Săptămâna anuală Nobel de la Stockholm a început cu anunțarea câștigătorilor premiilor pentru Fiziologie sau Medicină, luni. Comitetul Nobel a anunțat că Premiul 2017 a revenit cercetătorilor Jeffrey Hall, Michael Rosbash și Michael Young pentru

descoperirea mecanismelor moleculare care controlează ritmurile circadiene – fluctuații ciclice ale intensității diferitelor procese biologice asociate cu schimbarea zilei și a nopții.

Viața de pe Pământ este adaptată la rotația planetei. De mult s-a stabilit că toate organismele vii, de la plante la oameni, au un ceas biologic care permite organismului să se adapteze la schimbările care apar în timpul zilei în mediu. Primele observații în acest domeniu au fost făcute la începutul erei noastre, cercetări mai aprofundate au început în secolul al XVIII-lea.

Până în secolul al XX-lea, ritmurile circadiene ale plantelor și animalelor au fost studiate destul de pe deplin, dar a rămas un secret cum funcționa exact „ceasul intern”. Acest secret a fost dezvăluit geneticienilor și cronobiologilor americani Hall, Rosbash și Yang.

Muștele de fructe au devenit un organism model pentru cercetare. O echipă de cercetători a reușit să găsească în ei o genă care controlează ritmurile biologice.

Oamenii de știință au descoperit că această genă codifică o proteină care se acumulează în celule în timpul nopții și este distrusă în timpul zilei.

Ulterior, ei au identificat alte elemente responsabile de autoreglarea „ceasului celular” și au demonstrat că ceasul biologic funcționează în mod similar la alte organisme multicelulare, inclusiv la om.

Ceasul intern adaptează fiziologia noastră la momente complet diferite ale zilei. Comportamentul nostru, somnul, metabolismul, temperatura corpului, nivelurile hormonale depind de ele. Bunăstarea noastră se deteriorează atunci când există o discrepanță între funcționarea ceasului intern și mediu. Deci, organismul reacționează la o schimbare bruscă a fusului orar cu insomnie, oboseală și dureri de cap. Sindromul jet lag, jet lag, a fost inclus de câteva decenii în Clasificarea Internațională a Bolilor. Nepotrivirea stilului de viață cu ritmurile dictate de organism duce la un risc crescut de a dezvolta multe boli.

Primele experimente documentate cu ceasuri interne au fost efectuate în secolul al XVIII-lea de astronomul francez Jean-Jacques de Meran. A descoperit că frunzele mimozei cad odată cu apariția întunericului și se îndreaptă din nou dimineața. Când de Meran a decis să testeze modul în care planta se va comporta fără acces la lumină, s-a dovedit că frunzele de mimoză au căzut și au crescut indiferent de lumină - aceste fenomene au fost asociate cu o schimbare a orei zilei.

Mai târziu, oamenii de știință au descoperit că și alte organisme vii au fenomene similare care adaptează organismul la schimbările condițiilor din timpul zilei.

Au fost numite ritmuri circadiene, de la cuvintele circa - „în jur” și moare – „ziua”. În anii 1970, fizicianul și biologul molecular Seymour Benzer s-a întrebat dacă gena care controlează ritmurile circadiene ar putea fi identificată. A reușit să facă acest lucru, gena a fost numită perioadă, dar mecanismul de control a rămas necunoscut.

În 1984, Hall, Rooibach și Young au reușit să-l recunoască.

Ei au izolat gena necesară și au descoperit că aceasta este responsabilă de acumularea și distrugerea proteinei asociate acesteia (PER) în celule, în funcție de momentul zilei.

Următoarea sarcină pentru cercetători a fost să înțeleagă cum sunt generate și menținute fluctuațiile circadiene. Hall și Rosbash au sugerat că acumularea de proteine ​​blochează funcționarea genei, reglând astfel conținutul de proteine ​​din celule.

Cu toate acestea, pentru a bloca activitatea genei, proteina formată în citoplasmă trebuie să ajungă la nucleul celulei, unde se află materialul genetic. S-a dovedit că PER se construiește în nucleu noaptea, dar cum ajunge acolo?

În 1994, Young a descoperit o altă genă, atemporală, care codifică proteina TIM, care este esențială pentru ritmurile circadiene normale.

El a descoperit că atunci când TIM se leagă de PER, ei sunt capabili să intre în nucleul celulei, unde blochează funcționarea genei perioadei din cauza inhibării feedback-ului.

Dar unele întrebări au rămas încă fără răspuns. De exemplu, ce a controlat frecvența fluctuațiilor circadiene? Young a descoperit mai târziu o altă genă, dublu timp, responsabilă de formarea proteinei DBT, care a întârziat acumularea proteinei PER. Toate aceste descoperiri au ajutat la înțelegerea modului în care fluctuațiile sunt adaptate la ciclul zilnic de 24 de ore.

Ulterior, Hall, Rooibas și Young au mai făcut câteva descoperiri care le-au completat și rafinat pe cele precedente.

De exemplu, au identificat o serie de proteine ​​necesare pentru a activa gena perioadei și, de asemenea, au descoperit mecanismul prin care ceasul intern este sincronizat cu lumina.

Cei mai probabil pretendenți la Premiul Nobel în acest domeniu au fost virologul Yuan Chang și soțul ei, oncologul Patrick Moore, care au descoperit virusul herpes tip 8 asociat cu sarcomul Kaposi; Profesorul Lewis Cantley, care a descoperit căile de semnalizare ale enzimelor fosfoinozitide-3-kinaze și a studiat rolul acestora în creșterea tumorii, și profesorul Carl Friston, care a adus contribuții majore la analiza datelor imagistice ale creierului.

În 2016, câștigătorul premiului japonez Yoshinori Ohsumi pentru descoperirea mecanismului autofagiei, a procesului de degradare și procesare a resturilor intracelulare.

Premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie pentru 2017 a fost acordat trei americani - Jeffrey Hall, Michael Rozbash și Michael Young - pentru cercetările lor asupra mecanismelor moleculare responsabile de ritmurile circadiene, adică un ceas biologic cu o perioadă zilnică. Emisiunea a fost realizată pe site-ul Comitetului Nobel.

În 1984, Hall și Rosebash de la Universitatea Brandeis din Boston și Young de la Universitatea Rockefeller din New York lucrau cu muștele de fructe și au descoperit gena perioadei, care stabilește ceasul biologic. Mai târziu, oamenii de știință au descoperit că această genă codifică proteina PER, care se acumulează în organism peste noapte și este distrusă în timpul zilei. Deci, cercetătorii au ajuns la concluzia că nivelul de proteine ​​oscilează în timpul ciclului de 24 de ore.

Câștigătorii Premiului Nobel au sugerat că PER inhibă activitatea genei perioadei, formând o buclă de feedback negativ. A doua genă, atemporală, care codifică proteina TIM, ia parte la acest mecanism. Acesta din urmă se leagă de PER, iar complexul rezultat este introdus în nucleul celulei, unde blochează ADN-ul corespunzător. Proteina DBT, care este codificată de gena dublu timp descoperită de Young, este responsabilă pentru degradarea PER.

„Ritmurile circadiene sau circadiene apar în aproape fiecare organism de pe pământ. Deși descoperirile care au câștigat premiul Nobel au fost făcute pe Drosophila, mecanismele de reglare zilnică sunt foarte vechi și sunt implementate într-un mod similar în organisme foarte diferite - cum ar fi florile, insectele și mamiferele ”, a explicat Forbes importanța descoperire remarcată de Comitetul Nobel, șeful Laboratorului de terapie genetică celulară al Institutului de Medicină Regenerativă al Universității de Stat din Moscova, candidatul la științe medicale Pavel Makarevich. El a adăugat că în acest fel studiile lui Hall, Rosebash și Young sunt utile și pentru studierea ritmurilor circadiene ale oamenilor: consecințe fatale. Acestea sunt multe domenii noi ale activității umane: ceasurile zilnice, regiunile polare și, cel mai important, spațiul!

Pierderea totală pentru economia americană de la efectele tulburărilor de somn (inclusiv absența de la locul de muncă, accidentele de muncă și scăderea productivității) a fost estimată la 150 de miliarde de dolari încă din 2001. Într-un studiu RAND privind impactul lipsei de somn asupra În economia SUA, pierderile au fost estimate la 226 până la 411 miliarde dolari pentru 2016, în funcție de scenariu. Japonia a ocupat locul doi cu o pierdere economică estimată la 75-139 de miliarde de dolari, pierderile pentru Germania, Marea Britanie și Canada au fost estimate la zeci de miliarde. Adevărat, este de remarcat faptul că lipsa somnului poate fi cauzată atât de insomnie, cât și de incapacitatea fizică de a dormi la timpul alocat din cauza unui program încărcat.

Astfel, cercetătorii au dezvăluit secretul „ceasul intern al celulelor” și au arătat cum funcționează acest mecanism. „Ceasul intern” autonom este necesar pentru a ne adapta și pregăti corpul pentru diferite faze ale zilei, el controlează somnul, nivelurile hormonale, temperatura și metabolismul. Ritmurile de lucru corect sunt importante pentru sănătatea umană, au subliniat autorii. „Descoperirile lor explică modul în care plantele, animalele și oamenii își ajustează ritmul biologic pentru a se sincroniza cu ritmurile Pământului”, a spus Adunarea Nobel. Însuși Rosebash, într-un interviu acordat Institutului Medical Howard Hughes în 2014, a spus că sistemul circadian determină „susceptibilitatea la boli, rata de creștere și mărimea fructelor”. „Afectează aproape fiecare parte a corpului uman”, a remarcat omul de știință.

„După munca fundamentală a celor trei laureați, biologia circadiană a devenit un domeniu vast și dinamic de studiu care ne afectează sănătatea și bunăstarea”, au explicat oficialii Premiului Nobel. Comitetul Nobel păstrează câștigătorii premiilor un secret bine păzit până la anunț. Așadar, în cadrul unei conferințe de presă la care au fost anunțați destinatarii premiului, membrul Adunării Nobel a Institutului Karolinska, care este responsabil cu acordarea premiului, a spus că atunci când l-a informat pe Rosbash că a primit premiul, omul de știință a răspuns: „Mă glumiți”.

Ceremonia de decernare a premiilor va avea loc pe 10 decembrie - ziua morții antreprenorului și inventatorului suedez Alfred Nobel. Patru dintre cele cinci premii care i-au fost lăsate moștenire - în domeniul fiziologiei sau medicinei, fizicii, chimiei și literaturii - vor fi acordate la Stockholm. Premiul pentru pace, conform voinței fondatorului său, este acordat în aceeași zi, dar la Oslo. Suma fiecărui premiu va fi de 9 milioane de coroane suedeze (1 milion de dolari). Premiul va fi înmânat laureaților de Regele Carl XVI Gustaf al Suediei.

Primul Premiu Nobel din 2017, care este acordat în mod tradițional pentru realizările în domeniul fiziologiei și medicinei, a revenit oamenilor de știință americani pentru descoperirea unui mecanism molecular care oferă tuturor ființelor vii propriul „ceas biologic”. Acesta este cazul când literalmente toată lumea poate judeca semnificația realizărilor științifice, marcate de cel mai prestigios premiu: nu există persoană care să nu fie familiarizată cu schimbarea ritmurilor de somn și de veghe. Citiți despre cum sunt aranjate aceste ceasuri și cum am reușit să le dăm seama mecanismul în materialul nostru.

Anul trecut, Comitetul Premiului Nobel pentru Fiziologie sau Medicină a surprins publicul - pe fondul interesului crescut pentru CRISPR/Ca și oncoimunologie, un premiu pentru munca profund fundamentală realizată prin metodele geneticii clasice pe drojdia de panificație. De data aceasta, comitetul nu a urmat din nou moda și a notat munca fundamentală efectuată pe un obiect genetic și mai clasic - Drosophila. Câștigătorii premiului Geoffrey Hall, Michael Rosbash și Michael Young, care lucrează cu muște, au descris mecanismul molecular care stă la baza ritmurilor circadiene, una dintre cele mai importante adaptări ale ființelor biologice la viața de pe planeta Pământ.

Ce este un ceas biologic?

Ritmurile circadiene sunt rezultatul circadianului sau al ceasului biologic. Ceasul biologic nu este o metaforă, ci un lanț de proteine ​​și gene, care este închis după principiul feedback-ului negativ și face fluctuații zilnice cu un ciclu de aproximativ 24 de ore - în conformitate cu durata zilei pământului. Acest lanț este destul de conservator la animale, iar principiul ceasului este același în toate organismele vii - care le au. În prezent, se știe cu încredere despre prezența unui oscilator intern la animale, plante, ciuperci și cianobacterii, deși unele fluctuații ritmice ale parametrilor biochimici se găsesc și la alte bacterii. De exemplu, prezența ritmurilor circadiene este presupusă în bacteriile care formează microbiomul intestinal uman - acestea sunt reglate, aparent, de metaboliții gazdei.

În marea majoritate a organismelor terestre, ceasul biologic este reglat de lumină - așa că ne fac să dormim noaptea și să stăm treji și să mâncăm ziua. Când se schimbă regimul de lumină (de exemplu, ca urmare a unui zbor transatlantic), se adaptează la noul regim. La o persoană modernă care trăiește în condiții de iluminare artificială non-stop, ritmurile circadiene sunt adesea perturbate. Potrivit experților din Programul național de toxicologie din SUA, orele de lucru schimbate la orele de seară și de noapte sunt pline de riscuri grave pentru sănătatea oamenilor. Printre tulburările asociate cu perturbarea ritmurilor circadiene se numără tulburările de somn și de alimentație, depresia, imunitatea afectată, o probabilitate crescută de a dezvolta boli cardiovasculare, cancer, obezitate și diabet.

Ciclul circadian uman: faza de veghe începe în zori, când organismul eliberează hormonul cortizol. Consecința acestui lucru este o creștere a tensiunii arteriale și o concentrare mare a atenției. Cea mai bună coordonare a mișcărilor și timpul de reacție se observă în timpul zilei. Spre seară, există o ușoară creștere a temperaturii și presiunii corpului. Trecerea la faza de somn este reglată de eliberarea hormonului melatonină, care este cauzată de o scădere naturală a luminii. După miezul nopții, începe în mod normal cea mai profundă fază a somnului. Pe timpul nopții, temperatura corpului scade și dimineața atinge valoarea minimă.

Să luăm în considerare mai detaliat structura ceasului biologic la mamifere. Centrul de comandă superior, sau „ceasul principal”, este situat în nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului. Informațiile despre iluminare intră acolo prin ochi - retina conține celule speciale care comunică direct cu nucleul suprachiasmatic. Neuronii acestui nucleu dau comenzi restului creierului, de exemplu, reglează producția de melatonină „hormonului somnului” de către glanda pineală. În ciuda prezenței unui singur centru de comandă, fiecare celulă a corpului are propriul ceas. „Ceasul principal” este exact ceea ce este necesar pentru a sincroniza sau reconfigura ceasul periferic.

Diagrama schematică a ciclului diurn al animalelor (stânga) constă din faze de somn și veghe, care coincid cu faza de hrănire. În dreapta este arătat cum se realizează acest ciclu la nivel molecular - prin reglarea negativă inversă a genelor ceas.

Takahashi JS / Nat Rev Genet. 2017

Roțile cheie ale ceasului sunt activatorii de transcripție CLOCK și BMAL1 și represorii PER (de la perioadă) și CRY (din criptocrom). Perechea CLOCK-BMAL1 activează expresia genelor care codifică PER (dintre care există trei la oameni) și CRY (dintre care există două la oameni). Acest lucru se întâmplă în timpul zilei și corespunde stării de veghe a corpului. Spre seară, proteinele PER și CRY se acumulează în celulă, care intră în nucleu și suprimă activitatea propriilor gene, interferând cu activatorii. Durata de viață a acestor proteine ​​este scurtă, astfel încât concentrația lor scade rapid și până dimineața CLOCK-BMAL1 sunt din nou capabili să activeze transcripția PER și CRY. Deci ciclul se repetă.

Perechea CLOCK-BMAL1 reglează expresia nu numai a perechilor PER și CRY. Printre obiectivele lor se numără și câteva proteine ​​care suprimă activitatea CLOCK și BMAL1 în sine, precum și trei factori de transcripție care controlează multe alte gene care nu sunt direct legate de funcționarea ceasului. Fluctuațiile ritmice ale concentrațiilor de proteine ​​de reglare duc la faptul că de la 5 la 20 la sută din genele mamiferelor sunt supuse reglementării zilnice.

Și aici sunt muștele?

Aproape toate genele menționate și întregul mecanism în ansamblu au fost descrise folosind exemplul unei muște a fructelor - oamenii de știință americani, inclusiv actualii câștigători ai Premiului Nobel: Jeffrey Hall, Michael Rosbash și Michael Young, au făcut acest lucru.

Viața Drosophila, începând din stadiul de ecloziune din pupă, este strict reglementată de ceasul biologic. Muștele zboară, se hrănesc și se împerechează numai ziua și „dorm” noaptea. În plus, în prima jumătate a secolului al XX-lea, Drosophila a fost principalul obiect model pentru geneticieni, astfel încât, în a doua jumătate, oamenii de știință au acumulat suficiente instrumente pentru studiul genelor muștelor.

Primele mutații ale genelor asociate cu ritmurile circadiene au fost descrise în 1971 într-o lucrare a lui Ronald Konopka și Seymour Benzer, care au lucrat la Institutul de Tehnologie din California. Prin mutageneză aleatorie, cercetătorii au reușit să obțină trei linii de muște cu încălcarea ciclului circadian: pentru unele muște, au fost ca și cum ar fi 28 de ore într-o zi (mutație pe L), pentru alții - 19 ( pe S), iar muștele din al treilea grup nu au avut deloc periodicitate în comportament ( la 0). Toate cele trei mutații au căzut în aceeași regiune ADN, pe care autorii au numit-o perioadă.

La mijlocul anilor '80, Gen. perioadă a fost izolat independent și descris în două laboratoare - laboratorul lui Michael Young de la Universitatea Rockefeller și de la Universitatea Brandeis, unde au lucrat Rosbash și Hall. Pe viitor, toți trei nu și-au pierdut interesul pentru acest subiect, completându-se reciproc cercetările. Oamenii de știință au descoperit că introducerea unei copii normale a genei în creier a muștelor „aritmice” cu o mutație la 0 le restabilește ritmul circadian. Studii ulterioare au arătat că o creștere a copiilor acestei gene scurtează ciclul zilnic, iar mutațiile care duc la scăderea activității proteinei PER îl prelungesc.

La începutul anilor 90, angajații lui Young au primit muște cu o mutație atemporal (Tim). Proteina TIM a fost identificată ca partener PER în reglarea ritmurilor circadiene a Drosophila. Trebuie clarificat faptul că această proteină nu funcționează la mamifere - funcția sa este îndeplinită de CRY menționat mai sus. Perechea PER-TIM îndeplinește aceeași funcție la muște ca și perechea PER-CRY la oameni - practic reprimându-și propria transcripție. Continuând să analizeze mutanții aritmici, Hall și Rosbash au găsit gene ceasși ciclu- acesta din urmă este un analog de șoarece al factorului BMAL1 și, împreună cu proteina CLOCK, activează expresia genei peși Tim. Pe baza rezultatelor cercetării, Hall și Rosbash au propus un model de reglare inversă negativă, care este acceptat în prezent.

Pe lângă principalele proteine ​​implicate în formarea ritmului circadian, în laboratorul lui Young a fost descoperită o genă pentru „ajustarea fină” a ceasului - timp dublu(dbt), al cărui produs reglementează activitatea PER și TIM.

Separat, merită menționată descoperirea proteinei CRY, care înlocuiește TIM la mamifere. Drosophila are și această proteină și a fost descrisă în mod specific pe muște. S-a dovedit că dacă muștele au fost iluminate cu lumină puternică înainte de întuneric, ciclul lor circadian s-a schimbat ușor (se pare că acest lucru funcționează și la oameni). Echipa lui Hall și Rosbash a descoperit că proteina TIM este fotosensibilă și este distrusă rapid chiar și printr-un puls scurt de lumină. În căutarea unei explicații pentru fenomen, oamenii de știință au identificat o mutație bebelus plangacios, care a anulat efectul de iluminare. Un studiu detaliat al genei strigătului de muște (de la criptocrom) a arătat că este foarte asemănător cu fotoreceptorii circadieni ai plantelor deja cunoscuți la acea vreme. S-a dovedit că proteina CRY percepe lumina, se leagă de TIM și contribuie la distrugerea acestuia din urmă, prelungind astfel faza de „veghere”. La mamifere, CRY pare să funcționeze ca un TIM și nu este un fotoreceptor, dar la șoareci s-a demonstrat că oprirea CRY, ca la muște, provoacă o schimbare de fază în ciclul somn-veghe.