Akademi Kedokteran Hewan Negeri Moskow
Kedokteran dan Bioteknologi dinamai. K.I.Skryabina
Abstrak imunologi dengan topik:"Sistem pujian"
Menyelesaikan pekerjaan
Kotlyarova A.D.
6 grup 3 FVM
Memeriksa pekerjaannya
Moskow 2008
Sistem pelengkap- kompleks protein yang kompleks, diwakili terutama dalam fraksi β-globulin, berjumlah, termasuk komponen pengatur, sekitar 20 komponen, yang merupakan 10% dari protein serum darah. Komplemen pertama kali dijelaskan oleh Buchner pada tahun 1889 dengan nama "alexin" - suatu faktor termolabil, di mana terdapat lisis mikroba. Komplemen mendapat namanya (Ehrlich, 1895) karena melengkapi (suplemen) dan meningkatkan kerja antibodi dan fagosit, melindungi tubuh manusia dan hewan dari sebagian besar infeksi bakteri.
Komplemen adalah sistem hidrolase peptida yang bekerja kaskade yang ditunjuk C1 hingga C9. Telah ditetapkan bahwa sebagian besar komponen komplemen disintesis oleh hepatosit dan sel hati lainnya (sekitar 90%, C3, C6, C8, faktor B, dll.), serta monosit/makrofag (C1, C2, C3, C4 , C5).
Komponen C1 diwakili dalam plasma darah oleh tiga protein (Clq, Clr , Dengan Adalah).
Yang paling kompleks adalah molekul Clq (Gbr. 1), terdiri dari 18 rantai polipeptida dari tiga jenis (masing-masing 6 rantai tipe A-, B- dan C). Semua 18 rantai dengan ujung terminal-N seperti kolagen (78 residu asam amino) membentuk struktur memutar spiral seperti tali, dari mana bagian terminal-C dari rantai (103-108 residu asam amino) menyimpang ke arah yang berbeda, diakhiri dengan kepala globular yang dapat berinteraksi dengan daerah pengikat komplemen Sn-domain antibodi (sebagai bagian dari kompleks imun AG-AT).
Biasanya, semua komponen komplemen merupakan senyawa tidak aktif atau tidak aktif, tetapi dapat diaktifkan secara berurutan karena pembelahan atau perlekatan faktor peptida (misalnya C2a, C2b, C4a, C4b, dll) dan faktor aktivasi (faktor B dan D, lipopolisakarida. , glikolipid, antibodi, dll.) - produk dari satu reaksi mengkatalisis reaksi berikutnya. Katabolisme komponen komplemen adalah yang tertinggi dibandingkan dengan protein serum lainnya, dengan hingga 50% protein sistem komplemen diperbarui sepanjang hari.
Beras.1 . MolekulKlik-komponen komplemen (mikroskop elektron)
Molekul terdiri dari enam subunit terminal yang dihubungkan oleh unit pusat (dari Schaechter M., Medoff G., Eisenstein B. Mechanisms of microbial disease, 2nd ed, Williams & Wilkins, 1993)
Berbagai komponen komplemen dan fragmennya yang terbentuk selama proses aktivasi dapat menyebabkan proses inflamasi, lisis sel, dan merangsang fagositosis. Hasil akhir dari aktivasi dapat berupa perakitan kompleks komponen C5, C6, C7, C8 dan C9, menyerang membran dengan terbentuknya saluran di dalamnya dan meningkatkan permeabilitas membran terhadap air dan ion, sehingga menyebabkan kematian sel. .
Aktivasi komplemen dapat terjadi melalui dua cara utama: alternatif - tanpa partisipasi antibodi dan klasik - dengan partisipasi antibodi (Gbr. 2).
Jalur alternatif lebih kuno. Hal ini didasarkan pada kemampuan beberapa mikroorganisme untuk mengaktifkan C3-convertase (C3bb) dengan mengikatnya ke daerah karbohidrat pada membran permukaannya, diikuti dengan stabilisasi C3-convertase oleh protein properdin (P). Properdin mampu berikatan dengan permukaan sel bakteri dan memulai fiksasi C3 convertase padanya dan perlekatan molekul C3b tambahan sebagai komplemen. C3b mampu menempel pada permukaan mikroorganisme dan reseptor fagosit (neutrofil dan makrofag), bertindak sebagai opsonin yang meningkatkan fagositosis berbagai bakteri. Kompleks C3BLP yang dihasilkan mempunyai fungsi C3 convertase. Pembentukan konvertase C3/C5 selama jalur alternatif aktivasi komplemen terjadi dengan partisipasi faktor B, D, P dengan adanya ion Mg 2+ dan diatur oleh faktor inaktivasi tertentu (H, I, dll.).
Convertase aktif yang distabilkan pada membran membelah C3, salah satu komponen sistem komplemen, terkandung dalam darah dalam konsentrasi tertinggi, yang menyebabkan reaksi berantai aktivasi komponen komplemen lainnya.
Sebagai hasil kerja C3/C5-convertases, pertama, dengan partisipasi C3-convertase, komponen C3 yang terkandung dalam darah pada konsentrasi tertinggi dipecah, yang mengarah pada reaksi berantai aktivasi komponen komplemen lainnya. , dan pembentukan C5-convertase selanjutnya menyebabkan pembelahan komponen C5- menjadi fragmen yang lebih besar (C5b) dan lebih kecil (C5a). C5b berikatan dengan kompleks komponen komplemen pada membran sel, dan C5a tetap berada dalam fase cair, memiliki aktivitas kemotaktik dan anafilaktogenik.
Fragmen C5b memiliki kemampuan untuk mengikat komponen C6 untuk membentuk kompleks C5b - C6, yang dengan cepat bergabung dengan C7 dan kemudian C8. Kompleks C5b - C6, 7, 8 menembus lapisan ganda lipid membran. Pada tahap akhir, 12-20 molekul C9 ditambahkan ke C8, yang menyelesaikan pembentukan kompleks litik yang sangat aktif (A. A. Yarilin, 1999), membentuk saluran transmembran di mana ion hidrogen, natrium dan air memasuki sel, yang mengarah ke menyebabkan pembengkakan dan lisis sel. Protein C9, homolog dengan perforin, mampu berpolimerisasi ketika bersentuhan dengan fosfolipid membran, bertanggung jawab untuk pembentukan saluran transmembran berbentuk silinder, permukaan luarnya dibentuk oleh daerah hidrofobik, dan permukaan bagian dalam (menghadap rongga saluran) oleh daerah hidrofilik. daerah.
Jalur klasik aktivasi komplemen muncul untuk meningkatkan fagositosis terhadap mikroorganisme yang tidak memicu jalur alternatif, yaitu tidak memiliki situs pengikatan polisakarida untuk C3-convertase pada membran. Ciri utama jalur ini adalah interaksi antigen dan antibodi dengan pembentukan kompleks imun (AG-AT), yang mengaktifkan komponen komplemen (C1, C2, C4), yang selanjutnya membentuk C3 convertase (C4b2a), yang memotong komponen C3.
Domain CH4 dari IgM dan domain CH2 dari IgG mengandung daerah yang memiliki afinitas terhadap Clq (hanya sebagai bagian dari kompleks imun). Clq berikatan dengan setidaknya dua domain CH4 dari molekul IgM yang sama dan domain CH2 dari dua molekul IgG secara bersamaan, dan oleh karena itu aktivitas pengaktifan komplemen IgG lebih rendah dibandingkan dengan IgM. Daerah terminal (globular) Clq berinteraksi dengan daerah pengikat komplemen antibodi (IgM, IgGl, IgG3 dan IgG2), yang mengarah pada aktivasi molekul Clq, yang memperoleh sifat serin peptida hidrolase. Clq peptida hidrolase mengaktifkan Clr, yang terlibat dalam aktivasi Cls. Akibatnya, fragmen Clr- dan Cls yang terbentuk selama aktivasi dan pembelahan diintegrasikan ke dalam Clq, yang terletak di antara bagian globularnya (kepala). Dalam hal ini terbentuk kompleks Clqrs yang memiliki aktivitas trypsin peptida hidrolase, yang mengkatalisis pembelahan C4 (menjadi fragmen C4a dan C4b) dan C2 (menjadi fragmen C2a dan C2b). Akibat interaksi Clqrs, C4b dan C2a dengan adanya ion Ca 2+ adalah terbentuknya kompleks C4b2a yang memiliki sifat dan aktivitas C3 convertase, yang membelah C3, dan terlibat dalam pembentukan C5 convertase. (C4b2a3b). Aktivasi komplemen lebih lanjut di sepanjang jalur klasik sepenuhnya bertepatan dengan jalur alternatif dan diakhiri dengan pembentukan kompleks serangan membran C5b-6789 dan lisis sel.
Beras. 3. Serupa tahapan aktivasi komplemen menurut klasik, lektin dan alternatif mekanisme:
Baik jalur aktivasi komplemen klasik maupun alternatif menyebabkan munculnya C3 convertase: C4b2a dan C3bBb, masing-masing. Jalur klasik dimulai dengan aktivasi oleh kompleks antigen-antibodi dan selanjutnya pembelahan komponen C4 dan C2 oleh CI yang diaktifkan. Fragmen yang lebih kecil C4a dan C2b dilepaskan, dan yang lebih besar membentuk C4b2a. Komponen C4 dan C2 juga dapat diaktifkan oleh MASP (mannan-binding lectin-associated serine proteinase), suatu protein jalur lektin yang mirip dengan CI, dan MBL (serum mannan-binding lectin). Pada tahap pertama jalur alternatif, protein C3b, yang muncul sebagai akibat dari aktivasi “idle” dan terikat ke permukaan, bergabung dengan faktor B, dari mana Faktor D membelah fragmen yang lebih kecil, Ba. Fragmen yang lebih besar, yaitu Bb, tetap terikat dengan C3b, membentuk konvertase C3b-C3, yang memecah sejumlah molekul C3 tambahan (mekanisme umpan balik positif). Permukaan pengaktif komplemen (misalnya mikroorganisme) menstabilkan C3b, memastikan pengikatannya dengan Faktor B. Hal ini mendorong aktivasi komplemen alternatif lebih lanjut. Konvertase C3 dari jalur klasik dan alternatif juga dapat mengikat C3b, membentuk kompleks enzim yang disebut konvertase C5 (masing-masing C4b2a3b dan C3b3b), yang mengaktifkan komponen sistem komplemen berikutnya - C5 (A. Royt et al., 2000)
Dengan demikian, pada dasarnya tidak ada perbedaan biokimia mendasar antara jalur klasik dan jalur alternatif aktivasi komplemen, terutama karena faktor B dan C2 yang terlibat dalam aktivasi S3 sepanjang jalur alternatif dan jalur klasik serupa satu sama lain (dalam ukuran, struktur, fragmen pembelahan). , tindakan mekanisme). Ada pendapat bahwa mungkin faktor B dan C2 muncul sebagai akibat duplikasi satu gen (V.V. Chirkin et al., 1999). Namun dari segi manifestasi klinis, perbedaan jalur tersebut cukup signifikan. Dengan jalur alternatif, kandungan fragmen molekul protein dengan aktivitas biologis tinggi dalam sirkulasi meningkat secara signifikan, untuk menetralisir mekanisme kompleks yang diaktifkan, yang meningkatkan kemungkinan berkembangnya proses inflamasi yang lamban dan sering kali bersifat umum. Cara klasik adalah yang paling tidak berbahaya bagi tubuh. Dengan itu, mikroorganisme secara bersamaan dipengaruhi oleh fagosit dan antibodi, yang secara khusus mengikat faktor penentu antigenik mikroorganisme dan mengaktifkan sistem komplemen, sehingga mendorong aktivasi fagositosis. Dalam hal ini, penghancuran sel yang diserang terjadi bersamaan dengan partisipasi antibodi, komplemen, dan fagosit, yang mungkin tidak bermanifestasi secara eksternal dengan cara apa pun. Dalam hal ini, jalur klasik aktivasi komplemen dianggap sebagai cara yang lebih fisiologis untuk menetralkan dan membuang antigen daripada alternatifnya.
Selain dua jalur utama, mekanisme aktivasi komplemen lainnya juga dimungkinkan. Secara khusus, terdapat varian aktivasi komplemen klasik - jalur aktivasi lektin (Gbr. 3), yang juga dapat diartikan sebagai independen (A. A. Yarilin et al., 1999; A. Royt et al., 2000). Seperti yang Anda ketahui, lektin merupakan protein yang secara spesifik dapat berikatan dengan kelompok karbohidrat tertentu. Peluncuran jalur aktivasi komplemen lektin dikaitkan dengan salah satu lektin - protein pengikat manosa (MBP, ditemukan dalam serum darah pada konsentrasi 0,1 - 5,0 g/ml). SME memiliki struktur yang sangat mirip dengan Clq meskipun tidak homolog; bergantung pada Ca, memiliki afinitas terhadap manosa, yang terdapat dalam bentuk bebas pada sel mikroba, tetapi tidak pada sel makroorganisme. Dengan menghubungi sel yang mengandung mannose, MBP memperoleh kemampuan, seperti Clqrs, untuk mengaktifkan C4 dan C2.
Selanjutnya, jalur aktivasi lektin dan klasik bertepatan (A. A. Yarilin, 1999). Ada kemungkinan bahwa jalur aktivasi komplemen lektin muncul dalam filogeni lebih lambat daripada jalur alternatif, tetapi lebih awal dari jalur klasik. Berbeda dengan jalur alternatif, jalur lektin, seperti jalur klasik, mencakup aktivasi C4 dan C2, tetapi tanpa partisipasi antibodi, tetapi hanya dengan partisipasi satu MBP. Ada kemungkinan bahwa kemunculan Clq dalam proses evolusi, mirip dengan protein pengikat manosa, tetapi mampu memperoleh aktivitas peptida hidrolase, yang memulai serangkaian reaksi aktivasi komplemen hanya setelah interaksi dengan antigen, menyebabkan munculnya dari jalur klasik aktivasi komplemen yang lebih efektif, yang secara signifikan memperluas kemungkinan aktivasi komplemen pada vertebrata.
Jalur klasik aktivasi komplemen juga dapat dipicu oleh protein C-reaktif, kompleks heparin-protamin, beberapa glikolipid, hidrolase peptida dalam beberapa bentuk respon inflamasi akut (pepsin, trypsin, kalikrein, lisosom dan enzim bakteri) pada setiap tahap dari C1 ke C5.
Referensi:
Opsonik, yaitu. merangsang fagositosis. Pengaruh ini dilakukan di bawah pengaruh C3b, C1q, Bb, C4b, C5b, C5b6, C5b67;
Kemotaktik– karena C5a, C3e, C3a, dll;
Aktivasi sel mast, akibatnya histamin dilepaskan, memperluas kapiler dan menyebabkan kemerahan lokal selama peradangan dan reaksi alergi; fungsi ini dikaitkan dengan fragmen C5a, C3a, Ba, C4a;
Lisis bakteri, sel asing dan sel tua, dari permukaannya protein pelindung “dikelupas”;
Pembubaran kompleks imun, dilakukan oleh fragmen C3b dan C4b.
- Untuk mengaktifkan sistem komplemen sepanjang jalur klasik, diperlukan pembentukan imunoglobulin spesifik (IgG atau IgM) dan kompleks imun, yang memerlukan waktu tertentu;
- Jalur klasik aktivasi sistem komplemen dimulai dengan komponen komplemen pertama yang disebut awal: C1, yang terdiri dari tiga subkomponen (Clq, Cl g, C Is), dan kemudian C4, C2 dan C3.
Voronin E.S., Petrov A.M., Serykh M.M., Devrishov D.A. – Imunologi /Ed. E.S. gagak.
– M.: Kolos-Press, 2002. – 408 hal.
Kulberg A.Ya. /Buku Ajar – Imunologi Molekuler – M.: Tinggi. Shk., 1985. – 287 hal.
Lembaga pendidikan negeri pendidikan profesi tinggi
"Universitas Kedokteran Negeri Novosibirsk"
Kementerian Kesehatan dan Pembangunan Sosial Federasi Rusia
(GOU VPO NSMU Kementerian Kesehatan dan Pembangunan Sosial Rusia)
Departemen Kimia Medis
Sistem pelengkap. Jalur aktivasi
Diselesaikan oleh: siswa tahun ke-2, kelompok ke-3
Vostrikova A.V.
Novosibirsk 2011
Pendahuluan 3
Jalur aktivasi sistem komplemen 6
Cara klasik 6
Jalur alternatif 8
Jalur lektin (mannose) 8
Regulasi sistem komplemen 10
Kesimpulan 11
Daftar literatur bekas 12
Jika patogen mengatasi penghalang permukaan, maka patogen tersebut dipenuhi oleh faktor-faktor dari garis imunobiologis kedua dari mekanisme pertahanan nonspesifik. Mekanisme perlindungan seperti itu biasanya dibagi menjadi humoral dan seluler. Kompleks mekanisme konstitusional perlindungan jaringan adalah bentuk pertahanan terorganisir yang kuno secara evolusioner - cikal bakal reaksi yang diinduksi (kekebalan). Hal ini ditegaskan oleh fakta bahwa sebagian besar komponen perlindungan konstitusional ada di jaringan dalam bentuk tidak aktif. Aktivasinya disebabkan oleh berbagai zat - mediator inflamasi. Peran kunci dalam perlindungan nonspesifik lingkungan internal tubuh dimainkan oleh sel komplemen dan fagositik. Aktivitas mereka sebagian besar dilengkapi dengan berbagai zat aktif biologis.
Komplemen adalah sistem protein yang mencakup sekitar 20 komponen yang berinteraksi: C1 (kompleks tiga protein), C2, C3, ..., C9, faktor B, faktor D dan sejumlah protein pengatur. Semua komponen ini adalah protein yang larut dalam mol. beratnya dari 24.000 hingga 400.000, beredar dalam darah dan cairan jaringan. Protein komplemen disintesis terutama di hati dan menyumbang sekitar 5% dari total fraksi globulin plasma darah. Kebanyakan dari mereka tidak aktif sampai diaktifkan oleh respon imun (melibatkan antibodi) atau secara langsung oleh mikroorganisme yang menyerang. Salah satu kemungkinan hasil aktivasi komplemen adalah asosiasi berurutan dari apa yang disebut komponen akhir (C5, C6, C7, C8 dan C9) menjadi kompleks protein besar yang menyebabkan lisis sel (kompleks serangan litik atau membran). Agregasi komponen akhir terjadi sebagai akibat dari serangkaian reaksi aktivasi proteolitik berurutan yang melibatkan komponen awal (C1, C2, C3, C4, faktor B dan faktor D). Sebagian besar komponen awal ini adalah proenzim, yang diaktifkan secara berurutan melalui proteolisis. Karena banyak komponen teraktivasi berikatan erat dengan membran, sebagian besar peristiwa ini terjadi pada permukaan sel. Komponen utama dari kaskade proteolitik ini adalah C3. Aktivasinya melalui pembelahan adalah reaksi utama dari seluruh rantai aktivasi komplemen. C3 convertase membelah C3 menjadi dua fragmen, yang lebih besar (C3b) berikatan dengan membran sel target di sebelah C3 convertase; sebagai hasilnya, kompleks enzim dengan ukuran lebih besar dengan spesifisitas yang berubah terbentuk - C5 convertase. C5 convertase kemudian membelah C5 dan dengan demikian memulai perakitan spontan kompleks litik dari komponen selanjutnya, C5 menjadi C9. Karena setiap enzim yang diaktifkan memecah banyak molekul proenzim berikutnya, kaskade aktivasi komponen awal bertindak sebagai penguat: setiap molekul yang diaktifkan pada awal seluruh rantai mengarah pada pembentukan banyak kompleks litik.
Komponen sistem berpartisipasi dalam reaksi pembekuan darah, mendorong interaksi antar sel yang diperlukan untuk pemrosesan Ag, dan menyebabkan lisis bakteri dan sel yang terinfeksi virus. Biasanya, komponen sistem berada dalam bentuk tidak aktif. Aktivasi komplemen menyebabkan munculnya komponen aktif secara bergantian (kaskade) dalam serangkaian reaksi proteolitik yang merangsang proses perlindungan.
Fungsi utama komponen komplemen dalam reaksi pertahanan:
stimulasi fagositosis,
· pelanggaran integritas dinding sel mikroorganisme oleh kompleks pemotongan membran (terutama pada spesies yang resisten terhadap fagositosis, seperti gonokokus)
· induksi sintesis mediator respon inflamasi (misalnya, IL-1; Tabel 10-4),
· sistem komplemen merangsang reaksi inflamasi (beberapa komponen merupakan kemoatraktan untuk fagosit),
· berpartisipasi dalam pengembangan kekebalan (melalui aktivasi makrofag) dan reaksi anafilaksis.
Komponen sistem komplemen
Jalur aktivasi sistem komplemen
Sistem komplemen bekerja sebagai rangkaian reaksi biokimia. Komplemen diaktifkan melalui tiga jalur biokimia: jalur klasik, alternatif, dan lektin. Ketiga jalur aktivasi menghasilkan varian C3 convertase (protein yang memecah C3) yang berbeda. Jalur klasik (ditemukan pertama kali, tetapi secara evolusioner baru) memerlukan antibodi untuk aktivasi (respon imun spesifik, imunitas didapat), sedangkan jalur alternatif dan lektin dapat diaktifkan oleh antigen tanpa adanya antibodi (respon imun nonspesifik, imunitas bawaan). Hasil aktivasi komplemen dalam ketiga kasus tersebut adalah sama: C3 convertase menghidrolisis C3, menciptakan C3a dan C3b dan menyebabkan serangkaian hidrolisis lebih lanjut elemen sistem komplemen dan peristiwa aktivasi.
Cara klasik
Jalur klasik dipicu oleh aktivasi kompleks C1 (termasuk satu molekul C1q dan masing-masing satu molekul C1r dan C1s). C1 diaktifkan oleh kompleks antigen-antibodi dengan adanya kation Ca dan Mg, biasanya pada permukaan sel target. Kompleks C1 berikatan melalui C1q dengan imunoglobulin kelas M dan G yang terkait dengan antigen. C1q heksamerik berbentuk seperti karangan bunga tulip yang belum dibuka, “kuncup” yang dapat berikatan dengan wilayah antibodi Fc. Untuk memulai jalur ini, satu molekul IgM saja sudah cukup; aktivasi oleh molekul IgG kurang efisien dan membutuhkan lebih banyak molekul IgG.
C1q berikatan langsung dengan permukaan patogen, hal ini menyebabkan perubahan konformasi pada molekul C1q, dan menyebabkan aktivasi dua molekul serin protease C1r. Mereka membelah C1 (juga merupakan protease serin). Kompleks C1 kemudian berikatan dengan C4 dan C2 dan kemudian membelahnya menjadi C2a dan C4b. C4b dan C2a berikatan satu sama lain pada permukaan patogen dan membentuk jalur klasik C3 convertase, C4b2a. Munculnya C3 convertase menyebabkan pembelahan C3 menjadi C3a dan C3b. Bentuk C3b, bersama dengan C2a dan C4b, merupakan konvertase C5 dari jalur klasik. C5 dibelah menjadi C5a dan C5b. C5b tetap berada di membran dan bergabung dengan kompleks C4b2a3b. Kemudian C6, C7, C8 dan C9 bergabung, yang berpolimerisasi dan sebuah tabung muncul di dalam membran. Hal ini mengganggu keseimbangan osmotik dan akibat turgor, bakteri meledak. Cara klasik bekerja lebih akurat, karena dengan cara inilah sel asing dihancurkan.
Jalur alternatif
Jalur alternatif dimulai dengan hidrolisis C3 langsung pada permukaan patogen. Jalur alternatif melibatkan faktor B dan D. Dengan bantuannya, enzim C3bBb terbentuk. Protein P menstabilkannya dan memastikan fungsinya dalam jangka panjang. Selanjutnya, PC3bBb mengaktifkan C3, menghasilkan pembentukan C5 convertase dan memicu pembentukan kompleks serangan membran. Aktivasi lebih lanjut dari komponen komplemen terminal terjadi dengan cara yang sama seperti sepanjang jalur klasik aktivasi komplemen. Dalam cairan, dalam kompleks C3bBb, B digantikan oleh faktor H dan, di bawah pengaruh senyawa penonaktif (H), berubah menjadi C3bi. Ketika mikroba masuk ke dalam tubuh, kompleks C3bBb mulai terakumulasi pada membran. Ia berikatan dengan C5, yang terbagi menjadi C5a dan C5b. C5b tetap berada di membran. Kemudian C6, C7, C8 dan C9 dihubungkan. Setelah menghubungkan C9 dengan C8, terjadi polimerisasi C9 (hingga 18 molekul saling berikatan silang) dan terbentuk tabung yang menembus membran bakteri, air dipompa. masuk dan bakterinya meledak.
Jalur alternatif berbeda dari jalur klasik dalam hal berikut: ketika sistem komplemen diaktifkan, pembentukan kompleks imun tidak diperlukan, itu terjadi tanpa partisipasi komponen komplemen pertama - C1, C2, C4; Hal ini juga dibedakan oleh fakta bahwa ia dipicu segera setelah munculnya antigen - aktivatornya dapat berupa polisakarida bakteri dan lipopolisakarida (yang merupakan mitogen), partikel virus, dan sel tumor.
Jalur lektin (mannose).
Jalur lektin homolog dengan jalur klasik aktivasi sistem komplemen. Ia menggunakan lektin pengikat mannose (MBL), protein mirip C1q dari jalur aktivasi klasik, yang berikatan dengan residu mannose dan gula lain pada membran, memungkinkan pengenalan berbagai patogen. MBL merupakan protein whey yang termasuk dalam kelompok protein kolektin, yang disintesis terutama di hati dan dapat mengaktifkan kaskade komplemen dengan berikatan langsung dengan permukaan patogen.
Dalam serum darah, MBL membentuk kompleks dengan MASP-I dan MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-binding serine proteases). MASP-I dan MASP-II sangat mirip dengan C1r dan C1 dari jalur aktivasi klasik dan mungkin memiliki nenek moyang evolusi yang sama. Ketika beberapa situs aktif MBL berikatan dengan residu manosa yang berorientasi khusus pada lapisan ganda fosfolipid patogen, MASP-I dan MASP-II diaktifkan dan membelah protein C4 menjadi C4a dan C4b serta protein C2 menjadi C2a dan C2b. C4b dan C2a kemudian bergabung pada permukaan patogen untuk membentuk C3 convertase, dan C4a dan C2b bertindak sebagai kemoatraktan untuk sel sistem kekebalan.
Regulasi sistem komplemen
Sistem komplemen bisa sangat berbahaya bagi jaringan inang, sehingga aktivasinya harus diatur dengan baik. Sebagian besar komponen aktif hanya sebagai bagian dari kompleks, dan bentuk aktifnya dapat bertahan dalam waktu yang sangat singkat. Jika selama ini mereka tidak memenuhi komponen kompleks berikutnya, maka bentuk aktif kehilangan kontak dengan kompleks dan menjadi tidak aktif. Jika konsentrasi salah satu komponen berada di bawah ambang batas (kritis), maka kerja sistem komplemen tidak akan menimbulkan akibat fisiologis. Sistem komplemen diatur oleh protein khusus yang ditemukan dalam plasma darah dalam konsentrasi yang lebih tinggi daripada protein sistem komplemen itu sendiri. Protein yang sama ini terdapat pada membran sel tubuh sendiri, melindunginya dari serangan protein sistem komplemen.
Mekanisme regulasi terutama beroperasi pada tiga poin.
1.C1. Inhibitor C1 mengontrol jalur aktivasi klasik dan lektin. Ia bertindak dalam dua cara: membatasi kerja C4 dan C2 dengan mengikat protease C1r dan C1s dan juga mematikan jalur lektin dengan menghilangkan enzim MASP dari kompleks MBP.
2. Konvertase C3. Masa pakai C3 convertase berkurang karena faktor yang mempercepat pembusukan. Beberapa di antaranya terletak di permukaan selnya sendiri (misalnya DAF dan CR1). Mereka bekerja pada konvertase C3 di jalur aktivasi klasik dan alternatif. DAF mempercepat degradasi jalur alternatif C3 convertase. CR1 (reseptor C3b/C4b) terletak terutama di permukaan eritrosit dan bertanggung jawab untuk menghilangkan kompleks imun yang teropsonisasi dari plasma darah. Protein pengatur lainnya diproduksi oleh hati dan dilarutkan dalam plasma darah dalam keadaan tidak aktif. Faktor I adalah protease serin yang membelah C3b dan C4b. Protein pengikat C4 (C4BP) memecah C4 dan membantu faktor I memecah C4b. Faktor H berikatan dengan glikosaminoglikan, yang ditemukan pada sel sendiri, tetapi tidak pada sel patogen. Protein ini merupakan kofaktor faktor I dan juga menghambat aktivitas C3bBb.
3.C9. CD59 dan Faktor Pembatasan Homolog menghambat polimerisasi C9 selama pembentukan kompleks serangan membran, mencegah pembentukannya.
Kesimpulan
Sistem komplemen adalah bagian dari sistem kekebalan; sistem ini memberikan perlindungan nonspesifik terhadap bakteri dan patogen lain yang masuk ke dalam tubuh. Sistem komplemen terdiri dari sekitar 20 protein berbeda - “faktor komplemen (komponen)”, yang ditemukan dalam plasma darah dan membentuk sekitar 4% dari seluruh protein plasma.
Sistem komplemen bekerja sebagai rangkaian reaksi biokimia. Komplemen diaktifkan melalui tiga jalur biokimia: jalur klasik, alternatif, dan lektin. Ketiga jalur aktivasi menghasilkan varian C3 convertase (protein yang memecah C3) yang berbeda. Jalur klasik (ditemukan pertama kali, tetapi secara evolusi baru) memerlukan antibodi untuk aktivasi (respon imun spesifik, imunitas didapat), sedangkan jalur alternatif dan lektin dapat diaktifkan oleh antigen tanpa adanya antibodi (respon imun nonspesifik, imunitas bawaan). ). Hasil aktivasi komplemen dalam ketiga kasus tersebut adalah sama: C3 convertase menghidrolisis C3, menciptakan C3a dan C3b dan menyebabkan serangkaian hidrolisis lebih lanjut elemen sistem komplemen dan peristiwa aktivasi.
Daftar literatur bekas
1. http://ru.wikipedia.org/wiki/Complement_system
2. http://meduniver.com/Medical/Microbiology/225.html
3.http://www.toxoid.ru/sistemy-immuniteta/236-sistema-komplementa.html
4.http://www.chem.msu.su/rus/teaching/kolman/294.htm
5.http://meditsina-info.ru/content/view/119/58/
Melengkapi - Ini adalah sistem enzim yang mencakup sekitar 20 protein yang memainkan peran penting dalam perlindungan nonspesifik, jalannya peradangan dan penghancuran (lisis) membran bakteri dan berbagai sel asing. Sistem komplemen mencakup 9 komponen yang ditandai dengan huruf latin C (C1, C2, C3, dll), dan komponen pertama terdiri dari 3 subkomponen - C1q, C1r dan C1s. Sistem komplemen juga mencakup protein pengatur (B, D, P) dan komponen inhibitor khusus yang mengatur aktivasi sistem ini dan bersirkulasi dalam darah. Yang terakhir termasuk inhibitor C1-esterase (C1-In), inaktivator C3b, atau faktor I, dan faktor H, yang menyebabkan disosiasi C3b menjadi subunit tidak aktif. Sebagian besar komponen komplemen disintesis oleh hepatosit dan fagosit mononuklear (makrofag dan monosit). Semua komponen pelengkap bersirkulasi dalam darah dalam keadaan tidak aktif.
Selama aktivasi sistem komplemen, masing-masing komponennya dipecah menjadi fragmen besar (b) dan kecil (a), yang secara langsung mempengaruhi jalannya reaksi protektif spesifik dan nonspesifik. Satu-satunya pengecualian terhadap aturan ini adalah fragmen C2a dan C2b, yang telah bertukar tempat (C2a adalah fragmen besar, C2b adalah fragmen kecil).
Menurut ungkapan kiasan ahli imunologi Amerika Hugh Barber, reaksi antigen-antibodi hanyalah deklarasi perang, aktivasi sistem komplemen adalah mobilisasi tentara untuk berperang. Mereka mulai menembak ketika fragmen komplemen aktif dan kompleks serangan membran (MAC) muncul.
Ada cara klasik dan alternatif untuk mengaktifkan sistem melengkapi. Mari kita membahas secara singkat karakteristik masing-masing komponen sistem komplemen ketika mereka diaktifkan melalui satu jalur dan jalur lainnya.
Jalur aktivasi klasik.
C1-komponen adalah senyawa yang bergantung pada Ca 2+ dari 3 subkomponen. Molekul C1q memiliki 6 valensi untuk mengikat imunoglobulin, setelah itu proenzim C1r dan C1s bertransisi ke keadaan aktif, yang menyebabkan komponen C2 dan C4 diaktifkan.
C2 dipecah oleh subkomponen aktif C1 menjadi 2 fragmen – kecil (C2b) dan besar (C2a).
C4 dipecah menjadi fragmen kecil (C4a) dan besar (C4b), setelah itu kedua fragmen tersebut melekat pada kompleks Ag + Ab, atau ke membran sel, jika Ag dikaitkan dengannya. Sebagai hasil dari reaksi ini, terbentuk C3 convertase (C4bC2a).
C3 adalah komponen yang melaluinya fungsi utama sistem komplemen dijalankan. Ini dibelah oleh C3 convertase menjadi fragmen kecil (C3a) dan besar (C3b). Sebagian C3b mengendap di membran dan melaluinya terjadi koneksi dengan fagosit. Bagian lain dari C3b tetap berhubungan dengan C2a dan C4b, menghasilkan pembentukan C5 convertase (C4bC2aC3b). Ada inaktivator yang menghancurkan C3b menjadi fragmen kecil C3c (bebas) dan C3e (terikat membran).
C5 dibelah oleh C5 convertase menjadi fragmen kecil (C5a) dan besar (C5b). Fragmen C3a dan C5a bekerja pada sel mast dan menyebabkan degranulasinya. Selain itu, mereka merangsang fungsi granulosit dan otot polos, mendorong perkembangan proses inflamasi. Fragmen C5b memulai perakitan kompleks serangan membran (MAC).
Jalur aktivasi alternatif.
Faktor B – protein dengan MW 100.000 Da yang membentuk kompleks dengan C3b, apa pun jalur produknya.
FaktorD adalah enzim dengan MW sekitar 25.000 Da yang bekerja pada kompleks C3bB, menghasilkan pembentukan convertase (C3bBb).
Faktor P– protein yang menstabilkan kompleks C3bB, yang membelah C3 menjadi fragmen C3a dan C3b. C3b yang dihasilkan berinteraksi dengan faktor B dan D, mengakibatkan peningkatan tajam konsentrasi C3b melalui mekanisme umpan balik. Reaksi ini dibatasi oleh faktor I dan H, yang menonaktifkan C3.
Komponen C5, C6, C7, C8, C9 umum terjadi pada jalur aktivasi komplemen klasik dan alternatif. Dalam hal ini adalah komponen C9 dalam struktur dan sifatnya menyerupai perforin CTL dan limfosit NK.
Penggagas utama jalur klasik aktivasi sistem komplemen adalah kompleks imun (Ag + Ab), stafilokokus (protein A), kompleks protein C-reaktif dengan ligan, beberapa virus dan sel yang terkena virus, elemen sitoskeletal sel dan lain-lain. Jalur klasik dimulai dengan aktivasi komponen C1, yang meliputi subkomponennya (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3 dan kaskade berikutnya hingga C9.
POPPY adalah silinder protein berongga (tinggi 160 Å, diameter bagian dalam bervariasi tergantung pada jumlah molekul C9 bawaan), terbenam karena komponen hidrofobik C9 ke dalam bagian fosfolipid membran sel asing. Oleh karena itu, MAC berfungsi sebagai perforin. Berkat lubang-lubang yang terbentuk pada membran, isi sel mengalir keluar dan mati. Kematian sel sendiri dicegah karena adanya penghambat aktivasi komplementer spesifik spesies (C3b, C4b) dan protein pengikat C8 di dalam membran.
Reseptor komplemen ditemukan pada eritrosit, fagosit, sel endotel, sel mast dan limfosit B. Semuanya mengikat produk pembelahan komponen komplemen C3.
Sistem komplemen melakukan fungsi-fungsi berikut:
Partisipasi sistem komplemen dalam membersihkan dasar pembuluh darah dari sel bakteri tunggal yang telah memasuki darah dikaitkan dengan aktivasi sepanjang jalur alternatif. Akibat respon imun, antibodi terhadap bakteri ini menumpuk di serum darah. Ketika Abs ini berinteraksi dengan Ags pada permukaan bakteri, tercipta kondisi untuk aktivasi sistem komplemen sepanjang jalur klasik, yang mengakibatkan bakteriolisis (Gbr. 9).
Orang dengan kekurangan komponen komplemen C1-C4 sering mengalami kekambuhan penyakit inflamasi dan infeksi piogenik. Defisiensi faktor P, yang menstabilkan kompleks enzimatik multimolekul C5 convertase dari jalur alternatif, disertai dengan peningkatan sensitivitas terhadap gonokokus dan meningokokus.
Penurunan aktivitas sistem komplemen ( hipokomplementemia) mungkin disebabkan oleh penurunan produksi komponen pelengkap, atau peningkatan konsumsinya. Yang terakhir ini mungkin disebabkan oleh munculnya kompleks imun yang mengikat komplemen dan, bersama-sama, ditangkap oleh sel fagositik. Dengan cara ini, dasar pembuluh darah dibersihkan dari kelebihan IR. Hipokomplementemia adalah fenomena yang cukup umum terjadi pada proses autoimun dan penyakit lain, yang berdampak buruk pada kondisi pasien.
Kami akan fokus pada jenis resistensi nonspesifik lainnya ketika mengenal imunitas.
Perbedaan antara jalur klasik aktivasi sistem komplemen (Skema 1) dan jalur alternatif pada dasarnya adalah sebagai berikut:
Jalur klasik aktivasi komplemen
Untuk mengaktifkan sistem komplemen oleh kompleks imun, ia harus mengandung setidaknya dua molekul IgG; untuk IgM, satu molekul cukup yang paling aktif adalah IgM, IgG dan tiga subtipenya: IgG, IgG2, IgG3 sistem komplemen terjadi ketika Clq berikatan dengan situs (situs) tertentu dalam fragmen Fc imunoglobulin. Untuk IgG, ini adalah domain CH2, dan untuk IgM, ini adalah domain CH4, yang termasuk dalam fragmen Fc imunoglobulin.
Seperti disebutkan, sistem komplemen diaktifkan secara kaskade. Artinya ketika komponen komplemen sebelumnya diaktifkan maka komponen tersebut akan terpecah. Salah satu komponen tetap berada di permukaan sel, yang berperan dalam pembentukan kompleks imun, dan komponen kedua larut dan “masuk” ke fase cair, yaitu ke dalam serum darah. Komponen yang tersisa pada kompleks imun memperoleh sifat-sifat enzim dan kemampuan untuk mempengaruhi komponen pelengkap berikutnya, mengaktifkannya.
Jadi, aktivasi komplemen sepanjang jalur klasik (lihat Skema 1) dimulai dengan subkomponen komplemen pertama (Clq), yang difiksasi pada fragmen Fc imunoglobulin. Apalagi di dalam molekul
Clq, terjadi perubahan informasi yang memungkinkan Cls untuk dilampirkan padanya, yang, pada gilirannya, memperoleh kemampuan untuk memperbaiki dan mengaktifkan Cls. Akibatnya, kompleks aktif terbentuk dari komponen C1, yang memperoleh kemampuan untuk mengaktifkan C4.
Pembentukan C1 aktif dicegah oleh inhibitor C1. Perannya sangat penting dalam mengontrol aktivitas aktivasi komplemen melalui jalur klasik. Dengan defisiensi bawaan (kuantitas atau fungsi) inhibitor Cl, penyakit yang disebut angioedema berkembang (lihat bagian khusus).
Pembentukan C1 yang diaktifkan mengarah pada aktivasi C4, yang terurai menjadi dua fragmen - C4a, yang menjadi terlarut, dan C4b, yang tetap berada di permukaan membran sel, yang merupakan bagian dari kompleks imun, dan memperoleh sifat-sifat enzim esterase, yang mampu mengaktifkan C2. C4b teraktivasi yang dihasilkan, dengan adanya ion magnesium, membagi C2 menjadi dua fragmen - C2a dan C2b. Dalam hal ini, C2a bergabung dengan C4b dan zat baru dengan sifat enzimatik terbentuk - convertase dari komponen komplemen ke-3 dari jalur aktivasi klasik. C3 convertase (C4b2a) yang dihasilkan membagi C3 menjadi C3 dan C3b. C3 masuk ke keadaan terlarut, dan C3b adalah kunci “untuk jalur aktivasi komplemen klasik dan alternatif, yaitu, pada titik ini, kedua jalur aktivasi komplemen bertemu dan kemudian prosesnya terjadi dalam satu cara. inaktivator (C3b) juga bertindak -inaktivator), yang juga disebut faktor I. Ini mencegah aktivasi berlebihan komplemen C3. Dalam hal ini, C3b dipecah menjadi fragmen tidak aktif - C3c dan C3d.
C3b yang diaktifkan, berikatan dengan kompleks C4b dan 2a, diubah menjadi enzim baru - convertase dari komponen komplemen ke-5. Mulai saat ini, perakitan komponen terminal (final) dari sistem komplemen C5 - C9 dimulai, yang pada akhirnya membentuk kompleks serangan membran (MAC). Di bawah pengaruh C5 convertase (C4b2a3), C5 dipecah menjadi C5a, sebuah fragmen kecil, dan C5b, sebuah fragmen yang lebih besar. C5a menjadi larut, dan C5b adalah komponen pertama dari kompleks serangan membran, yang memiliki reseptor untuk C6 dan C7. Mulai dari C6, protein dalam sistem komplemen tidak dibelah lebih lanjut. Kompleks C5b67 yang dihasilkan memperoleh kemampuan untuk menempel pada membran sel target. Setelah itu, C8 menempel pada kompleks C5b67 teraktivasi yang melekat pada membran dan, pada prinsipnya, dalam hal ini (yaitu bahkan tanpa adanya C9) permulaan lisis dinding sudah mungkin terjadi.
sel sasaran. Perlekatan C9 ke kompleks C5b678 secara signifikan meningkatkan sitolisis dinding sel target. Kompleks C5L6789 yang dihasilkan menginduksi munculnya pori-pori silinder dalam protein lipid membran sel dengan panjang sekitar 15 mm dan diameter 8-12 mm, yang memungkinkan elektrolit dan air melewati membran yang rusak ke dalam sel dan menyebabkan lisis osmotik sel. sel.
Ada tiga mekanisme (jalur) aktivasi komplemen: klasik, alternatif dan lektin.
Jalur klasik aktivasi komplemen
Jalur klasik aktivasi komplemen berhubungan dengan pembentukan kompleks imun (antigen-antibodi) yang membutuhkan waktu 5-6 hari. Ini dimulai dengan komponen komplemen pertama (C1), yang berinteraksi dengan reseptor Fc-nya dengan antibodi kompleks imun, menghubungkan beberapa fragmen Fc-nya. Oleh karena itu, molekul IgM, yang mengandung 5 situs Fc sekaligus, lebih nyaman untuk mengaktifkan komplemen.
Komponen C1 terdiri dari 3 subkomponen - q, r dan s. Clq yang diaktifkan mengubah konformasinya dan memperoleh kemampuan untuk mengikat C1r, yang setelah aktivasi berinteraksi dengan Cls. Kompleks Clqrs yang terbentuk melibatkan komponen C4 dalam kaskade, dari mana fragmen C4a dipisahkan. Fragmen C4b yang tersisa difiksasi kembali ke antibodi atau membran sel target, setelah itu melekatkan fragmen C2a. Dalam hal ini, C2b yang dibelah dilepaskan dan memasuki plasma darah. Kompleks C4b-C2a adalah konvertase C3, dan seluruh nasib komplemen selanjutnya ditentukan oleh enzim ini. Reseptor untuk fragmen komponen C3 ditemukan di banyak sel, itulah sebabnya ia merupakan komponen paling aktif dalam sistem. Pada komponen inilah jalur klasik dan jalur alternatif digabungkan (Gbr. 2).
Selanjutnya, ketika komponen ketiga dibelah oleh konvertase C3, terbentuk konvertase komponen komplemen ke-5 (C4b-C2a-C3b), yang mengikat C5 dan membelahnya menjadi C5a dan C5b. C5a memasuki plasma, dan C5b mengambil bagian dalam aktivasi kaskade lebih lanjut. Komponen selanjutnya tidak terdegradasi saat aktivasi. Selanjutnya, komponen C6-C9 diaktifkan secara berurutan, yang dipasang pada permukaan target, membentuk kompleks serangan membran (MAC). Dalam hal ini, C8 masuk jauh ke dalam lapisan ganda fosfolipid sitolema sel target dan membentuk lubang patologis di dalamnya, dan beberapa komponen C9 berpolimerisasi di dalam lubang yang terbentuk, membentuk substrat morfologi dinding pori patologis. Hal ini mencegah saluran yang terbentuk menutup (lihat Gambar 2).
Karena lingkungan intraseluler memiliki osmolaritas yang tinggi, air ekstraseluler mengalir melalui pori-pori patologis ke dalam sitoplasma. Dalam hal ini, tekanan intraseluler terus meningkat, yang menyebabkan peningkatan kritis dalam ketegangan sitolema dan pecahnya sel selanjutnya. Mekanisme yang dijelaskan ini disebut lisis osmotik dan merupakan karakteristik sel dengan penutup luar yang elastis (misalnya, sel yang terinfeksi virus atau sel tumor). Bakteri memiliki dinding sel yang kaku yang mencegah perubahan ukuran sel secara tiba-tiba. Oleh karena itu, diyakini bahwa, seiring dengan mekanisme osmotik, agen bakteri mati karena hilangnya metabolit esensial (penting secara strategis) melalui pori-pori yang terbentuk, serta akibat pelanggaran asimetri ion fisiologis antara sitoplasma dan sitoplasma. lingkungan ekstraseluler. Karena sel target secara aktif menolak lisis yang dimediasi komplemen (endositosis atau eksositosis area membran yang mengandung pori-pori patologis), “imobilisasi” fungsional yang dijelaskan juga penting dalam kasus sel yang terinfeksi tumor atau virus.
Jalur alternatif aktivasi komplemen
Jalur aktivasi alternatif (lihat Gambar 2) dimulai dengan komponen S3, dan selanjutnya berkembang serupa dengan komponen klasik. Penggagasnya adalah lipopolisakarida (LPS) dari dinding sel bakteri, zymosan jamur dan banyak zat lain yang berinteraksi dengan fragmen C3b, produk hidrolisis spontan komponen S3, yang selalu ada dalam plasma darah. Selanjutnya, C3b yang terfiksasi menempel pada faktor B, yang mengubah konformasinya dan menjadi sensitif terhadap kerja enzim faktor D plasma. Faktor B yang teraktivasi dihidrolisis oleh enzim ini, yang menyebabkan pelepasan fragmen Bb dan Ba. Kompleks LPS-C3b-Bb tidak stabil, oleh karena itu distabilkan dengan penambahan properdin (faktor P). Kompleks P-C3b-Bb merupakan convertase C3 dari jalur alternatif aktivasi komplemen. Faktor B, D danproperdin termasuk dalam sistemproperdin, yang penting secara strategis untuk penerapan jalur alternatif aktivasi komplemen.
Aktivitas sitolitik komplemen pada jalur aktivasi alternatif ditentukan oleh sifat-sifat cangkang mikroorganisme. Karena dalam hal ini tidak diperlukan pembentukan kompleks imun, jalur alternatif diterapkan segera setelah kedatangan patogen.
Jalur lektin aktivasi komplemen
Baru-baru ini, jalur lektin untuk aktivasi komplemen juga telah diidentifikasi. Hal ini dilakukan karena apa yang disebut lektin - protein yang mampu mengikat karbohidrat ke dinding sel bakteri dan jamur. Lektin klasik adalah protein pengikat manosa. Bahan dari situs
Ketika kaskade komplemen diaktifkan, sejumlah fragmen komponen individu (C4a, C2b, C3a, C5a, serta C3b dan C4b) dilepaskan ke dalam plasma, melakukan sejumlah fungsi penting. Jadi, komplemen adalah sistem yang sangat ekonomis, karena bahkan produk sampingan dari reaksi tersebut juga memiliki aktivitas biologis yang nyata. Mereka mendorong perkembangan peradangan di tempat netralisasi patogen. Jadi, fragmen C3a, C4a dan C5a (anafilatoksin) segera menyebabkan degranulasi sel mast, yang menyebabkan pelepasan histamin dan berkembangnya hiperemia lokal, hipertermia, dan edema. Pada saat yang sama, C5a dan Ba (kemoatraktan) mendorong masuknya neutrofil ke dalam lesi, yaitu perkembangan infiltrasi selulernya. Dan fragmen C3b dan C4b bertindak sebagai opsonin, memfasilitasi pengenalan dan penangkapan patogen oleh fagosit. Semua ini mengarah pada pembentukan eksudat, pertama serosa, di mana cairan plasma mendominasi, dan kemudian purulen, yang mengandung sejumlah besar detritus jaringan, patogen mati, dan neutrofil yang hancur. Fragmen C2b yang dilepaskan mendorong akumulasi zat mirip kinin, yang menyebabkan peningkatan vasodilatasi, menyebabkan nyeri, dan juga menyebabkan aktivasi faktor Hageman (faktor sistem XII).
