Henryho vojenská a politická kariéra začala veľmi skoro. V novembri 1567, ako šestnásťročný, bol vymenovaný za generálporučíka Francúzska a s touto hodnosťou získal velenie kráľovských vojsk. Hoci priame vedenie vojenských operácií vykonávali skúsenejší vojenskí vodcovia, bol to práve Henry, kto sa v marci a septembri 1569 zaslúžil o dve dôležité víťazstvá nad hugenotmi – pri Yarnacu a Moncontoure. Zahalený slávou sa vrátil do Paríža a tu dosiahol prvé víťazstvá nad srdciami dvorných dám.

Po Bartolomejskej noci sa obnovila občianska vojna medzi katolíkmi a hugenotmi. Vo februári 1573 Henry prevzal velenie nad armádou a dorazil do La Rochelle. Po prudkom ostreľovaní sa kráľovské jednotky niekoľkokrát neúspešne pokúsili zaútočiť na hradby pevnosti a potom pristúpili k blokáde. Medzitým sa Henryho emisári v poľskom Sejme zaoberali jeho zvolením za poľského kráľa. Miestna šľachta, než odovzdala trón francúzskemu princovi, od neho požadovala mnoho nových slobôd a výsad. Ich kumulatívnou akciou bola moc poľského kráľa oklieštená na minimum a šľachta získala takmer neobmedzený vplyv na všetky štátne záležitosti. V júni Sejm väčšinou hlasov zvolil Henryho za kráľa. Keď sa to dozvedel, rýchlo uzavrel s obliehanými veľmi priaznivý mier a odišiel do svojho nového kráľovstva. Vo februári 1574 bol Henrich v Krakove slávnostne korunovaný. Jeho krátka vláda trvala 146 dní a všetko bolo naplnené hostinami a sviatkami. V júni 1574 prišla správa o smrti Karola IX. Heinrich tajne opustil Krakov s hŕstkou blízkych spolupracovníkov a utiekol do vlasti. V septembri už bol vo Francúzsku.

Ešte pred korunováciou Henry oznámil svoj úmysel oženiť sa. Za manželku si vybral krotkú a dobrotivú Louise de Vaudemont, ktorú predtým len nakrátko videl v roku 1573 v Blamonte. 13. februára 1575 sa uskutočnila korunovácia kráľa a o dva dni neskôr zasnúbenie s Lujzou. Po veľkolepých oslavách sa pár vrátil do Paríža. Nový kráľ mal bystrú myseľ a dobrú pamäť, bol bystrý a vedel plynule rozprávať. Avšak početní nepriatelia Henryho zanechali o ňom veľmi nelichotivé recenzie. Benátčan Jean Michel teda napísal: „Je taký oddaný nečinnosti, takže jeho život zamestnávajú radosti, vyhýba sa všetkým činnostiam natoľko, že to všetkých mätie. Kráľ trávi väčšinu času v spoločnosti dám, prevoňaných parfumom, kučeravými vlasmi, nasadením rôznych náušníc a prsteňov... “Ďalší súčasník, Zuniga, hlási, že Henry organizuje každý večer dovolenku a on ako žena, nosí náušnice a korálové náramky, zafarbuje si ryšavé vlasy na čierno, kreslí obočie a dokonca sa aj červená. Arcibiskup Frangipani tiež Henrymu vyčítal nečinnosť. „Vo veku 24 rokov,“ napísal, „kráľ trávi takmer všetok čas doma a veľa v posteli. Musí byť silne zastrašovaný, aby ho prinútil niečo urobiť. Heinrich veľmi málo ocenil obvyklé zábavy šľachticov - turnaje, šerm, poľovačky. Svojich spolupracovníkov však prekvapil vášňou pre detské hry, ako je bilbock. Kráľova nemierna vášeň pre prisluhovačov („obľúbených“) dokonca vyvolala obscénne podozrenia. V roku 1578 sa odohral slávny súboj, známy z opisov mnohých súčasníkov a neskorších prozaikov, v ktorom padli takmer všetci prisluhovači kráľa. Heinrich prichádzal k smrteľne zranenému Kelusovi každý deň a sľúbil lekárom 100 000 frankov, ak ho vyliečia. Keď zomrel, kráľov smútok bol nesmierny. Už sa nikdy nerozlúčil s vlasmi a pri každej zmienke o jeho mene si ťažko povzdychol. Telá mŕtvych nariadil pochovať v nádherných mauzóleách a postavil nad nimi nádherné mramorové sochy. Potom mu zostali už len dvaja „obľúbenci“ – Joyeuse a Epernon. Heinrich ich zasypal nesmiernymi znakmi svojej pozornosti a udelil im tituly vojvoda aj rovesníka.

Jeho melanchólia sa zintenzívnila a rokmi sa zmenila na hlbokú depresiu. Zároveň tu bola túžba po kláštornej samote. V roku 1579 kráľ a kráľovná vykonali svoju prvú púť na sväté miesta a márne sa modlili za dediča. Od roku 1583 žil Henry dlhú dobu v jednom alebo druhom kláštornom kláštore. Spolu so všetkými bratmi vstal pred svitaním a bol prítomný na všetkých bohoslužbách. Jeho jedlo bolo v týchto dňoch veľmi vzácne. Kráľ venoval päť hodín denne spevom a štyri hodiny modlitbe nahlas alebo sebe. Zvyšok času zaberali procesie a počúvanie kázní. Spal na jednoduchej slame, odpočíval nie viac ako štyri hodiny denne. Charakteristickým rysom Heinricha, ktorý vysvetľuje množstvo jeho protichodných činov, bola podozrievavosť, ktorá prekročila všetky rozumné hranice. A tak v roku 1583 Henry nariadil zabiť všetky levy, medvede a býky v kráľovskom zverinci, pretože mal zlý sen: snívalo sa mu, že ho trhajú a požierajú levy.

Henryho teda nebolo možné nazvať aktívnym a energickým vládcom. Medzitým bola vláda, ktorá pripadla jeho osudu, jednou z najznepokojujúcejších vo francúzskej histórii. Náboženské spory sa každým rokom stupňovali. Po svojom návrate Henry našiel Francúzsko blízko občianskych konfliktov. Nádeje, že sa kráľovi podarí uzmieriť rôzne strany, sa nenaplnili. Čoskoro sa začala nová vojna, v ktorej Henryho mladší brat František bojoval na strane hugenotov. Boje sa však obmedzili len na menšie potýčky. Henry sám bojoval bez akéhokoľvek nadšenia, bol zaťažený nepríjemnosťami táborového života a chcel sa čo najskôr vrátiť do Paríža. V roku 1576 bola v Beaulieu podpísaná mierová zmluva. František z Valois prijal Anjou, Touraine a Berry; Henrich Navarrský - Guyenne; Princ z Condé do Pikardie. Kráľ udelil protestantom slobodu vierovyznania, ale nie v Paríži a nie na kráľovskom dvore. Okrem toho im dal osem pevností, v ktorých mohli nájsť bezpečný prístav. Všetky majetky odňaté hugenotom mali byť vrátené ich bývalým majiteľom. Túto zmluvu bolo možné považovať za víťazstvo protestantov, ktorí si v ťažkej vojne bránili svoje práva. Potom sa protestantská republika zmenila na samostatný štát: mala svoje náboženské stanovy, vlastnú civilnú správu, vlastný súd, vlastnú armádu, vlastný obchod a financie.

Poddajnosť kráľa sa mimoriadne nepáčila katolíckej strane. Jeho hlava, vojvoda Henrich z Guise, v roku 1576 s pomocou oddaných spolupáchateľov začal v rôznych regiónoch Francúzska vytvárať tajné spolky obrancov katolíckej viery (Katolícku ligu). V Paríži sa hlavné velenie nad nimi sústredilo pod názvom ústredný výbor. Za asistencie farárov sa liga nesmierne rozrástla a s ňou aj sila samotného Guise narástla do nebezpečných hraníc. Čoskoro mohol očakávať, že keď sa postaví na čelo náboženského hnutia, ľahko zvrhne Henricha III. a zaujme jeho miesto. Vďaka papierom nájdeným v roku 1577 od kuriéra, ktorý zomrel v Lyone na ceste do Ríma, sa kráľ dozvedel o existencii ligy a uhádol skutočné úmysly svojho protivníka. Henry však pochopil, že prenasledovanie Guisovcov by proti nemu popudilo polovicu kráľovstva. Preto osobným dekrétom potvrdil vznik ligy a vyhlásil sa za jej šéfa. Edikt podpísaný v Beaulieu bol zrušený, náboženská vojna pokračovala. Katolíci čoskoro zaznamenali v Bergeracu určitý úspech. Preto mier uzavretý v roku 1577 v Poitiers bol pre hugenotov oveľa menej priaznivý.

No v polovici 80. rokov 16. storočia sa situácia vo Francúzsku opäť vyhrotila do extrému. V roku 1584 zomrel kráľov mladší brat, vojvoda z Anjou. Sám Henry nemal dedičov. V najbližších rokoch očakávala dynastia Valois úplnú degeneráciu a najbližším následníkom trónu bola hlava hugenotov Henrich z Navarry. Zoči-voči tejto hrozbe ligisti obnovili svoju činnosť. Gíza uzavrela spojenectvo so Španielskom a za dediča trónu vyhlásila kardinála Karola Bourbonského. Ako Gíza silnela, moc kráľa sa stávala čoraz iluzórnejšou. Hugenoti aj katolíci boli voči nemu nepriateľskí. Aby si Henry ponechal pri sebe aspoň toho druhého, musel v roku 1585 súhlasiť s podpísaním Nemoursovho ediktu, ktorý vo Francúzsku zakazoval pod hrozbou smrti akékoľvek iné vyznanie viery, okrem katolicizmu. Týmto ediktom bol kráľ Navarry zbavený zákonného práva dediť trón po smrti Henricha. Občianska vojna vypukla s novou silou. V októbri 1587 hugenoti porazili katolíkov v bitke pri Cutre. Henry bol považovaný za hlavného vinníka porážky. Keď sa v decembri vrátil do hlavného mesta, Parížania sa s ním stretli s veľkou nevraživosťou. Kráľ pochopil, že príchod Guise do hlavného mesta rebelov by bol signálom pre všeobecné rozhorčenie a zakázal mu vrátiť sa do mesta. Akoby sa posmieval svojim dekrétom, Guise prišiel do Paríža v máji 1588 a vítali ho jasajúce davy ľudí. Kráľ sa pokúsil poslať do mesta vojsko, no 12. mája im Parížania zatarasili cestu barikádami. Na druhý deň išiel Henry z Paríža do Chartres. Vojvoda z Guise sa márne snažil presvedčiť kráľa, že v nálade Parížanov preňho nie je nič nebezpečné. 2. augusta sám pricestoval do Chartres. Heinrich sa s ním zjavne zmieril, udelil mu generalissimo, ale odmietol sa vrátiť do Paríža. Súd sa presťahoval do Blois. To bola doba najvyššej moci Henricha z Giese. V hlavnom meste sa správal ako nekorunovaný kráľ, len zo zdvorilosti dal právoplatnému panovníkovi známky pozornosti, ktoré mu patrili. Paris bezvýhradne poslúchol každý jeho príkaz. Mnohí vtedy otvorene povedali, že nastal čas, aby kráľ Henrich, ako kedysi posledný z Merovejovcov – Childeric, odišiel do kláštora a odovzdal moc tomu, „kto skutočne vládne“. Sestra Henricha z Guise, vojvodkyňa de Montpensier, mala na opasku otvorene nožnice, ktorými hrozila, že poslednému Valoisovi prereže tonzúru. Ukázalo sa však, že Gíza triumfovala priskoro. Kráľ tajne pripravoval odvetný úder. 23. novembra pozval vojvodu do svojho paláca. Na ceste do Henrichovej kancelárie ho obkľúčilo 45 šľachticov – kráľovských osobných strážcov. Mečmi a dýkami zasadili Gíze mnoho rán, na ktoré okamžite zomrel. Jeho brat, kardinál, bol uvrhnutý do väzenia a na druhý deň zabitý.

Správa o smrti manželov Guisovcov ohromila celý Paríž a potom celé Francúzsko. Všade katolíci nadávali na kráľa. V kostoloch sa slúžili omše s modlitbami za smrť dynastie Valois. Parížania vyhlásili za šéfa ligy brata Henryho Guise Charlesa, vojvodu z Mayenne, a Karola Bourbonského za kráľa. Odmietnutý stranou katolíkov sa Henrich III. nedobrovoľne musel zblížiť s hugenotmi. V apríli 1589 sa v parku Plessis-les-Tours stretol s Henrichom Navarrským a oficiálne ho uznal za svojho dediča. Po zjednotení svojich jednotiek sa obaja Henryovci priblížili k rebelskému Parížu. V máji pápež exkomunikoval kráľa z cirkvi. Od tej doby sa stal v očiach fanatikov stelesnením všetkého zla. Mnohí z nich boli pripravení ho zabiť a prijať mučenícku korunu za svoju vieru. 1. augusta prišiel do tábora obliehateľov v Saint-Cloud akobitský mních Jacques Clement, akoby so správami z Paríža. Priznal sa kráľovi, podal mu nejaké papiere a potom ho bodol dýkou do brucha. Heinrich odstrčil vraha a vytiahol z rany nôž. Strážcovia, ktorí pribehli, podrezali mnícha trstinou. Ale skutok už bol hotový - rana sa stala osudnou a na druhý deň kráľ zomrel. Krátko pred smrťou ešte raz vyhlásil Henricha Navarrského za svojho nástupcu a požiadal všetkých prítomných, aby mu zložili prísahu vernosti.

V Paríži vyvolala veľkú radosť správa o smrti Henricha III. Mešťania to oslavovali ilumináciami a divokými hostinami. Vojvodkyňa z Montpensier odložila smútok za bratmi a vo sviatočných šatách cestovala po meste. Vo všetkých kostoloch sa konali ďakovné modlitby.