) gebunden.

3. Viele Enzyme für die Synthese von Fettsäuren in höheren Organismen und beim Menschen sind in einem Multienzymkomplex namens Fettsäuresynthetase organisiert.

4. Acetyl-CoA selbst wird nur als Primer verwendet.

5. Die wachsende Fettsäurekette wird durch direkte Zugabe von aus Acetyl-CoA abgeleiteten Zwei-Kohlenstoff-Komponenten verlängert. Der aktivierte Donor von Zwei-Kohlenstoff-Komponenten im Elongationsstadium ist Malonyl-CoA. Die Elongationsreaktion wird durch die Freisetzung von CO 2 ausgelöst.

6. Die Rolle eines Reduktionsmittels bei der Synthese von Fettsäuren spielt NADPH·H +.

7. Die Fettsäuresynthese ist ein zyklischer Prozess, der auf der Oberfläche der Fettsäuresynthetase abläuft.

8. Die Dehnung unter Einwirkung des Fettsäure-Synthetase-Komplexes stoppt im Stadium der Palmitatbildung (C 16). Die weitere Verlängerung und Einführung von Doppelbindungen erfolgt durch andere Enzymsysteme.

Stadien der Fettsäurebiosynthese

Stufe I – Transport von Acetyl-CoA von den Mitochondrien zum Zytoplasma

Fettsäuren werden im Zytoplasma synthetisiert und Acetyl-CoA wird aus Pyruvat in den Mitochondrien gebildet. Die Mitochondrienmembran ist für Acetyl-CoA nicht durchlässig, daher wird der Transport von Acetyl-CoA durch die Membran durch spezielle Mechanismen sichergestellt. Die Rolle von Carnitin beim Transport von Acetyl-CoA ist nicht groß, da es nur langkettige Fettsäuren transportiert. Dieses Problem wird durch die Synthese von Citrat gelöst.

Mitochondrien-Zytoplasma

Acetyl-CoA + Oxalacetat Acetyl-CoA + Oxalacetat + ADP + Pn

HO – C – COOH Citrat + ATP + HSKoA

CH 2 - COOH

Reis. 20. Schema des Acetyl-CoA-Transports durch die Mitochondrienmembran

Citrat entsteht in der mitochondrialen Matrix durch Kondensation von Acetyl-CoA und Oxalacetat. Anschließend diffundiert es in das Zytoplasma, wo es durch Citrat-Lyase gespalten wird. Somit werden Acetyl-CoA und Oxalacetat mit einem einzigen ATP-Molekül von den Mitochondrien in das Zytoplasma übertragen.

Quellen von NADPH H+ für die Fettsäurebiosynthese

Oxalacetat, das durch die Übertragung von Acetyl-CoA in das Zytoplasma entsteht, muss in das Mitochondrium zurückgeführt werden. Dieser Prozess ist mit der Bildung von NADPH·H + verbunden. Die Reaktion findet im Zytoplasma statt und erfolgt in 2 Stufen:

1. Oxalacetat + NADH + Malat + NAD +

MDH (decarboxylierend)

2. Malat + NADP + Pyruvat + CO 2 + NADPH H +

Das resultierende Pyruvat diffundiert leicht in die Mitochondrien, wo es durch Pyruvatcarboxylase (unter Aufwand von ATP-Energie) zu Oxalacetat carboxyliert wird.

Pyruvat + HCO 3 - + ATP Oxalacetat + ADP + Ph n

Die normale Fettoxidation im Körper steht in engem Zusammenhang mit dem Krebszyklus. Der Hauptweg der Oxalacetatbildung ist die Carboxylierung von PVK. Um 1,5 g Fettsäuren zu verbrennen, wird 1 g Kohlenhydrate benötigt. Daher gibt es unter Biochemikern ein Sprichwort: „Fette verbrennen in den Flammen von Kohlenhydraten.“

Das bei dieser Reaktion synthetisierte Oxalacetat reagiert dann mit Acetyl-CoA unter Bildung von Citrat, das im TCA-Zyklus oxidiert wird.

Somit wird für jedes Molekül Acetyl-CoA, das von den Mitochondrien zum Zytoplasma gelangt, ein Molekül NADPH·H + gebildet. Folglich werden während des Übergangs von 8 Molekülen Acetyl-CoA, die für die Synthese von Palmitinsäure notwendig sind, 8 Moleküle NADPH·H + gebildet. Weitere 6 für diesen Prozess erforderliche Moleküle werden im Pentosephosphatweg erzeugt.

Stufe II – Bildung von Malonyl-CoA.

Es ist die erste Reaktion in der Biosynthese von Fettsäuren. Katalysiert durch das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase. Das Coenzym ist Biotin. Die Reaktion besteht aus der Carboxylierung von Acetyl-CoA, die CO2-Quelle ist Bicarbonat.

C = O + HCO 3 - + ATP E– Biotin CH 2 + ADP + H 3 PO 4

Acetyl-CoA Malonyl-CoA

Reis. 21. Carboxylierung von Acetyl-CoA (Coenzym der Acetyl-CoA-Carboxylase ist Biotin)

Malonyl-CoA ist im Wesentlichen aktiviertes Acetyl-CoA. Energie wird in Form einer Carboxylgruppe vorab gespeichert und bei der Decarboxylierung direkt bei der Biosynthese von Fettsäuren freigesetzt. Bei der weiteren Biosynthese von Fettsäuren wird Acetyl-CoA als Primer verwendet, und die Synthese selbst geht von Malonyl-CoA aus.

Stufe III – Biosynthese von Fettsäuren.

Knoop stellte 1904 die Hypothese der β-Oxidation von Fettsäuren auf, basierend auf Experimenten zur Fütterung verschiedener Fettsäuren an Kaninchen, bei denen ein Wasserstoffatom in der terminalen Methylgruppe (am ω-Kohlenstoffatom) durch einen Phenylrest (C 6) ersetzt wurde H 5 -).

Knoop vermutete, dass die Oxidation des Fettsäuremoleküls im Körpergewebe in der β-Position erfolgt; Dadurch kommt es zu einem sequenziellen Abschneiden von Zwei-Kohlenstoff-Fragmenten aus dem Fettsäuremolekül auf der Seite der Carboxylgruppe.

Fettsäuren, die zu den natürlichen Fetten von Tieren und Pflanzen gehören, gehören zu einer Reihe mit einer geraden Anzahl von Kohlenstoffatomen. Jede dieser Säuren, die ein Paar Kohlenstoffatome entfernt, durchläuft letztendlich die Stufe der Buttersäure, die nach der nächsten β-Oxidation Acetessigsäure ergeben sollte. Letzteres wird dann zu zwei Molekülen Essigsäure hydrolysiert.

Die von Knoop vorgeschlagene Theorie der β-Oxidation von Fettsäuren hat bis heute nicht an Bedeutung verloren und ist weitgehend die Grundlage moderner Vorstellungen über den Mechanismus der Fettsäureoxidation.

Moderne Ideen zur Fettsäureoxidation

Es wurde festgestellt, dass die Oxidation von Fettsäuren in Zellen in Mitochondrien unter Beteiligung eines Multienzymkomplexes erfolgt. Es ist auch bekannt, dass Fettsäuren zunächst unter Beteiligung von ATP und HS-KoA aktiviert werden; CoA-Ester dieser Säuren dienen als Substrate in allen nachfolgenden Stufen der enzymatischen Oxidation von Fettsäuren; Auch die Rolle von Carnitin beim Transport von Fettsäuren vom Zytoplasma zu den Mitochondrien wurde geklärt.

Der Prozess der Fettsäureoxidation besteht aus den folgenden Hauptschritten.

Aktivierung von Fettsäuren und deren Eindringen vom Zytoplasma in die Mitochondrien. Die Bildung der „aktiven Form“ einer Fettsäure (Acyl-CoA) aus Coenzym A und einer Fettsäure ist ein endergonischer Prozess, der durch die Nutzung von ATP-Energie erfolgt:

Die Reaktion wird durch Acyl-CoA-Synthetase katalysiert. Es gibt mehrere solcher Enzyme: Eines davon katalysiert die Aktivierung von Fettsäuren mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein anderes mit 4 bis 12 Atomen und das dritte mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen.

Wie bereits erwähnt, findet die Oxidation von Fettsäuren (Acyl-CoA) in Mitochondrien statt. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass die Fähigkeit von Acyl-CoA, vom Zytoplasma in die Mitochondrien einzudringen, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base, Carnitin (γ-Trimethylamino-β-hydroxybutyrat), stark zunimmt. Acyl-CoA bildet in Verbindung mit Carnitin unter Beteiligung eines spezifischen zytoplasmatischen Enzyms (Carnitin-Acyl-CoA-Transferase) Acylcarnitin (einen Ester aus Carnitin und einer Fettsäure), das die Fähigkeit besitzt, in die Mitochondrien einzudringen:

Nachdem Acylcarnitin die Mitochondrienmembran passiert hat, kommt es zu einer Rückreaktion – der Spaltung von Acylcarnitin unter Beteiligung von HS-CoA und der mitochondrialen Carnitin-Acyl-CoA-Transferase:

In diesem Fall kehrt Carnitin in das Zytoplasma der Zelle zurück und Acyl-CoA wird in den Mitochondrien oxidiert.

Erste Stufe der Dehydrierung. Acyl-CoA unterliegt in Mitochondrien hauptsächlich einer enzymatischen Dehydrierung;

In diesem Fall verliert Acyl-CoA zwei Wasserstoffatome in der α- und β-Position und wird zum CoA-Ester einer ungesättigten Säure:

Es scheint mehrere FAD-haltige Acyl-CoA-Dehydrogenasen zu geben, von denen jede eine Spezifität für Acyl-CoA mit einer bestimmten Kohlenstoffkettenlänge aufweist.

Hydratationsphase. Ungesättigtes Acyl-CoA (Enoyl-CoA) bindet unter Beteiligung des Enzyms Enoyl-CoA-Hydratase ein Wassermolekül. Dadurch entsteht β-Hydroxyacyl-CoA:

Zweite Stufe der Dehydrierung. Das resultierende β-Hydroxyacyl-CoA wird dann dehydriert. Diese Reaktion wird durch NAD-abhängige Dehydrogenasen katalysiert. Die Reaktion verläuft nach folgender Gleichung:

Bei dieser Reaktion interagiert β-Ketoacyl-CoA mit Coenzym A. Dadurch wird β-Ketoacyl-CoA gespalten und es entsteht ein um zwei Kohlenstoffatome verkürztes Acyl-CoA und ein Zwei-Kohlenstoff-Fragment in Form von Acetyl-CoA . Diese Reaktion wird durch Acetyl-CoA-Acyltransferase (oder Thiolase) katalysiert:

Das resultierende Acetyl-CoA wird im Tricarbonsäurezyklus (Krebs-Zyklus) oxidiert, und Acyl-CoA, verkürzt um zwei Kohlenstoffatome, durchläuft erneut wiederholt den gesamten β-Oxidationsweg, bis Butyryl-CoA (4-Kohlenstoff-Verbindung) entsteht ), das wiederum zu zwei Molekülen Acetyl-CoA oxidiert wird (siehe Diagramm).

Beispielsweise werden bei Palmitinsäure (C 16) 7 Oxidationszyklen wiederholt. Erinnern wir uns daran, dass bei der Oxidation einer Fettsäure mit n Kohlenstoffatomen n/2 - 1 Zyklen der β-Oxidation auftreten (d. h. ein Zyklus weniger als n/2, da bei der Oxidation von Butyryl-CoA sofort zwei Moleküle Acetyl entstehen). -CoA) und es werden insgesamt n/2 Moleküle Acetyl-CoA erhalten.

Daher kann die Gesamtgleichung für die p-Oxidation von Palmitinsäure wie folgt geschrieben werden:

Palmitoyl-CoA + 7 FAD + 7 NAD + 7H 2 O + 7HS-KoA -> 8 Acetyl-CoA + 7 FADH 2 + 7 NADH 2 .

Energieausgleich. Mit jedem Zyklus der β-Oxidation werden 1 Molekül FADH 2 und 1 Molekül NADH 2 gebildet. Letztere ergeben im Prozess der Oxidation in der Atmungskette und der damit verbundenen Phosphorylierung: FADH 2 – zwei ATP-Moleküle und NADH 2 – drei ATP-Moleküle, d.h. insgesamt werden in einem Zyklus 5 ATP-Moleküle gebildet. Bei der Palmitinsäureoxidation finden 7 Zyklen der β-Oxidation (16/2 – 1 = 7) statt, was zur Bildung von 5X7 = 35 ATP-Molekülen führt. Bei der β-Oxidation von Palmitinsäure entstehen Acetyl-CoA-Moleküle, von denen jedes beim Verbrennen im Tricarbonsäurezyklus 12 ATP-Moleküle produziert und 8 Moleküle 12X8 = 96 ATP-Moleküle produzieren.

Insgesamt entstehen also bei vollständiger Oxidation der Palmitinsäure 35 + 96 = 131 ATP-Moleküle. Unter Berücksichtigung eines ATP-Moleküls, das ganz am Anfang für die Bildung der aktiven Form der Palmitinsäure (Palmitoyl-CoA) aufgewendet wird, beträgt die Gesamtenergieausbeute für die vollständige Oxidation eines Palmitinsäuremoleküls unter Tierbedingungen jedoch 131-1 = 130 ATP-Moleküle (beachten Sie, dass bei vollständiger Oxidation eines Glukosemoleküls nur 36 ATP-Moleküle entstehen).

Es wird berechnet, dass, wenn die Änderung der freien Energie des Systems (ΔG) bei vollständiger Verbrennung eines Palmitinsäuremoleküls 9797 kJ beträgt und die energiereiche terminale Phosphatbindung von ATP durch einen Wert von etwa 34,5 kJ gekennzeichnet ist, Dann stellt sich heraus, dass etwa 45 % der gesamten potenziellen Energie der Palmitinsäure bei ihrer Oxidation im Körper für die Resynthese von ATP genutzt werden können und der verbleibende Teil offenbar als Wärme verloren geht.

Ungesättigte höhere Fettsäuren (Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure usw.) werden vorab zu gesättigten Säuren reduziert.

Neben der β-Oxidation, die den Hauptprozess des Fettsäureabbaus bei Tieren und Menschen darstellt, gibt es auch die α-Oxidation und die ω-Oxidation. α-Oxidation findet sowohl bei Pflanzen als auch bei Tieren statt, der gesamte Prozess findet jedoch in Peroxisomen statt. ω-Oxidation kommt bei Tieren (Wirbeltieren) seltener vor und kommt hauptsächlich bei Pflanzen vor. Der Prozess der ω-Oxidation findet im endoplasmatischen Retikulum (ER) statt.

Geschichte

Die β-Oxidation wurde 1904 von einem deutschen Chemiker entdeckt Franz Knoop (Franz Knoop) in Experimenten mit der Fütterung von Hunden mit verschiedenen Fettsäuren, bei denen ein Wasserstoffatom am terminalen ω-C-Kohlenstoffatom der Methylgruppe -CH 3 durch einen Phenylrest -C 6 H 5 ersetzt wurde.

Franz Knoop vermutete, dass die Oxidation eines Fettsäuremoleküls im Körpergewebe in der β-Position erfolgt. Dadurch werden auf der Seite der Carboxylgruppe nacheinander Zwei-Kohlenstoff-Fragmente vom Fettsäuremolekül abgespalten.

Die von F. Knoop vorgeschlagene Theorie der β-Oxidation von Fettsäuren diente weitgehend als Grundlage für moderne Vorstellungen über den Mechanismus der Fettsäureoxidation.

Metabolische Prozesse

Bei der β-Oxidation handelt es sich um eine Abfolge von Prozessen:

Aktivierung von Fettsäuren

Fettsäuren, die in der Zelle durch Hydrolyse von Triacylglyceriden entstehen oder aus dem Blut in die Zelle gelangen, müssen aktiviert werden, da sie selbst stoffwechselinerte Substanzen sind und daher keinen biochemischen Reaktionen, einschließlich Oxidation, unterliegen können. Der Prozess ihrer Aktivierung erfolgt im Zytoplasma unter Beteiligung von ATP, Coenzym A (HS-CoA) und Mg 2+-Ionen. Die Reaktion wird durch das Enzym langkettige Fettsäure-Acyl-CoA-Synthetase katalysiert ( Langkettige Fettsäure-CoA-Ligase, EC 6.2.1.3), der Prozess ist endergonisch, das heißt, er erfolgt durch die Nutzung der Hydrolyseenergie des ATP-Moleküls:

R − C O O H + A T P + C o A − S H → M g 2 + R − C O S − C o A + A M P + H 4 P 2 O 7 . (\displaystyle (\mathsf (R-COOH+ATP+CoA-SH(\xrightarrow[()](Mg^(2+)))R-COS-CoA+AMP+H_(4)P_(2)O_( 7))).)

Acyl-CoA-Synthetasen kommen sowohl im Zytoplasma als auch in der mitochondrialen Matrix vor. Diese Enzyme unterscheiden sich in ihrer Spezifität für Fettsäuren mit unterschiedlichen Kohlenwasserstoffkettenlängen. Fettsäuren mit kurzer und mittlerer Kettenlänge (von 4 bis 12 Kohlenstoffatomen) können durch Diffusion in die mitochondriale Matrix eindringen. Die Aktivierung dieser Fettsäuren erfolgt in der mitochondrialen Matrix.

Langkettige Fettsäuren, die im menschlichen Körper vorherrschen (12 bis 20 Kohlenstoffatome), werden durch Acyl-CoA-Synthetasen aktiviert, die sich auf der Außenseite der mitochondrialen Außenmembran befinden.

Das bei der Reaktion freigesetzte Pyrophosphat wird durch das Enzym Pyrophosphatase (EC 3.6.1.1) hydrolysiert:

H 4 P 2 O 7 + H 2 O → 2 H 3 P O 4. (\displaystyle (\mathsf (H_(4)P_(2)O_(7)+H_(2)O\rightarrow 2H_(3)PO_(4))).)

In diesem Fall verschiebt sich das Reaktionsgleichgewicht in Richtung der Bildung von Acyl-CoA.

Da der Prozess der Aktivierung von Fettsäuren im Zytoplasma stattfindet, ist der Transport von Acyl-CoA durch die Membran in die Mitochondrien notwendig.

Transport von Fettsäuren durch die Mitochondrienmembran

Carnitin-Transportsystem. Das Diagramm zeigt die Struktur und den Mechanismus des Transports von Fettsäuren in Form von Acyl-CoA. Freie Fettsäuren (FFA) mit kleiner und mittlerer Kettenlänge in Form von Acyl-CoA-Estern diffundieren leicht durch Mitochondrienmembranen, die meisten dieser Fettsäuren haben jedoch eine lange Kohlenwasserstoffkette, die keinen freien Durchgang durch sie ermöglicht. Dies erfordert einen Trägerstoff, dessen Rolle Carnitin spielt – 1 . Auf der Oberfläche der äußeren Membran des Mitochondriums befindet sich ein Enzym – Carnitin-Palmitoyltransferase I (CPT1), das freies Carnitin zu Acylcarnitin (Carnitin-COR) acyliert – 2 , das anschließend durch die äußere Membran diffundiert und in den Zwischenmembranraum eindringt. Die innere Membran der Mitochondrien ist für Acylcarnitin undurchlässig; um sie zu passieren, gibt es eine Carnitin-Acylcarnitin-Translokase (CACT), die den Transport in die Matrix ermöglicht. Als nächstes durchläuft Acylcarnitin den umgekehrten Prozess – die Spaltung unter der Wirkung des Enzyms Carnitin-Palmitoyltransferase II (CPT2) und Coframent A in freies Carnitin und Acyl-CoA, das in die β-Oxidation übergeht. Kostenloses Carnitin 1 wird von derselben Translokase durch die innere Membran in den Intermembranraum des Mitochondriums transportiert und diffundiert dann in das Zytoplasma.

Der Transport langkettiger Fettsäuren durch die dichte Mitochondrienmembran wird durch Carnitin vermittelt. In der äußeren Membran der Mitochondrien befindet sich das Enzym Carnitin-Acyltransferase I (Carnitin-Palmitoyltransferase I, CPT1, EC 2.3.1.21), das die Reaktion unter Bildung von Acylcarnitin katalysiert (die Acylgruppe wird vom Schwefelatom von CoA auf die Hydroxylgruppe übertragen). Gruppe von Carnitin, um Acylcarnitin (Carnitin-COR) zu bilden, das durch die innere Mitochondrienmembran diffundiert:

R-CO~SCoA + Carnitin ↔ Carnitin-COR + CoA-SH

Das entstehende Acylcarnitin gelangt durch den Zwischenmembranraum zur Außenseite der Innenmembran und wird durch das Enzym Carnitin-Acylcarnitin-Translokase (CACT) transportiert.

Nachdem Acylcarnitin (Carnitin-COR) die Mitochondrienmembran passiert hat, kommt es zu einer Rückreaktion – der Spaltung von Acylcarnitin unter Beteiligung von CoA-SH und dem Enzym mitochondriale Carnitin-Acyl-CoA-Transferase oder Carnitin-Acyltransferase II (Carnitin-Palmitoyltransferase II, CPT2, EC). 2.3.1.21):

CoA-SH + Carnitin-COR ↔ R-CO~SCoA + Carnitin

Dadurch wird Acyl-CoA für β-Oxidationsenzyme verfügbar. Freies Carnitin wird durch dieselbe Translokase zur zytoplasmatischen Seite der inneren Mitochondrienmembran zurückgeführt.

Danach wird Acyl-CoA in β-Oxidationsreaktionen einbezogen.

Der Prozess der Transmembranübertragung von Fettsäuren kann durch Malonyl-CoA gehemmt werden.

Intramitochondriale Fettsäureoxidation

In der mitochondrialen Matrix werden Fettsäuren im Knoopp-Linene-Zyklus oxidiert. Dabei sind vier Enzyme beteiligt, die nacheinander auf Acyl-CoA einwirken. Der letzte Metabolit dieses Zyklus ist Acetyl-CoA. Der Prozess selbst besteht aus vier Reaktionen.

Reaktionsname	Reaktionsschema	Enzym	resultierendes Produkt
Dehydrierung aktivierter Fettsäure (Acyl-CoA). Die β-Oxidation beginnt mit der Dehydrierung von Acyl-CoA durch die FAD-abhängige Acyl-CoA-Dehydrogenase langkettiger Fettsäuren (LCAD), wodurch eine Doppelbindung zwischen den α- und β-Kohlenstoffatomen (C-2 und C-3) entsteht Reaktionsprodukt, Enoyl-CoA. Das bei dieser Reaktion reduzierte Coenzym FADH 2 überträgt Wasserstoffatome im ETC auf Coenzym Q. Dadurch werden 2 ATP-Moleküle synthetisiert.		Acyl-CoA-Dehydrogenase (EC 1.3.99.3)	Trans-Δ2-Enoyl-CoA
Hydratationsreaktion. Ungesättigtes Acyl-CoA (Enoyl-CoA) bindet unter Beteiligung des Enzyms Enoyl-CoA-Hydratase ein Wassermolekül. Dadurch entsteht β-Hydroxyacyl-CoA. Die Reaktion ist reversibel und stereospezifisch, das resultierende Produkt liegt in der L-Form vor.		Enoyl-CoA-Hydratase (EC 4.2.1.17)	L-β-Hydroxyacyl-CoA
NAD+-abhängige Oxidation oder zweite Dehydrierungsreaktion. Das resultierende L-β-Hydroxyacyl-CoA wird dann oxidiert. Die Reaktion wird durch die NAD+-abhängige Dehydrogenase katalysiert.		L-β-Hydroxyacetyldehydrogenase (EC 1.1.1.35)	L-β-Ketoacyl-CoA
Thiolase-Reaktion. Bei dieser Reaktion interagiert β-Ketoacyl-CoA mit Coenzym A. Dadurch wird β-Ketoacyl-CoA gespalten und es entsteht ein um zwei Kohlenstoffatome verkürztes Acyl-CoA und ein Zwei-Kohlenstoff-Fragment in Form von Acetyl-CoA. Diese Reaktion wird durch Acetyl-CoA-Acyltransferase (oder β-Ketothiolase) katalysiert.		β-Ketothiolase (EC 2.3.1.9)	Acyl-CoA und Acetyl-CoA

Das resultierende Acetyl-CoA wird im Krebs-Zyklus oxidiert, und Acyl-CoA, verkürzt um zwei Kohlenstoffatome, durchläuft erneut wiederholt den gesamten β-Oxidationsweg, bis sich Butyryl-CoA (4-Kohlenstoff-Verbindung) bildet, was wiederum wird zu 2 Molekülen Acetyl-CoA oxidiert. FADH 2 und NADH H gelangen direkt in die Atmungskette.

Für den vollständigen Abbau einer langkettigen Fettsäure muss der Zyklus viele Male wiederholt werden, beispielsweise sind für Stearyl-CoA (C 17 H 35 CO ~ SCoA) acht Zyklen erforderlich.

Merkmale der Oxidation von Fettsäuren mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen

Durch die Oxidation von Fettsäuren mit ungerader Kohlenstoffzahl entstehen nicht nur Acetyl-CoA, FAD H 2 und NADH, sondern auch ein Molekül Propionyl-CoA (C 2 H 5 -CO~SCoA).

Oxidation ungesättigter Fettsäuren

Bei der Oxidation von Fettsäuren mit zwei (-C=C-C-C=C-) oder mehr ungesättigten Bindungen ist ein weiteres zusätzliches Enzym erforderlich, die β-Hydroxyacyl-CoA-Epimerase (EC 1.1.1.35).

Die Oxidationsrate ungesättigter Fettsäuren ist viel höher als die gesättigter Fettsäuren, was auf das Vorhandensein von Doppelbindungen zurückzuführen ist. Wenn wir zum Beispiel die Oxidationsrate von gesättigter Stearinsäure als Standard nehmen, dann beträgt die Oxidationsrate von Ölsäure 11, die von Linolsäure 114, die von Linolensäure 170 und die von Arachidonsäure fast 200-mal höher als die von Stearinsäure.

Beta-Oxidation in Pflanzen

Energiebilanz des Prozesses

Durch den Elektronentransfer entlang des ETC von FAD H 2 und NADH werden 5 ATP-Moleküle synthetisiert (2 von FADH 2 und 3 von NADH). Bei der Palmitinsäureoxidation finden 7 Zyklen der β-Oxidation (16/2-1=7) statt, was zur Bildung von 5 7 = 35 ATP-Molekülen führt. Bei der β-Oxidation von Palmitinsäure N Moleküle Acetyl-CoA, von denen jedes bei vollständiger Verbrennung im Tricarbonsäurezyklus 12 Moleküle ATP ergibt und 8 Moleküle 12 8 = 96 Moleküle ATP ergeben.

Insgesamt entstehen also bei vollständiger Oxidation der Palmitinsäure 35 + 96 = 131 ATP-Moleküle. Berücksichtigt man jedoch ein Molekül ATP, das zu AMP hydrolysiert wird, d für die vollständige Oxidation eines Moleküls Palmitinsäure unter den Bedingungen eines tierischen Organismus werden 131 -2=129 Moleküle benötigt.

Die Gesamtgleichung für die Oxidation von Palmitinsäure lautet wie folgt:

C 15 H 31 C O − S C o A + 7 F A D + + 7 N A D + + 7 H 2 O + 7 H S − C o A → 8 C H 3 C O − S C o A + 7 F A D H 2 + 7 N A D H (\displaystyle (\ mathsf (C_(15)H_(31)CO-SCoA+7FAD^(+)+7NAD^(+)+7H_(2)O+7HS-CoA\rightarrow 8CH_(3)CO-SCoA+7FADH_(2)+ 7NADH)))

Die Formel zur Berechnung der Gesamtmenge an ATP, die als Ergebnis des β-Oxidationsprozesses erzeugt wird, lautet:

[ (n 2 ⋅ 12) + ((n 2 − 1) ⋅ 5) ] (\displaystyle (\left[((\frac (n)(2))\cdot 12)+(((\frac (n) (2))-1)\cdot 5)\right]))

Wo N– die Anzahl der Kohlenstoffatome in einem Fettsäuremolekül.

Die Energieberechnung der β-Oxidation für einige Fettsäuren wird in Tabellenform dargestellt.

Fettsäure	Anzahl der ATP-Moleküle, die pro 1 Fettsäuremolekül erzeugt werden	Anzahl der verbrauchten ATP-Moleküle	Gesamtenergieabgabe von ATP-Molekülen
Caprylsäure C 7 H 15 COOH	63	2	63-2=61
Laurinsäure C 11 H 23 COOH	97	2	97-2=95
Myristinsäure C 13 H 27 COOH	114	2	114-2=112
Pentadecylsäure C 14 H 29 COOH	122,5	2	122,5-2=120,5
Palmitinsäure C 15 H 31 COOH	131	2	131-2=129
Margarinsäure C 16 H 33 COOH	139,5	2	139,5-2=137,5
Stearinsäure C 17 H 35 COOH	148	2	148-2=146
Arachinsäure C 19 H 39 COOH	165	2	165-2=163

Extramitochondriale Fettsäureoxidation

Zusätzlich zur β-Oxidation von Fettsäuren, die in Mitochondrien stattfindet, gibt es auch eine extramitochondriale Oxidation. Fettsäuren mit einer längeren Kettenlänge (ab C20) können in den Mitochondrien aufgrund des Vorhandenseins einer dichten Doppelmembran nicht oxidiert werden, was ihren Transport durch den Zwischenmembranraum verhindert. Daher kommt es in Peroxisomen zur Oxidation langkettiger Fettsäuren (C 20 -C 22 und mehr). In Peroxisomen findet der Prozess der β-Oxidation von Fettsäuren in modifizierter Form statt. Die Oxidationsprodukte sind in diesem Fall Acetyl-CoA, Octanoyl-CoA und Wasserstoffperoxid H 2 O 2. Acetyl-CoA wird in einem durch FAD-abhängige Dehydrogenase katalysierten Schritt gebildet. Peroxisomale Enzyme greifen kurzkettige Fettsäuren nicht an und der β-Oxidationsprozess stoppt, wenn Octanoyl-CoA gebildet wird.

Dieser Prozess ist nicht mit oxidativer Phosphorylierung und ATP-Erzeugung verbunden, und daher werden Octanoyl-CoA und Acetyl-CoA von CoA auf Carnitin übertragen und zu den Mitochondrien geschickt, wo sie zu ATP oxidiert werden.

Die Aktivierung der peroxisomalen β-Oxidation erfolgt bei einem übermäßigen Gehalt an Fettsäuren in der aufgenommenen Nahrung, beginnend mit C20, sowie bei der Einnahme von lipidsenkenden Medikamenten.

Verordnung

Die Regulierungsrate des β-Oxidationsprozesses umfasst mehrere Faktoren:

Die Geschwindigkeit der β-Oxidation hängt auch von der Aktivität des Enzyms Carnitin-Palmitoyltransferase I (CPTI) ab. In der Leber wird dieses Enzym durch Malonyl-CoA gehemmt, eine Substanz, die bei der Biosynthese von Fettsäuren entsteht.

Im Muskel wird auch Carnitin-Palmitoyltransferase I (CPTI) durch Malonyl-CoA gehemmt. Obwohl Muskelgewebe keine Fettsäuren synthetisiert, enthält es ein Acetyl-CoA-Carboxylase-Isoenzym, das Malonyl-CoA synthetisiert, um die β-Oxidation zu regulieren. Dieses Isoenzym wird durch die Proteinkinase A, die in Zellen unter dem Einfluss von Adrenalin aktiviert wird, und durch die AMP-abhängige Proteinkinase phosphoryliert und dadurch gehemmt; die Konzentration von Malonyl-CoA nimmt ab. Dadurch wird bei körperlicher Arbeit, wenn AMP in der Zelle auftritt, die β-Oxidation unter dem Einfluss von Adrenalin aktiviert, ihre Geschwindigkeit hängt jedoch auch von der Verfügbarkeit von Sauerstoff ab. Daher wird die β-Oxidation bereits 10–20 Minuten nach Beginn der körperlichen Aktivität (sogenanntes Aerobic-Training) zu einer Energiequelle für die Muskeln, wenn der Sauerstofffluss zum Gewebe zunimmt.

Prozessverstöße

Defekte im Carnitin-Transportsystem

Defekte im Carnitin-Transportsystem äußern sich in Fermentopathie und Carnitinmangel im menschlichen Körper.

Carnitin-Mangelzustände

Die häufigsten Mangelzustände, die mit dem Verlust von Carnitin bei bestimmten Körperzuständen einhergehen, sind:

Zu den Anzeichen und Symptomen eines Carnitinmangels gehören Anfälle von Hypoglykämie infolge einer verminderten Glukoneogenese infolge einer beeinträchtigten β-Oxidation von Fettsäuren, eine verminderte Bildung von Ketonkörpern, begleitet von erhöhten Spiegeln an freien Fettsäuren (FFA) im Blutplasma, Muskelschwäche ( Myasthenia gravis) und auch Lipidansammlung.

Enzymepathien

Genetische Störungen der Acyl-CoA-Dehydrogenasen mittelkettiger Fettsäuren

In Mitochondrien gibt es drei Arten von Acyl-CoA-Dehydrogenasen, die Fettsäuren mit lang-, mittel- oder kurzkettigen Radikalen oxidieren. Fettsäuren können durch diese Enzyme sequenziell oxidiert werden, da das Radikal während der β-Oxidation verkürzt wird. Genetischer Defekt der Fettsäuredehydrogenase mit mittlerer Radikallänge (EC 1.3.8.7) - MCADD(abgekürzt von M edium- C hain A Zyl-CoA D Ehydrogenase D Die Häufigkeit des defekten Gens liegt im Vergleich zu anderen Erbkrankheiten am häufigsten ACADM, kodierend für Acyl-CoA-Dehydrogenasen mittelkettiger Fettsäuren, in der europäischen Bevölkerung - 1:40. Hierbei handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch den Ersatz des Nukleotids T (Thymin) durch A (Adenin) an Position 985 des Gens entsteht. Äußert sich in der Anhäufung mittelkettiger Fettsäuren (insbesondere Caprylsäure) und deren Derivaten im Blut sowie in einem sekundären Carnitinmangel. Charakteristische Symptome sind Erbrechen, Lethargie, schwere nicht-ketotische Hypoglykämie durch übermäßige Glukoseverwertung (besonders gefährlich für Neugeborene), Koma kann entstehen und der Tod ist möglich. Am gefährlichsten ist die Krankheit bei Kindern, da bei ihnen die höchste Sterblichkeitsrate (bis zu 60 %) zu beobachten ist.

Genetische Störungen von Fettsäure-Acyl-CoA-Dehydrogenasen mit sehr langen Kohlenstoffketten

Dicarbonsäureurie

Bei der Dicarbonazidurie handelt es sich um eine Krankheit, die mit einer erhöhten Ausscheidung von C 6 -C 10-Dicarbonsäuren und der daraus resultierenden Hypoglykämie einhergeht, jedoch nicht mit einem Anstieg des Gehalts an Ketonkörpern. Die Ursache dieser Krankheit ist MCADD. In diesem Fall wird die β-Oxidation gestört und die ω-Oxidation langkettiger Fettsäuren verstärkt, die zu mittelkettigen Dicarbonsäuren verkürzt werden, die aus dem Körper ausgeschieden werden.

Zellweger-Syndrom

Zellweger-Syndrom oder cerebrohepatorenales Syndrom, eine seltene Erbkrankheit, die vom amerikanischen Kinderarzt Hans Zellweger (dt. H.U. Zellweger) beschrieben wurde und sich in der Abwesenheit von Peroxisomen in allen Geweben des Körpers äußert. Dadurch reichern sich Polyensäuren (C 26 -C 38), bei denen es sich um langkettige Fettsäuren handelt, im Körper an, insbesondere im Gehirn. Die geschätzte Inzidenz von Peroxisomen-Biogenesestörungen des Zellweger-Syndrom-Spektrums beträgt 1:50.000 Neugeborene in den Vereinigten Staaten und 1:500.000 Neugeborene in Japan. Das Syndrom ist gekennzeichnet durch: pränatale Wachstumsverzögerung; Muskelhypotonie; Schwierigkeiten beim Saugen; Areflexie; Dolichozephalie; hohe Stirn; rundes, flaches Gesicht; geschwollene Augenlider; Hypertelorismus; Mongoloide Augenform;

Wie bereits angedeutet, bezieht der tierische Körper einen erheblichen Teil der bei der Oxidation entzogenen Energie aus Fettsäuren, die durch Oxidation am β-Kohlenstoffatom abgebaut werden.

Die β-Oxidation von Fettsäuren wurde erstmals 1904 von F. Knoop untersucht. Später wurde festgestellt, dass die β-Oxidation nur in Mitochondrien stattfindet. Dank der Arbeit von F. Linen und seinen Kollegen (1954-1958) wurden die wichtigsten enzymatischen Prozesse der Fettsäureoxidation aufgeklärt. Zu Ehren der Wissenschaftler, die diesen Weg der Fettsäureoxidation entdeckt haben, wird der Prozess der β-Oxidation genannt Knoop-Leinen-Zyklus.

β-Oxidation- ein spezifischer Weg des Fettsäurekatabolismus, bei dem zwei Kohlenstoffatome nacheinander vom Carboxylende der Fettsäure in Form von Acetyl-CoA abgetrennt werden. Der Stoffwechselweg – β-Oxidation – wird so genannt, weil am β-Kohlenstoffatom Oxidationsreaktionen der Fettsäuren stattfinden. Die Reaktionen der β-Oxidation und der anschließenden Oxidation von Acetyl-CoA im TCA-Zyklus (Tricarbonsäurezyklus) dienen durch den Mechanismus der oxidativen Phosphorylierung als eine der Hauptenergiequellen für die ATP-Synthese. Die β-Oxidation von Fettsäuren findet nur unter aeroben Bedingungen statt.

Alle mehrstufigen Oxidationsreaktionen werden durch spezifische Enzyme beschleunigt. Die β-Oxidation höherer Fettsäuren ist ein universeller biochemischer Prozess, der in allen lebenden Organismen abläuft. Bei Säugetieren findet dieser Prozess in vielen Geweben statt, insbesondere in der Leber, den Nieren und dem Herzen. Die Oxidation von Fettsäuren findet in Mitochondrien statt. Ungesättigte höhere Fettsäuren (Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure usw.) werden vorab zu gesättigten Säuren reduziert.

Dem Eindringen von Fettsäuren in die mitochondriale Matrix geht ihr voraus Aktivierung indem man eine Verbindung herstellt mit Coenzym A(HS~CoA), das eine hochenergetische Bindung enthält. Letzteres trägt offenbar zu einem reibungsloseren Ablauf der Oxidationsreaktionen der resultierenden Verbindung bei, was als Acyl-Coenzym A(Acyl-CoA).

Die Wechselwirkung höherer Fettsäuren mit CoA wird durch spezifische Ligasen beschleunigt – Acyl-CoA-Synthetasen drei Typen, jeweils spezifisch für Säuren mit kurzen, mittleren und langen Kohlenwasserstoffresten. Sie sind in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums und in der Außenmembran der Mitochondrien lokalisiert. Alle Acyl-CoA-Synthetasen scheinen Multimere zu sein; So hat das Enzym aus Lebermikrosomen ein Molekulargewicht von 168 kDa und besteht aus 6 identischen Untereinheiten. Die Aktivierungsreaktion von Fettsäuren erfolgt in 2 Stufen:

a) Zunächst reagiert die Fettsäure mit ATP unter Bildung von Acyladenylat:

RCOOH + ATP → RCO~AMP + FF

b) dann erfolgt die Bildung der aktivierten Form von Acyl-CoA:

RCO~AMФ + NS~KoA → RCO~SKoA + AMF

Pyrophosphat (PP) wird durch Pyrophosphatase schnell hydrolysiert, wodurch die gesamte Reaktion irreversibel ist: PP + H 2 O → 2P

Zusammenfassende Gleichung:

RCOOH + ATP+ HS~CoA→ RCO~SKoA + AMF + 2P

Fettsäuren mit kurzer und mittlerer Kettenlänge (von 4 bis 12 Kohlenstoffatomen) können durch Diffusion in die mitochondriale Matrix eindringen und dort aktiviert werden. Langkettige Fettsäuren, die im menschlichen Körper vorherrschen (12 bis 20 Kohlenstoffatome), werden durch Acyl-CoA-Synthetasen aktiviert, die sich auf der Außenmembran der Mitochondrien befinden.

Die innere Mitochondrienmembran ist für im Zytoplasma gebildete langkettige Acyl-CoAs undurchlässig. Dient als Träger aktivierter Fettsäuren Carnitin (Vitamin B t), das aus der Nahrung stammt oder aus den essentiellen Aminosäuren Lysin und Methionin synthetisiert wird.

Die äußere Membran der Mitochondrien enthält Enzym Carnitin-Acyltransferase I(Carnitin-Palmitoyltransferase I), die die Reaktion unter Bildung von Acylcarnitin katalysiert:

RCO~SKoA + H 3 C- N + -CH 2 -CH-CH 2 -COOH ↔ H 3 C- N + -CH 2 -CH-CH 2 -COOH + HS~KoA

Acyl-CoA Carnitin (B t) Acylcarnitin Coenzym A

Dieses Enzym ist regulierend; es reguliert die Eintrittsgeschwindigkeit von Acylgruppen in die Mitochondrien und damit die Geschwindigkeit der Fettsäureoxidation.

Das resultierende Acylcarnitin gelangt durch den Zwischenmembranraum zur Außenseite der Innenmembran und wird von der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase zur Innenfläche der inneren Mitochondrienmembran transportiert, wo das Enzym Carnitin-Acyltransferase II katalysiert die Übertragung von Acyl auf intramitochondriales CoA, also die Rückreaktion (Abb. 9).

Abb.9. Übertragung von Fettsäuren mit langen Kohlenwasserstoffresten durch Mitochondrienmembranen

Dadurch wird Acyl-CoA für β-Oxidationsenzyme verfügbar. Freies Carnitin wird durch dieselbe Translokase zur zytosolischen Seite der inneren Mitochondrienmembran zurückgeführt. Danach wird Acyl-CoA in β-Oxidationsreaktionen einbezogen.

In der mitochondrialen Matrix erfolgt der Katabolismus (Abbau) von Acyl-CoA als Ergebnis einer sich wiederholenden Abfolge von vier Reaktionen.

1) Die erste Reaktion in jedem Zyklus ist die Oxidation durch das Enzym Acyl-CoA-Dehydrogenase, dessen Coenzym FAD ist. Zwischen den β- und α-Kohlenstoffatomen findet eine Dehydrierung statt, die zur Bildung einer Doppelbindung in der Kohlenstoffkette führt. Das Produkt dieser Reaktion ist Enoyl-CoA:

R-CH 2 -CH 2 CO~SKoA + FAD → R-CH=CHCO~SKoA + FADN 2

Acyl-CoA Enoil-CoA

2) Im zweiten Schritt des Fettsäureoxidationszyklus wird die Enoyl-CoA-Doppelbindung hydratisiert, was zur Bildung von β-Hydroxyacyl-CoA führt. Die Reaktion wird durch ein Enzym katalysiert Enoyl-CoA-Hydratase:

R-CH=CHCO~SKoA +H 2 O → R-CH-CH 2 CO~SKoA

Enoyl-CoA β-Hydroxyacyl-CoA

3) In der dritten Stufe des Zyklus wird β-Hydroxyacyl-CoA unter Beteiligung des Enzyms dehydriert (zweite Oxidation). β-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, dessen Coenzym NAD + ist. Das Produkt dieser Reaktion ist β-Ketoacyl-CoA:

R-CH-CH 2 CO~SKoA + NAD + → R-CОCH 2 CO~SKoA + NADH + H +

β-Hydroxyacyl-CoA β-Ketoacyl-CoA

4) Die letzte Reaktion des Fettsäureoxidationszyklus wird durch katalysiert Acetyl-CoA-Acyltransferase (Thiolase). In diesem Stadium reagiert β-Ketoacyl-CoA mit freiem CoA und wird gespalten, um erstens ein Zwei-Kohlenstoff-Fragment zu bilden, das die beiden terminalen Kohlenstoffatome der Ausgangsfettsäure in Form von Acetyl-CoA enthält, und zweitens ein CoA Fettsäureester, nun um zwei Kohlenstoffatome verkürzt. In Analogie zur Hydrolyse wird diese Reaktion aufgerufen Thiolyse:

R-COCH 2 CO~SKoA + HS~KoA → CH 3 CO~SKoA + R 1 CO~SKoA

β-Ketoacyl-CoA Acetyl-CoA Acyl-CoA,

gekürzt um

2 Kohlenstoffatome

Das verkürzte Acyl-CoA durchläuft dann den nächsten Oxidationszyklus, beginnend mit einer durch Acyl-CoA-Dehydrogenase katalysierten Reaktion (Oxidation), gefolgt von einer Hydratisierungsreaktion, einer zweiten Oxidationsreaktion, einer Thiolasereaktion, d. h. dieser Vorgang wird viele Male wiederholt (Abb. 10).

Die β-Oxidation höherer Fettsäuren findet in Mitochondrien statt. In ihnen sind auch Enzyme des Atmungszyklus lokalisiert, die unter Bedingungen der oxidativen Phosphorylierung von ADP zur Übertragung von Wasserstoffatomen und Elektronen auf Sauerstoff führen, daher ist die β-Oxidation höherer Fettsäuren eine Energiequelle für die ATP-Synthese.

Abb. 10. Oxidation von Fettsäuren

Das Endprodukt der β-Oxidation höherer Fettsäuren mit gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen Ist Acetyl-CoA, A mit ungeraden- Propionyl-CoA.

Wenn Acetyl-CoA Wenn sich im Körper angesammelt würde, wären die HS~KoA-Reserven bald erschöpft und die Oxidation höherer Fettsäuren würde aufhören. Dies geschieht jedoch nicht, da CoA schnell aus Acetyl-CoA freigesetzt wird. Eine Reihe von Prozessen führen dazu: Acetyl-CoA wird in den Zyklus der Tricarbonsäuren und Dicarbonsäuren oder den diesem sehr nahestehenden Glyoxylzyklus einbezogen, oder Acetyl-CoA wird zur Synthese von Sterolen und Verbindungen mit Isoprenoidgruppen verwendet. usw.

Propionyl-CoA, Das Endprodukt der β-Oxidation höherer Fettsäuren mit einer ungeraden Anzahl an Kohlenstoffatomen wird in Succinyl-CoA umgewandelt, das im Zyklus von Tricarbon- und Dicarbonsäuren verwertet wird.

Etwa die Hälfte der Fettsäuren im menschlichen Körper ungesättigt .

Die β-Oxidation dieser Säuren verläuft auf übliche Weise, bis sich die Doppelbindung zwischen dem dritten und vierten Kohlenstoffatom befindet. Dann das Enzym Enoyl-CoA-Isomerase verschiebt die Doppelbindung von Position 3-4 auf Position 2-3 und ändert die cis- in die trans-Konformation der Doppelbindung, die für die β-Oxidation erforderlich ist. In diesem β-Oxidationszyklus findet die erste Dehydrierungsreaktion nicht statt, da die Doppelbindung im Fettsäurerest bereits vorhanden ist. Darüber hinaus laufen die β-Oxidationszyklen weiter und unterscheiden sich nicht vom üblichen Weg. Die Hauptwege des Fettsäurestoffwechsels sind in Abbildung 11 dargestellt.

Abb. 11. Hauptwege des Fettsäurestoffwechsels

Kürzlich wurde entdeckt, dass neben der β-Oxidation auch Gehirngewebe der Hauptweg des Fettsäurekatabolismus ist α-Oxidation von Fettsäuren mit der Anzahl der Kohlenstoffatome (C 13 -C 18), d. h. die sequentielle Eliminierung von Ein-Kohlenstoff-Fragmenten vom Carboxylende des Moleküls.

Diese Art der Oxidation kommt am häufigsten in pflanzlichen Geweben vor, kann aber auch in einigen tierischen Geweben auftreten. Die α-Oxidation ist zyklischer Natur und der Zyklus besteht aus zwei Reaktionen.

Die erste Reaktion besteht aus der Oxidation einer Fettsäure durch Wasserstoffperoxid zum entsprechenden Aldehyd und CO 2 unter Beteiligung eines spezifischen Peroxidasen:

Durch diese Reaktion verkürzt sich die Kohlenwasserstoffkette um ein Kohlenstoffatom.

Das Wesentliche der zweiten Reaktion ist die Hydratisierung und Oxidation des resultierenden Aldehyds zur entsprechenden Carbonsäure unter dem Einfluss von Aldehyddehydrogenase enthält die oxidierte Form des Coenzyms NAD:

Der α-Oxidationszyklus wiederholt sich dann erneut. Im Vergleich zur β-Oxidation ist diese Art der Oxidation energetisch ungünstiger.

ω-Oxidation von Fettsäuren. In der Leber von Tieren und einigen Mikroorganismen gibt es ein Enzymsystem, das für die ω-Oxidation von Fettsäuren sorgt, also für die Oxidation an der terminalen CH 3 -Gruppe, die mit dem Buchstaben ω bezeichnet wird. Zuerst unter dem Einfluss Monooxygenasen Bei der Hydroxylierung entsteht ω-Hydroxysäure:

Die ω-Hydroxysäure wird dann durch die Einwirkung der entsprechenden ω-Dicarbonsäure oxidiert Dehydrogenasen:

Die so erhaltene ω-Dicarbonsäure wird an beiden Enden durch β-Oxidationsreaktionen verkürzt.

Um die in Fettsäuren enthaltene Energie in die Energie von ATP-Bindungen umzuwandeln, gibt es einen Stoffwechselweg zur Oxidation von Fettsäuren zu CO 2 und Wasser, der eng mit dem Tricarbonsäurezyklus und der Atmungskette zusammenhängt. Dieser Weg heißt β-Oxidation, Weil Es erfolgt die Oxidation des 3. Kohlenstoffatoms der Fettsäure (β-Position) zu einer Carboxylgruppe und gleichzeitig wird die Acetylgruppe, einschließlich C 1 und C 2 der ursprünglichen Fettsäure, von der Säure abgespalten.

Elementardiagramm der β-Oxidation

β-Oxidationsreaktionen treten auf Mitochondrien die meisten Zellen im Körper (außer Nervenzellen). Zur Oxidation werden Fettsäuren verwendet, die aus dem Blut in das Zytosol gelangen oder bei der Lipolyse ihrer eigenen intrazellulären TAGs entstehen. Die Gesamtgleichung für die Oxidation von Palmitinsäure lautet wie folgt:

Palmitoyl-SCoA + 7FAD + 7NAD + + 7H 2 O + 7HS-KoA → 8Acetyl-SCoA + 7FADH 2 + 7NADH

Stufen der Fettsäureoxidation

1. Bevor die Fettsäure in die mitochondriale Matrix eindringt und oxidiert, muss sie vorhanden sein aktivieren Sie im Zytosol. Dies wird durch die Zugabe von Coenzym A zur Bildung von Acyl-SCoA erreicht. Acyl-SCoA ist eine hochenergetische Verbindung. Die Irreversibilität der Reaktion wird durch Hydrolyse von Diphosphat in zwei Moleküle Phosphorsäure erreicht.

Acyl-SCoA-Synthetasen kommen im endoplasmatischen Retikulum, auf der Außenmembran der Mitochondrien und in ihnen vor. Es gibt eine große Auswahl an Synthetasen, die für verschiedene Fettsäuren spezifisch sind.

Fettsäureaktivierungsreaktion

2. Acyl-SCoA ist nicht in der Lage, die Mitochondrienmembran zu passieren, daher gibt es eine Möglichkeit, es in Kombination mit einer vitaminähnlichen Substanz, Carnitin (Vitamin B11), zu übertragen. Auf der Außenmembran der Mitochondrien befindet sich ein Enzym Carnitin-Acyltransferase I.

Carnitin-abhängiger Transport von Fettsäuren in das Mitochondrium

Carnitin wird in Leber und Nieren synthetisiert und dann zu anderen Organen transportiert. In intrauterin Zeitraum und in frühe Jahre Im Leben ist die Bedeutung von Carnitin für den Körper äußerst groß. Energieversorgung des Nervensystems Kinder- Der Körper und insbesondere das Gehirn erfolgt aufgrund zweier paralleler Prozesse: der Carnitin-abhängigen Oxidation von Fettsäuren und der aeroben Oxidation von Glukose. Carnitin ist notwendig für das Wachstum von Gehirn und Rückenmark, für das Zusammenspiel aller Teile des Nervensystems, die für Bewegung und Muskelinteraktion verantwortlich sind. Es gibt Studien, die einen Carnitinmangel in Verbindung bringen Zerebralparese und Phänomen“ Tod in der Wiege".

Säuglinge, Frühgeborene und Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht reagieren besonders empfindlich auf einen Carnitinmangel. Ihre körpereigenen Reserven erschöpfen sich in verschiedenen Stresssituationen (Infektionskrankheiten, Magen-Darm-Störungen, Essstörungen) schnell. Die Carnitin-Biosynthese ist unzureichend und die Aufnahme über die normale Nahrung kann keinen ausreichenden Spiegel im Blut und im Gewebe aufrechterhalten.

3. Nach der Bindung an Carnitin wird die Fettsäure durch Translokase durch die Membran transportiert. Hier bildet das Enzym Carnitin-Acyltransferase II auf der Innenseite der Membran erneut Acyl-SCoA, das in den β-Oxidationsweg eintritt.

4. Der Prozess selbst β-Oxidation besteht aus 4 zyklisch wiederholten Reaktionen. Sie geschehen nacheinander Oxidation(Acyl-SCoA-Dehydrogenase), Flüssigkeitszufuhr(Enoyl-SCoA-Hydratase) und wieder Oxidation 3. Kohlenstoffatom (Hydroxyacyl-SCoA-Dehydrogenase). In der letzten Transferasereaktion wird Acetyl-SCoA von der Fettsäure abgespalten. Der verbleibenden (um zwei Kohlenstoffe verkürzten) Fettsäure wird HS-CoA zugesetzt, und es kehrt zur ersten Reaktion zurück. Dies wird wiederholt, bis der letzte Zyklus zwei Acetyl-SCoAs produziert.

Reaktionsablauf der β-Oxidation von Fettsäuren

Berechnung der Energiebilanz der β-Oxidation

Bisher wurde bei der Berechnung der Oxidationseffizienz der P/O-Koeffizient für NADH mit 3,0 und für FADH mit 2 – 2,0 angenommen.

Nach modernen Daten beträgt der Wert des P/O-Koeffizienten für NADH 2,5, für FADH 2 – 1,5.

Bei der Berechnung der ATP-Menge, die bei der β-Oxidation von Fettsäuren entsteht, muss Folgendes berücksichtigt werden:

• Die Menge an gebildetem Acetyl-SCoA wird durch die übliche Division der Anzahl der Kohlenstoffatome in der Fettsäure durch 2 bestimmt.
• Nummer β-Oxidationszyklen. Die Anzahl der β-Oxidationszyklen lässt sich anhand des Konzepts einer Fettsäure als Kette aus Einheiten mit zwei Kohlenstoffatomen leicht bestimmen. Die Anzahl der Pausen zwischen den Einheiten entspricht der Anzahl der β-Oxidationszyklen. Der gleiche Wert kann mit der Formel (n/2 -1) berechnet werden, wobei n die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Säure ist.
• Anzahl der Doppelbindungen in einer Fettsäure. Bei der ersten β-Oxidationsreaktion wird unter Beteiligung von FAD eine Doppelbindung gebildet. Wenn in der Fettsäure bereits eine Doppelbindung vorhanden ist, ist diese Reaktion nicht erforderlich und FADN 2 wird nicht gebildet. Die Anzahl der verlorenen INLB 2 entspricht der Anzahl der Doppelbindungen. Die übrigen Reaktionen des Zyklus verlaufen unverändert.
• die Menge an ATP-Energie, die für die Aktivierung aufgewendet wird (entspricht immer zwei hochenergetischen Bindungen).

Beispiel. Oxidation von Palmitinsäure

1. Da es 16 Kohlenstoffatome gibt, entsteht eine β-Oxidation 8 Acetyl-SCoA-Moleküle. Letzteres tritt in den TCA-Zyklus ein; wenn es in einer Runde des Zyklus oxidiert wird, entstehen 3 Moleküle NADH (7,5 ATP), 1 Molekül FADH 2 (1,5 ATP) und 1 Molekül GTP, was 10 Molekülen entspricht von ATP. 8 Moleküle Acetyl-SCoA sorgen also für die Bildung von 8 × 10 = 80 ATP-Moleküle.
2. Für Palmitinsäure die Anzahl der β-Oxidationszyklen beträgt 7. In jedem Zyklus wird 1 Molekül FADH 2 (1,5 ATP) und 1 Molekül NADH (2,5 ATP) produziert. Beim Eintritt in die Atmungskette „geben“ sie insgesamt 4 ATP-Moleküle ab. Somit werden in 7 Zyklen 7 × 4 = 28 ATP-Moleküle gebildet.
3. Doppelbindungen in Palmitinsäure Nein.
4. Zur Aktivierung der Fettsäure wird 1 Molekül ATP verwendet, das jedoch zu AMP hydrolysiert, also verschwendet wird 2 makroerge Verbindungen oder zwei ATP.
5. Zusammenfassend erhalten wir also 80+28-2 =106 ATP-Moleküle entstehen bei der Oxidation von Palmitinsäure.