Keragaman genetik yang terbatas pada satu spesies (Homo sapiens dalam kasus kami) disebut polimorfisme genetik (GP).

Genom semua orang, kecuali kembar identik, berbeda.

Populasi yang diucapkan, etnis, dan, yang paling penting, perbedaan individu dalam genom baik di bagian semantik (ekson) dan dalam urutan non-coding mereka (celah antargen, intron, dll.) disebabkan oleh berbagai mutasi yang mengarah ke HP. Yang terakhir ini biasanya didefinisikan sebagai sifat Mendel yang terjadi pada populasi di setidaknya 2 varian dengan frekuensi minimal 1% untuk masing-masing. Studi tentang HP adalah tujuan utama dari program yang berkembang pesat "Keanekaragaman Genetik Manusia" (lihat Tabel 1.1).

HP dapat bersifat kualitatif, ketika substitusi nukleotida terjadi, atau kuantitatif, ketika jumlah pengulangan nukleotida dengan berbagai panjang bervariasi dalam DNA. Kedua jenis HP ditemukan baik dalam arti (pengkodean protein) dan dalam urutan ekstragen dari molekul DNA.

HP kualitatif diwakili terutama oleh substitusi nukleotida tunggal, yang disebut polimorfisme nukleotida tunggal (SNP). Ini adalah GP yang paling umum. Sudah studi perbandingan pertama genom perwakilan dari berbagai ras dan kelompok etnis menunjukkan tidak hanya hubungan genetik yang mendalam dari semua orang (kesamaan genom adalah 99,9%), tetapi juga memungkinkan untuk memperoleh informasi berharga tentang asal usul manusia. , rute pemukimannya di sekitar planet ini, dan cara etnogenesis. Solusi dari banyak masalah genogeografi, asal usul manusia, evolusi genom dalam filogenesis dan etnogenesis - ini adalah lingkaran masalah mendasar yang dihadapi arah yang berkembang pesat ini.

GP kuantitatif - diwakili oleh variasi jumlah pengulangan tandem (STR - Pengulangan Tandem Pendek) dalam bentuk 1-2 nukleotida (DNA mikrosatelit) atau 3-4 atau lebih nukleotida per unit inti (berulang). Inilah yang disebut DNA minisatelit. Akhirnya, pengulangan DNA dapat memiliki panjang yang besar dan variabel struktur internal dalam komposisi nukleotida - yang disebut VNTR (Variable Number Tandem Repeats).

Sebagai aturan, GP kuantitatif mengacu pada daerah non-coding (pengkodean) genom yang tidak masuk akal. Satu-satunya pengecualian adalah pengulangan trinukleotida. Lebih sering itu adalah CAG (citosine-adenine-guanine) - triplet yang mengkode asam glutamat. Mereka juga dapat ditemukan dalam urutan pengkodean sejumlah gen struktural. Secara khusus, dokter umum semacam itu adalah karakteristik gen untuk "penyakit perluasan" (lihat Bab 3). Dalam kasus ini, setelah mencapai jumlah salinan tertentu dari pengulangan trinukleotida (polinukleotida), dokter berhenti menjadi netral secara fungsional dan memanifestasikan diri mereka sebagai jenis khusus yang disebut "mutasi dinamis" . Yang terakhir ini terutama merupakan karakteristik dari sekelompok besar penyakit neurodegeneratif (korea Huntington, penyakit Kennedy, ataksia spinocerebellar, dll.). Gambaran klinis yang khas dari penyakit tersebut adalah: manifestasi yang terlambat, efek antisipasi (peningkatan keparahan penyakit pada generasi berikutnya), kurangnya metode pengobatan yang efektif (lihat Bab 3).

Semua orang yang menghuni planet kita saat ini memang secara genetik bersaudara. Selain itu, variabilitas antarindividu, bahkan ketika mengurutkan gen perwakilan ras putih, kuning, dan hitam, tidak melebihi 0,1% dan terutama disebabkan oleh substitusi nukleotida tunggal, SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms). Substitusi tersebut sangat banyak dan terjadi setiap 250-400 bp. Jumlah total mereka dalam genom diperkirakan 10-13 juta (Tabel 1.2). Diasumsikan bahwa sekitar setengah dari semua SNP (5 juta) berada dalam arti (diekspresikan) bagian dari genom. Substitusi ini, ternyata, sangat penting untuk diagnosis molekuler penyakit keturunan. Mereka memainkan peran utama dalam HP manusia.

Saat ini diketahui bahwa polimorfisme adalah karakteristik dari hampir semua gen manusia. Selain itu, telah ditetapkan bahwa ia memiliki kekhususan etnis dan populasi yang jelas. Fitur ini memungkinkan penggunaan penanda gen polimorfik secara luas dalam studi etnis dan populasi. Polimorfisme yang mempengaruhi bagian semantik gen sering menyebabkan penggantian asam amino dan munculnya protein dengan sifat fungsional baru. Substitusi atau pengulangan nukleotida di daerah pengatur (promotor) gen dapat memiliki efek yang signifikan pada aktivitas ekspresi gen. Perubahan polimorfik yang diwariskan dalam gen memainkan peran yang menentukan dalam menentukan profil biokimia unik setiap orang, dalam menilai kecenderungan turun-temurunnya terhadap berbagai penyakit multifaktorial (multifaktorial) yang sering terjadi. Studi tentang aspek medis HP adalah dasar konseptual dan metodologis pengobatan prediktif (prediktif) (lihat 1.2.5).

Studi terbaru menunjukkan bahwa substitusi nukleotida tunggal (SNP) dan pengulangan tandem pendek, di-, dan trinukleotida dominan, tetapi tidak berarti satu-satunya varian polimorfisme dalam genom manusia. Baru-baru ini dilaporkan bahwa sekitar 12% dari semua gen manusia hadir dalam lebih dari dua salinan. Oleh karena itu, perbedaan nyata antara genom orang yang berbeda cenderung secara signifikan melebihi 0,1% yang didalilkan sebelumnya. Berdasarkan ini, saat ini diyakini bahwa kedekatan genom yang tidak terkait tidak 99,9%, seperti yang diperkirakan sebelumnya, tetapi kira-kira sama dengan sekitar 990%. Yang sangat mengejutkan adalah fakta bahwa tidak hanya jumlah salinan gen individu, tetapi bahkan seluruh fragmen kromosom dengan ukuran 0,65-1,3 Megabasa (1 Mgb = 106 bp) dapat bervariasi dalam genom. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan menggunakan metode hibridisasi genomik komparatif pada chip yang mengandung probe DNA yang sesuai dengan seluruh genom manusia, data luar biasa telah diperoleh yang membuktikan polimorfisme genom individu dalam fragmen DNA besar (5-20 Mgb). Polimorfisme ini disebut Variasi Nomor Salin, dan kontribusinya terhadap patologi manusia saat ini sedang diselidiki secara aktif.

Menurut data modern, polimorfisme kuantitatif dalam genom manusia jauh lebih luas daripada yang diperkirakan sebelumnya; varian kualitatif utama polimorfisme adalah substitusi nukleotida tunggal - SNP.

1.2.З.1. Proyek internasional "Haploid genome" (NarMar)

Peran yang menentukan dalam studi polimorfisme genom milik proyek internasional untuk studi genom manusia haploid - "Peta Haploid" - HapMap.

Proyek ini diprakarsai oleh Institute for the Study of the Human Genome (USA) pada tahun 2002. Proyek ini dilaksanakan oleh 200 peneliti dari 6 negara (USA, Great Britain, Canada, Japan, China, Nigeria), yang membentuk Scientific Consortium . Tujuan dari proyek ini adalah untuk mendapatkan peta genetik generasi berikutnya, yang dasarnya adalah distribusi substitusi nukleotida tunggal (SNP) dalam set haploid dari semua 23 kromosom manusia.

Inti dari proyek ini adalah bahwa ketika menganalisis distribusi SNP yang sudah dikenal (ONZ) pada individu dari beberapa generasi, SNP yang berdekatan atau terletak dekat dalam DNA dari satu kromosom diwarisi dalam blok. Blok SNP semacam itu adalah haplotipe - kumpulan alel dari beberapa lokus yang terletak pada kromosom yang sama (karenanya nama proyek NarMar). Masing-masing SNP yang dipetakan bertindak sebagai penanda molekuler independen. Namun, untuk membuat peta SNP seluas genom, penting bahwa hubungan genetik antara dua SNP yang berdekatan sangat dapat diandalkan. Dengan menghubungkan penanda SNP tersebut dengan sifat yang dipelajari (penyakit, gejala), lokasi lokalisasi yang paling mungkin dari gen kandidat, mutasi (polimorfisme) yang terkait dengan satu atau penyakit multifaktorial lainnya, ditentukan. Biasanya, beberapa SNP yang terkait erat dengan sifat Mendel yang sudah diketahui dipilih untuk pemetaan. ONZ yang dicirikan dengan baik dengan frekuensi alel langka setidaknya 5% disebut penanda SNP (tagSNPs). Diperkirakan bahwa hanya sekitar 500.000 tagSNP yang pada akhirnya akan dipilih dari sekitar 10 juta DHC yang ada dalam genom setiap individu selama proyek.

Tetapi bahkan jumlah ini cukup untuk menutupi seluruh genom manusia dengan peta ONZ. Secara alami, kejenuhan genom secara bertahap dengan penanda molekuler titik seperti itu, nyaman untuk analisis genom-lebar, membuka prospek besar untuk memetakan banyak gen yang belum diketahui, varian alelik yang terkait (terkait) dengan berbagai penyakit parah.

Tahap pertama proyek NarMar senilai $138 juta selesai pada Oktober 2005. Genotipe dilakukan untuk lebih dari satu juta DHC (1.007.329) di 270 perwakilan dari 4 populasi (90 Eropa Amerika, 90 Nigeria, 45 Cina dan 45 Jepang). Hasil dari penelitian ini adalah peta SNP haploid yang berisi informasi tentang distribusi dan frekuensi penanda SNP pada populasi yang diteliti.

Sebagai hasil dari tahap kedua proyek HapMap, yang berakhir pada Desember 2006, sampel individu yang sama (269 orang) digenotipe untuk 4.600.000 SNP lainnya. Hingga saat ini, Next Generation Genetic Map (NarMar) sudah berisi informasi tentang lebih dari 5,5 juta NHC. Dalam versi finalnya, yang, mengingat kecepatan pemetaan SNP yang terus meningkat, akan tersedia dalam waktu dekat, akan ada informasi tentang 9.000.000 SNP dari set haploid. Berkat NarMar, yang mencakup tidak hanya SNP dari gen yang sudah dipetakan dengan fenotipe yang diketahui, tetapi juga SNP gen yang belum diidentifikasi, para ilmuwan mendapatkan navigator universal yang kuat di tangan mereka, yang diperlukan untuk analisis mendalam genom masing-masing. individu, untuk pemetaan gen yang cepat dan efisien, varian alelik yang merupakan predisposisi berbagai penyakit multifaktorial, untuk melakukan studi skala besar tentang genetika populasi manusia, farmakogenetik, dan pengobatan individu.

Menurut Francis Collins, direktur Institut Nasional untuk Studi Genom Manusia (AS): “Bahkan ketika membahas Program Genom Manusia 20 tahun yang lalu, saya memimpikan saat pendekatan genomik akan menjadi alat untuk mendiagnosis, mengobati dan mencegah penyakit umum yang parah yang diderita orang sakit memenuhi rumah sakit, klinik, dan kantor dokter kita. sukses

Proyek NarMar memungkinkan kita untuk mengambil langkah serius menuju mimpi ini hari ini” (http://www.the-scientist.com/2006/2/1/46/1/).

Memang, menggunakan teknik NarMar, adalah mungkin untuk dengan cepat memetakan gen yang bertanggung jawab untuk degenerasi makula, mengidentifikasi gen utama dan beberapa penanda gen penyakit jantung, menentukan daerah kromosom dan menemukan gen yang terkait dengan osteoporosis, asma bronkial, tipe 1 dan tipe 2. diabetes, dan juga dengan kanker prostat. Dengan menggunakan teknologi NarMar, dimungkinkan tidak hanya untuk melakukan skrining seluruh genom, tetapi juga untuk mempelajari bagian-bagian individu dari genom (fragmen kromosom) dan bahkan gen kandidat. Kombinasi teknologi Nar-Mar dengan kemampuan chip DNA hibridisasi resolusi tinggi dan program komputer khusus menyediakan skrining asosiasi genom-lebar dan membuat revolusi nyata dalam pengobatan prediktif dalam hal identifikasi efektif gen predisposisi berbagai MD ( lihat Bab 8 dan 9).

Menimbang bahwa polimorfisme genetik sama sekali tidak terbatas pada ONZ, dan variasi molekuler genom jauh lebih beragam, para ilmuwan dan penerbit jurnal ilmiah Human Mutation Richard Cotton (Australia) dan Haig Kazazian (AS) memprakarsai Proyek Variom Manusia, tujuannya adalah untuk membuat data bank universal, yang mencakup informasi tidak hanya tentang mutasi yang menyebabkan berbagai penyakit monogenik, tetapi juga tentang polimorfisme yang menjadi predisposisi penyakit multifaktorial - http://www.humanvariomeproject.org/index.php?p = Berita . Mengingat batas-batas yang agak sewenang-wenang antara "polimorfisme" dan "mutasi", penciptaan perpustakaan universal variasi genom hanya dapat diterima.

Sayangnya, kami harus menyatakan bahwa, jika dalam kasus proyek Genom Manusia di Rusia beberapa upaya masih dilakukan untuk berpartisipasi dalam penelitian bersama, maka dalam pelaksanaan proyek NarMar internasional, ilmuwan dalam negeri praktis tidak terlibat. Oleh karena itu, sangat bermasalah untuk menggunakan teknologi skrining genome-wide SNPs di Rusia tanpa adanya perangkat keras dan perangkat lunak yang diperlukan.Sementara itu, mengingat karakteristik populasi polimorfisme genetik, pengenalan teknologi GWAS di Rusia mutlak diperlukan ( lihat Bab 9).

Dengan sangat menyesal kami harus menyatakan bahwa kesenjangan besar yang sudah ada antara ilmu pengetahuan dunia domestik dan maju di bidang mempelajari genom manusia setelah selesainya program NarMar hanya akan meningkat pesat.

1.2.З.2. Proyek baru untuk studi genom manusia

Proyek NarMar bukanlah satu-satunya, meskipun ini adalah yang paling maju dalam studi organisasi struktural dan fungsional genom manusia di zaman kita. Proyek internasional lainnya - ENCODE "Encyclopedia of DNA elements", diprakarsai oleh Institut Nasional Penelitian Genom Manusia, AS (NIHGR) (Institut Nasional Penelitian Genom Manusia - NIHGR). Tujuannya adalah identifikasi dan pemetaan yang akurat dari semua gen yang menyintesis protein dan elemen yang signifikan secara fungsional dari genom manusia. Sebagai studi percontohan, proyek ini melibatkan pengurutan berulang dan mempelajari secara rinci fragmen genom hingga 1% dari total panjang DNA. Kandidat yang paling mungkin adalah wilayah genom sekitar 30 Megabase (juta bp) di lengan pendek kromosom 6. Di sanalah lokus HLA, yang sangat kompleks dalam hal struktural dan fungsional, bertanggung jawab untuk sintesis antigen histokompatibilitas . Direncanakan untuk mengurutkan wilayah HLA pada 100 pasien dengan penyakit autoimun (lupus eritematosus sistemik, diabetes tipe 1, sklerosis multipel, asma bronkial, dll.) dan pada 100 donor yang sehat secara somatik untuk memahami sifat molekuler fitur gen dalam penyakit ini. patologi. Demikian pula, diusulkan untuk mengidentifikasi gen kandidat di lokus yang menunjukkan hubungan non-acak dengan penyakit parah yang sering bersifat multifaktorial. Hasil proyek ENCODE sebagian sudah dipublikasikan, namun lokus HLA tidak termasuk di dalamnya.

Proyek lain - NIHGR "Chemical Genomics" - bertujuan untuk membuat perpustakaan umum bahan kimia, terutama senyawa organik, nyaman untuk mempelajari jalur metabolisme utama tubuh, berinteraksi langsung dengan genom dan menjanjikan untuk pembuatan obat baru.

Proyek Genome to Life berfokus pada fitur metabolisme dan organisasi genom organisme bersel tunggal yang patogen bagi manusia. Diasumsikan bahwa hasil implementasinya akan menjadi model terkomputerisasi dari reaksi mikroba terhadap pengaruh eksternal. Penelitian akan fokus pada empat bidang utama: protein bakteri, mekanisme pengaturan gen, asosiasi mikroba (simbiosis), interaksi dengan tubuh manusia (www.genomestolife.org).

Akhirnya, Wellcome Trust, organisasi utama untuk mendanai proyek-proyek ilmiah di Inggris, telah menciptakan Konsorsium Genomik Struktural. Tujuannya adalah untuk meningkatkan efisiensi pencarian dan sintesis obat baru yang ditargetkan berdasarkan data dari studi genom manusia.

Terkait langsung dengan pengobatan prediktif dan farmakogenetik adalah Proyek Genom Lingkungan yang dikembangkan di Amerika Serikat dan Eropa Barat. Beberapa detail dari proyek ini akan dibahas pada bab berikutnya.

Polimorfisme genetik dipahami sebagai keadaan keragaman genotipe jangka panjang, ketika frekuensi bahkan genotipe paling langka dalam populasi melebihi 1%. Polimorfisme genetik dipertahankan oleh mutasi dan rekombinasi materi genetik. Seperti yang ditunjukkan oleh banyak penelitian, polimorfisme genetik tersebar luas. Jadi, menurut perhitungan teoritis, pada keturunan dari persilangan dua individu yang berbeda hanya dalam sepuluh lokus, yang masing-masing diwakili oleh 4 kemungkinan alel, akan ada sekitar 10 miliar individu dengan genotipe berbeda.

Semakin besar stok polimorfisme genetik dalam populasi tertentu, semakin mudah untuk beradaptasi dengan lingkungan baru dan semakin cepat evolusi berlangsung. Namun, praktis tidak mungkin untuk memperkirakan jumlah alel polimorfik menggunakan metode genetik tradisional, karena fakta keberadaan gen dalam genotipe ditetapkan dengan menyilangkan individu dengan bentuk fenotipe yang berbeda yang ditentukan oleh gen ini. Mengetahui proporsi individu dengan fenotipe yang berbeda dalam populasi, adalah mungkin untuk mengetahui berapa banyak alel yang terlibat dalam pembentukan sifat yang diberikan.

Sejak tahun 1960-an, metode elektroforesis gel protein (termasuk enzim) telah banyak digunakan untuk menentukan polimorfisme genetik. Dengan menggunakan metode ini, dimungkinkan untuk menyebabkan pergerakan protein dalam medan listrik, tergantung pada ukuran, konfigurasi, dan muatan totalnya, ke bagian gel yang berbeda, dan kemudian, berdasarkan lokasi dan jumlah titik yang muncul di dalamnya. kasus, mengidentifikasi zat yang diteliti. Untuk menilai tingkat polimorfisme protein tertentu dalam populasi, sekitar 20 atau lebih lokus biasanya diperiksa, dan kemudian jumlah gen alelik, rasio homo dan heterozigot ditentukan secara matematis. Studi menunjukkan bahwa beberapa gen cenderung monomorfik, sementara yang lain sangat polimorfik.

Bedakan antara polimorfisme transisi dan polimorfisme seimbang, yang bergantung pada nilai selektif gen dan tekanan seleksi alam.

Polimorfisme transisional terjadi dalam suatu populasi ketika alel yang dulunya umum digantikan oleh alel lain yang memberikan kebugaran yang lebih tinggi kepada pembawanya (alelisme ganda). Dengan polimorfisme transisional, pergeseran terarah diamati dalam persentase bentuk genotipe. Polimorfisme transisional adalah jalur utama evolusi, dinamikanya. Contoh polimorfisme transisional dapat berupa fenomena mekanisme industri. Jadi, sebagai akibat dari polusi atmosfer di kota-kota industri Inggris selama seratus tahun terakhir, lebih dari 80 spesies kupu-kupu telah mengembangkan bentuk-bentuk gelap. Misalnya, jika sebelum tahun 1848 ngengat birch memiliki warna krem ​​pucat dengan titik-titik hitam dan bintik-bintik gelap yang terpisah, maka pada tahun 1848 bentuk gelap pertama muncul di Manchester, dan pada tahun 1895 sudah 98% ngengat menjadi gelap. Hal ini disebabkan oleh jelaga batang pohon dan makan selektif ngengat berbadan ringan oleh sariawan dan robin. Belakangan, ditemukan bahwa pewarnaan gelap tubuh pada ngengat dilakukan oleh alel melanistik mutan.

Polimorfisme seimbang dicirikan oleh tidak adanya pergeseran rasio numerik berbagai bentuk, genotipe dalam populasi di bawah kondisi lingkungan yang stabil. Pada saat yang sama, persentase bentuk tetap sama dari generasi ke generasi, atau berfluktuasi di sekitar beberapa nilai konstan. Berbeda dengan transisi, polimorfisme seimbang adalah statis evolusi. I.I. Schmalhausen (1940) menyebutnya sebagai heteromorfisme keseimbangan.

Contoh polimorfisme seimbang adalah adanya dua jenis kelamin pada hewan monogami, karena mereka memiliki keunggulan selektif yang setara. Rasio mereka dalam populasi adalah 1:1. Dengan poligami, nilai selektif untuk perwakilan dari jenis kelamin yang berbeda mungkin berbeda, dan kemudian perwakilan dari satu jenis kelamin dihancurkan, atau, pada tingkat yang lebih besar daripada individu dari jenis kelamin lain, dihilangkan dari reproduksi. Contoh lain adalah golongan darah manusia menurut sistem ABO. Di sini, frekuensi genotipe yang berbeda dalam populasi yang berbeda dapat bervariasi, namun, pada setiap populasi tertentu tetap konstan dari generasi ke generasi. Ini karena tidak ada satu genotipe yang memiliki keunggulan selektif atas yang lain. Jadi, meskipun pria dengan golongan darah pertama, seperti yang ditunjukkan statistik, memiliki harapan hidup lebih tinggi daripada pria dengan golongan darah lain, mereka lebih mungkin mengembangkan tukak duodenum, yang jika berlubang, dapat menyebabkan kematian.

Keseimbangan genetik dalam populasi dapat terganggu oleh tekanan mutasi spontan yang terjadi pada frekuensi tertentu di setiap generasi. Kegigihan atau penghapusan mutasi ini tergantung pada apakah seleksi alam mendukung atau menentangnya. Menelusuri nasib mutasi pada populasi tertentu, seseorang dapat berbicara tentang nilai adaptifnya. Yang terakhir sama dengan 1 jika seleksi tidak mengecualikannya dan tidak melawan spread. Dalam kebanyakan kasus, indikator nilai adaptif gen mutan kurang dari 1, dan jika mutan benar-benar tidak dapat bereproduksi, maka sama dengan nol. Mutasi semacam itu disingkirkan oleh seleksi alam. Namun, gen yang sama dapat bermutasi berulang kali, yang mengkompensasi eliminasinya melalui seleksi. Dalam kasus seperti itu, keseimbangan dapat dicapai di mana penampilan dan hilangnya gen yang bermutasi menjadi seimbang. Contohnya adalah anemia sel sabit, ketika gen mutan dominan dalam homozigot menyebabkan kematian dini organisme, namun, heterozigot untuk gen ini resisten terhadap malaria. Di daerah di mana malaria sering terjadi, ada polimorfisme yang seimbang pada gen untuk anemia sel sabit, karena seiring dengan eliminasi homozigot, ada seleksi balik yang mendukung heterozigot. Sebagai hasil dari seleksi multi-vektor dalam kumpulan gen populasi, genotipe dipertahankan di setiap generasi, memastikan kemampuan beradaptasi organisme, dengan mempertimbangkan kondisi lokal. Selain gen sel sabit, ada sejumlah gen polimorfik lain pada populasi manusia yang diduga menyebabkan fenomena heterosis.

Mutasi resesif (termasuk yang merusak) yang tidak memanifestasikan dirinya secara fenotip dalam heterozigot dapat terakumulasi dalam populasi ke tingkat yang lebih tinggi daripada mutasi dominan yang merusak.

Polimorfisme genetik merupakan prasyarat untuk evolusi berkelanjutan. Berkat dia, dalam lingkungan yang berubah, selalu ada varian genetik yang telah beradaptasi dengan kondisi ini. Dalam populasi organisme dioecious diploid, cadangan variabilitas genetik yang besar dapat disimpan dalam keadaan heterozigot, tanpa bermanifestasi secara fenotip. Tingkat yang terakhir, jelas, bisa lebih tinggi pada organisme poliploid, di mana tidak hanya satu, tetapi beberapa alel mutan dapat disembunyikan di balik alel normal yang dimanifestasikan secara fenotip.

Setiap orang adalah unik, dan keunikan ini dimungkinkan karena kombinasi individu dari gen (genotipe). Himpunan umum gen pada semua orang adalah sama, itu menentukan fitur karakteristik dari sudut pandang seluruh spesies. Perbedaan unik dari setiap organisme muncul karena kombinasi elemen DNA yang berbeda.

Sel-sel DNA yang terletak pada bagian yang sama dari kromosom (lokus) dan menyediakan keadaan yang berbeda dari sifat yang sama adalah polimorfik (poli - banyak dan morf - penampilan, bentuk, gambar). Sifat ganda mereka disebabkan oleh alel yang berbeda, atau, dengan kata lain, bentuk.

Alel yang berbeda muncul sebagai akibat dari mutasi, yaitu, perubahan spontan atau terarah dalam struktur DNA di bawah pengaruh faktor pemicu. Polimorfisme gen menentukan perbedaan individu dalam perkembangan karakteristik fisik atau mental seseorang, tetapi di samping itu, menyebabkan kecenderungan penyakit tertentu.

Dalam kasus di mana mutasi tidak menentukan keberadaan patologi itu sendiri, tetapi hanya kecenderungan untuk itu, itu hanya dapat berkembang di bawah pengaruh faktor eksternal atau internal tertentu. Secara khusus, trombofilia genetik dapat mulai berkembang karena kehamilan atau paparan penyakit pada sistem kardiovaskular - fibrilasi atrium, hipertensi, varises, dll.

Bahkan di bawah pengaruh faktor-faktor yang memprovokasi, trombofilia tidak berkembang pada semua orang yang rentan terhadap ini, semuanya tergantung pada karakteristik individu organisme.

Pada kebanyakan pasien dengan kecenderungan pembentukan bekuan darah, fitur ini justru bawaan, yaitu diperoleh selama perkembangan janin. Dalam hal ini, ada dua opsi untuk terjadinya polimorfisme. Pertama, itu dapat muncul sebagai akibat dari menggabungkan berbagai alel ayah dan ibu dalam satu gen, dan kedua, gen polimorfik dapat sepenuhnya diwarisi dari salah satu orang tua.

Setiap orang dapat memiliki banyak gen polimorfik, tetapi tidak semuanya dapat menyebabkan trombofilia. Beberapa dari mereka menyebabkan perbedaan yang sama sekali tidak berbahaya antara orang tertentu dan orang lain, yang lain menimbulkan penyakit genetik. Hanya beberapa gen yang berhubungan dengan sistem pembekuan darah yang dapat mempengaruhi terjadinya trombofilia.

Polimorfisme protrombin

Protrombin (faktor koagulasi II atau F2) adalah salah satu komponen utama dari sistem koagulasi. Ini adalah struktur protein kompleks yang mendahului trombin, enzim utama hemostasis (pembekuan), yang terlibat langsung dalam pembentukan bekuan darah. Saat menganalisis polimorfisme protrombin, hasil berikut dapat diperoleh:

1. waktu protrombin. Nilai ini, dinyatakan dalam detik, sesuai dengan waktu pembekuan. Biasanya, waktu yang diprediksi harus berada di kisaran 9-12,6 detik.
2. indeks protrombin. Ini adalah indikator yang dihitung sebagai rasio waktu protrombin pasien dengan nilai normatif untuk usia dan jenis kelamin tertentu dalam persen. Indeks protrombin berkisar antara 77 hingga 120% dianggap normal.
3. Protrombin menurut Quick. Ini adalah analisis paling modern dan akurat untuk polimorfisme protrombin. Hasil penelitian dihitung sebagai rasio aktivitas plasma pasien dan nilai normatif plasma kontrol dalam persen. Indikator normal adalah 78-142%.

Terjadinya kecenderungan trombosis dipengaruhi oleh peningkatan indeks protrombin, yang dapat melebihi norma 1,5-2 kali. Mutasi yang dihasilkan diwariskan secara autosomal dominan, yaitu, bahkan jika gen dari orang tua kedua normal, anak akan mewarisi polimorfisme yang mungkin atau mungkin tidak menyebabkan trombofilia.

Mutasi Leiden

Polimorfisme faktor Leiden (faktor V) dari sistem koagulasi adalah salah satu yang paling berbahaya dalam hal risiko trombosis. Komponen proses pembekuan ini, atau, dengan kata lain, proaccelerin, adalah protein yang disintesis di hati. Ini adalah kofaktor, yaitu elemen tambahan yang terlibat dalam konversi protrombin menjadi trombin.

Mutasi Leiden terjadi pada 5% dari total populasi planet ini, dan khususnya pada pasien yang menderita trombosis, fitur ini terjadi pada 20-40%. Selain itu, jika kedua orang tua memiliki gen proakselerin polimorfik, maka risiko pengembangan trombofilia pada anak adalah 80%, tetapi jika fenomena tersebut hanya terjadi pada ayah atau ibu, kemungkinannya adalah 7%.

Risiko mengembangkan trombofilia dengan mutasi faktor Leiden meningkat dengan adanya faktor-faktor pemicu berikut:

• intervensi bedah, terutama pada organ panggul;
• periode setelah operasi atau cedera, menunjukkan posisi statis yang lama;
• tumor ganas;
• kegemukan;
• penyakit kronis pada sistem kardiovaskular;
• minum obat dari kelompok farmakologis tertentu;
• minum kontrasepsi oral (pil KB) dan obat hormonal lainnya;
• kehamilan, persalinan dan masa nifas;
• sering melakukan perjalanan jauh dan penerbangan;
• kateterisasi vena yang sering;
• dehidrasi.

Kebanyakan orang dengan hanya satu gen proakselerin bermutasi dengan alel kedua yang normal tidak memiliki satu kasus trombosis sepanjang hidup mereka. Jika gen polimorfik diwakili oleh dua alel yang diubah sekaligus, maka hampir tidak mungkin untuk mencegah pengaruh trombofilia tanpa tindakan pencegahan yang teratur.

Polimorfisme Faktor VII

Faktor VII atau F7 (proconvertin) adalah elemen dari sistem pembekuan darah yang terlibat dalam tahap awal pembentukan trombus. Bersama dengan beberapa faktor hemostasis lainnya, ia berkontribusi pada aktivasi faktor X, yang, pada gilirannya, mengubah protrombin dari keadaan pasif menjadi aktif dan mendorong pembentukan trombin.

Proconvertin disintesis di hati di bawah pengaruh vitamin K.

Berbeda dengan polimorfisme gen lainnya, mutasi faktor VII pada trombofilia memiliki efek yang menguntungkan. Perubahan struktur primer prokonvertin berkontribusi pada penurunan aktivitas enzimatiknya, yaitu, ia akan memiliki efek yang lebih rendah pada aktivasi konversi protrombin menjadi trombin.

Polimorfisme gen hemostasis faktor VII mempengaruhi tidak hanya pengurangan risiko trombosis, tetapi juga pengurangan kemungkinan keguguran, yaitu keguguran. Juga, di bawah pengaruh mutasi, risiko infark miokard berkurang, dan jika itu terjadi, maka kemungkinan kematian juga berkurang. Namun, itu juga meningkatkan risiko pendarahan.

Polimorfisme fibrinogen

Fibrinogen (faktor I, F1) adalah protein spesifik yang ditemukan dalam darah dalam bentuk terlarut dan selama perdarahan merupakan dasar untuk pembentukan bekuan darah. Di bawah pengaruh trombin, komponen ini diubah menjadi fibrin, yang, di bawah pengaruh enzim, diubah langsung menjadi trombus.

Fibrinogen disebut F1 karena merupakan yang pertama ditemukan oleh para ilmuwan.

Polimorfisme fibrinogen secara signifikan meningkatkan kemungkinan pembentukan trombus, tetapi dalam kebanyakan kasus ini terjadi di bawah pengaruh faktor negatif eksternal. Ini termasuk patologi inflamasi, infeksi dan autoimun. Provokator berikut juga dapat mempengaruhi:

• diabetes;
• kegemukan;
• neoplasma ganas;
• infark miokard akut;
• cedera kulit;
• merokok;
• hepatitis;
• tuberkulosis.

Juga harus diingat bahwa ketika melakukan tes, peningkatan kadar fibrinogen dapat dipengaruhi oleh stres, aktivitas fisik intens sebelumnya, peningkatan kadar kolesterol, penggunaan kontrasepsi oral, dll. Tidak disarankan untuk melakukan penelitian untuk pilek.

Tes polimorfisme gen

Polimorfisme gen didiagnosis menggunakan tes darah spesifik yang diambil dari vena di pagi hari saat perut kosong. Anda dapat menjalani pemeriksaan semacam itu di pusat diagnostik klinis atau rumah sakit swasta, karena layanan semacam itu tidak tersedia di klinik umum. Perlu mempersiapkan fakta bahwa setiap analisis dapat menelan biaya 1,5 hingga 4 ribu rubel, dan beberapa di antaranya mungkin diperlukan.

Janji temu untuk setiap analisis diberikan oleh dokter yang hadir berdasarkan hasil tes darah umum. Setiap spesialis dapat mengirim untuk pemeriksaan - terapis, ahli bedah, ahli flebologi, dll., Tetapi hanya ahli hematologi yang harus menguraikan hasilnya. Jangan mencoba menarik kesimpulan sendiri.

Seringkali, analisis untuk polimorfisme gen ditentukan selama kehamilan, karena trombofilia selama masa melahirkan anak dapat menyebabkan konsekuensi yang tidak dapat diperbaiki. Ini termasuk keterbelakangan pertumbuhan intrauterin, kegagalan kehamilan, keguguran dan kelahiran prematur. Meskipun demikian, setiap wanita dengan diagnosis seperti itu dapat melahirkan anak yang sehat tanpa menggunakan operasi caesar, jika dia sepenuhnya mematuhi rekomendasi dokter.



Polimorfisme populasi manusia. muatan genetik.

Klasifikasi polimorfisme.

Polimorfisme genetik populasi manusia.

beban genetik.

Aspek genetik dari predisposisi penyakit.

Seleksi alam dapat:

Stabilkan tampilan;

Mengarah pada pembentukan spesies baru;

Mempromosikan keragaman.

Polimorfisme- keberadaan dalam populasi panmix tunggal dari dua atau lebih fenotipe yang sangat berbeda. Mereka mungkin normal atau tidak normal. Polimorfisme adalah fenomena intrapopulasi.

Polimorfisme terjadi:

kromosom;

Transisi;

Seimbang.

Polimorfisme genetik terjadi ketika gen diwakili oleh lebih dari satu alel. Contohnya adalah sistem golongan darah.

Polimorfisme kromosom - antara individu ada perbedaan dalam kromosom individu. Ini adalah hasil dari penyimpangan kromosom. Ada perbedaan di daerah heterokromatik. Jika perubahan tidak memiliki konsekuensi patologis - polimorfisme kromosom, sifat mutasinya netral.

Polimorfisme transisional adalah penggantian dalam populasi satu alel lama dengan yang baru yang lebih berguna dalam kondisi tertentu. Seseorang memiliki gen haptoglobin - Hp1f, Hp 2fs. Alel lama adalah Hp1f, yang baru adalah Hp2fs. Hp membentuk kompleks dengan hemoglobin dan menyebabkan agregasi eritrosit pada fase akut penyakit.

Polimorfisme seimbang terjadi ketika tidak ada genotipe yang diuntungkan, dan seleksi alam mendukung keragaman.

Semua bentuk polimorfisme sangat tersebar luas di alam dalam populasi semua organisme. Dalam populasi organisme yang bereproduksi secara seksual, selalu ada polimorfisme.

Akar "morfisme" melibatkan pertimbangan struktur.

Sekarang istilah "polimorfisme" dipahami sebagai sifat apa pun yang ditentukan secara genetik dan bukan merupakan konsekuensi dari fenokopi. Sangat sering ada 2 tanda alternatif, lalu mereka berbicara tentang dimorfisme. Misalnya, dimorfisme seksual.

Sampai pertengahan 1960-an (lebih tepatnya, 1966), mutasi dengan sifat morfologis digunakan untuk mempelajari polimorfisme. Mereka terjadi dengan frekuensi kecil, menyebabkan perubahan serius, dan karena itu, sangat terlihat.

Timofeev - Risovsky "pada morf bunga populasi kumbang kecil Berlin ...". 8 jenis pewarnaan. 3 lebih umum (bintik hitam pada latar belakang merah) - morf merah, jika sebaliknya - morf hitam. Saya menentukan bahwa merah dominan dan hitam resesif. Ada lebih banyak merah di musim dingin, hitam di musim panas. Kehadiran polimorfisme dalam suatu populasi bersifat adaptif.

Mempelajari warna siput taman di Eropa.

Pada tahun 1960, Hubby dan Lewontin mengusulkan penggunaan elektroforesis untuk menentukan morf protein manusia dan hewan. Ada distribusi protein berlapis-lapis karena muatan. Metodenya sangat akurat. Contohnya adalah isoenzim. Organisme dari spesies yang sama memiliki beberapa bentuk enzim yang mengkatalisis reaksi kimia yang sama, tetapi berbeda dalam strukturnya. Aktivitas mereka juga bervariasi. Sifat fisikokimianya juga sangat baik.16% lokus gen struktural bersifat polimorfik. Glukosa-6-fosfatase memiliki 30 bentuk. Seringkali ada adhesi ke lantai. Di klinik, laktat dehidrogenase (LDH) telah lama dibedakan, di antaranya ada 5 bentuk. Enzim ini mengubah glukosa menjadi piruvat, konsentrasi satu atau lain isoenzim di organ yang berbeda berbeda berdasarkan diagnosis laboratorium penyakit.

Invertebrata lebih polimorfik daripada vertebrata. Semakin polimorfik populasi, semakin plastis secara evolusioner. Dalam suatu populasi, stok alel yang besar tidak memiliki kebugaran maksimum di tempat tertentu pada waktu tertentu. Stok ini terjadi dalam jumlah kecil dan heterozigot. Setelah perubahan kondisi keberadaan, mereka dapat menjadi berguna dan mulai menumpuk - polimorfisme transisional. Stok genetik yang besar membantu populasi merespons lingkungan mereka. Salah satu mekanisme yang mempertahankan keragaman adalah keunggulan heterozigot. Dengan dominasi penuh, tidak ada manifestasi; dengan dominasi tidak lengkap, heterosis diamati. Dalam suatu populasi, seleksi mempertahankan struktur heterozigot yang tidak stabil secara genetik, dan populasi tersebut mengandung 3 jenis individu (AA, Aa, aa). Sebagai akibat dari seleksi alam, kematian genetik terjadi, yang mengurangi potensi reproduksi populasi. Populasi menurun. Oleh karena itu, kematian genetik merupakan beban bagi populasi. Ini juga disebut muatan genetik.

muatan genetik- bagian dari variabilitas herediter populasi, yang menentukan penampilan individu yang kurang beradaptasi yang mengalami kematian selektif sebagai akibat seleksi alam.

Ada 3 jenis muatan genetik.

mutasi.

Pemisahan.

Substitusi.

Setiap jenis muatan genetik berkorelasi dengan jenis seleksi alam tertentu.

muatan genetik mutasi- efek samping dari proses mutasi. Menstabilkan seleksi alam menghilangkan mutasi berbahaya dari suatu populasi.

Pemisahan muatan genetik- Ciri-ciri populasi yang memanfaatkan keunggulan heterozigot. Individu homozigot yang beradaptasi lebih lemah dihilangkan. Jika kedua homozigot mematikan, setengah dari keturunannya mati.

Kargo genetik substitusi- alel lama diganti dengan yang baru. Sesuai dengan bentuk pendorong seleksi alam dan polimorfisme transisional.

Polimorfisme genetik menciptakan semua kondisi untuk evolusi yang berkelanjutan. Ketika faktor baru muncul di lingkungan, populasi mampu beradaptasi dengan kondisi baru. Misalnya, resistensi serangga terhadap berbagai jenis insektisida.

Untuk pertama kalinya, beban genetik dalam populasi manusia ditentukan pada tahun 1956 di Belahan Bumi Utara dan berjumlah 4%. Itu. 4% anak lahir dengan patologi herediter. Selama tahun-tahun berikutnya, lebih dari satu juta senyawa dimasukkan ke dalam biosfer (lebih dari 6000 per tahun). Setiap hari - 63.000 senyawa kimia. Pengaruh sumber radiasi radioaktif semakin meningkat. Struktur DNA rusak.

3% anak-anak di AS menderita keterbelakangan mental bawaan (bahkan di sekolah menengah).

Saat ini, jumlah kelainan bawaan telah meningkat 1,5 - 2 kali (10%), dan ahli genetika medis berbicara tentang angka 12-15%.

Kesimpulan: menjaga lingkungan.

Polimorfisme pada golongan darah.

Antigen golongan darah menjadi semakin penting dalam pengobatan. Dalam beberapa kasus, aglutinasi terjadi selama transfusi darah - hasil interaksi antigen donor dan antibodi penerima.

Ada 4 golongan darah dalam sistem ABO. Setiap orang hanya termasuk dalam satu kelompok.

3 alel -A, B, O.

JªJª, JªJ° - A

JªJв, Jв J° -

Semua populasi manusia adalah polimorfik dalam golongan darah, tetapi setiap populasi akan memiliki frekuensi kejadian yang berbeda. Di Swedia, grup O sering ditemukan. Di antara orang India, grup B sama sekali tidak ada. Polimorfisme paralel dalam golongan darah menurut sistem ABO juga ditemukan pada kera besar. Kesimpulan: polimorfisme muncul sebelum munculnya spesies manusia, yang berarti bahwa nenek moyang manusia sudah memiliki golongan darah yang berbeda.

Ada hubungan antara golongan darah dan penyakit.

Oh kelompok. Rematik jarang terjadi, tetapi tukak lambung dan duodenum lebih sering terjadi pada populasi jika telah diisolasi untuk waktu yang lama. Misalnya - Aborigin, India, penduduk asli Australia. Mereka memiliki seleksi alam, penyebabnya - penyakit menular - kolera, TBC, sifilis.

Alkoholisme adalah sifat fenotipik yang penting. Ada yang akut dan kronis. Lebih sering terlihat pada pria. Untuk waktu yang lama diyakini bahwa alkoholisme berkembang dalam kondisi lingkungan, kontribusi keturunan tidak diperhitungkan. Namun, ternyata genotipe itu penting.

Misalnya, dalam kasus mengambil anak dari panti asuhan ke sebuah keluarga, diperoleh hasil sebagai berikut:

Orang tua yang benar dan angkat adalah pecandu alkohol - 46% anak-anak adalah pecandu alkohol, dan bukan pecandu alkohol - 8%.

Orang tua yang sebenarnya adalah seorang pecandu alkohol, orang tua angkatnya tidak - 50% adalah pecandu alkohol.

Benar - bukan pecandu alkohol, pecandu alkohol yang diadopsi - 14%.

Pada manusia, ada 2 isoenzim yang memecah etil alkohol - alkohol dehidrogenase. Ada ADN1 dan ADN2. Semakin cepat pemecahan alkohol, semakin buruk seseorang mentolerir alkohol, karena. sebagai hasil dari reaksi, aldehida terbentuk, yang memiliki sifat toksik. ADH1 kurang aktif dibandingkan ADH2, sehingga penderita ADH2 tidak dapat mentoleransi alkohol.

Namun, ada enzim lain yang memecah aldehida, dan aktivitasnya juga menentukan toleransi seseorang terhadap alkohol.

Polimorfisme genetik tersebar luas dan mendasari kecenderungan turun-temurun terhadap penyakit. Namun, penyakit kecenderungan turun-temurun dimanifestasikan hanya dalam interaksi gen dan lingkungan. Kondisi lingkungan - kekurangan atau kelebihan nutrisi, adanya faktor psikogenik, zat beracun, dll. Perjalanan klinis penyakit dapat bervariasi. Semakin besar dampak faktor lingkungan, semakin banyak pasien dengan kecenderungan penyakit ini. Penyakit yang lebih berat (hipertensi, rematik, diabetes melitus dan lain-lain),

Ada penyakit monogenik dan poligenik.

Penyakit monogenik dari kecenderungan turun-temurun - penyakit keturunan yang memanifestasikan dirinya karena mutasi satu gen atau memanifestasikan dirinya di bawah pengaruh faktor lingkungan tertentu (resesif autosomal atau terkait dengan kromosom X).

Dimanifestasikan di bawah pengaruh faktor-faktor:

fisik;

Bahan kimia;

makanan;

Pencemaran lingkungan.

Paramyotomy - dalam cuaca basah, kejang otot tonik terjadi saat dingin, di bawah pengaruh panas - mereka menghilang. Penyakit ini terkait dengan protein termosensitif. Reaksi memanifestasikan dirinya pada masa bayi dan tidak berubah sepanjang hidup seseorang.

Xeroderma pigmen adalah jenis khusus dari kulit berbintik-bintik. Muncul pada usia 4-6 tahun. Anak-anak tidak mentolerir sinar UV, tumor ganas terjadi, anak-anak tersebut meninggal karena metastasis sebelum usia 15 tahun. Mereka juga tidak bisa mentolerir sinar gamma.

Sindrom Bloom. "Kupu-kupu" berpigmen di wajah, bertubuh pendek, kepala memanjang. Yahudi, Polandia, Belarusia, Austria. Mereka meninggal sebelum usia 18 tahun. Mereka tidak mentolerir radiasi UV, sinar gamma.

Alpha-1 antitrypsin dalam polusi udara, asap tembakau dimanifestasikan oleh obstruksi bronkial akut atau sirosis hati.

Di antara bule, orang yang tidak bisa mentolerir susu mencapai 10-20%, di Afrika - 70-80%.

Pengaruh obat-obatan: obat sulfa memicu penyakit darah.

Ada penyakit poligenik yang berasal dari keturunan - penyakit seperti itu terjadi di bawah aksi banyak faktor (multifaktorial) dan sebagai akibat dari interaksi banyak gen. Sangat sulit untuk menegakkan diagnosis dalam kasus ini, karena. banyak faktor bertindak, dan kualitas baru muncul ketika faktor-faktor tersebut berinteraksi.

Polimorfisme luas membantu populasi beradaptasi dengan kondisi lingkungan. Pada orang sehat, tidak ada kontradiksi antara lingkungan dan genotipe, jika kontradiksi ini muncul, penyakit kecenderungan turun-temurun muncul. Setiap klasifikasi penyakit mencakup sekelompok penyakit serupa.

Mutasi merupakan sumber utama polimorfisme genetik, yaitu kehadiran beberapa alel dari lokus yang sama dalam suatu populasi. Sifat polimorfik DNA telah memungkinkan untuk mengembangkan sistem metode untuk analisis genetik dan psikogenetik yang memungkinkan seseorang untuk mengidentifikasi dan memetakan sejumlah gen yang terlibat dalam pembentukan perbedaan individu dalam sifat-sifat perilaku yang dipelajari. Misalnya, penggunaan penanda DNA polimorfik memungkinkan pemetaan gen pada lengan pendek kromosom 4 yang bertanggung jawab atas perkembangan korea Huntington.

Sebagai contoh, perhatikan dua jenis penanda DNA: polimorfisme panjang fragmen restriksi (L / X / "-polimorfisme) dan polimorfisme kombinasi nukleotida berulang (STR-no-limorfisme).Untuk mempelajari polimorfisme (proses ini juga disebut pengetikan DNA) , DNA diisolasi dari sel darah atau sel tubuh lainnya yang mengandung DNA (misalnya, goresan diambil dari bagian dalam pipi). Saat menggunakan teknologi RFLP, DNA, di bawah pengaruh enzim yang mengenali urutan nukleotida spesifik dalam DNA dan selektif menghancurkan rantai di tempat-tempat tertentu, dipotong-potong - Fragmen Enzim tersebut pertama kali ditemukan pada bakteri, yang memproduksi mereka untuk melindungi terhadap infeksi virus.

Ada ratusan enzim "pembatasan" ini, yang masing-masing memotong DNA di lokasi tertentu, mengenali urutan basa tertentu; proses ini disebut pembatasan. Misalnya, salah satu enzim yang umum digunakan, EcoRI, mengenali urutan TTC GAA dan memotong molekul DNA di antara basa Cu A. Urutan GAATTC dapat direpresentasikan dalam genom beberapa ribu kali. Jika pada lokus tertentu urutan ini berbeda pada orang yang berbeda, maka pada mereka yang merupakan pembawa urutan yang diubah, enzim pada lokus ini tidak akan memotongnya. Akibatnya, DNA genom yang membawa urutan non-standar tidak akan dipotong di lokus ini dan, oleh karena itu, akan membentuk fragmen yang lebih panjang. Dengan cara ini, perbedaan dalam struktur DNA dikenali. Sebagai hasil pemotongan dengan enzim "pembatasan", dua jenis fragmen yang sesuai dengan lokus tertentu dapat diperoleh - panjang dan pendek. Mereka juga disebut alel. Dengan analogi dengan gen "biasa", polimorfisme dapat homozigot untuk fragmen pendek, homozigot untuk fragmen panjang, atau heterozigot untuk fragmen panjang dan pendek.

Meskipun ada ratusan "enzim restriksi" yang mengenali urutan DNA yang berbeda, mereka hanya dapat menemukan sekitar 20% polimorfisme DNA. Beberapa jenis penanda DNA lain telah dikembangkan untuk mengenali jenis polimorfisme lainnya. Banyak digunakan, misalnya, polimorfisme kombinasi berulang nukleotida (/5TD-polimorfisme). Seperti yang telah disebutkan, untuk alasan yang belum diketahui, urutan berulang yang terdiri dari 2, 3 atau lebih nukleotida terdapat dalam DNA. Jumlah pengulangan tersebut bervariasi dari genotipe ke genotipe, dan dalam pengertian ini mereka juga menunjukkan polimorfisme. Misalnya, satu genotipe dapat menjadi pembawa dua alel yang mengandung 5 pengulangan, yang lain adalah pembawa dua alel yang mengandung 7 pengulangan. Diperkirakan bahwa genom manusia mengandung sekitar 50.000 lokus yang mengandung urutan berulang yang serupa. Koordinat kromosom dari banyak lokus yang menampilkan polimorfisme NGL telah ditetapkan dan sekarang digunakan untuk memetakan gen struktural, yang berfungsi sebagai koordinat pada peta kromosom.

Jadi, polimorfisme genetik yang terkait dengan adanya apa yang disebut mutasi netral (tidak mengubah protein yang disintesis) bermanfaat digunakan dalam studi genetik molekuler, termasuk psikogenetik, karena variabilitas genetik yang dideteksi dengan metode molekuler dapat dibandingkan dengan variabilitas fenotipe. Sejauh ini, jalur yang menjanjikan ini telah digunakan di sebagian besar kasus untuk mempelajari berbagai bentuk patologi yang memberikan fenotipe yang jelas. Namun, ada banyak alasan untuk berharap bahwa itu juga akan dimasukkan dalam studi tentang variabilitas fungsi mental normal. ...

Salah satu penemuan biologis paling luar biasa pada abad ke-20 adalah penentuan struktur DNA. Penguraian kode genetik, penemuan mekanisme transkripsi, terjemahan, dan beberapa proses lain di tingkat DNA adalah dasar dari pembangunan psikogenetika yang sedang dibangun - ilmu, salah satu tugasnya adalah mengungkapkan rahasia hubungan antara gen dan jiwa. Ide-ide modern tentang struktur dan fungsi DNA secara mendasar telah mengubah pemahaman kita tentang struktur dan fungsi gen. Saat ini, gen tidak didefinisikan sebagai "faktor hereditas" abstrak tetapi sebagai bentangan fungsional DNA yang mengontrol sintesis protein dan mengatur aktivitas gen lain. Salah satu sumber utama variabilitas adalah mutasi gen. Genetika molekuler modern berutang keberhasilannya pada penemuan dan penggunaan pola mutasi DNA dengan tujuan menemukan dan memetakan penanda genetik. Merekalah yang akan memungkinkan psikogenetika berpindah dari karakteristik populasi ke karakteristik individu.