ყოველწლიური ნობელის კვირეული სტოკჰოლმში ორშაბათს ფიზიოლოგიისა და მედიცინის პრიზიორების გამოცხადებით დაიწყო. ნობელის კომიტეტმა გამოაცხადა, რომ 2017 წლის პრემია მკვლევარებმა ჯეფრი ჰოლმა, მაიკლ როსბაშმა და მაიკლ იანგმა მიიღეს.

მოლეკულური მექანიზმების აღმოჩენა, რომლებიც აკონტროლებენ ცირკადულ რითმებს - სხვადასხვა ბიოლოგიური პროცესების ინტენსივობის ციკლური რყევები, რომლებიც დაკავშირებულია დღისა და ღამის ცვლილებასთან.

დედამიწაზე სიცოცხლე ადაპტირებულია პლანეტის ბრუნვაზე. დიდი ხანია დადგენილია, რომ ყველა ცოცხალ ორგანიზმს, მცენარეებიდან ადამიანებამდე, აქვს ბიოლოგიური საათი, რომელიც საშუალებას აძლევს ორგანიზმს მოერგოს გარემოში დღის განმავლობაში მომხდარ ცვლილებებს. პირველი დაკვირვებები ამ სფეროში ჩვენი ეპოქის დასაწყისში გაკეთდა, უფრო საფუძვლიანი კვლევა მე-18 საუკუნეში დაიწყო.

მე-20 საუკუნისთვის მცენარეებისა და ცხოველების ცირკადული რიტმები საკმაოდ სრულად იყო შესწავლილი, მაგრამ საიდუმლო რჩებოდა, თუ როგორ მუშაობდა "შიდა საათი". ეს საიდუმლო გაუმხილეს ამერიკელ გენეტიკოსებსა და ქრონობიოლოგებს ჰოლ, როსბაშსა და იანგს.

ბუზები კვლევის სანიმუშო ორგანიზმად იქცა. მკვლევართა ჯგუფმა მოახერხა მათში გენის აღმოჩენა, რომელიც აკონტროლებს ბიოლოგიურ რითმებს.

მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ ეს გენი აკოდირებს ცილას, რომელიც ღამით გროვდება უჯრედებში და ნადგურდება დღისით.

შემდგომში მათ დაადგინეს სხვა ელემენტები, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან „ფიჭური საათის“ თვითრეგულირებაზე და დაამტკიცეს, რომ ბიოლოგიური საათი ანალოგიურად მუშაობს სხვა მრავალუჯრედულ ორგანიზმებში, მათ შორის ადამიანებში.

შიდა საათი ადაპტირებს ჩვენს ფიზიოლოგიას დღის სრულიად განსხვავებულ დროს. მათზეა დამოკიდებული ჩვენი ქცევა, ძილი, მეტაბოლიზმი, სხეულის ტემპერატურა, ჰორმონების დონე. ჩვენი კეთილდღეობა უარესდება, როდესაც არსებობს შეუსაბამობა შიდა საათის მუშაობასა და გარემოს შორის. ამრიგად, სხეული რეაგირებს დროის ზონის მკვეთრ ცვლილებაზე უძილობის, დაღლილობისა და თავის ტკივილით. jet lag სინდრომი, jet lag, რამდენიმე ათეული წლის განმავლობაში შედის დაავადებათა საერთაშორისო კლასიფიკაციაში. ცხოვრების წესის შეუსაბამობა ორგანიზმის მიერ ნაკარნახევ რიტმებთან იწვევს მრავალი დაავადების განვითარების რისკს.

პირველი დოკუმენტირებული ექსპერიმენტები შიდა საათებზე მე-18 საუკუნეში ფრანგმა ასტრონომმა ჟან-ჟაკ დე მერანმა ჩაატარა. მან აღმოაჩინა, რომ მიმოზას ფოთლები სიბნელის დადგომასთან ერთად ცვივა და დილით ისევ სწორდება. როდესაც დე მერანმა გადაწყვიტა შეემოწმებინა, როგორ მოიქცეოდა მცენარე სინათლეზე წვდომის გარეშე, აღმოჩნდა, რომ მიმოზას ფოთლები ცვიოდა და ამოდიოდა სინათლის მიუხედავად - ეს მოვლენები დაკავშირებული იყო დღის დროის ცვლილებასთან.

მოგვიანებით, მეცნიერებმა აღმოაჩინეს, რომ სხვა ცოცხალ ორგანიზმებს აქვთ მსგავსი ფენომენები, რომლებიც არეგულირებენ სხეულს დღის განმავლობაში არსებული პირობების ცვლილებებზე.

მათ უწოდეს ცირკადული რითმები, სიტყვებიდან circa - "ირგვლივ" და კვდება - "დღე". 1970-იან წლებში ფიზიკოსი და მოლეკულური ბიოლოგი სეიმურ ბენცერი დაინტერესდა, შეიძლებოდა თუ არა გენი, რომელიც აკონტროლებს ცირკადულ რიტმს. მან ეს მოახერხა, გენს ეწოდა პერიოდი, მაგრამ კონტროლის მექანიზმი უცნობი დარჩა.

1984 წელს ჰოლმა, როიბახმა და იანგმა მოახერხეს მისი ამოცნობა.

მათ გამოაყოლეს საჭირო გენი და დაადგინეს, რომ ის პასუხისმგებელია მასთან დაკავშირებული ცილის (PER) დაგროვებასა და განადგურებაზე უჯრედებში, დღის დროის მიხედვით.

მკვლევარების შემდეგი ამოცანა იყო იმის გაგება, თუ როგორ წარმოიქმნება და შენარჩუნებულია ცირკადული რყევები. ჰოლმა და როსბაშმა ვარაუდობენ, რომ ცილის დაგროვება ბლოკავს გენის მუშაობას, რითაც არეგულირებს ცილის შემცველობას უჯრედებში.

თუმცა, იმისათვის, რომ დაბლოკოს გენის მუშაობა, ციტოპლაზმაში წარმოქმნილი ცილა უნდა მიაღწიოს უჯრედის ბირთვს, სადაც გენეტიკური მასალა მდებარეობს. გაირკვა, რომ PER აშენდება ბირთვში ღამით, მაგრამ როგორ მიდის იქ?

1994 წელს იანგმა აღმოაჩინა კიდევ ერთი, დროული გენი, რომელიც კოდირებს TIM პროტეინს, რომელიც აუცილებელია ნორმალური ცირკადული რითმისთვის.

მან აღმოაჩინა, რომ როდესაც TIM უკავშირდება PER-ს, მათ შეუძლიათ შეაღწიონ უჯრედის ბირთვში, სადაც ისინი ბლოკავენ პერიოდის გენის მოქმედებას უკუკავშირის დათრგუნვის გამო.

მაგრამ ზოგიერთი კითხვა კვლავ პასუხგაუცემელი დარჩა. მაგალითად, რა აკონტროლებდა ცირკადული რყევების სიხშირეს? მოგვიანებით იანგმა აღმოაჩინა კიდევ ერთი გენი, doubletime, რომელიც პასუხისმგებელია DBT ცილის ფორმირებაზე, რამაც შეანელა PER ცილის დაგროვება. ყველა ამ აღმოჩენამ დაგვეხმარა იმის გაგებაში, თუ როგორ ადაპტირდება რყევები 24-საათიან ყოველდღიურ ციკლთან.

შემდგომში ჰოლმა, როიბასმა და იანგმა კიდევ რამდენიმე აღმოჩენა გააკეთეს, რომლებმაც შეავსეს და დახვეწეს წინა.

მაგალითად, მათ დაადგინეს მთელი რიგი ცილა, რომელიც საჭიროა პერიოდის გენის გასააქტიურებლად და ასევე აღმოაჩინეს მექანიზმი, რომლითაც შიდა საათი სინქრონიზებულია სინათლესთან.

ამ სფეროში ნობელის პრემიის ყველაზე სავარაუდო კანდიდატები იყვნენ ვირუსოლოგი იუან ჩანგი და მისი ქმარი, ონკოლოგი პატრიკ მური, რომლებმაც აღმოაჩინეს ჰერპეს ვირუსი ტიპი 8, რომელიც დაკავშირებულია კაპოშის სარკომასთან; პროფესორი ლუის კანტლი, რომელმაც აღმოაჩინა ფოსფოინოზიტიდ-3-კინაზას ფერმენტების სასიგნალო გზები და შეისწავლა მათი როლი სიმსივნის ზრდაში; და პროფესორი კარლ ფრისტონი, რომელმაც დიდი წვლილი შეიტანა ტვინის ვიზუალიზაციის მონაცემების ანალიზში.

2016 წელს, იაპონური Yoshinori Ohsumi ჯილდოს მფლობელი ავტოფაგიის მექანიზმის აღმოჩენისთვის, უჯრედშიდა ნამსხვრევების დეგრადაციისა და დამუშავების პროცესისთვის.

2017 წლის ნობელის პრემია მედიცინასა და ფიზიოლოგიაში მიენიჭა სამ ამერიკელს - ჯეფრი ჰოლს, მაიკლ როზბაშს და მაიკლ იანგს - ცირკადულ რიტმებზე პასუხისმგებელი მოლეკულური მექანიზმების კვლევისთვის, ანუ ბიოლოგიური საათი ყოველდღიური პერიოდით. გადაცემა ნობელის კომიტეტის ვებგვერდზე განხორციელდა.

1984 წელს ჰოლი და როზებაში ბოსტონის ბრანდეისის უნივერსიტეტიდან და იანგი როკფელერის უნივერსიტეტიდან ნიუ-იორკში მუშაობდნენ ხილის ბუზებთან და აღმოაჩინეს პერიოდის გენი, რომელიც ადგენს ბიოლოგიურ საათს. მოგვიანებით მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ ეს გენი კოდირებს PER პროტეინს, რომელიც გროვდება ორგანიზმში ღამით და ნადგურდება დღის განმავლობაში. ამრიგად, მკვლევარები მივიდნენ დასკვნამდე, რომ ცილის დონე მერყეობს 24-საათიანი ციკლის განმავლობაში.

ნობელის პრემიის ლაურეატებმა ვარაუდობდნენ, რომ PER აფერხებს პერიოდის გენის აქტივობას და ქმნის უარყოფით უკუკავშირის მარყუჟს. ამ მექანიზმში მონაწილეობს მეორე გენი, მარადიული, რომელიც კოდირებს TIM პროტეინს. ეს უკანასკნელი უკავშირდება PER-ს და შედეგად მიღებული კომპლექსი შეჰყავთ უჯრედის ბირთვში, სადაც ის ბლოკავს შესაბამის დნმ-ს. DBT ცილა, რომელიც კოდირებულია Young-ის მიერ აღმოჩენილი ორმაგი დროის გენით, პასუხისმგებელია PER-ის დეგრადაციაზე.

„ცირკადული ან ცირკადული რითმები დედამიწის თითქმის ყველა ორგანიზმში გვხვდება. მიუხედავად იმისა, რომ აღმოჩენები, რომლებმაც ნობელის პრემია მოიპოვეს დროზოფილაზე გაკეთდა, ყოველდღიური რეგულირების მექანიზმები ძალიან უძველესია და ისინი ანალოგიურად გამოიყენება ძალიან განსხვავებულ ორგანიზმებში - როგორიცაა ყვავილები, მწერები და ძუძუმწოვრები. ”- განმარტა Forbes-მა აღმოჩენა ნობელის კომიტეტის, მოსკოვის სახელმწიფო უნივერსიტეტის რეგენერაციული მედიცინის ინსტიტუტის გენეტიკური უჯრედული თერაპიის ლაბორატორიის ხელმძღვანელმა, სამედიცინო მეცნიერებათა კანდიდატმა პაველ მაკარევიჩმა აღნიშნა. მან დაამატა, რომ ამ გზით ჰოლის, როზებაშისა და იანგის კვლევები ასევე სასარგებლოა ადამიანების ცირკადული რიტმების შესასწავლად: ფატალური შედეგები. ეს არის ადამიანის საქმიანობის მრავალი ახალი სფერო: ყოველდღიური საათები, პოლარული რეგიონები და, რაც მთავარია, სივრცე!

ამერიკული ეკონომიკის მთლიანი ზარალი ძილის დარღვევის (მათ შორის სამუშაოს არყოფნის, სამსახურში უბედური შემთხვევებისა და შემცირებული პროდუქტიულობის) შედეგად შეფასებული იყო 150 მილიარდ დოლარად ჯერ კიდევ 2001 წელს. RAND-ის კვლევაში ძილის ნაკლებობის გავლენის შესახებ აშშ-ზე. ეკონომიკაზე, ზარალი შეფასდა 226-დან 411 მილიარდ დოლარამდე 2016 წლის სცენარიდან გამომდინარე. მეორე ადგილზეა იაპონია 75-139 მილიარდი დოლარის ეკონომიკური ზარალით, გერმანიის, დიდი ბრიტანეთისა და კანადის ზარალი ათობით მილიარდი იყო. მართალია, აღსანიშნავია, რომ ძილის ნაკლებობა შეიძლება გამოწვეული იყოს როგორც უძილობის, ისე ფიზიკური დატვირთვის გამო დანიშნულ დროს ძილის უუნარობამ.

ამრიგად, მკვლევარებმა გამოავლინეს „უჯრედების შიდა საათის“ საიდუმლო და აჩვენეს, თუ როგორ ფუნქციონირებს ეს მექანიზმი. ავტონომიური „შიდა საათი“ აუცილებელია ჩვენი ორგანიზმის ადაპტაციისთვის და დღის სხვადასხვა ფაზებისთვის მოსამზადებლად, ის აკონტროლებს ძილს, ჰორმონალურ დონეს, ტემპერატურას და მეტაბოლიზმს. სწორად მუშაობის რიტმები მნიშვნელოვანია ადამიანის ჯანმრთელობისთვის, ხაზგასმით აღნიშნეს ავტორები. „მათი აღმოჩენები ხსნის, თუ როგორ არეგულირებენ მცენარეები, ცხოველები და ადამიანები თავიანთ ბიოლოგიურ რიტმს დედამიწის რიტმებთან სინქრონიზაციისთვის“, - თქვა ნობელის ასამბლეამ. თავად როზებაშმა 2014 წელს ჰოვარდ ჰიუზის სამედიცინო ინსტიტუტთან ინტერვიუში თქვა, რომ ცირკადული სისტემა განსაზღვრავს „დაავადებისადმი მგრძნობელობას, ზრდის ტემპს და ნაყოფის ზომას“. ”ის გავლენას ახდენს ადამიანის სხეულის თითქმის ყველა ნაწილზე”, - აღნიშნა მეცნიერმა.

”სამი ლაურეატის ძირითადი მუშაობის შემდეგ, ცირკადული ბიოლოგია გადაიზარდა კვლევის უზარმაზარ და დინამიურ სფეროდ, რომელიც გავლენას ახდენს ჩვენს ჯანმრთელობასა და კეთილდღეობაზე”, - განმარტავენ ნობელის პრემიის წარმომადგენლებმა. ნობელის კომიტეტი პრემიის გამარჯვებულებს საიდუმლოდ ინახავს, ​​სანამ არ გამოცხადდება. ასე რომ, პრესკონფერენციაზე, რომელზეც ჯილდოს მიმღებები გამოცხადდნენ, კაროლინსკის ინსტიტუტის ნობელის ასამბლეის წევრმა, რომელიც პასუხისმგებელია პრიზის მინიჭებაზე, თქვა, რომ როდესაც მან აცნობა როსბაშს, რომ მან მიიღო ჯილდო, მეცნიერმა უპასუხა: „მეხუმრები“.

დაჯილდოების ცერემონია 10 დეკემბერს - შვედი მეწარმისა და გამომგონებლის ალფრედ ნობელის გარდაცვალების დღეს გაიმართება. მას ანდერძით მიღებული ხუთი პრიზიდან ოთხი - ფიზიოლოგიისა თუ მედიცინის, ფიზიკის, ქიმიისა და ლიტერატურის დარგში - სტოკჰოლმში გადაეცემა. მშვიდობის პრემია, მისი დამფუძნებლის ანდერძის თანახმად, გაიცემა იმავე დღეს, მაგრამ ოსლოში. თითოეული ჯილდოს ოდენობა იქნება 9 მილიონი შვედური კრონა (1 მილიონი დოლარი). პრიზს ლაურეატებს შვედეთის მეფე კარლ XVI გუსტავი გადასცემს.

პირველი ნობელის პრემია 2017 წელს, რომელიც ტრადიციულად ენიჭება ფიზიოლოგიისა და მედიცინის სფეროში მიღწეულ მიღწევებს, ამერიკელ მეცნიერებს გადაეცათ მოლეკულური მექანიზმის აღმოჩენისთვის, რომელიც ყველა ცოცხალ არსებას აძლევს საკუთარ „ბიოლოგიურ საათს“. ეს ის შემთხვევაა, როდესაც სიტყვასიტყვით ყველას შეუძლია განსაჯოს სამეცნიერო მიღწევების მნიშვნელობა, რომელიც აღინიშნება ყველაზე პრესტიჟული ჯილდოთი: არ არსებობს ადამიანი, რომელიც არ იცნობს ძილისა და სიფხიზლის რიტმების ცვლილებას. წაიკითხეთ იმის შესახებ, თუ როგორ არის მოწყობილი ეს საათები და როგორ მოვახერხეთ მათი მექანიზმის გარკვევა ჩვენს მასალაში.

გასულ წელს, ნობელის პრემიის კომიტეტმა ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში გააკვირვა საზოგადოება - CRISPR/Cas-ის და ონკოიმუნოლოგიისადმი გაზრდილი ინტერესის ფონზე, ჯილდოს ღრმა ფუნდამენტური მუშაობისთვის, რომელიც შესრულებულია კლასიკური გენეტიკური მეთოდებით მცხობელ საფუარზე. ამჯერად კომიტეტმა კვლავ არ მიჰყვა მოდას და აღნიშნა ფუნდამენტური სამუშაო, რომელიც გაკეთდა კიდევ უფრო კლასიკურ გენეტიკურ ობიექტზე - დროზოფილაზე. პრიზის მფლობელებმა ჯეფრი ჰოლმა, მაიკლ როსბაშმა და მაიკლ იანგმა ბუზებთან მუშაობისას აღწერეს მოლეკულური მექანიზმი, რომელიც ეფუძნება ცირკადულ რითმებს, ბიოლოგიური არსებების ერთ-ერთ ყველაზე მნიშვნელოვან ადაპტაციას პლანეტაზე დედამიწაზე.

რა არის ბიოლოგიური საათი?

ცირკადული რითმები არის ცირკადული, ანუ ბიოლოგიური საათის შედეგი. ბიოლოგიური საათი არის არა მეტაფორა, არამედ ცილებისა და გენების ჯაჭვი, რომელიც დახურულია უარყოფითი უკუკავშირის პრინციპით და ახდენს ყოველდღიურ რყევებს დაახლოებით 24 საათის ციკლით - დედამიწის დღის ხანგრძლივობის შესაბამისად. ეს ჯაჭვი საკმაოდ კონსერვატიულია ცხოველებში და საათის პრინციპი ერთი და იგივეა ყველა ცოცხალ ორგანიზმში – რომელსაც აქვს ისინი. ამჟამად, საიმედოდ არის ცნობილი ცხოველებში, მცენარეებში, სოკოებსა და ციანობაქტერიებში შიდა ოსცილატორის არსებობის შესახებ, თუმცა ბიოქიმიურ პარამეტრებში გარკვეული რიტმული რყევები გვხვდება სხვა ბაქტერიებშიც. მაგალითად, ცირკადული რითმების არსებობა ვარაუდობენ ბაქტერიებში, რომლებიც ქმნიან ადამიანის ნაწლავის მიკრობიომს - ისინი რეგულირდება, როგორც ჩანს, მასპინძელი მეტაბოლიტების მიერ.

ხმელეთის ორგანიზმების აბსოლუტურ უმრავლესობაში ბიოლოგიური საათი რეგულირდება სინათლით - ასე გვაიძულებენ ღამით დავიძინოთ, ხოლო დღის განმავლობაში ვიფხიზლოთ და ვჭამოთ. როდესაც იცვლება სინათლის რეჟიმი (მაგალითად, ტრანსატლანტიკური ფრენის შედეგად), ისინი ეგუებიან ახალ რეჟიმს. თანამედროვე ადამიანში, რომელიც ცხოვრობს მთელი საათის განმავლობაში ხელოვნური განათების პირობებში, ცირკადული რითმები ხშირად ირღვევა. აშშ-ს ტოქსიკოლოგიის ეროვნული პროგრამის ექსპერტების აზრით, სამუშაო საათების გადატანა საღამოს და ღამის საათებზე არის ადამიანებისთვის ჯანმრთელობის სერიოზული საფრთხეები. ცირკადული რითმების დარღვევასთან დაკავშირებულ დარღვევებს შორისაა ძილისა და კვების დარღვევა, დეპრესია, იმუნიტეტის დაქვეითება, გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების განვითარების გაზრდილი ალბათობა, კიბო, სიმსუქნე და დიაბეტი.

ადამიანის ყოველდღიური ციკლი: სიფხიზლის ფაზა იწყება გამთენიისას, როდესაც სხეული გამოყოფს ჰორმონ კორტიზოლს. ამის შედეგია არტერიული წნევის მომატება და ყურადღების მაღალი კონცენტრაცია. მოძრაობისა და რეაქციის დროის საუკეთესო კოორდინაცია შეინიშნება დღის განმავლობაში. საღამოს, სხეულის ტემპერატურისა და წნევის უმნიშვნელო მატებაა. ძილის ფაზაზე გადასვლა რეგულირდება ჰორმონის მელატონინის გამოყოფით, რაც გამოწვეულია სინათლის ბუნებრივი დაქვეითებით. შუაღამის შემდეგ, ჩვეულებრივ, ძილის ყველაზე ღრმა ეტაპი იწყება. ღამის განმავლობაში სხეულის ტემპერატურა იკლებს და დილით აღწევს მინიმალურ მნიშვნელობას.

განვიხილოთ უფრო დეტალურად ბიოლოგიური საათის სტრუქტურა ძუძუმწოვრებში. უმაღლესი ბრძანების ცენტრი, ანუ „სამაგისტრო საათი“ მდებარეობს ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმურ ბირთვში. ინფორმაცია განათების შესახებ იქ მოდის თვალების საშუალებით - ბადურა შეიცავს სპეციალურ უჯრედებს, რომლებიც უშუალოდ ურთიერთობენ სუპრაქიაზმურ ბირთვთან. ამ ბირთვის ნეირონები აძლევენ ბრძანებებს ტვინის დანარჩენ ნაწილს, მაგალითად, არეგულირებენ "ძილის ჰორმონის" მელატონინის გამომუშავებას ფიჭვის ჯირკვალში. ერთიანი მართვის ცენტრის არსებობის მიუხედავად, სხეულის ყველა უჯრედს აქვს თავისი საათი. "მასტერ საათი" არის ის, რაც საჭიროა პერიფერიული საათის სინქრონიზაციისთვის ან ხელახალი კონფიგურაციისთვის.

ცხოველების სადღეღამისო ციკლის სქემატური დიაგრამა (მარცხნივ) შედგება ძილისა და სიფხიზლის ფაზებისგან, რომლებიც ემთხვევა კვების ფაზას. მარჯვნივ ნაჩვენებია, თუ როგორ ხდება ეს ციკლი მოლეკულურ დონეზე - საათის გენების საპირისპირო უარყოფითი რეგულირებით.

Takahashi JS / Nat Rev Genet. 2017 წელი

საათის საკვანძო მექანიზმებია CLOCK და BMAL1 ტრანსკრიფციის აქტივატორები და PER რეპრესორები ( პერიოდი) და CRY (დან კრიპტოქრომი). CLOCK-BMAL1 წყვილი ააქტიურებს გენების ექსპრესიას, რომლებიც აკოდირებენ PER (მათგან სამი ადამიანში) და CRY (აქედან ორი ადამიანში). ეს ხდება დღის განმავლობაში და შეესაბამება სხეულის სიფხიზლის მდგომარეობას. საღამოს უჯრედში გროვდება PER და CRY ცილები, რომლებიც შედიან ბირთვში და თრგუნავენ საკუთარი გენების აქტივობას, ერევიან აქტივატორებში. ამ ცილების სიცოცხლე ხანმოკლეა, ამიტომ მათი კონცენტრაცია სწრაფად იკლებს და დილით CLOCK-BMAL1 კვლავ შეძლებს გაააქტიუროს PER და CRY ტრანსკრიფცია. ასე რომ, ციკლი მეორდება.

CLOCK-BMAL1 წყვილი არეგულირებს არა მხოლოდ PER და CRY წყვილების გამოხატვას. მათ სამიზნეებს შორის არის ასევე რამდენიმე ცილა, რომელიც თრგუნავს თავად CLOCK-ისა და BMAL1-ის აქტივობას, ასევე სამი ტრანსკრიფციის ფაქტორი, რომლებიც აკონტროლებენ ბევრ სხვა გენს, რომლებიც უშუალოდ არ არის დაკავშირებული საათის მუშაობასთან. მარეგულირებელი ცილების კონცენტრაციის რიტმული რყევები იწვევს იმ ფაქტს, რომ ძუძუმწოვრების გენების 5-დან 20 პროცენტამდე ექვემდებარება ყოველდღიურ რეგულირებას.

და აი ბუზები?

თითქმის ყველა ნახსენები გენი და მთლიანობაში მთელი მექანიზმი აღწერილი იყო ხილის ბუზის მაგალითით - ამერიკელმა მეცნიერებმა, მათ შორის ნობელის პრემიის ამჟამინდელმა ლაურეატებმა: ჯეფრი ჰოლმა, მაიკლ როსბაშმა და მაიკლ იანგმა, გააკეთეს ეს.

დროზოფილას ცხოვრება, ლეკვიდან გამოჩეკვის ეტაპიდან დაწყებული, მკაცრად რეგულირდება ბიოლოგიური საათით. ბუზები დაფრინავენ, იკვებებიან და წყვილდებიან მხოლოდ დღისით, ღამით კი „იძინებენ“. გარდა ამისა, მე-20 საუკუნის პირველ ნახევარში დროზოფილა იყო მთავარი მოდელი გენეტიკოსებისთვის, ამიტომ მეორე ნახევრისთვის მეცნიერებმა დააგროვეს საკმარისი ინსტრუმენტები ბუზის გენების შესასწავლად.

პირველი მუტაციები გენებში, რომლებიც დაკავშირებულია ცირკადულ რიტმებთან, აღწერილი იყო 1971 წელს რონალდ კონოპკასა და სეიმურ ბენცერის ნაშრომში, რომლებიც მუშაობდნენ კალიფორნიის ტექნოლოგიურ ინსტიტუტში. შემთხვევითი მუტაგენეზის საშუალებით მკვლევარებმა მოახერხეს ბუზების სამი ხაზის მიღება ცირკადული ციკლის დარღვევით: ზოგიერთი ბუზისთვის დღეში 28 საათი იყო (მუტაცია). თითო ლ), სხვებისთვის - 19 ( თითო სდა მესამე ჯგუფის ბუზებს საერთოდ არ ჰქონდათ ქცევის პერიოდულობა ( 0-ზე). სამივე მუტაცია მოხვდა დნმ-ის იმავე რეგიონში, რომელსაც ავტორებმა უწოდეს პერიოდი.

80-იანი წლების შუა ხანებში გენ. პერიოდიიყო დამოუკიდებლად იზოლირებული და აღწერილი ორ ლაბორატორიაში - მაიკლ იანგის ლაბორატორიაში როკფელერის უნივერსიტეტში და ბრანდეისის უნივერსიტეტში, სადაც როსბაში და ჰოლი მუშაობდნენ. სამომავლოდ სამივემ არ დაკარგა ინტერესი ამ თემის მიმართ, ავსებდა ერთმანეთის კვლევას. მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ გენის ნორმალური ასლის შეყვანა "არითმული" ბუზების ტვინში მუტაციით. 0-ზეაღადგენს მათ ცირკადულ რიტმს. შემდგომმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ამ გენის ასლების ზრდა ამცირებს ყოველდღიურ ციკლს, ხოლო მუტაციები, რომლებიც იწვევს PER ცილის აქტივობის შემცირებას, ახანგრძლივებს მას.

90-იანი წლების დასაწყისში იანგის თანამშრომლებმა მიიღეს ბუზები მუტაციით მარადიული (ტიმ). TIM ცილა იდენტიფიცირებულია, როგორც PER პარტნიორი დროზოფილას ცირკადული რითმების რეგულირებაში. უნდა განვმარტოთ, რომ ეს ცილა ძუძუმწოვრებში არ მოქმედებს - მის ფუნქციას ზემოხსენებული CRY ასრულებს. PER-TIM წყვილი ბუზებში ასრულებს იგივე ფუნქციას, როგორც PER-CRY წყვილი ადამიანებში - ძირითადად თრგუნავს საკუთარ ტრანსკრიფციას. არითმიული მუტანტების ანალიზის გაგრძელებით, ჰოლმა და როსბაშმა აღმოაჩინეს გენები საათიდა ციკლი- ეს უკანასკნელი არის BMAL1 ფაქტორის თაგვის ანალოგი და CLOCK პროტეინთან ერთად ააქტიურებს გენის ექსპრესიას. თითოდა ტიმ. კვლევის შედეგებზე დაყრდნობით ჰოლმა და როსბაშმა შემოგვთავაზეს შებრუნებული უარყოფითი რეგულირების მოდელი, რომელიც ამჟამად მიღებულია.

გარდა ძირითადი ცილებისა, რომლებიც მონაწილეობენ ცირკადული რიტმის ფორმირებაში, იანგის ლაბორატორიაში აღმოაჩინეს საათის "დახვეწილი რეგულირების" გენი - ორმაგი დრო(dbt), რომლის პროდუქტიც არეგულირებს PER და TIM-ის საქმიანობას.

ცალკე, აღსანიშნავია CRY ცილის აღმოჩენა, რომელიც ანაცვლებს TIM-ს ძუძუმწოვრებში. დროზოფილას ეს ცილა აქვს და ის კონკრეტულად ბუზებზე იყო აღწერილი. აღმოჩნდა, რომ თუ ბუზები დაბნელებამდე ანათებდნენ კაშკაშა შუქით, მათი ცირკადული ციკლი ოდნავ შეიცვალა (როგორც ჩანს, ეს ადამიანებშიც მუშაობს). ჰოლმა და როსბაშის გუნდმა დაადგინა, რომ TIM ცილა არის ფოტომგრძნობიარე და სწრაფად ნადგურდება სინათლის მოკლე იმპულსითაც კი. ფენომენის ახსნის ძიებაში მეცნიერებმა მუტაცია აღმოაჩინეს ტირილი პატარავ, რამაც გააუქმა განათების ეფექტი. ბუზის ტირილის გენის დეტალური შესწავლა (საიდან კრიპტოქრომი) აჩვენა, რომ ძალიან ჰგავს იმ დროისთვის უკვე ცნობილ მცენარეთა ცირკადულ ფოტორეცეპტორებს. აღმოჩნდა, რომ CRY ცილა აღიქვამს სინათლეს, აკავშირებს TIM-ს და ხელს უწყობს ამ უკანასკნელის განადგურებას, რითაც ახანგრძლივებს "სიფხიზლის" ფაზას. ძუძუმწოვრებში, როგორც ჩანს, CRY ფუნქციონირებს როგორც TIM და არ არის ფოტორეცეპტორი, მაგრამ თაგვებში CRY-ის გამორთვა, როგორც ბუზებში, იწვევს ფაზურ ცვლას ძილ-ღვიძილის ციკლში.