Academia Veterinária do Estado de Moscou
Medicina e Biotecnologia com o nome. K.I. Skryabina
Resumo sobre imunologia sobre o tema:"Sistema de elogios"
Concluiu o trabalho
Kotlyarova A. D.
6 grupo 3 FVM
Verifiquei o trabalho
Moscou 2008
Sistema complemento- um complexo complexo de proteínas, apresentado principalmente na fração β-globulina, numerando, inclusive regulatórios, cerca de 20 componentes, que representam 10% das proteínas do soro sanguíneo. O complemento foi descrito pela primeira vez por Buchner em 1889 sob o nome de “alexin” - um fator termolábil, na presença do qual é observada lise de micróbios. O complemento recebeu esse nome (Ehrlich, 1895) devido ao fato de complementar (suplementar) e potencializar a ação de anticorpos e fagócitos, protegendo o corpo humano e animal da maioria das infecções bacterianas.
O complemento é um sistema de hidrolases peptídicas de ação em cascata designadas C1 a C9. Foi estabelecido que a maioria dos componentes do complemento são sintetizados por hepatócitos e outras células do fígado (cerca de 90%, C3, C6, C8, fator B, etc.), bem como monócitos/macrófagos (C1, C2, C3, C4 , C5).
O componente C1 é representado no plasma sanguíneo por três proteínas (Clq, Clr , Com É).
A mais complexa delas é a molécula Clq (Fig. 1), composta por 18 cadeias polipeptídicas de três tipos (6 cadeias de cada um dos tipos A, B e C). Todas as 18 cadeias com suas extremidades N-terminais semelhantes ao colágeno (78 resíduos de aminoácidos) formam uma estrutura torcida em espiral em forma de corda, da qual as seções C-terminais das cadeias (103-108 resíduos de aminoácidos) divergem em diferentes direções, terminando com cabeças globulares que podem interagir com regiões de ligação ao complemento Sn-domínios de anticorpos (como parte do complexo imune AG-AT).
Normalmente, todos os componentes do complemento são compostos inativos ou inativos, mas podem ser ativados sequencialmente devido à clivagem ou ligação de fatores peptídicos (por exemplo, C2a, C2b, C4a, C4b, etc.) e fatores de ativação (fatores B e D, lipopolissacarídeos , glicolipídios, anticorpos etc.) - o produto de uma reação catalisa a próxima. O catabolismo dos componentes do complemento é o mais elevado em comparação com outras proteínas séricas, com até 50% das proteínas do sistema complemento sendo renovadas durante o dia.
Arroz.1 . MoléculaClq-componente complemento (microscopia eletrônica)
A molécula consiste em seis subunidades terminais conectadas por uma unidade central (de Schaechter M., Medoff G., Eisenstein B. Mechanisms of microbial Diseases, 2ª ed, Williams & Wilkins, 1993)
Vários componentes do complemento e seus fragmentos, formados durante o processo de ativação, podem causar processos inflamatórios, lise celular e estimular a fagocitose. O resultado final da ativação pode ser a montagem de um complexo de componentes C5, C6, C7, C8 e C9, atacando a membrana com a formação de canais nela e aumentando a permeabilidade da membrana à água e aos íons, o que causa a morte celular. .
A ativação do complemento pode ocorrer de duas formas principais: alternativa - sem a participação de anticorpos e clássica - com a participação de anticorpos (Fig. 2).
O caminho alternativo é mais antigo. Baseia-se na capacidade de alguns microrganismos de ativar a C3-conversase (C3bb), ligando-a às regiões de carboidratos de sua membrana superficial, com subsequente estabilização da C3-conversase pela proteína propriamentedina (P). A adequada é capaz de se ligar à superfície da célula bacteriana e iniciar a fixação da C3 convertase nela e a ligação de moléculas C3b adicionais ao complemento. C3b é capaz de se fixar tanto na superfície do microrganismo quanto nos receptores dos fagócitos (neutrófilos e macrófagos), atuando como uma opsonina que potencializa a fagocitose de diversas bactérias. O complexo C3BLP resultante tem a função de C3 convertase. A formação de convertases C3/C5 durante a via alternativa de ativação do complemento ocorre com a participação dos fatores B, D, P na presença de íons Mg 2+ e é regulada por certos fatores de inativação (H, I, etc.).
Uma convertase ativa estabilizada na membrana cliva C3, um dos componentes do sistema complemento contido no sangue em maior concentração, o que leva a uma reação em cadeia de ativação de outros componentes do complemento.
Como resultado da ação das convertases C3/C5, primeiro, com a participação da convertase C3, o componente C3 contido no sangue em maior concentração é dividido, o que leva a uma reação em cadeia de ativação de outros componentes do complemento , e a subsequente formação de C5-convertase leva à clivagem do componente C5 em fragmentos maiores (C5b) e menores (C5a). C5b liga-se ao complexo de componentes do complemento na membrana celular, e C5a permanece na fase líquida, possuindo atividade quimiotática e anafilactogênica.
O fragmento C5b tem a capacidade de se ligar ao componente C6 para formar o complexo C5b - C6, ao qual C7 e depois C8 se unem rapidamente. O complexo C5b - C6, 7, 8 penetra na bicamada lipídica da membrana. Na fase final, 12-20 moléculas C9 são adicionadas a C8, o que completa a formação de um complexo lítico altamente ativo (A. A. Yarilin, 1999), formando um canal transmembrana através do qual os íons hidrogênio, sódio e água entram na célula, o que leva ao inchaço e lise das células. A proteína C9, homóloga à perforina, capaz de polimerizar em contato com fosfolipídios de membrana, é responsável pela formação de um canal transmembrana cilíndrico, cuja superfície externa é formada por áreas hidrofóbicas, e a superfície interna (voltada para a cavidade do canal) por hidrofílicas áreas.
A via clássica de ativação do complemento surgiu para aumentar a fagocitose contra microrganismos que não desencadeiam a via alternativa, ou seja, não possuem um sítio de ligação do polissacarídeo para a convertase C3 na membrana. A principal característica dessa via é a interação de antígeno e anticorpo com a formação de um complexo imune (AG-AT), que ativa componentes do complemento (C1, C2, C4), que, por sua vez, formam a C3 convertase (C4b2a), que cliva o componente C3.
Os domínios CH4 da IgM e os domínios CH2 da IgG contêm regiões com afinidade para Clq (apenas como parte de complexos imunes). Clq liga-se a pelo menos dois domínios CH4 da mesma molécula de IgM e aos domínios CH2 de duas moléculas de IgG simultaneamente e, portanto, a atividade ativadora do complemento da IgG é menor que a da IgM. As regiões terminais (globulares) de Clq interagem com as regiões fixadoras de complemento de anticorpos (IgM, IgGl, IgG3 e IgG2), o que leva à ativação da molécula Clq, que adquire as propriedades de uma serina peptídeo hidrolase. A hidrolase peptídica Clq ativa o Clr, que está envolvido na ativação do Cls. Como resultado, os fragmentos Clr e Cls formados durante a ativação e clivagem são integrados no Clq, localizado entre suas seções globulares (cabeças). Nesse caso, forma-se o complexo Clqrs, que tem atividade de peptídeo hidrolase de tripsina, catalisando a clivagem de C4 (em fragmentos C4a e C4b) e C2 (em fragmentos C2a e C2b). A consequência da interação de Clqrs, C4b e C2a na presença de íons Ca 2+ é a formação do complexo C4b2a, que possui propriedades e atividade da C3 convertase, que cliva C3, e está envolvida na formação da C5 convertase (C4b2a3b). A ativação adicional do complemento ao longo da via clássica coincide completamente com a via alternativa e termina com a formação do complexo de ataque à membrana C5b - 6789 e lise celular.
Arroz. 3. Estágios semelhantes de ativação do complemento de acordo com clássico, lectina e alternativo mecanismos:
Ambas as vias clássica e alternativa de ativação do complemento levam ao aparecimento da C3 convertase: C4b2a e C3bBb, respectivamente. A via clássica começa com a ativação pelo complexo antígeno-anticorpo e subsequente clivagem dos componentes C4 e C2 pelos ICs ativados. Os fragmentos menores C4a e C2b são liberados e os maiores formam C4b2a. Os componentes C4 e C2 também podem ser ativados por MASP (serina proteinase associada à lectina de ligação a manana), uma proteína da via da lectina semelhante aos CIs, e MBL (lectina de ligação a manana sérica). Nos primeiros estágios da via alternativa, a proteína C3b, que surge como resultado da ativação “ociosa” e está ligada à superfície, combina-se com o fator B, do qual o Fator D separa um fragmento menor, Ba. O fragmento maior, ou seja, Bb, permanece associado ao C3b, formando uma convertase C3b-C3, que decompõe um número adicional de moléculas C3 (mecanismo de feedback positivo). A superfície ativadora do complemento (por exemplo, microrganismos) estabiliza o C3b, assegurando a sua ligação ao Fator B. Isto promove uma ativação alternativa adicional do complemento. C3 convertases das vias clássica e alternativa podem adicionalmente anexar C3b, formando complexos enzimáticos chamados C5 convertases (C4b2a3b e C3b3b, respectivamente), que ativam o próximo componente dos sistemas complemento - C5 (A. Royt et al., 2000)
Assim, não existem essencialmente diferenças bioquímicas fundamentais entre as vias clássica e alternativa de ativação do complemento, especialmente porque os fatores B e C2 envolvidos na ativação de S3 ao longo das vias alternativa e clássica são semelhantes entre si (em tamanho, estrutura, fragmentos de clivagem , ações do mecanismo). Existe uma opinião de que, talvez, os fatores B e C2 tenham surgido como resultado da duplicação de um gene (V.V. Chirkin et al., 1999). Porém, em termos de manifestações clínicas, as diferenças entre essas vias são bastante significativas. Com a via alternativa, aumenta significativamente o conteúdo de fragmentos de moléculas proteicas com alta atividade biológica na circulação, para neutralizar quais mecanismos complexos são ativados, o que aumenta a possibilidade de desenvolvimento de um processo inflamatório lento e muitas vezes generalizado. A forma clássica é a mais inofensiva ao corpo. Com ele, os microrganismos são afetados simultaneamente por fagócitos e anticorpos, que se ligam especificamente aos determinantes antigênicos dos microrganismos e ativam o sistema complemento, promovendo assim a ativação da fagocitose. Nesse caso, a destruição da célula atacada ocorre simultaneamente com a participação de anticorpos, complemento e fagócitos, que não podem se manifestar externamente de forma alguma. Nesse sentido, a via clássica de ativação do complemento é considerada uma forma mais fisiológica de neutralizar e eliminar antígenos do que a alternativa.
Além das duas vias principais, outros mecanismos de ativação do complemento são possíveis. Em particular, existe uma variante da ativação clássica do complemento - a via de ativação da lectina (Fig. 3), que também pode ser interpretada como independente (A. A. Yarilin et al., 1999; A. Royt et al., 2000). Como você sabe, as lectinas são proteínas que podem se ligar especificamente a certos grupos de carboidratos. O lançamento da via de ativação do complemento das lectinas está associado a uma das lectinas - proteína de ligação à manose (MBP, encontrada no soro sanguíneo em uma concentração de 0,1 - 5,0 μg/ml). O SME tem uma estrutura muito semelhante ao Clq embora não seja homólogo a ele; é dependente de Ca, tem afinidade pela manose, que está presente na forma livre nas células microbianas, mas não nas células do macroorganismo. Ao entrar em contato com uma célula contendo manose, o MBP adquire a capacidade, como o Clqrs, de ativar C4 e C2.
Além disso, as vias de ativação da lectina e clássica coincidem (A. A. Yarilin, 1999). É possível que a via da lectina de ativação do complemento tenha aparecido na filogenia mais tarde que a alternativa, mas antes da clássica. Ao contrário da alternativa, a via das lectinas, assim como a clássica, inclui ativação de C4 e C2, mas sem a participação de anticorpos, mas com a participação de apenas um MBP. É possível que o aparecimento no processo de evolução de Clq, semelhante à proteína ligadora de manose, mas capaz de adquirir a atividade da hidrolase peptídica, que inicia uma cascata de reações de ativação do complemento somente após interação com antígenos, tenha levado ao surgimento de uma via clássica mais eficaz de ativação do complemento, que expandiu significativamente as possibilidades de ativação do complemento em vertebrados.
A via clássica de ativação do complemento também pode ser desencadeada pela proteína C reativa, complexo heparina-protamina, alguns glicolipídeos, hidrolases peptídicas em algumas formas de resposta inflamatória aguda (pepsina, tripsina, calicreína, enzimas lisossômicas e bacterianas) em qualquer estágio de C1 para C5.
Referências:
Opsônico, ou seja estimula a fagocitose. Esses efeitos são realizados sob a influência de C3b, C1q, Bb, C4b, C5b, C5b6, C5b67;
Quimiotático– devido a C5a, C3e, C3a, etc.;
Ativação de mastócitos, com a liberação de histamina, dilatando os capilares e causando vermelhidão local durante inflamações e reações alérgicas; esta função está associada aos fragmentos C5a, C3a, Ba, C4a;
Lise de bactérias, células estranhas e velhas, de cuja superfície as proteínas protetoras são “retiradas”;
Dissolução complexos imunes, realizados pelos fragmentos C3b e C4b.
- Para ativar o sistema complemento pela via clássica, é necessária a formação de imunoglobulinas específicas (IgG ou IgM) e complexos imunes, o que requer um certo tempo;
- A via clássica de ativação do sistema complemento começa com os primeiros componentes do complemento, chamados iniciais: C1, que consiste em três subcomponentes (Clq, Cl g, C Is) e depois C4, C2 e C3.
Voronin E.S., Petrov A.M., Serykh M.M., Devrishov D.A. – Imunologia /Ed. E.S. Voronin.
– M.: Kolos-Press, 2002. – 408 p.
Kulberg A.Ya. /Livro didático – Imunologia molecular – M.: Superior. Shk., 1985. – 287 p.
Instituição estadual de ensino de ensino profissional superior
"Universidade Médica do Estado de Novosibirsk"
Ministério da Saúde e Desenvolvimento Social da Federação Russa
(GOU VPO NSMU Ministério da Saúde e Desenvolvimento Social da Rússia)
Departamento de Química Médica
Sistema complemento. Caminhos de ativação
Concluído por: aluno do 2º ano, 3ª turma
Vostrikova A.V.
Novosibirsk 2011
Introdução 3
Vias de ativação do sistema complemento 6
Maneira clássica 6
Caminho alternativo 8
Via 8 da lectina (manose)
Regulação do sistema complemento 10
Conclusão 11
Lista de literatura usada 12
Se o patógeno ultrapassar as barreiras superficiais, será enfrentado por fatores da segunda linha imunobiológica de mecanismos de defesa inespecíficos. Tais mecanismos de proteção são geralmente divididos em humorais e celulares. O complexo de mecanismos constitucionais de proteção tecidual é uma forma evolutivamente antiga de defesa organizada - um precursor de reações induzidas (imunes). Isto é confirmado pelo fato de que uma parte significativa dos componentes constitucionais de proteção está nos tecidos de forma inativa. Sua ativação é causada por diversas substâncias - mediadores inflamatórios. Um papel fundamental na proteção inespecífica do ambiente interno do corpo é desempenhado pelo complemento e pelas células fagocíticas. A sua atividade é amplamente complementada por várias substâncias biologicamente ativas.
O complemento é um sistema proteico que inclui cerca de 20 componentes interagentes: C1 (um complexo de três proteínas), C2, C3, ..., C9, fator B, fator D e uma série de proteínas reguladoras. Todos esses componentes são proteínas solúveis com mol. pesando de 24.000 a 400.000, circulando no sangue e no fluido tecidual. As proteínas do complemento são sintetizadas principalmente no fígado e representam aproximadamente 5% da fração total de globulinas do plasma sanguíneo. A maioria deles permanece inativa até ser ativada por uma resposta imune (envolvendo anticorpos) ou diretamente por um microrganismo invasor. Um dos possíveis resultados da ativação do complemento é a combinação sequencial dos chamados componentes tardios (C5, C6, C7, C8 e C9) em um grande complexo proteico que causa a lise celular (complexo lítico ou de ataque à membrana). A agregação de componentes tardios ocorre como resultado de uma série de reações sequenciais de ativação proteolítica com a participação de componentes precoces (C1, C2, C3, C4, fator B e fator D). A maioria desses componentes iniciais são pró-enzimas, ativadas sequencialmente por proteólise. Como muitos dos componentes ativados se ligam firmemente às membranas, a maioria desses eventos ocorre nas superfícies celulares. O componente central desta cascata proteolítica é C3. Sua ativação por clivagem é a principal reação de toda a cadeia de ativação do complemento. A C3 convertase cliva C3 em dois fragmentos, o maior dos quais (C3b) se liga à membrana da célula alvo próximo à C3 convertase; como resultado, forma-se um complexo enzimático de tamanho ainda maior e com especificidade alterada - C5 convertase. A C5 convertase então cliva C5 e assim inicia a montagem espontânea do complexo lítico a partir de componentes tardios - de C5 a C9. Como cada enzima ativada cliva muitas moléculas da pró-enzima seguinte, a cascata de ativação dos componentes iniciais atua como um amplificador: cada molécula ativada no início de toda a cadeia leva à formação de muitos complexos líticos.
Os componentes do sistema participam das reações de coagulação sanguínea, promovem interações intercelulares necessárias ao processamento do Ag e provocam a lise de bactérias e células infectadas por vírus. Normalmente, os componentes do sistema estão inativos. A ativação do complemento leva ao aparecimento alternado (em cascata) de seus componentes ativos em uma série de reações proteolíticas que estimulam processos protetores.
As principais funções dos componentes do complemento nas reações de defesa:
estimulação da fagocitose,
· violação da integridade das paredes celulares dos microrganismos pelo complexo de corte de membrana (especialmente em espécies resistentes à fagocitose, como os gonococos)
· indução da síntese de mediadores da resposta inflamatória (por exemplo, IL-1; Tabela 10-4),
· o sistema complemento estimula reações inflamatórias (alguns componentes são quimioatraentes para os fagócitos),
· participa no desenvolvimento de reações imunológicas (através da ativação de macrófagos) e anafiláticas.
Componentes do sistema complemento
Caminhos de ativação do sistema complemento
O sistema complemento funciona como uma cascata bioquímica de reações. O complemento é ativado por três vias bioquímicas: a via clássica, a alternativa e a da lectina. Todas as três vias de ativação produzem diferentes variantes da C3 convertase (a proteína que decompõe o C3). A via clássica (descoberta primeiro, mas evolutivamente nova) requer anticorpos para ativação (resposta imune específica, imunidade adquirida), enquanto as vias alternativa e da lectina podem ser ativadas por antígenos sem a presença de anticorpos (resposta imune inespecífica, imunidade inata). O resultado da ativação do complemento em todos os três casos é o mesmo: a C3 convertase hidrolisa C3, criando C3a e C3b e causando uma cascata de hidrólise adicional de elementos do sistema complemento e eventos de ativação.
Maneira clássica
A via clássica é desencadeada pela ativação do complexo C1 (inclui uma molécula de C1q e uma molécula de C1r e C1s). C1 é ativado pelo complexo antígeno-anticorpo na presença de cátions Ca e Mg, geralmente na superfície da célula alvo. O complexo C1 liga-se via C1q às imunoglobulinas das classes M e G associadas aos antígenos. O C1q hexamérico tem o formato de um buquê de tulipas fechadas, cujos “botões” podem se ligar à região Fc dos anticorpos. Para iniciar esta via, uma única molécula de IgM é suficiente. A ativação por moléculas de IgG é menos eficaz e requer mais moléculas de IgG;
C1q se liga diretamente à superfície do patógeno, isso leva a mudanças conformacionais na molécula C1q e causa a ativação de duas moléculas de serina proteases C1r. Eles clivam C1s (também uma serina protease). O complexo C1 então se liga a C4 e C2 e depois os cliva para formar C2a e C4b. C4b e C2a ligam-se um ao outro na superfície do patógeno e formam a via clássica C3 convertase, C4b2a. O aparecimento da C3 convertase leva à clivagem de C3 em C3a e C3b. C3b forma, juntamente com C2a e C4b, a C5 convertase da via clássica. C5 é clivado em C5a e C5b permanece na membrana e se combina com o complexo C4b2a3b. Então C6, C7, C8 e C9 se combinam, que polimeriza e um tubo aparece dentro da membrana. Isso perturba o equilíbrio osmótico e, como resultado do turgor, a bactéria explode. A forma clássica funciona com mais precisão, pois é assim que qualquer célula estranha é destruída.
Caminho alternativo
Uma via alternativa é iniciada pela hidrólise de C3 diretamente na superfície do patógeno. A via alternativa envolve os fatores B e D. Com a ajuda deles, a enzima C3bBb é formada. A proteína P estabiliza-o e garante o seu funcionamento a longo prazo. Em seguida, o PC3bBb ativa o C3, resultando na formação da C5 convertase e desencadeando a formação do complexo de ataque à membrana. A ativação adicional dos componentes terminais do complemento ocorre da mesma forma que ao longo da via clássica de ativação do complemento. No líquido, no complexo C3bBb, B é substituído pelo fator H e, sob a influência de um composto desativador (H), transforma-se em C3bi. Quando os micróbios entram no corpo, o complexo C3bBb começa a se acumular na membrana. Liga-se ao C5, que se divide em C5a e C5b. C5b permanece na membrana. Então C6, C7, C8 e C9 são conectados. Após conectar C9 com C8, ocorre a polimerização de C9 (até 18 moléculas são reticuladas entre si) e forma-se um tubo que penetra na membrana da bactéria, a água é bombeada. entra e a bactéria explode.
A via alternativa difere da clássica da seguinte forma: quando o sistema complemento é ativado, a formação de imunocomplexos não é necessária sem a participação dos primeiros componentes do complemento - C1, C2, C4; Também se diferencia pelo fato de ser desencadeado imediatamente após o aparecimento dos antígenos - seus ativadores podem ser polissacarídeos e lipopolissacarídeos bacterianos (que são mitógenos), partículas virais e células tumorais.
Via da lectina (manose)
A via da lectina é homóloga à via clássica de ativação do sistema complemento. Utiliza lectina ligadora de manose (MBL), uma proteína semelhante a C1q da via de ativação clássica, que se liga a resíduos de manose e outros açúcares na membrana, permitindo o reconhecimento de uma variedade de patógenos. MBL é uma proteína de soro de leite pertencente ao grupo das proteínas colectinas, que é sintetizada principalmente no fígado e pode ativar a cascata do complemento ligando-se diretamente à superfície do patógeno.
No soro sanguíneo, a MBL forma um complexo com MASP-I e MASP-II (serina protease associada à lectina de ligação a manana, serina proteases de ligação a MBL). MASP-I e MASP-II são muito semelhantes aos C1r e C1s da via de ativação clássica e podem ter um ancestral evolutivo comum. Quando múltiplos sítios ativos de MBL se ligam a resíduos de manose especificamente orientados na bicamada fosfolipídica do patógeno, MASP-I e MASP-II são ativados e clivam a proteína C4 em C4a e C4b e a proteína C2 em C2a e C2b. C4b e C2a então se combinam na superfície do patógeno para formar C3 convertase, e C4a e C2b atuam como quimioatraentes para células do sistema imunológico.
Regulação do sistema complemento
O sistema complemento pode ser muito prejudicial aos tecidos do hospedeiro, por isso a sua ativação deve ser bem regulada. A maioria dos componentes são ativos apenas como parte do complexo e suas formas ativas podem existir por um período muito curto. Se durante esse período não encontrarem o próximo componente do complexo, as formas ativas perdem contato com o complexo e tornam-se inativas. Se a concentração de qualquer um dos componentes estiver abaixo do limite (crítico), o funcionamento do sistema complemento não levará a consequências fisiológicas. O sistema complemento é regulado por proteínas especiais encontradas no plasma sanguíneo em concentrações ainda mais altas do que as próprias proteínas do sistema complemento. Estas mesmas proteínas estão presentes nas membranas das próprias células do corpo, protegendo-as do ataque de proteínas do sistema complemento.
Os mecanismos reguladores operam principalmente em três pontos.
1. C1. O inibidor de C1 controla as vias de ativação clássica e de lectina. Atua de duas maneiras: limita a ação de C4 e C2 ligando-se às proteases C1r e C1s e, de forma semelhante, desliga a via da lectina ao remover as enzimas MASP do complexo MBP.
2. C3 convertase. A vida útil da C3 convertase é reduzida por fatores que aceleram o decaimento. Alguns deles estão localizados na superfície de suas próprias células (por exemplo, DAF e CR1). Eles atuam nas convertases C3 nas vias de ativação clássica e alternativa. O DAF acelera a degradação da C3 convertase da via alternativa. CR1 (receptor C3b/C4b) está localizado principalmente na superfície dos glóbulos vermelhos e é responsável pela remoção de complexos imunes opsonizados do plasma sanguíneo. Outras proteínas reguladoras são produzidas pelo fígado e dissolvidas no plasma sanguíneo em estado inativo. O Fator I é uma serina protease que cliva C3b e C4b. A proteína de ligação ao C4 (C4BP) decompõe o C4 e ajuda o fator I a quebrar o C4b. O fator H se liga aos glicosaminoglicanos, que são encontrados nas células próprias, mas não nas células patogênicas. Esta proteína é um cofator do fator I e também inibe a atividade do C3bBb.
3. C9. CD59 e Fator de Restrição Homóloga inibem a polimerização de C9 durante a formação do complexo de ataque à membrana, impedindo sua formação.
Conclusão
O sistema complemento faz parte do sistema imunológico e fornece proteção inespecífica contra bactérias e outros patógenos que entram no corpo. O sistema complemento consiste em aproximadamente 20 proteínas diferentes - “fatores (componentes) do complemento”, que são encontradas no plasma sanguíneo e constituem cerca de 4% de todas as proteínas plasmáticas.
O sistema complemento funciona como uma cascata bioquímica de reações. O complemento é ativado por três vias bioquímicas: a via clássica, a alternativa e a da lectina. Todas as três vias de ativação produzem diferentes variantes da C3 convertase (a proteína que decompõe o C3). A via clássica (foi descoberta primeiro, mas é evolutivamente nova) requer anticorpos para ativação (resposta imune específica, imunidade adquirida), enquanto as vias alternativa e da lectina podem ser ativadas por antígenos sem a presença de anticorpos (resposta imune inespecífica, imunidade inata). ). O resultado da ativação do complemento em todos os três casos é o mesmo: a C3 convertase hidrolisa C3, criando C3a e C3b e causando uma cascata de hidrólise adicional de elementos do sistema complemento e eventos de ativação.
Lista de literatura usada
1. http://ru.wikipedia.org/wiki/Complement_system
2. http://meduniver.com/Medical/Microbiology/225.html
3. http://www.toxoid.ru/sistemy-immuniteta/236-sistema-komplementa.html
4. http://www.chem.msu.su/rus/teaching/kolman/294.htm
5. http://meditsina-info.ru/content/view/119/58/
Complemento – Este é um sistema enzimático que inclui cerca de 20 proteínas que desempenham um papel significativo na proteção inespecífica, no curso da inflamação e na destruição (lise) de membranas bacterianas e várias células estranhas. O sistema complemento inclui 9 componentes, designados pela letra latina C (C1, C2, C3, etc.), sendo o primeiro deles composto por 3 subcomponentes - C1q, C1r e C1s. O sistema complemento também inclui proteínas reguladoras (B, D, P) e componentes inibidores especiais que regulam a ativação desse sistema e circulam no sangue. Estes últimos incluem o inibidor da esterase C1 (C1-In), o inativador de C3b ou fator I e o fator H, que causam a dissociação de C3b em subunidades inativas. A maioria dos componentes do complemento é sintetizada por hepatócitos e fagócitos mononucleares (macrófagos e monócitos). Todos os componentes do complemento circulam no sangue em estado inativo.
Durante a ativação do sistema complemento, seus componentes individuais são divididos em fragmentos grandes (b) e pequenos (a), que influenciam diretamente o curso de reações protetoras específicas e inespecíficas. As únicas exceções a esta regra são os fragmentos C2a e C2b, que trocaram de lugar (C2a é o fragmento grande, C2b é o fragmento pequeno).
Segundo a expressão figurativa do imunologista americano Hugh Barber, a reação antígeno-anticorpo é apenas uma declaração de guerra, a ativação do sistema complemento é a mobilização dos soldados para a batalha. Eles começam a disparar quando aparecem fragmentos ativos do complemento e o complexo de ataque à membrana (MAC).
Há formas clássicas e alternativas de ativar o sistema complemento. Detenhamo-nos brevemente nas características dos componentes individuais do sistema complemento à medida que são ativados ao longo de um e outro caminho.
Caminho de ativação clássico.
C1-componente é um composto dependente de Ca 2+ de 3 subcomponentes. A molécula C1q possui 6 valências para ligação às imunoglobulinas, após as quais as pró-enzimas C1r e C1s passam para um estado ativo, devido ao qual os componentes C2 e C4 são ativados.
C2é dividido pelo subcomponente ativo C1s em 2 fragmentos – pequeno (C2b) e grande (C2a).
C4é dividido em fragmentos pequenos (C4a) e grandes (C4b), após os quais ambos os fragmentos são ligados ao complexo Ag + Ab, ou à membrana celular, se Ag estiver associado a ele. Como resultado dessas reações, a C3 convertase (C4bC2a) é formada.
C3é um componente através do qual são realizadas as funções básicas do sistema complemento. É clivado pela C3 convertase em fragmentos pequenos (C3a) e grandes (C3b). Parcialmente C3b se instala na membrana e através dela ocorre a conexão com os fagócitos. A outra parte do C3b permanece associada a C2a e C4b, resultando na formação da C5 convertase (C4bC2aC3b). Existem inativadores que destroem C3b em pequenos fragmentos C3c (livre) e C3e (ligado à membrana).
C5é clivado pela C5 convertase em fragmentos pequenos (C5a) e grandes (C5b). Os fragmentos C3a e C5a atuam nos mastócitos e causam sua desgranulação. Além disso, estimulam a função dos granulócitos e da musculatura lisa, promovendo o desenvolvimento de processos inflamatórios. O fragmento C5b inicia a montagem do complexo de ataque à membrana (MAC).
Via alternativa de ativação.
Fator B – uma proteína com PM de 100.000 Da que forma um complexo com C3b, independentemente da via da qual é produto.
FatorDé uma enzima com PM de cerca de 25.000 Da que atua no complexo C3bB, resultando na formação da convertase (C3bBb).
Fator P– uma proteína que estabiliza o complexo C3bB, que cliva C3 nos fragmentos C3a e C3b. O C3b resultante interage com os fatores B e D, resultando num aumento acentuado na concentração de C3b através de um mecanismo de feedback. Esta reação é limitada pelos fatores I e H, que inativam C3.
Componentes C5, C6, C7, C8, C9 são comuns às vias clássica e alternativa de ativação do complemento. Neste caso, o componente C9 em estrutura e propriedades, assemelha-se à perforina de CTLs e linfócitos NK.
Os principais iniciadores do caminho clássico ativação do sistema complemento são complexos imunes (Ag + Ab), estafilococos (proteína A), complexos de proteína C reativa com ligantes, alguns vírus e células afetadas pelo vírus, elementos do citoesqueleto de células e outros. A via clássica começa com a ativação do componente C1, que inclui seus subcomponentes em cascata (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3 e subsequentes até C9.
PAPOILAé um cilindro protéico oco (altura 160 Å, o diâmetro interno varia dependendo do número de moléculas C9 incorporadas), imerso devido aos componentes hidrofóbicos do C9 na parte fosfolipídica da membrana das células estranhas. Portanto, o MAC funciona como perforina. Graças aos buracos que se formam na membrana, o conteúdo da célula flui e ela morre. A morte das próprias células é evitada devido à presença na membrana de inibidores de ativação complementar específicos da espécie (C3b, C4b) e da proteína de ligação a C8.
Receptores de complemento encontrado em eritrócitos, fagócitos, células endoteliais, mastócitos e linfócitos B. Todos eles ligam produtos de clivagem do componente C3 do complemento.
O sistema complemento executa as seguintes funções:
A participação do sistema complemento na limpeza do leito vascular de células bacterianas únicas que entraram no sangue está associada à ativação ao longo da via alternativa. Como resultado da resposta imune, os anticorpos contra essas bactérias se acumulam no soro sanguíneo. Quando estes Abs interagem com Ags na superfície das bactérias, são criadas condições para a ativação do sistema complemento ao longo da via clássica, resultando em bacteriólise (Fig. 9).
Pessoas com deficiência dos componentes do complemento C1-C4 apresentam recaídas frequentes de doenças inflamatórias e infecções piogênicas. A deficiência do fator P, que estabiliza o complexo enzimático multimolecular da C5 convertase da via alternativa, é acompanhada por aumento da sensibilidade aos gonococos e meningococos.
Diminuição da atividade do sistema complemento ( hipocomplementemia) pode ser causada pela diminuição da produção de componentes do complemento ou pelo aumento do seu consumo. Este último pode ser devido ao aparecimento de complexos imunes que se ligam ao complemento e, junto com ele, são capturados pelas células fagocíticas. Desta forma, o leito vascular fica livre do excesso de IR. A hipocomplementemia é um fenômeno bastante comum que ocorre em processos autoimunes e outras doenças, que tem um efeito prejudicial na condição do paciente.
Iremos nos concentrar em outros tipos de resistência inespecífica ao nos familiarizarmos com a imunidade.
As diferenças entre a via clássica de ativação do sistema complemento (Esquema 1) e a alternativa são principalmente as seguintes:
Via clássica de ativação do complemento
Para ativar o sistema complemento por um complexo imune, é necessário que ele contenha pelo menos duas moléculas de IgG, uma molécula é suficiente. As mais ativas são IgM, IgG e seus três subtipos: IgG, IgG2, IgG3. o sistema complemento ocorre quando Clq se liga a um sítio específico (sítio) no fragmento Fc das imunoglobulinas. Para IgG, este é o domínio CH2, e para IgM, é o domínio CH4, que está incluído no fragmento Fc das imunoglobulinas.
Como mencionado, o sistema complemento é ativado em cascata. Isto significa que quando o componente anterior do complemento é ativado, ele é dividido. Um dos componentes permanece na superfície da célula, que participa da formação do complexo imune, e o segundo componente é solúvel e “vai” para a fase líquida, ou seja, para o soro sanguíneo. O componente que permanece no complexo imune adquire as propriedades de uma enzima e a capacidade de influenciar os componentes subsequentes do complemento, ativando-os.
Assim, a ativação do complemento ao longo da via clássica (ver Esquema 1) começa com o primeiro subcomponente do complemento (Clq), que é fixado aos fragmentos Fc das imunoglobulinas. Além disso, na molécula
Clq, ocorrem mudanças informacionais, o que possibilita que Cls se anexe a ele, que, por sua vez, adquire a capacidade de fixar e ativar Cls. Como resultado, um complexo ativo é formado a partir das partes constituintes de C1, que adquire a capacidade de ativar C4.
A formação de C1 ativo é evitada por um inibidor de C1. O seu papel é muito importante no controlo da actividade com a qual o complemento é activado através da via clássica. Com uma deficiência congênita (quantidade ou função) do inibidor de Cl, desenvolve-se uma doença chamada angioedema (ver seção especial).
A formação de C1 ativado leva à ativação de C4, que se decompõe em dois fragmentos - C4a, que passa para o estado dissolvido, e C4b, que permanece na superfície da membrana celular, que faz parte do complexo imune, e adquire as propriedades da enzima esterase, capaz de ativar C2. O C4b ativado resultante, na presença de íons magnésio, divide C2 em dois fragmentos - C2a e C2b. Nesse caso, C2a une-se a C4b e forma-se uma nova substância com propriedades enzimáticas - a convertase do 3º componente do complemento da via clássica de ativação. A C3 convertase resultante (C4b2a) divide C3 em C3 e C3b. C3 entra em estado dissolvido, e C3b é a chave “para ambas as vias clássica e alternativa de ativação do complemento, ou seja, neste ponto, ambas as vias de ativação do complemento convergem e então o processo ocorre de uma forma única. um inativador (C3b) também atua -inativador), também chamado de fator I. Impede a ativação excessiva do complemento C3. Nesse caso, C3b é dividido em fragmentos inativos - C3c e C3d.
O C3b ativado, ligando-se ao complexo de C4b e 2a, é convertido em uma nova enzima - convertase do 5º componente do complemento. A partir deste momento, inicia-se a montagem dos componentes terminais (finais) do sistema complemento C5 - C9, que acabam por formar o complexo de ataque à membrana (MAC). Sob a influência da C5 convertase (C4b2a3), C5 é dividido em C5a, um fragmento pequeno, e C5b, um fragmento maior. C5a se dissolve e C5b é o primeiro componente do complexo de ataque à membrana, que possui receptores para C6 e C7. A partir de C6, as proteínas do sistema complemento não são mais clivadas. O complexo C5b67 resultante adquire a capacidade de se ligar à membrana da célula alvo. Em seguida, C8 se liga ao complexo C5b67 ativado ligado à membrana e, em princípio,. neste caso (ou seja, mesmo na ausência de C9) o início da lise da parede já é possível.
células alvo. A ligação de C9 ao complexo C5b678 aumenta significativamente a citólise da parede celular alvo. O complexo C5L6789 resultante induz o aparecimento na proteína lipídica da membrana celular de poros cilíndricos com cerca de 15 mm de comprimento e 8-12 mm de diâmetro, o que permite que eletrólitos e água passem através da membrana danificada para dentro da célula e causem lise osmótica do célula.
Existem três mecanismos (caminhos) ativação do complemento: clássico, alternativo e lectina.
Via clássica de ativação do complemento
A via clássica de ativação do complemento está associada à formação de um complexo imune (antígeno-anticorpo), que leva de 5 a 6 dias. Começa com o primeiro componente do complemento (C1), que interage com seu receptor Fc com anticorpos do complexo imune, reticulando vários de seus fragmentos Fc. Portanto, a molécula IgM, que contém 5 sítios Fc de uma só vez, é mais conveniente para ativar o complemento.
O componente C1 consiste em 3 subcomponentes - q, r e s. O Clq ativado muda sua conformação e adquire a capacidade de se ligar ao C1r, que após a ativação interage com o Cls. O complexo Clqrs formado envolve o componente C4 na cascata, do qual o fragmento C4a é separado. O fragmento C4b restante é fixado novamente ao anticorpo ou à membrana da célula alvo, após o que se liga ao fragmento C2a. Neste caso, o C2b clivado é liberado e entra no plasma sanguíneo. O complexo C4b-C2a é uma convertase C3, e todo o destino do complemento é determinado por esta enzima. Receptores para fragmentos do componente C3 são encontrados em muitas células, por isso é o componente mais ativo do sistema. É neste componente que se combinam os caminhos clássico e alternativo (Fig. 2).
Posteriormente, quando o terceiro componente é clivado pela C3 convertase, forma-se a convertase do 5º componente do complemento (C4b-C2a-C3b), que se liga a C5 e o cliva em C5a e C5b. C5a entra no plasma e C5b participa da ativação adicional da cascata. Os componentes subsequentes não são degradados após a ativação. Posteriormente, são ativados sequencialmente os componentes C6-C9, que se fixam na superfície do alvo, formando um complexo de ataque à membrana (MAC). Nesse caso, C8 penetra profundamente na bicamada fosfolipídica do citolema da célula alvo e nela forma um buraco patológico, e vários componentes de C9 polimerizam dentro do buraco formado, constituindo o substrato morfológico das paredes do poro patológico. Isto evita que o canal formado feche (ver Fig. 2).
Como o ambiente intracelular tem alta osmolaridade, a água extracelular corre através dos poros patológicos para o citoplasma. A este respeito, a pressão intracelular aumenta constantemente, o que leva a um aumento crítico na tensão do citolema e subsequente ruptura celular. O mecanismo descrito é denominado lise osmótica e é característico de células com coberturas externas elásticas (por exemplo, células infundidas por vírus ou tumorais). As bactérias têm uma parede celular rígida que evita mudanças repentinas no tamanho das células. Portanto, acredita-se que, juntamente com os mecanismos osmóticos, os agentes bacterianos morrem devido à perda de metabólitos essenciais (estrategicamente importantes) através dos poros formados, bem como em decorrência da violação da assimetria iônica fisiológica entre o citoplasma e o ambiente extracelular. Como as células-alvo resistem ativamente à lise mediada pelo complemento (endocitose ou exocitose de áreas de membrana contendo poros patológicos), a “imobilização” funcional descrita também é essencial no caso de células infectadas por tumor ou vírus.
Via alternativa de ativação do complemento
A via alternativa (ver Fig. 2) de ativação começa com o componente S3 e subsequentemente se desenvolve de forma semelhante à clássica. Os iniciadores são lipopolissacarídeos (LPS) da parede celular bacteriana, zimosan fúngico e muitas outras substâncias com as quais interage o fragmento C3b, produto da hidrólise espontânea do componente S3, sempre presente no plasma sanguíneo. Posteriormente, o C3b fixo liga-se ao fator B, que muda sua conformação e torna-se sensível à ação da enzima plasmática fator D. O fator B ativado é hidrolisado por esta enzima, o que leva à liberação de fragmentos Bb e Ba. O complexo LPS-C3b-Bb é instável, portanto é estabilizado pela adição de owndina (fator P). O complexo P-C3b-Bb é uma convertase C3 da via alternativa de ativação do complemento. Os fatores B, D e aproperdina pertencem ao sistema daproperina, que é estrategicamente importante para a implementação da via alternativa de ativação do complemento.
A atividade citolítica do complemento na via alternativa de ativação é determinada pelas propriedades do invólucro do microrganismo. Como neste caso não há necessidade de formação de imunocomplexos, a via alternativa é implementada imediatamente após a chegada do patógeno.
Via da lectina de ativação do complemento
Recentemente, a via da lectina de ativação do complemento também foi identificada. É realizado devido às chamadas lectinas - proteínas que podem se ligar a carboidratos nas paredes celulares de bactérias e fungos. A lectina clássica é a proteína de ligação à manose. Matéria do site
Quando a cascata do complemento é ativada, vários fragmentos de componentes individuais (C4a, C2b, C3a, C5a, bem como C3b e C4b) são liberados no plasma, desempenhando uma série de funções importantes. Assim, o complemento é um sistema muito econômico, pois mesmo os subprodutos da reação também são dotados de atividade biológica pronunciada. Promovem o desenvolvimento de inflamação no local de neutralização do patógeno. Assim, os fragmentos C3a, C4a e C5a (anafilatoxinas) causam imediatamente a desgranulação dos mastócitos, o que leva à liberação de histamina e ao desenvolvimento de hiperemia local, hipertermia e edema. Ao mesmo tempo, C5a e Ba (quimioatraentes) promovem a entrada de neutrófilos na lesão, ou seja, desenvolvimento de sua infiltração celular. E os fragmentos C3b e C4b atuam como opsoninas, facilitando o reconhecimento e captura de patógenos pelos fagócitos. Tudo isso leva à formação de exsudato, primeiro seroso, no qual predomina o fluido plasmático, e depois purulento, que contém grande quantidade de detritos teciduais, patógenos mortos e neutrófilos destruídos. O fragmento C2b liberado promove o acúmulo de substâncias semelhantes às cininas, o que leva ao aumento da vasodilatação, causa dor e também provoca ativação do fator Hageman (fator XII do sistema
