2661 0

În funcție de condițiile de formare a unui răspuns imunologic la antigeni de natură diferită, dezvoltarea sa, așa cum sa menționat mai sus, este însoțită de expresia obligatorie a moleculelor. complex major de histocompatibilitate (MHC).

Sistemul MHC asigură reglarea tuturor formelor de răspuns imunologic, pornind de la recunoaștere și în cele din urmă - controlul general al homeostaziei imunologice.

Un astfel de control aproape universal asupra stării sistemului imunitar este justificat de particularitățile organizării structurale a sistemului MHC.

Dezvoltarea cu succes a biologiei moleculare și a geneticii a contribuit la achiziționarea de noi date și la înțelegerea structurii MHC, al cărei studiu a început cu aproape 50 de ani în urmă. Rezultatele studiului sistemului major al complexului de histocompatibilitate sunt reflectate într-un număr mare de monografii, recenzii și articole. Prin urmare, doar acele idei de bază despre sistemul MHC care sunt necesare pentru înțelegerea esenței procesului de recunoaștere a antigenelor tumorale sunt luate în considerare mai jos.

Sunt cunoscute două grupuri principale de antigene MHC - clasele I și II, marea majoritate a moleculelor cărora pot participa la prezentarea antigenului. Cu diferențe pronunțate de structură, caracteristici, funcții, organizare genetică, localizare în celulă, redistribuire în țesuturi a diferitelor molecule din clasele I și II ale complexului principal de histocompatibilitate, ele sunt considerate ca un fel de receptor pentru peptide de antigene de natură diferită. , inclusiv cele tumorale.

Complex major de histocompatibilitate antigene de primă clasă

Antigenele MHC clasa I sunt exprimate în mod normal de aproape toate celulele nucleate (cu excepția celulelor din stadiile incipiente ale dezvoltării embrionare). Antigenele MHC sunt structuri universale, al căror număr variază în funcție de tipul de țesut și atinge un maxim pe membrana limfocitelor tuturor țesuturilor limfoide (ganglioni limfatici, splină), precum și în sângele periferic.

Nivelul de exprimare al antigenilor de clasa I ai complexului major de histocompatibilitate în celulele ficatului, rinichilor și organelor endocrine este semnificativ mai scăzut. Caracteristicile țesuturilor și starea lor funcțională, posibilitatea de a dezvolta o anumită patologie afectează, de asemenea, nivelul de exprimare al antigenelor MHC clasa I. Celulele care nu au antigene MHC sunt considerate mutante. Polimorfismul fără precedent al antigenelor complexe majore de histocompatibilitate din cadrul unei specii asigură unicitatea și irepetabilitatea structurii antigenice a indivizilor individuali din aceeași specie; acest polimorfism este controlat de genele MHC.

De asemenea, trebuie avut în vedere că inițial în țesuturile normale nivelul de exprimare al antigenelor MHC de clasa I este diferit și depinde de localizarea și caracteristicile anumitor celule. De exemplu, pe celulele epiteliului intestinului, laringelui, glandei mamare, plămânilor, nivelul de exprimare al antigenilor de clasa I ai complexului principal de histocompatibilitate este de obicei ridicat, pe celulele mușchilor scheletici și a mucoasei gastrice este scăzut. , iar pe celulele sistemului nervos central acești antigeni practic nu sunt detectați.

Eterogenitatea compoziției celulare a anumitor organe sau țesuturi, la rândul său, determină posibilele diferențe în exprimarea antigenelor MHC clasa I de către diferite celule. Un rol important în acest sens îl joacă caracteristicile micromediului, în special producția de citokine, care afectează în mod diferit exprimarea antigenelor MHC clasa I.

Moleculele antigenelor MHC clasa I sunt reprezentate de diverși loci: A, B, C - molecule clasice cu polimorfism pronunțat, precum și loci G, E și F, cunoscuți ca molecule neclasice ale antigenelor de clasa I ale complexului major de histocompatibilitate; moleculele neclasice includ și CDId. Atât moleculele clasice de antigen MHC clasa I, cât și antigenele non-clasice de locus G pot fi în formă solubilă - sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C și sHLA-G.

Principalele caracteristici structurale ale antigenelor MHC clasa I sunt următoarele. Molecula de antigen din această clasă este o glicoproteină integrală de membrană (un heterodimer cu o greutate moleculară de 45 kDa) și constă dintr-un lanț oc greu, care include domeniile a1, a2 și a3. Domeniile a1 și a2 se pot lega direct la peptidele tumorale, în timp ce domeniul a3 conține o regiune nepolimorfă - un ligand pentru celulele T citotoxice care interacționează cu receptorul limfocitar CD8+ și este omolog cu situsul de contact Ig.

Funcționarea moleculelor MHC clasa I este în mare măsură legată de b2-microglobulina (b2m), care joacă un rol important în caracteristicile lanțului a și este un lanț ușor solubil. În literatura de specialitate apar tot mai multe rapoarte, autorii cărora încearcă să găsească o legătură între expresia antigenelor MHC clasa I și gena B2m.

Datele obtinute sunt contradictorii. Cu toate acestea, există o justificare puternică pentru ridicarea acestei întrebări, pe baza acestor două fapte convingătoare. În primul rând, indiferent dacă în prezent este posibil să se afirme existența unei legături între o scădere a expresiei complexului major de histocompatibilitate și B2m, s-a demonstrat că peptidele tumorale se pot lega direct de B2m, formând un complex cu lanțul greu. a moleculei de antigen MHC clasa I.

În special, un epitop restricționat la HLA-A2 care se leagă la capătul N-terminal al B2m are această capacitate, care este apoi recunoscută limfocite citotoxice (CTL). Al doilea este că anomaliile în expresia v2m sunt adesea combinate cu rezistența la acțiunea CTL-urilor.

În ceea ce privește identificarea oricăror corelații între expresia antigenelor MHC clasa I și B2m, atunci, așa cum sa indicat deja, aceste date sunt eterogene. Studiul unui număr mare de tumori diferite (melanom, cancer intestinal, nazofaringe etc.) a arătat că, în marea majoritate a observațiilor, expresia antigenelor MHC clasa I a scăzut.

În unele cazuri, acest lucru a fost combinat cu o mutație a genei B2m, în timp ce în altele nu a fost. De aici rezultă că autorii datelor prezentate nu consideră mutațiile somatice ale genei B2m drept principalul mecanism de reducere a nivelului de antigene de clasa I a complexului major de histocompatibilitate.

Spre deosebire de acest punct de vedere, la studierea exprimării antigenelor MHC clasa I (A, B, C) în paralel cu gena B2m, alți autori au arătat că o scădere a expresiei acestor antigene în carcinoamele primare ale cancerului de sân în 40% din cazuri a fost combinată cu o scădere a expresiei genei B2m în comparație cu cea pentru țesuturile normale.

Doar în 12% aspectul v2m a fost comparabil cu norma; o scădere a expresiei β2m nu a fost însoțită de defecte ale genei β2m. Studiul mecanismelor moleculare de scădere a exprimării antigenelor MHC clasa I a dat temei pentru concluzia că o astfel de scădere este un fenomen care apare mai ales la nivel post-transcripțional și poate afecta expresia genei B2m.

O interpretare mai clară a prezenței în 2m este exprimată de alți autori. Astfel, s-a demonstrat că într-un număr semnificativ de celule din diferite linii de tumori maligne, inclusiv melanomul, cancerul renal și altele, nivelul de expresie al antigenelor MHC clasa I este puternic redus și, în paralel, expresia v2m. fie este slăbită, fie această microglobulină nu este exprimată deloc.

În sfârșit, nu se poate să nu remarcă datele conform cărora lipsa de expresie sau un nivel scăzut de β2m la șoareci a unor tulpini se combină cu un defect de maturare a limfocitelor T CD4-CD8+ care exprimă TCR și un defect de citotoxicitate. a limfocitelor T. Din aceste date rezultă că expresia moleculelor de clasa I ale complexului major de histocompatibilitate joacă un rol cheie în selecția pozitivă a celulelor T, în special a celor care exprimă lanțurile a și b ale TCR în timpul maturării timice.

În ciuda datelor contradictorii indicate, studiul B2m, studiul său în carcinomul nazofaringian a arătat o creștere semnificativă a nivelului acestei proteine ​​cu diferențe la etapele individuale ale procesului, cu răspândirea tumorii și metastaze. O creștere a nivelului B2m a fost observată cel mai adesea în formele slab diferențiate ale acestei tumori, cu toate acestea, conform autorilor studiilor, semnificația diagnostică a acestui marker este scăzută.

Datele prezentate, în ciuda oarecare inconsecvență, indică faptul că expresia B2m în celulele transformate malign într-un număr semnificativ de cazuri este asociată cu defecte de recunoaștere și o scădere a citotoxicității, ceea ce explică interesul binemeritat în studierea rolului B2m în procesul de recunoaștere a antigenelor tumorale.

Este foarte probabil ca cercetările ulterioare în această direcție să poată servi ca bază nu numai pentru prezicerea cursului procesului tumoral, ci și pentru abordări ale reglementării inducerii răspunsului imunologic. Schematic, structura antigenelor clasice MHC clasa I este prezentată în fig. 4.

Orez. 4. Structura schematică a antigenelor de histocompatibilitate clasa I

Dorința de a elucida mecanismele de reducere a exprimării antigenelor MHC clasa I nu se limitează la căutarea unei legături cu mutațiile din gena B2m. În special, s-a demonstrat că acest lucru se poate datora pierderii heterozigozității (LOH) pe cromozomul 6p21.

Acest mecanism duce la o scădere ireversibilă a nivelului haplotipului HLA în diferite tumori și, în ciuda cunoștințelor insuficiente, poate fi un obstacol serios în calea efectului terapeutic al imunizării cu antigene tumorale. S-a constatat o scădere a heterozigozității în probele obținute din tumorile nazofaringelui, intestinelor și melanomului, ceea ce a permis autorilor, pe baza unei cantități mari de material studiat, să împartă tumorile în LOH-negative și LOH-pozitive pentru a identifica pacienții. care poate fi considerat promițător pentru imunoterapie.

Proteine ​​transportoare

Pentru a implementa procesul de recunoaștere, antigenele MHC clasa I în combinație cu peptidele tumorale trebuie să fie livrate la suprafața celulei tumorale. Transportul acestui complex, de regulă, poate fi efectuat numai în prezența proteinelor transportoare - TAP (transporter antigene proteinses).

TAP este un heterodimer aparținând subfamiliei transportatorilor transmembranari, sintetizat în citosol, unde este asociat cu un complex care include lanțurile a ale complexului major de histocompatibilitate, peptida tumorală, B2m, și transportă acest complex către reticulul endoplasmatic, unde are loc prelucrarea. În prezent, sunt cunoscute două subunități ale acestei proteine ​​- TAP-1 și TAP-2.

Semnificația TAP-1 și TAP-2 în procesul de recunoaștere nu se limitează la transportul acestui complex, deoarece împreună cu aceasta asigură și organizarea moleculelor MHC. Activitatea proteinelor transportoare este reglată de PSF1 și PSF2 (factori peptidici suppy).

Molecula MHC de clasa I interacționează cu o proteină transportoare printr-o moleculă cunoscută sub numele de tapazin, care este codificată de gena asociată MHC. Expresia tapazinului în unele cazuri poate corecta defectele recunoașterii CTL, ceea ce indică rolul important al acestei proteine ​​în recunoașterea HLA-l-restricționată.

Format ulterior, trimerul de mai sus este transportat de la citosol prin aparatul Golgi la suprafața celulei tumorale și prezintă epitopii corespunzători receptorilor limfocitelor T CD8+. Orez. 5 ilustrează implicarea proteinelor de transport în mișcarea complexului major de histocompatibilitate antigene-antigene tumorale.

Orez. 5. Participarea proteinelor de transport în mișcarea complexului antigene MHC-antigene tumorale:
TAP - proteine ​​transportoare de peptide tumorale, TCR - receptor de limfocite T

În ceea ce privește ideile generale despre funcționarea TAP, sunt importante și datele obținute recent în studiul celulelor melanomului. Din acestea rezultă că apariția mutațiilor punctuale în genele care codifică antigenele MHC clasa I perturbă capacitatea de transport a TAP, care poate împiedica recunoașterea de către limfocitele citotoxice și este considerată ca un alt motiv pentru scăparea tumorii de sub controlul imunologic.

Eficiența prezentării antigenului în combinație cu moleculele CTL MHC de clasa I depinde nu numai de prezența expresiei TAP, ci și de activitatea lor funcțională. Mecanismele moleculare de perturbare a activității funcționale a TAP nu sunt bine înțelese. Cu toate acestea, în prezent, există deja informații despre unele mecanisme de încălcare a expresiei și activității funcționale a TAP.

Se presupune că astfel de tulburări se pot datora translocării și mutațiilor punctuale ale genelor care codifică aceste proteine, ceea ce duce la o pierdere a capacității celulei de a prezenta antigene de clasa I ai complexului major de histocompatibilitate. Prin urmare, există toate motivele să credem că defectul acestui sistem poate fi considerat una dintre schimbările centrale în expresia antigenelor MHC clasa I.

Acest lucru este confirmat de rezultatele unui studiu asupra celulelor de carcinom pulmonar fără celule mici, când mutații punctiforme asociate cu funcția TAP afectată au fost găsite în situsul de legare a adenozin trifosfat al acestei proteine. De asemenea, nu este exclusă posibilitatea prezenței inhibitorilor activității TAP.

Această din urmă presupunere se bazează pe faptul că proteina virusului herpes simplex ICP47 blochează transportul TAP. În acest sens, nu poate fi exclusă existența altor inhibitori ai activității TAP, atât de origine virală, cât și de altă origine.

De asemenea, trebuie acordată atenție gradului inegal de semnificație a expresiei TAP în celulele tumorilor cu imunogene înalt și scăzut. Astfel, studiul prezentării peptidelor în tumorile induse de virus ale șoarecilor C57B1/6 a arătat că eficiența prezentării peptidei de către tumorile slab imunogene depinde în mod clar de expresia TAP, în timp ce nu se observă o dependență pronunțată de prezentarea peptidei de către tumorile înalt imunogene.

Faptul recunoașterii independente de TAP avea nevoie de o explicație, a cărei posibilitate a apărut abia de curând datorită muncii lui T. Fiedler și a colegilor.

Ei au putut obține date, conform cărora, în cazurile de defect TAP, prezentarea antigenelor tumorale cu participarea moleculelor CDld rămâne neschimbată. În legătură cu aceste date, autorii consideră că este posibil să se considere prezentarea cu participarea CDld ca un mecanism suplimentar de recunoaștere.

De asemenea, au devenit cunoscute mecanismele moleculare ale scăderii activității funcționale a TAP-urilor umane și de șoarece și au fost identificate și structurile care asigură activitatea acestor proteine ​​transportoare. În special, la studierea secvenței de aminoacizi a TAP-urilor, s-a constatat că prezența acidului glutamic la poziția 263 (Glu-263) asigură funcția lor de transport.

O scădere a activității funcționale poate fi, de asemenea, asociată cu o încălcare a stabilității genei ARNm responsabilă de prezentarea antigenului, care este adesea combinată cu o scădere a expresiei antigenelor MHC clasa I.

Modificările în activitatea funcțională a proteinelor de transport pot duce la întreruperea procesării antigenului. Acest lucru este dovedit de un fapt recent stabilit, obținut în studiul carcinomului renal; severitatea unor astfel de defecte în celulele liniilor individuale de carcinom renal a fost foarte variabilă.

Este important de menționat că frecvența de detectare a defectelor TAP în diferite tumori nu este aceeași. Dacă sunt adesea detectate în melanoame, carcinom renal, apoi în cancerul pulmonar și carcinoamele intestinale, o scădere a activității TAP fie nu a fost observată, fie a fost ușor pronunțată.

Datele privind nivelul inegal de deteriorare a activității funcționale a TAP în diferite tumori sunt importante nu numai pentru că ilustrează din nou caracteristicile biologice ale celulelor tumorale, ci se concentrează și pe căutarea mecanismelor a căror deteriorare poate contribui și la perturbarea reprezentarea antigenelor tumorale.

Rolul important al expresiei TAP și nivelul adecvat al activității lor funcționale pentru procesul de recunoaștere a antigenelor tumorale face clar de ce deficiența acestor proteine ​​de transport are un efect foarte semnificativ asupra inducerii unui răspuns imunologic la aceste antigene.

Au apărut deja informații că o scădere a nivelului de exprimare a TAP poate fi utilizată și pentru a evalua caracteristicile clinice ale cursului procesului tumoral, în special, prognosticul acestuia. Astfel de date, de exemplu, au fost obținute în studiul celulelor melanomului, când s-a remarcat că evoluția progresivă a melanomului și evadarea acestuia de la recunoașterea CTL a fost combinată cu o scădere a nivelului de expresie a TAP.

Studiile paralele ale antigenelor TAP-1, TAP-2, LMP-2, LMP-7, clasa I ale MHC și B2m au arătat că nu numai modificările TAP-1, dar, eventual, TAP-2, pot fi markeri de prognostic independenți în timpul melanoame primare de creștere.

Proteinele virusului Epstein-Barr

Alături de proteinele transportoare, care sunt componente importante ale recunoașterii, un alt grup de proteine ​​de origine virală este de mare importanță. Vorbim despre proteinele virusului Epstein-Barr - LMP (protează multifuncțională mare), care aparțin unei noi clase de regulatori și sunt o subunitate a proteazomului 20S. În prezent, sunt cunoscute mai multe subunități ale acestei proteine ​​- LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, LMP-7, LMP-10 cu greutăți moleculare diferite; Au fost identificate 9 gene care codifică aceste proteine.

Expresia proteinelor LMP a fost găsită în diferite tumori: carcinom nazofaringian, cancer gastric și alte tumori maligne de origine epitelială, boala Hodgkin, limfomul Burkitt etc. și metastaze.

Înțelegerea rolului LMP decurge din caracteristicile proceselor la care participă. În acest sens, subunitățile LMP-2A și LMP-2B, care au o organizare moleculară similară, au fost suficient studiate. Proteina LMP-2A este asociată cu tirozin kinazele din familia src și este un substrat pentru acestea, iar fosforilarea tirozinei LMP-2A induce procesul de aderență la proteina matricei extracelulare - ECM (extracellular matrix).

Alături de proteinele enumerate, a căror participare este obligatorie în aproape toate cazurile de recunoaștere, alte proteine, cum ar fi MECL-1, PA28-a, PA28-b, tapazin etc., care sunt reglementate de gene legate de gene care controlează prezentarea antigenului.

Pe baza acestui fapt, se postulează că fenotipul cu deficit de HLA-I al unei tumori, cum ar fi melanomul, este asociat cu o scădere a numărului multor componente, printre care, în primul rând, TAP, LMP, PA28-a sau Trebuie remarcat PA28-b, în ​​timp ce expresia altor componente, cum ar fi calreticulina, ER60, proteina disulfură izomeraza, calnexina fie nu este modificată deloc, fie este redusă.

Defecte ale TAP și LMP sunt observate mai des în celulele metastatice decât în ​​tumorile primare, ceea ce se poate datora instabilității genetice mai mari a acestor celule. Ca urmare, sunt create condiții pentru selectarea unei clone de celule tumorale capabile să scape de recunoaștere, restricționate de moleculele de clasa I ale complexului major de histocompatibilitate.

Studiul mecanismelor moleculare ale procesului de recunoaștere nu se limitează la înțelegerea esenței acestuia. Astfel, în studiul melanomului s-au obținut date, conform cărora determinarea TAP și LMP poate avea și semnificație clinică.

Rezultatele unui studiu paralel al antigenelor LMP-2, LMP-7, TAP-1, TAP-2, clasa I MHC și B2m în celulele melanomului de diferite densități indică faptul că:

1) expresia acestor markeri nu s-a corelat cu densitatea tumorii;
2) o scădere a cantității de LMP și TAP în multe cazuri a fost combinată cu o slăbire a expresiei moleculelor MHC;
3) o scădere a nivelului de expresie a TAP-1 și TAP-2 corelată cu prezența metastazelor.

Un alt exemplu de combinație nefavorabilă a scăderii nivelului de expresie a moleculelor MHC, proteinelor transportoare și antigenelor tumorale sunt următoarele date. S-a dovedit că o scădere a expresiei antigenului melanomului MART-1/Melan-A, TAP și a moleculelor complexului major de histocompatibilitate clasa I în celulele pacienților cu melanom a dus ulterior la deces; imunoterapia a fost ineficientă. Acest lucru explică de ce în prezent se încearcă utilizarea rezultatelor determinării exprimării proteinelor TAP și LMP în clinică.

Cu toate acestea, în ciuda importanței incontestabile a proteinelor TAP și LM P în procesul de recunoaștere, există observații care ilustrează posibilitatea unor excepții. După cum sa observat în mod repetat, o scădere a expresiei TAP este de obicei asociată cu o scădere a expresiei antigenelor MHC clasa I.

Împreună cu aceasta, sunt cunoscute cazuri când un astfel de paralelism este absent, ceea ce este confirmat de rezultatele studierii celulelor a două linii de carcinom nazofaringian uman. În celulele ambelor linii, expresia moleculelor de alele LMP-2, TAP-1, TAP-2, LMP-7, HLA-B a scăzut.

În celulele uneia dintre liniile - HSC5, în ciuda unei scăderi pronunțate a nivelului de TAP, a fost observată expresia moleculelor HLA-A2, ceea ce indică posibilitatea de a transporta antigene MHC fără participarea TAP.

Este foarte probabil ca această posibilitate să depindă de un număr de caracteristici încă necunoscute ale proceselor intracelulare care apar într-o anumită celulă tumorală. Prin urmare, existența unor cazuri chiar izolate de transport de complexe de peptide tumorale și molecule MHC în absența TAP pune problema cercetătorilor să afle în ce condiții are loc recunoașterea.

Astfel, se poate afirma că TAP și LMP sunt componente necesare unui proces eficient de recunoaștere a antigenelor tumorale. O scădere a nivelului de expresie a acestor proteine ​​și a activității lor funcționale este unul dintre principalele motive pentru care tumora scapă de sub controlul imunologic. O scădere a expresiei lor este adesea asociată cu o scădere a sensibilității nu numai la liza de către limfocitele citotoxice, ci și la ucigașii naturali.

Rolul cheie al TAP și LMP în recunoaștere fundamentează fezabilitatea unei alte abordări fără îndoială promițătoare în strategia globală a imunoterapiei - creșterea nivelului de expresie al acestor proteine ​​în diferite moduri: transfecția genelor corespunzătoare, acțiunea citokinelor care le sporesc expresia, în special IFNy etc.

Antigenele restricționate de molecule de clasa I ale complexului major de histocompatibilitate pot fi prezentați în diferite moduri. Prezentarea directă - degradarea proteinelor citolitice cu participarea proteazomilor, transportul peptidelor prin membrana reticulului endoplasmatic și exprimarea ulterioară a moleculei complexe MHC - epitopi ai antigenului tumoral de pe suprafața celulei tumorale.

Prezentarea încrucișată implică procesarea intracelulară a antigenelor tumorale de către celulele prezentatoare de antigen. După cum se știe, prezentarea directă, de regulă, vizează prezentarea antigenului limfocitelor T CD8+, iar prezentarea încrucișată vizează limfocitele T CD4+. În același timp, s-a demonstrat că prezentarea încrucișată este necesară și pentru inducerea celulelor de memorie CD8+; totuși, rămâne neclar dacă o astfel de prezentare poate afecta citotoxicitatea acestora din urmă.

Pentru a răspunde la această întrebare, au fost efectuate experimente cu inducerea prezentării directe și încrucișate utilizând antigene MHC mutante clasa I care nu sunt capabile să prezinte nici măcar antigene normale din această clasă.

Rezultatele studiilor au arătat că primele induc o citotoxicitate foarte slabă a CTL-urilor, iar inducerea optimă a citotoxicității, dar nu și a celulelor cu memorie CTL, are loc cu prezentarea directă a antigenului de către celulele tumorale.

antigenele locusului G

După cum sa menționat deja, structura antigenelor MHC clasa I, împreună cu locii A, B, C, include și alți loci, în special G, E și F, care, spre deosebire de antigenele A, B, C loci, se caracterizează printr-un polimorfism limitat și, prin urmare, sunt numite molecule neclasice. Ele diferă de cele clasice nu numai prin polimorfismul limitat, ci și prin transcripție, expresie și funcții imunologice.

Antigenele locusului G (nu sunt implicate în recunoașterea clasică) sunt exprimate de trofoblasti, pe suprafața cărora nu există de obicei antigene ale altor loci ai complexului major de histocompatibilitate. Rolul fiziologic al HLA-G în aceste cazuri este de a restricționa creșterea celulelor, inclusiv a trofoblastelor, prin care aceste antigene joacă un rol important în stabilirea toleranței fătului față de sistemul imunitar matern.

Interesul pentru detectarea antigenelor locusului G de pe celulele tumorale a apărut relativ recent, iar P. Paul și colab. au avut o mare contribuție la înțelegerea semnificației expresiei HLA-G. A devenit cunoscut faptul că HLA-G poate fi în forme legate de membrană și solubile, ceea ce determină prezența diferitelor izoforme ale sale: HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4 - izoforme legate de membrană, HLA-G5 , HLA-G6, HLA-G7 - izoforme solubile; unele dintre ele se găsesc atât în ​​supernatantele celulelor de cultură, cât şi în diverse fluide corporale.

Desigur, noutatea comparativă a acestei probleme lasă multe detalii neclare cu privire la evaluarea semnificației exprimării antigenelor locusului G. Cu toate acestea, în ciuda unei anumite ambiguități a unei astfel de evaluări, rezultatele obținute fac posibilă stabilirea cu siguranță a importanței a expresiei moleculelor HLA-G de către celulele tumorale și poate fi folosit pentru înțelegerea proceselor de liză de către celulele citotoxice.

Acesta din urmă se datorează în principal faptului că interacțiunea cu HLA-G duce la inhibarea lizei celulelor tumorale, formarea toleranței, ceea ce poate fi considerat ca fiind condiții favorabile pentru ca tumora să scape de sub controlul imunologic. Posibila evitare a lizei celulelor tumorale care exprimă HLA-G este în mod evident asociată cu inhibarea receptorilor responsabili de citotoxicitate.

Recent, au devenit cunoscute mai multe tipuri de astfel de receptori inhibitori; unul dintre ei a fost descris pentru prima dată la începutul anilor 1990. Informații mai detaliate despre receptorii inhibitori vor fi oferite mai jos.

A devenit cunoscut faptul că receptorii inhibitori interacționează cu moleculele HLA-G și astfel contribuie la scăparea tumorii de sub controlul imunologic. Posibilitatea acestui lucru este sporită de faptul că receptorii inhibitori sunt exprimați pe diferite limfocite citotoxice: limfocite T, celule natural killer și limfocite T natural killer.

Ambiguitatea interpretărilor semnificației exprimării antigenelor HLA-G pentru procesul de recunoaștere este evidențiată și de rezultatele studierii unui număr semnificativ de probe din diferite țesuturi tumorale și celule ale multor linii tumorale în scopul identificării expresiei antigenelor. A, B, C, precum și G și izoforma sa - G1.

Rezultatele acestor studii au arătat că într-un număr mic de cazuri, transcripția ARNm a antigenelor locusului G este observată în absența exprimării izoformei sale, G1. Rezultatul acestor studii a fost concluzia că antigenele HLA-G, și în special izoforma sa G1, fie nu joacă un rol în implementarea semnalului inhibitor al celulelor ucigașe, fie acest rol este neglijabil.

Alți cercetători au ajuns la concluzii similare atunci când au studiat expresia HLA-G de către celulele melanomului. S-a descoperit că celulele melanomului au exprimat acest antigen numai de novo, ceea ce a dat motive să se considere expresia locusului HLA-G pe celulele melanomului ca fiind nenaturală. Aceiași cercetători au arătat că IFNy nu afectează expresia antigenelor HLA-G și, prin urmare, terapia cu această citokină nu contribuie la evadarea tumorii din liză.

În ciuda faptului că autorii acestor studii nu oferă o evaluare finală a semnificației exprimării HLA-G, ei nu exclud faptul că exprimarea acestor antigene poate împiedica dezvoltarea acelor manifestări ale imunității antitumorale care contribuie la progresia tumorii.

Această concluzie a fost făcută în studiul celulelor melanomului, care au arătat un nivel ridicat de îmbinare a transcripției HLA-G, combinat cu progresia creșterii tumorii.

Moleculele HLA-G pot fi exprimate pe macrofagele activate și pe celulele dendritice care infiltrează carcinomul pulmonar, precum și țesutul pulmonar în alte procese patologice.

Se presupune că expresia HLA-G de către aceste celule poate interfera cu prezentarea antigenului și este favorabilă progresiei atât a proceselor de creștere maligne, cât și a proceselor inflamatorii.

Unii autori tind să considere expresia HLA-G ca un factor de evadare a tumorii de sub controlul imunologic, chiar și în cazurile în care studiile nu oferă dovezi directe pentru o astfel de concluzie. De exemplu, în studiul celulelor (proaspăt izolate și celule de diferite linii) de hepatom, melanom, carcinom, nu a fost detectată nicio expresie a antigenelor HLA-G.

De asemenea, sa remarcat că tumorile nu au fost infiltrate de celule natural killer și nu a fost observată nicio liză a celulelor tumorale. Cu toate acestea, autorii nu exclud posibilul rol al antigenelor MHC ale locusului HLA-G în procesul de evadare a tumorii de sub controlul imunologic. S-a stabilit că moleculele HLA-G sunt exprimate în mai multe cazuri de către macrofage și DC care infiltrează carcinomul pulmonar decât în ​​bolile non-maligne.

Pe măsură ce rolul expresiei HLA-G a fost explorat, îndoielile cu privire la semnificația sa s-au diminuat și acum există dovezi că expresia HLA-G poate:

1) să fie un mecanism suplimentar pentru evadarea tumorii din controlul imunologic;
2) induce toleranta imunologica;
3) inhibă citotoxicitatea celulelor ucigașe.

Dacă luăm în considerare faptul că HLA-G poate inhiba liza de către diferite celule ucigașe, atunci gama de posibile efecte negative ale exprimării acestor molecule se extinde semnificativ.

Moleculele locusului E - HLA-E aparțin, de asemenea, antigenelor neclasice ale sistemului MHC. Aceste molecule se caracterizează printr-un polimorfism limitat și se leagă cu peptida 1a cu specificitate ridicată, care provine din moleculele clasice polimorfe A, B, C și stabilizează proteinele MHC, facilitând mișcarea acestora către membrana celulară.

Studiul structurii cristaline a HLA-E a arătat că are capacitatea de a se lega la peptidele la HLA-1 cu participarea proteinelor transportoare (mod dependent de TAP) și poate interacționa cu receptorii natural killer, inhibând liza acestora. Specificitatea legării moleculelor de locus E la 1a este determinată de proprietățile intrinseci ale moleculei HLA-E.

La fel ca moleculele de antigen HLA-G, moleculele de antigen HLA-E sunt de asemenea detectate pe trofoblaste, inhibă activitatea natural killer-urilor și sunt considerate ca o componentă a protecției împotriva recunoașterii de către limfocitele citotoxice materne; în anumite condiții, antigenele HLA-E pot activa ucigași naturali.

Dacă nu există o peptidă principală în reticulul endoplasmatic, atunci moleculele locusului E își pierd stabilitatea și se degradează chiar înainte de a ajunge la suprafața celulei. Dacă apar modificări în celule (ca urmare a infecției, transformării maligne), expresia lui A, B, C scade sau activitatea TAP este inhibată, moleculele locusului E pot să nu ajungă la suprafață.

Mecanismele moleculare pentru determinarea funcției antigenelor locusului E sunt pentru studii suplimentare. Cu toate acestea, în prezența unui număr de întrebări fără răspuns, există dovezi ale unei relații puternice între expresia antigenelor locusului E și co-exprimarea B2m.

După cum s-a menționat, a fost descris un alt locus al moleculelor de antigene de clasa I a complexului major de histocompatibilitate, locusul F. Informațiile despre acest locus sunt foarte limitate și un studiu comparativ al expresiei antigenilor locusului F la maimuțe și oameni. a arătat că este detectat doar la om. Nu există date despre rolul moleculelor de locus F în recunoașterea antigenelor tumorale.

Încheind prezentarea datelor despre moleculele clasice și neclasice, nu se pot ignora faptele recent obținute că formele solubile atât ale moleculelor clasice, cât și ale moleculelor neclasice, în special HLA-G, pot induce apoptoza limfocitelor T CD8+ activate.

Studiul acestei capacități de inducere a apoptozei în relație cu limfocitele T CD8+ activate a arătat că legarea lor la formele solubile ale antigenelor clasice și neclasice duce la creșterea interacțiunii Fas/FasL, secreția formei solubile a FasL de către CD8+. limfocitele T, care este însoțită de inhibarea citotoxicității.aceste celule.

Autorii sugerează că formele solubile ale acestor antigene joacă un rol imunoregulator în diverse afecțiuni, inclusiv o serie de boli caracterizate prin activarea celulelor sistemului imunitar și o creștere a nivelului de sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C. , sHLA-G în serul sanguin.

Pentru a înțelege semnificația exprimării antigenelor MHC clasa I, este important faptul că nivelul de expresie al antigenelor MHC are un efect diferit asupra inducerii citotoxicității diferitelor celule ucigașe. Astfel, pentru liza optimă a celulelor tumorale CTL, este necesar un nivel ridicat de antigene MHC clasa I, în timp ce liza eficientă de către alte celule ucigașe, în special ucigașe naturale, poate fi efectuată și la un nivel scăzut al acestor antigene majore ale complexului de histocompatibilitate, care a fost demonstrat în experimente cu adenocarcinom intestinal.şoareci.

Modificări în expresia antigenelor MHC

Modificări ale expresiei antigenelor MHC (în principal o scădere) au fost identificate în multe afecțiuni precanceroase, ceea ce este pronunțat în special la antigenele MHC clasa I. Motivele acestei scăderi pot fi diferite: mutații în genele corespunzătoare care controlează expresia antigenelor MHC clasa I, dereglarea prezentării antigenelor care implică antigene MHC clasa I, inhibarea glicolizei sau transportul moleculelor MHC clasa I, mutații în genele TAP, mutații sau redistribuire în в2m, modificări ale structurii cromatinei antigenelor din clasa I MHC, expresia oncogenelor și scăderea nivelului de expresie a moleculelor MHC sub influența virusurilor etc.

O cantitate suficientă de date arată că o scădere a nivelului de exprimare a antigenelor MHC clasa I este adesea observată în astfel de patologii precanceroase precum displazie, veruci, papiloame. Cu toate acestea, acest lucru nu se observă în toate condițiile precanceroase. De exemplu, în condiloame, cancer de col uterin, sân, laringe și prezența unor modificări genetice și morfologice adecvate, expresia antigenelor complexului major de histocompatibilitate clasa I nu este afectată.

Mai mult, în unele cazuri, de exemplu, în adenoamele intestinale, despre care se știe că sunt caracterizate prin acumularea de oncogene precum k-ras, expresia antigenelor de histocompatibilitate nu este modificată. Prezența exprimării antigenelor MHC clasa I în multe cazuri este combinată cu un prognostic favorabil, de exemplu, în cancerul de sân, laringe etc.

Diferite displazii, care sunt însoțite de o scădere a exprimării antigenelor MHC clasa I, în special, cu localizare în colul uterin, organe ale tractului respirator și gastric, sunt adesea combinate cu o scădere a expresiei moleculelor adezive importante pentru intercelular. interacțiuni în formarea imunității antitumorale.

Schema 1 oferă o idee generală a dinamicii exprimării antigenului MHC clasa I pe celule normale, în condiții precanceroase, precum și pe celulele transformate malign ale diferitelor organe.

Schema 1. Exprimarea antigenelor de clasa Icomplex major de histocompatibilitateîn dinamica formării unui fenotip malign

Nivelul de expresie al antigenelor MHC clasa I scade mai semnificativ odată cu dezvoltarea procesului tumoral, așa cum o demonstrează multe observații. Adesea, o scădere a numărului acestor antigene este asociată cu evadarea tumorii din controlul imunologic, metastazele precoce și procesul de diseminare, care se observă în melanoame, cancerul nazofaringelui și intestine.

Acest lucru explică de ce, în multe cazuri, există un paralelism între tulburările în genele care codifică expresia antigenelor MHC, caracteristicile cursului procesului tumoral și eficacitatea imunoterapiei, al cărei punct de aplicare este limfocitele T. . Această concluzie este confirmată de observații, conform cărora o creștere a frecvenței de exprimare afectată a antigenelor MHC clasa I poate fi combinată fie cu absența efectului imunoterapiei, fie cu o recidivă rapidă a bolii.

Aceste observații sugerează posibilitatea ca creșterea și răspândirea tumorii să se bazeze pe selecția celulelor tumorale care dobândesc capacitatea de a eluda recunoașterea imunologică din cauza exprimării afectate a antigenelor complexului major de histocompatibilitate.

Natura diferită a scăderii exprimării antigenelor locilor individuali MHC clasa I este demonstrată de studiile efectuate cu celule de cancer rectal invaziv. Studiile au arătat, în primul rând, o frecvență generală ridicată a scăderii exprimării acestor antigene (până la 40%) și o frecvență ridicată a lezării acestora (până la 73%) și, în al doilea rând, s-au observat diferențe specifice locului de afectare. identificate: HLA-A și HLA-B - respectiv, în 9 și 8%, leziuni paralele la HLA-A și HLA-B - în 2% și nu s-au observat modificări în expresia locusului HLA-C.

Autorii consideră o frecvență ridicată a expresiei afectate a antigenelor MHC clasa I în cancerul rectal invaziv ca o condiție favorabilă pentru scăparea tumorii de sub controlul imunologic.

Scăderea nivelului de antigene MHC clasa I poate fi diferită - completă, specifică locului sau specifică alelei. S-a constatat că în multe cazuri o scădere a expresiei antigenelor de clasa I este asociată cu formarea rezistenței celulelor tumorale la liză de către celulele ucigașe.

În ciuda faptului că în marea majoritate a cazurilor se observă o scădere a nivelului de exprimare a antigenelor de clasa I a complexului major de histocompatibilitate de către celulele tumorale de diferite histogeneze și localizare, sunt posibile excepții - expresia nu scade și, în unele cazuri nivelul de expresie crește.

Cu toate acestea, un fapt atât de important atrage atenția: în unele cazuri, în absența modificărilor exprimării moleculelor de antigen MHC sau chiar cu îmbunătățirea acestuia, nu se formează protecție imunologică antitumorală.

O astfel de situație non-standard ridică o întrebare firească: de ce, cu o scădere ușoară a nivelului de expresie al antigenelor MHC, fără modificări și chiar exprimare crescută, răspunsul imunologic antitumoral încă nu se dezvoltă?

Motivele pentru aceasta pot fi diferite și vor fi discutate în secțiunile următoare. Cu toate acestea, este foarte important să rețineți că absența formării imunității antitumorale nu înseamnă că procesul de recunoaștere nu a avut loc. Din păcate, există dovezi puternice că în unele cazuri procesul de recunoaștere duce la inducerea unei alte forme de răspuns imunologic - toleranța.

În timp ce exprimarea antigenelor MHC și procesarea antigenelor tumorale sunt în general necesare pentru prezentarea antigenelor tumorale, există observații conform cărora slăbirea procesării și exprimării antigenilor de clasa I ai complexului major de histocompatibilitate nu împiedică întotdeauna liza celulelor tumorale de către limfocite corespunzătoare.

Astfel de date au fost obținute în studiul celulelor neuroblastomului cu un nivel foarte scăzut de expresie a antigenelor MHC clasa I. Cu toate acestea, chiar și acest nivel a fost suficient pentru recunoaștere, cu condiția ca celulele tumorale să fie infectate cu virusul gripal.

O astfel de sensibilitate a celulelor neuroblastomului la acțiunea limfocitelor ucigașe face posibilă caracterizarea acesteia ca tumoră sensibilă la imunoterapie. Cu tot interesul pentru aceste date, există întrebări la care astăzi nu s-a răspuns încă.

De exemplu, este posibil să se facă o paralelă între astfel de condiții de liză a celulelor tumorale și posibilitatea de liză a celulelor tumorale neinfectate cu expresie redusă a antigenelor MHC clasa I? Este posibil să se determine pragul minim pentru exprimarea antigenelor MHC care determină inducerea unui răspuns imunologic?

În studiul frecvenței modificărilor exprimării antigenelor diferitelor loci ale complexului principal de histocompatibilitate din clasa I, s-a demonstrat că scăderea numărului de molecule HLA-A și apoi HLA-B este cel mai des observată. ; mai rar are loc o scădere paralelă a expresiei antigenelor a doi sau trei loci.

Rezumând rezultatele studierii exprimării antigenelor MHC clasa I, ținând cont de semnificația clinică a acestora, se pare că se poate observa următoarele:

1. Există o corelație negativă semnificativă între scăderea exprimării antigenelor MHC clasa I și progresia tumorii în multe tumori - carcinom mamar primar, cancer de colon, cancer de col uterin, cavitate bucală și laringe, vezică urinară, melanom.

Cu acest tipar general pronunțat se cunosc excepții izolate, care se manifestă nu numai printr-o creștere a exprimării antigenelor MHC clasa I, ci chiar și prin apariția acestor antigene pe acele celule care nu le-au exprimat înainte, ceea ce s-a observat în unele tumori ale țesutului muscular, în special în rabdomiosarcom.

2. O scădere bruscă a nivelului de exprimare a antigenelor de clasa I coincide adesea cu metastaza precoce, care este caracteristică în special celulelor melanomului, care, de regulă, au o deficiență pronunțată în exprimarea antigenelor de clasa I ai complexului major de histocompatibilitate. .

3. Există o corelație între gradul de diferențiere a celulelor tumorale și nivelul de expresie al antigenelor MHC clasa I – gradul de diferențiere scade pe măsură ce nivelul de expresie scade.

Aceste date au fost confirmate de un studiu paralel al expresiei diverșilor loci MHC și a datelor histologice, care au arătat că cea mai slabă expresie a antigenelor MHC clasa I a fost combinată cu diferențierea scăzută a celulelor tumorale, invazivitatea lor pronunțată și activitatea metastatică ridicată, care a fost în special manifestată în mod clar în studiul celulelor canceroase nazofaringiene. .

4. Intensitatea scăderii exprimării antigenelor de clasa I ai complexului major de histocompatibilitate variază în funcție de localizarea tumorii și de nivelul inițial de exprimare a acestor antigene: celulele mușchilor scheletici și ale mucoasei gastrice pot fi clasificate ca celule care exprimă slab antigenele MHC clasa I, iar celulele sistemului nervos central practic nu sunt exprimate.

5. Adesea, o scădere a nivelului de expresie al antigenelor MHC este asociată cu o imunogenitate slabă a celulelor tumorale.

6. În multe tumori umane, în special în melanom, nivelul de exprimare a TAP-1 și TAP-2 a scăzut, de asemenea, LMP, ceea ce se datorează fie deteriorării lor structurale, fie dereglării și este asociat cu metastaze rapide.

7. O scădere a nivelului de expresie a antigenelor complexului major de histocompatibilitate este considerată pe bună dreptate unul dintre cele mai importante motive pentru scăparea unei tumori de sub controlul imunologic.

8. De o importanță fundamentală este necesitatea de a lua în considerare caracteristicile exprimării antigenelor MHC clasa I înainte de începerea imunoterapiei, care, conform multor autori, poate determina semnificativ eficacitatea acesteia, în special, vaccinarea cu peptide tumorale.

Berezhnaya N.M., Chekhun V.F.

În timpul primului transplant de inimă umană efectuat în 1967 de C. Barnard și a sutelor de transplanturi ulterioare, chirurgii s-au confruntat cu problema respingerii transplantului. S-a dovedit că principala dificultate nu constă în tehnica operației, care este acum bine dezvoltată, ci în incompatibilitatea țesuturilor din cauza mecanismelor imunologice. Astfel, la om, supraviețuirea primitorilor de transplant prelevați de la un donator aleatoriu este de 10,5 zile, în timp ce transplanturile schimbate între gemeni identici (izogrefe), prinde rădăcini. Acest lucru se datorează prezenței antigenelor pe suprafața celulelor, numite antigeni de transplant sau antigeni de histocompatibilitate. Majoritatea antigenelor de transplant sunt localizate pe leucocite, dar se găsesc și pe toate celelalte celule nucleate (celule ale pielii, plămânilor, ficatului, rinichilor, intestinelor, inimii etc.). Genele care codifică aceste antigene sunt numite gene de compatibilitate tisulară. Sistemul de gene care controlează antigenele de transplant ale leucocitelor se numește Complexul Major de Histocompatibilitate (MHC). Genele de histocompatibilitate sunt codominante.

Eficiența transplantului depinde nu numai de antigenele leucocitare și eritrocitare, ci și de sistem de histocompatibilitate minor. Transplantele între gemeni monozigoți prind rădăcini. Cu toate acestea, la frați și surori, dacă haplotipurile MHC se potrivesc, dar sistemele minore de histocompatibilitate nu se potrivesc, grefele de piele sunt respinse.

După imunoglobuline și receptorii celulelor T, proteinele complexe majore de histocompatibilitate sunt cele mai diverse dintre toate proteinele. Există două clase de proteine ​​MHC. Proteinele de clasa I se găsesc pe suprafața aproape a tuturor celulelor. O moleculă de proteină este formată din două lanțuri polipeptidice: unul mare și unul mic. Veverițe

MHC-urile de clasa II sunt prezente pe suprafața unor celule (limfocite B-", macrofage, celule epiteliale specializate), iar molecula lor este formată din lanțuri polipeptidice-* aproximativ egale. Proteinele MHC au unele asemănări cu imunoglobulinele. Rolul principal al proteinelor MHC nu este în respingerea țesutului străin, ci în direcția reacției celulelor T la antigen. Celulele T citotoxice pot recunoaște antigenul dacă acesta este situat împreună cu proteinele MHC clasa I pe suprafața unei celule. Celulele T helper recunosc antigenul în combinație cu proteinele MHC clasa II. O astfel de stimulare dublă se numește restricție MHC-o.Pentru prima dată, principalul sistem de compatibilitate tisulară al șoarecelui H-2 a fost descoperit de P. Gorer în 1936. În plus față de H- 2, s-au găsit mulți loci de compatibilitate tisulară localizați în toți cromozomii.

În 1980, D. Snell, J. Dosset și B. Benatzeraff au primit Premiul Nobel pentru „diverse aspecte ale cercetării care au condus la înțelegerea modernă a sistemului genetic al histocompatibilității umane”. D. Snell a formulat legile genetice de bază ale compatibilităţii tisulare şi a obţinut date despre structura fină a locusului H-2 la şoareci.

Sistemul H-2 este destul de bine înțeles și, prin urmare, servește ca un model bun pentru studiul MHC la alte specii de animale. Complexul H-2 include mai mulți loci strâns legați de 0,35 cm lungime, localizați pe cromozomul 17. Complexul H-2 este împărțit în cinci regiuni: K, I, S, G, D (Fig. 56).

COMPLEXUL PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILITATE (MHC), un complex de gene care codifică proteine ​​responsabile de prezentarea (prezentarea) antigenelor (vezi Celulele care prezintă antigenul) la limfocitele T în timpul unui răspuns imun. Inițial, produsele acestor gene au fost identificate ca antigene care determină compatibilitatea tisulară, ceea ce a determinat denumirea complexului (din engleză complex major de histocompatibilitate). La om, antigenele MHC (și complexul în sine) se numesc HLA (din engleză antigene leucocite umane), deoarece au fost găsite inițial pe leucocite. Complexul HLA este situat pe al 6-lea cromozom și include mai mult de 200 de gene împărțite în 3 clase. Împărțirea în clase se datorează particularităților structurii proteinelor codificate de acestea și naturii proceselor imune cauzate. Printre genele primelor două clase se numără așa-numitele gene clasice, care se caracterizează printr-un polimorfism extrem de ridicat: fiecare genă este reprezentată de sute de forme alelice. Genele MHC umane clasice includ genele HLA A, B, C (clasa I), genele DR, DP și DQ (clasa II). Genele MHC clasa III codifică proteine ​​care nu sunt legate de histocompatibilitate și prezentarea antigenului. Ele controlează formarea factorilor sistemului complement, a unor citokine, a proteinelor de șoc termic.

Produșii finali ai genelor MHC sunt glicoproteine ​​care sunt încorporate în membrana celulară. Glicoproteinele MHC de clasa I sunt prezente în membranele celulare ale aproape tuturor celulelor nucleate, iar glicoproteinele de clasa II sunt prezente doar în celulele prezentatoare de antigen (celule dendritice, macrofage, limfocite B, unele celule activate). În timpul formării glicoproteinelor MHC de clasa I, fragmentele de proteine ​​intracelulare formate în timpul proteolizei sunt încorporate în compoziția lor, iar în cazul clasei II sunt încorporate proteine ​​din spațiul intercelular absorbite de celulă. Printre acestea pot fi componente ale microorganismelor patogene. Ca parte a glicoproteinelor MHC, acestea sunt aduse la suprafața celulei și recunoscute de limfocitele T. Acest proces se numește prezentare antigen: peptidele antigenice străine sunt prezentate celulelor T citotoxice ca parte a glicoproteinelor MHC de clasa I, celulelor T-helper - ca parte a glicoproteinelor MHC de clasa II.

Produsele diferitelor forme alelice ale genelor MHC diferă prin afinitatea lor pentru diferite peptide. Eficacitatea protecției împotriva unui anumit agent patogen depinde de ce alele ale genelor MHC sunt prezente într-un anumit organism. Este determinată de legarea peptidelor străine la glicoproteinele MHC clasa II, deoarece prezentarea lor la T-helper stă la baza tuturor formelor de răspuns imun. În acest sens, genele MHC clasa II sunt considerate gene de răspuns imun (gene Ir).

În anumite situații, un răspuns imun poate fi provocat ca urmare a prezentării fragmentelor de peptide ale proteinelor proprii ale corpului ca parte a moleculelor MHC clasa II. Consecința acestui lucru poate fi dezvoltarea proceselor autoimune, care, prin urmare, se află și sub controlul genelor MHC clasa II.

Determinarea genelor MHC clasice (tipizarea ADN) se realizează folosind reacția în lanț a polimerazei în timpul transplantului de organe și țesuturi (pentru selectarea perechilor compatibile donator-recipient), în practica criminalistică (pentru negarea paternității, identificarea infractorilor și a victimelor), precum și în cercetare genogeografică (pentru a studia legăturile familiale și migrația popoarelor și a grupurilor etnice). Vezi și Imunitatea.

Lit.: Yarilin A. A. Fundamentele imunologiei. M., 1999; Devitt H. O. Descoperirea rolului complexului major de histocompatibilitate în răspunsul imun // Annual Review of Immunology. 2000 Vol. optsprezece; Khaitov R. M., Alekseev L. P. Rolul fiziologic al principalului complex de histocompatibilitate umană // Imunologie. 2001. Nr. 3.

GOU VPO Tver Academia Medicală de Stat a Ministerului Sănătății din Rusia Departamentul de Imunologie Clinică cu Alergologie

COMPLEXUL PRINCIPAL DE COMPATIBILITATE HISTO

Suport didactic pentru imunologie generală. Tver 2008.

Produse

Dezvoltare educațională și metodologică pentru orele practice de imunologie generală pentru studenții din anul V ai facultăților de medicină și pediatrie, precum și pentru rezidenții clinicieni și medicii interesați de imunologie.

Compilat de profesorul asociat Yu.I. Budchanov.

Șeful Departamentului, profesorul A.A. Mikhailenko

© Budchanov Yu.I. 2008

Motivație Imunogenetica este o ramură nouă și importantă a imunologiei. Cunoașterea sistemului de histocompatibilitate

este necesar nu numai în transplantologie, ci și în înțelegerea reglării răspunsului imun și a interacțiunii celulelor în răspunsul imun. Determinarea antigenelor HLA este utilizată în medicina legală, studiile genetice ale populației și în studiul genei predispoziției la boli.

1. Elevul trebuie să cunoască: A. Structura sistemului HLA uman.

B. Antigenele HLA din clasele I, II și rolul lor în interacțiunile intercelulare. B. Conceptele de genotip, fenotip, haplotip.

D. Semnificația tipării HLA în medicină.

E. Relația dintre antigenele HLA și o serie de boli umane. 2. Studentul trebuie să fie capabil să:

Aplicați cunoștințele dobândite de imunogenetică în practica clinică.

Întrebări pentru auto-pregătire pe tema lecției:

1. Conceptul de gene și antigene de histocompatibilitate. Sistemul uman HLA. Nomenclatură, organizarea genelor (gene din clasele I, II, III).

2. Antigeni de clase I și III, rolul lor în interacțiunile intercelulare, în prezentarea antigenului Limfocitele T, în fenomenul dublei recunoașteri.

3. Conceptul de fenotip, genotip, haplotip HLA. Caracteristicile moștenirii.

4. Metode de cercetare și tipizare a sistemului HLA: serologic, mediat celular, genic (reacție în lanț a polimerazei, sonde ADN).

5. Aspecte practice ale tipării antigenelor HLA. HLA în populații, semnificație biologică.

6. HLA și bolile umane, mecanisme de asociere.

LITERATURA PENTRU AUTOEDUCAȚIE

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Imunologie. Normă și patologie. Manual. - al 3-lea

ed., M., Medicină, 2010. - 752 p. – [p.241 - 263].

2. Khaitov R.M. Imunologie: un manual pentru studenții la medicină. – M.: GEOTAR-Media, 2006. - 320p. - [cu. 95-102].

3. Belozerov E.S. Imunologie clinică și alergologie. A-Ata., 1992, p. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Imunogenetică clinică. M., 1983.

5. Dezvoltare metodică. 6. Prelegere.

literatură suplimentară

Konenkov V.I. Imunogenetică medicală și ecologică. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. Fundamentele imunologiei. M., 1999, p. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA și medicina. sat. Probleme moderne de alergologie, imunologie și imunofarmacologie. M., 2001, p. 240-260.

POTI SA RASPUNZI?

(Intrați acasă. Autocontrolul va identifica întrebările dificile pentru discuție. În clasă, veți verifica corectitudinea răspunsurilor, le veți completa. Încercați să găsiți singur răspunsuri și arătați că puteți face acest lucru.)

1. În ce pereche de cromozomi se află complexul major de histocompatibilitate la om? …………….

2. Celulele din ce organe și țesuturi conțin celule transplantate? …………antigeni

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. Ce înseamnă abrevierea HLA? ………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. Pe ce celule nu se găsesc antigenele sistemului HLA? ……………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. Din ce loci, subloci constă MCGS: Clasa I ……..……… Clasa II ………………………………

Clasa III ………………………………………….. .

6. Produsele genice din ce clasă de MHC nu sunt exprimate pe membrana celulară? ……………………….

7. Ce celule ar trebui izolate pentru a detecta HLA clasa II? ………………..…………………… .

8. Cum sunt detectate antigenele HLA? ……………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Pacientul tipizat are 6 antigene posibile HLA-A, HLA-B, HLA-C. Cum se numește o astfel de situație? …………………………….

10. Ce antigen de histocompatibilitate se găsește adesea la pacienții cu spondilită anchilozantă?

…………………….. .

11. Ce gene sunt incluse în clasa HLA III? ………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. Ce lanțuri alcătuiesc antigenele HLA clasa I? ………….

13. Din ce lanțuri constau antigenele HLA clasa II? …………

14. Limfocitul citotoxic (CD8) recunoaște o peptidă străină în complexul cu HLA din ce clasă?

…………………………. .

15. Th (CD4+) recunoaște un antigen străin prezentat de o celulă dendritică sau de un macrofag în combinație cu HLA din ce clasă? …..………

Care sunt posibilele combinații de antigene eritrocitare la un copil dacă compoziția izoantigenică

eritrocite
Tatăl: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		și mame: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Alege răspunsul corect.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Scrieți un alt răspuns corect ___, ___, ___, ___, ___, ___.			Poți să faci mai mult?
Cât costă? …………. .

Materiale de referință și teoretice

Complexul major de histocompatibilitate (MHC) este un sistem de gene care controlează sinteza antigenelor care determină histocompatibilitatea tisulară în timpul transplanturilor de organe și induc reacții care provoacă respingerea transplantului. Structuri de suprafață ale citomembranei celulelor care induc reacții

respingere, am primit numele antigeni de histocompatibilitate, iar genele care le codifică au fost numite gene de histocompatibilitate - gene H (Histocompatibilitate). Descoperirea antigenelor de histocompatibilitate a servit drept bază pentru dezvoltarea imunologiei transplantului.

Ulterior, s-a dovedit că complexul major de histocompatibilitate este

principalul sistem genetic care determină funcționarea sistemului imunitar,

în special sistemul T al sistemului imunitar. GCGC reglează răspunsul imun,et codifică capacitatea a recunoaște „propriul” și „străin”, a respinge celulele străine, capacitatea de a sintetiza un număr de

Antigenii clasici ai sistemului HLA nu sunt detectați deloc în țesutul adipos și pe eritrocite, precum și pe neuroni și celulele trofoblastice.

		SCHEMA DE LOCALIZARE A GENELOR SISTEMULUI HLA
		PE CROMOZOMUL 6
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

La om, principalul sistem de histocompatibilitate se numește sistemul HLA (Human Leucocyte Antigens). Acesta este un sistem de gene care controlează sinteza antigenelor de histocompatibilitate. Este format din trei regiuni situate pe brațul scurt al cromozomului al 6-lea. Aceste regiuni se numesc: clasa 1, clasa 2, clasa 3 (clasa I, clasa II, clasa III).Regiunea include gene sau loci. Numele fiecărei gene HLA conține denumirea literei locusului (A, B, C) și un număr de serie, de exemplu: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2 etc. Antigenele codificate de genă au, de asemenea, aceeași denumire.. La locusul D, au fost identificate 3 sublocusuri (DP, DQ, DR). (Vezi diagrama de mai sus). Există 138 de antigene HLA pe lista aprobată de OMS. (Cu toate acestea, utilizarea tipării ADN-ului, adică capacitatea de a studia genele în sine, a condus la identificarea a peste 2000 de alele în doar ultimii ani).

Clasa I include loci HLA - A, -B și -C. Acești trei loci ai complexului major de histocompatibilitate uman controlează sinteza antigenelor de transplant, care pot fi determinate prin metode serologice (CD - Serological Determined). Moleculele antigenelor HLA clasa I constau din 2 subunități: lanțuri α și β (vezi figura). Lanțul greu sau α constă din 3 fragmente extracelulare - domeniile α1, α2 și α3 (domeniile extracelulare), o regiune mică aparținând membranei celulare (regiunea transmembranară) și un fragment intracelular (regiunea citoplasmatică). Lanțul ușor este β2-microglobulină, legată necovalent de lanțul a și nu legată de membrana celulară.

Domeniile a1 și a2 formează o adâncitură în care poate fi localizată o peptidă (regiune antigenă) cu lungimea de 8-10 aminoacizi. Această depresie se numește despicatură de legare a peptidelor(din engleză cleft).

(Noile antigene HLA clasa I descoperite recent includ antigene MIC și HLA-G. În prezent se cunosc puține despre ele. Trebuie remarcat faptul că HLA-G, care este numit non-clasic, a fost doar identificat

pe suprafața celulelor trofoblastice și oferă mamei toleranță imunologică la antigenele fetale.)

Regiunea de clasa 2 (regiunea D) a sistemului HLA constă din 3 subloci: DR, DQ, DP, care codifică antigenele de transplant. Aceste antigene aparțin categoriei de antigene detectate prin metode mediate celular și anume reacția unei culturi mixte de limfocite (English mixed lymphocyte culture - MLC). Mai recent, loci HLA-DM și -DN, precum și genele TAP și LMP (neexprimate pe celule), au fost izolate. Cele clasice sunt DP, DQ, DR.

Peptida prezentată este afișată cu roșu.

Recent, s-au obținut anticorpi care pot identifica antigenele DR și DQ. Prin urmare, antigenele de clasa 2 sunt în prezent determinați nu numai prin metode mediate celular, ci și serologic, precum și antigenele HLA de clasa 1.

Moleculele HLA de clasa 2 sunt glicoproteine ​​heterodimerice formate din două lanțuri α și β diferite (vezi figura). Fiecare lanț conține 2 domenii extracelulare α1 și β1 la capătul N-terminal, α2 și β2 (mai aproape de membrana celulară). Există, de asemenea, regiuni transmembranare și citoplasmatice. Domeniile α1 și β1 formează o adâncitură care poate lega peptide cu o lungime de până la 30 de resturi de aminoacizi.

Proteinele MHC-II nu sunt exprimate pe toate celulele. Moleculele HLA clasa II sunt prezente în cantități mari pe celulele dendritice, macrofage și limfocitele B, adică. pe acele celule care interacționează cu limfocitele T helper în timpul răspunsului imun, folosind

Molecule HLA clasa II

limfocitele T

cantitate semnificativă

antigene de clasa a 2-a, dar atunci când sunt stimulate cu mitogeni, IL-2

începe să exprime molecule HLA clasa 2.

Necesar

Marcă,

toate cele 3 tipuri de interferoni

sporesc mult

expresie

Moleculele HLA ale 1

pe membrana celulară a diferitelor celule. Asa de

γ-interferon în

îmbunătățește semnificativ expresia moleculelor de clasa 1 pe limfocitele T și B, dar și pe celulele tumorale maligne (neuroblastom și melanom).

Uneori se găsește o tulburare congenitală în exprimarea moleculelor HLA de clasa I sau a II-a, ceea ce duce la dezvoltarea " sindromul limfocitoza liberîn". Pacienții cu astfel de tulburări suferă de imunitate insuficientă și mor adesea în copilărie.

Regiunea de clasa a III-a conține gene ale căror produse sunt direct implicate în răspunsul imun. Include gene structurale pentru componentele complementului C2 și C4, Bf (factor properdin) și genele factorului de necroză tumorală-TNF (TNF). Aceasta include gene care codifică sinteza 21hidroxilazei. Astfel, produsele genei HLA de clasa 3 nu sunt exprimate pe membrana celulară, ci sunt într-o stare liberă.

Compoziția HLA-antigenică a țesuturilor umane este determinată de gene alelice, înrudite cu fiecare dintre loci, adică. un cromozom poate avea o singură genă din fiecare locus.

În conformitate cu modelele genetice de bază, fiecare individ este un purtător nu mai mult de două alele din fiecare locusoși subloci (câte unul pe fiecare dintre cromozomii autozomici perechi). Haplotipul (un set de alele pe un cromozom) conține câte o alelă din fiecare subloci HLA. Mai mult, dacă un individ este heterozigot pentru toate alelele complexului HLA, nu sunt detectați în el mai mult de doisprezece antigene HLA în timpul tipizării (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci). Dacă un individ este homozigot pentru unii antigeni, la el este detectat un număr mai mic de antigeni, dar acest număr nu poate fi mai mic de 6.

Dacă subiectul tipizat are numărul maxim posibil de antigene HLA, aceasta se numește „full house” (“full house” de antigene).

Moștenirea genelor HLA are loc în funcție de tipul codominant, în care descendenții din

Cele mai bogate în antigene HLA sunt limfocitele. Prin urmare, detectarea acestor antigene se realizează pe limfocite. ( Amintiți-vă cum să izolați limfocitele din sângele periferic).

Moleculele de antigene HLA-A, -B, -C reprezintă aproximativ 1% din proteinele de pe suprafața limfocitelor, ceea ce este aproximativ egal cu 7 mii de molecule.

Unul dintre cele mai semnificative progrese în imunologie a fost descoperirea rolului central jucat de MHC la mamifere și oameni în reglarea răspunsului imun. În experimente strict controlate, s-a demonstrat că același antigen provoacă un răspuns imun de diferite înălțimi la organisme cu genotipuri diferite și, invers, același organism poate fi reactiv în grade diferite față de diferiți antigeni. Genele care controlează acest răspuns imun foarte specific sunt numite gene Ir (gene de răspuns imun). Ele sunt localizate în regiunea de clasa 2 a sistemului HLA uman. Controlul genei Ir este realizat prin sistemul -T al limfocitelor.

Central			celular		interacțiuni			imun		refuzi
interacţiune			molecule HLA,			exprimat					suprafete
celule prezentatoare de antigen			reprezentând			pentru recunoaștere		străin			antigenic
peptidă și receptor de recunoaștere a antigenului - TCR (receptor de celule T)							pe suprafața limfocitelor T
ajutor. La		simultan			recunoaştere		străin				merge mai departe

recunoașterea propriilor antigene HLA.

Ajutorul de limfocite T (CD4+) recunoaște un antigen străin numai în complexul cu molecule de suprafață ale celulelor prezentatoare de antigen MHC clasa 2.

Limfocite citotoxice (efectori T, CD8+) recunosc un antigen

de exemplu, de natură virală, în combinaţie cu o moleculă HLA din clasa I a celulei ţintă. Antigenele exogene sunt reprezentate de molecule HLA de clasa II,

endogene - molecule de clasa I.

(Astfel, procesul de recunoaștere străină este limitat de antigenele auto HLA. Acesta este conceptul de „recunoaștere dublă” sau „recunoaștere de sine alterată”.)

Un rol important al sistemului HLA este, de asemenea, că controlează sinteza factorilor complementului implicați atât în ​​căile clasice (C2 și C4) cât și în cele alternative (Bf) de activare a complementului. Deficiența determinată genetic a acestor componente ale complementului poate predispune la boli infecțioase și autoimune.

Valoarea practică a tipării HLA. Polimorfismul ridicat face ca sistemul HLA să fie un marker excelent în studiile genetice ale populației și studiul predispoziției genetice la boli, dar în același timp creează probleme în selectarea perechilor donator-recipient în transplantul de organe și țesuturi.

Studiile asupra populației efectuate în multe țări ale lumii au evidențiat diferențe caracteristice în distribuția antigenelor HLA în diferite populații. Caracteristicile distribuției HLA-

antigenii sunt utilizați în cercetarea genetică pentru a studia structura, originea și evoluția diferitelor populații. De exemplu, populația georgiană, aparținând Caucazoizilor de Sud, are trăsături similare ale profilului genetic HLA cu populațiile grecești, bulgare și spaniole, indicând o origine comună.

Tiparea antigenelor HLA este utilizată pe scară largă în practica criminalistică pentru a exclude sau a stabili paternitatea sau rudenia.

Acordați atenție conexiunii unor boli cu prezența unuia sau altuia antigen HLA în genotip. Acest lucru se datorează faptului că HLA este utilizat pe scară largă pentru a studia baza genetică predispoziție la boală. Dacă anterior nu se presupunea, de exemplu, că boala sclerozei multiple are o bază ereditară, acum, datorită studiului legăturii cu sistemul HLA, faptul unei predispoziții ereditare este ferm stabilit. Folosind

	sistemul HLA, pentru unele boli se determină și modul de moștenire.
De exemplu,	anchilozant		spondilita		autosomal dominant			moştenire,
hemocromatoza si hiperplazia suprarenala congenitala – autosomal recesiv. Multumesc foarte mult
	asociațiile	anchilozant		spondilita		Antigenul HLA-B27, tiparea HLA

utilizat în diagnosticul cazurilor precoce și neclare ale acestei boli. Au fost identificați markeri genetici ai diabetului zaharat insulino-dependent.

MUNCA PRACTICA

Determinarea antigenelor HLA „la donatori”

Tiparea antigenelor tisulare se realizează folosind un set de seruri, format din 50 sau mai multe seruri antileucocitare (seruri ale femeilor multipare, care dă 10 până la 80% reacții pozitive cu leucocite fetale, sau seruri ale voluntarilor imunizați).

uman	leucocite care conțin				anumiti antigeni SD.				Seruri
femeile multipare, ca urmare a imunizării naturale cu antigenele HLA ale soțului în timpul
sarcină, conțin în unele cazuri anticorpi împotriva HLA într-un titru suficient de mare.).
Serologic		antigene			histocompatibilitate				a determina
limfocitotoxice		test (engleza)		test de limfocitotoxicitate).						numit
micro limfocitotoxice				utilizare			punerea în scenă			microvolum
ingrediente.

Principiul său se bazează pe interacțiunea moleculelor HLA de pe suprafața limfocitelor persoanei examinate cu anticorpi specifici anti-HLA și complement, ceea ce duce la moartea celulelor. Moartea celulară este determinată prin microscopie ușoară convențională după colorarea cu coloranți vitali.

Suspensiile de limfocite sunt amestecate cu antiser la un anumit antigen (HLA-B8, HLA-B27 etc.), incubate timp de 1 oră la 25 C, se adaugă complement și se incubează din nou timp de 2 ore la 37 C, apoi albastru tripan sau se adaugă eozina. Dacă un antigen corespunzător anticorpilor conținuti în ser este prezent în limfocite, anticorpii în prezența complementului dăunează membrana leucocitelor, colorantul pătrunde în citoplasma acestora și se colorează în albastru sau roșu (dacă a fost folosită eozina).

Ce celule vor fi colorate cu tiparea HLA?

Pe baza rezultatelor tipizării se stabilește gradul de compatibilitate a donatorului și primitorului și posibilitatea transplantului unui organ sau țesut între ele. Donatorul și primitorul trebuie să fie compatibili în ceea ce privește antigenele eritrocitare ABO și Rh, antigenele leucocitare ale sistemului HLA. Cu toate acestea, în practică, este dificil să găsești un donator și un beneficiar complet compatibili. Selecția se reduce la selecția celui mai potrivit dono. Transplantul este posibil cu

incompatibilitate pentru unul dintre antigenele HLA, dar pe fondul unei imunosupresii semnificative. Selectarea raportului optim de antigene de histocompatibilitate între donor și primitor prelungește semnificativ durata de viață a grefei.

Lecția va demonstra plăcile HLA pentru tiparea leucocitelor. Amintiți-vă cum să obțineți o suspensie pură de limfocite din celulele sanguine periferice. Gândiți-vă cum să protejați conținutul godeurilor împotriva uscării în timpul reacției? Cum se obțin serurile pentru tiparea HLA?

În prezent, anticorpii monoclonali de fixare a complementului (MAT) pot fi utilizați pentru tiparea complementului. Sunt utilizate atât în ​​testul de microlimfocitotoxicitate, cât și în testul de imunofluorescență. Contabilitatea reacției este posibilă atât prin microscopie cu luminiscență, cât și prin utilizarea unui citometru în flux.

		metoda modernă		determinarea tipării ADN-ului genelor HLA. El
pe baza diverselor variante ale reacției în lanț a polimerazei (PCR) și hibridizării moleculare.
	aceste metode		se află în	acumulare de necesar		analiza semnificativă
cantitate			polimerizarea acestuia și în utilizare, sonde complementare
analizate secțiuni de ADN. Mai mult, unul dintre avantajele tipării ADN este că nu o face
este necesară prezența limfocitelor viabile și se folosește ADN-ul oricăror celule. Dar
ADN-ul poate fi stocat ani sau zeci de ani. Necesar pentru reacție						scump

sonde oligonucleotidice, primeri.

Utilizarea metodei genetice moleculare - tiparea ADN-ului a făcut posibilă extinderea semnificativă a înțelegerii polimorfismului locilor genetici cunoscuți anterior ai sistemului HLA-A, B, C, DR, DQ, DP. În plus, au fost descoperite noi gene, în special TAP, DM, LMP și altele. Au fost descoperite gene HLA clasa I - E, F, G, H, dar funcția produselor lor este încă neclară. În decembrie 1998, numărul de alele identificate ale genelor complexului HLA a fost de 942. Și la 31 decembrie 2000, 1349 de alele au fost identificate prin tiparea genetică moleculară a ADN-ului, iar detectarea lor continuă să crească.

NOMENCLATURĂ HLA. După cum sa menționat deja, moleculele HLA clasa 1 constau din lanțuri α și β. Și este doar polimorfăα-chain.pi Variantele alelice ale genelor codificatoare au primit un nume de patru cifre în noua nomenclatură (de exemplu, HLA-A0201 în loc de denumirea folosită anterior HLA-A2 și 12 (!) Noi subtipuri ale acestui antigen (noi variante alelice ) au fost identificate prin metode de biologie moleculară, care au primit denumirea A0201, A0202, A0203, ... până la A0212). HLA-B27 are 9 variante de specificitate alelică și doar unele dintre ele sunt asociate cu spondilita anchilozantă (acest lucru, desigur, crește valoarea lor prognostică).

Eficiența transplantului de rinichi alogenic (conform rezultatelor supraviețuirii anuale în centrele de transplant care au trecut la selecția donatorilor pe baza genetică moleculară

Centrul coordonator pentru donarea de organe și Institutul de Imunologie.

Date și mai impresionante obținute în ultimii 2-3 ani în cadrul programelor naționale (în primul rând în Statele Unite ale Americii) și internaționale de transplant de măduvă osoasă alogenă, „neînrudită”. Datorită trecerii selecției perechilor donator-recipient la tiparea -ADN și creării unei bănci de donatori genotipați HLA, inclusiv 1,5 milioane de oameni, rata anuală de supraviețuire a măduvei osoase transplantate a crescut cu 10s -20% până la 70-80% (!). La rândul său, acest lucru a dus la numărul de transplanturi de măduvă osoasă de la donatori neînrudiți din Statele Unite (care are în prezent cel mai mare număr de donatori și primitori genotipați) din 1993 până în 1997. a crescut de peste 8 ori. uluitor

Efectul transplanturilor de măduvă osoasă neînrudite este realizat numai prin selectarea perechilor donor-recipient complet compatibile cu HLA prin tiparea ADN.

Urmează un fragment din cartea academicianului R.V.Petrov „Eu sau nu eu: mobile imunologice”. M., 1983. - 272 p.

„... Primind Premiul Nobel în 1930, în prelegerea sa solemnă pe acest subiect, Karl Landsteiner a spus că descoperirea unor antigene mereu noi în celulele țesuturilor umane ar

interes teoretic. A găsit, printre alte aplicații practice, aplicații criminalistice.

Imaginează-ți următoarea situație: este necesar să se determine identitatea unei pete de sânge. Al cui sânge este - uman sau animal? Nu este nevoie să explicăm că această situație este cel mai adesea legată de criminalistica. Iar rezolvarea problemei devine adesea răspunsul la principalele întrebări ale investigației. Singura modalitate de a răspunde este cu ajutorul serurilor imune. In nici un caz

alți indicatori pentru a distinge între sângele unei persoane și, de exemplu, un câine este imposibil. Metodele de cercetare microscopică sau biochimică sunt neputincioase.

Medicii legiști au în arsenalul lor un set de seruri imune de diverse specificități: împotriva proteinelor umane, calului, găinilor, câinelui, vacii, pisicii etc. Punctul studiat este spălat și apoi sunt puse reacții de precipitare. În acest caz, se utilizează întregul set de seruri imune. Care ser va provoca precipitații, tipul de animal sau persoană aparține sângelui locului studiat.

Să presupunem că criminalistul concluzionează: „Cuțitul este pătat de sânge uman”. Iar suspectul de crimă spune: „Da. Dar acesta este sângele meu. Nu cu mult timp în urmă, mi-am tăiat degetul cu acest cuțit. Apoi examinarea continuă. Pe masa criminologilor apar antiseruri împotriva grupelor de sânge și antigene HLA. Și imunologia dă din nou răspunsul exact: sângele aparține grupului AB, conține factorul M, Rh-negativ, antigene de histocompatibilitate așa și așa, etc. Situația este definitivă

explicat. Caracteristica rezultată coincide complet cu caracteristicile antigenice ale sângelui suspectului. Prin urmare, a spus el adevărul, este într-adevăr sângele lui.

Să ne oprim pe încă o situație, care are o mare conotație morală. Imaginați-vă că un război sau un alt dezastru i-a separat pe părinți de copiii lor. Copiii și-au pierdut numele și prenumele. Este chiar imposibil să-ți găsești copilul printre alții? La urma urmei, antigenele eritrocitare și HLA sunt moștenite. Iar dacă tatăl și mama nu au un factor, atunci nici copilul nu îl poate avea. În schimb, dacă ambii părinți aparțin tipului A, atunci copilul nu poate avea grupa sanguină B sau AB. Același lucru este valabil și pentru antigenele HLA. Și cu un grad foarte înalt de certitudine.”

Stabilirea autenticității rămășițelor membrilor familiei regale a lui Nicolae al II-lea s-a realizat în acest fel, folosind tiparea ADN.

de exemplu, în Anglia, întrebările privind determinarea paternității sunt deosebit de scrupuloase. Dar acolo este cel mai adesea asociat nu cu războiul. Legile stricte privind paternitatea se explică prin legi stricte privind moștenitorii și drepturile de moștenire a capitalurilor, titlurilor, drepturilor, privilegiilor.

Imaginați-vă un domn care declară ca moștenitor un tânăr care nu a fost născut de soția sa. Atunci poate fi necesar să se demonstreze că tânărul este fiul său. Sau deodată apare un domn care se declară fiul nelegitim și, prin urmare, moștenitorul unui milionar. Poate fi adevărat, dar se poate ca acest domn să fie un escroc. Întrebarea este rezolvată prin analiza antigenelor părinților și copiilor.

Distribuția antigenelor HLA sa dovedit a fi diferită la reprezentanții diferitelor rase de naționalități. Din 1966, un studiu intensiv al structurii antigenelor de compatibilitate tisulară, inițiat de OMS, a fost efectuat în toate țările lumii. Curând, harta lumii a fost acoperită cu hieroglife imunologice care arătau unde și în ce combinație de antigene se găsesc.

HLA. Acum poate că nu mai este nevoie, ca Thor Heyerdahl, să echipam o expediție pe o barcă de stuf pentru a dovedi migrația populației din America de Sud către insulele Polineziei. Este suficient să privim un atlas modern al distribuției antigenelor HLA și să spunem cu încredere că în ambele aceste regiuni geografice există markeri genetici comuni.

Polimorfismul HLA clasic - antigene detectate prin metode serologice și mediate celular

Trimiteți-vă munca bună în baza de cunoștințe este simplu. Utilizați formularul de mai jos

Studenții, studenții absolvenți, tinerii oameni de știință care folosesc baza de cunoștințe în studiile și munca lor vă vor fi foarte recunoscători.

postat pe http://www.allbest.ru/

Academia de Stat de Medicină Veterinară și Biotehnologie din Moscova numită după K.I. Scriabin"

Departamentul de Imunologie

Pe subiect: „Complexul major de histocompatibilitate, principalele sale funcții biologice”

Efectuat:

Elev anul II FVM 14 grupa SO

Matveeva O.V.

Moscova 2014

Introducere

2. Funcții MHC

4. MNS clasa I

5. MHC clasa a II-a

6. MHC clasa a III-a

Introducere

Dezvoltarea medicinei la un moment dat a arătat dependența proceselor care au loc în organism de caracteristicile structurii genetice. După cum sa dovedit, modelul acestor procese este inerent structurii moleculei de ADN. Prin studierea unor astfel de modele, este posibil să se prezică boli, să se determine riscul și predispoziția la această boală și să se dezvolte măsuri preventive. Bolile infecțioase sunt foarte frecvente, așa că studiul lor are o aplicație practică semnificativă. În această lucrare, studiem dependența prezenței anumitor seturi de gene și a unui număr de boli infecțioase.

Descoperirea și studiul sistemului de histocompatibilitate uman HLA, MHC la animale, (Human Leucocyte Antigen - human leucocyte antigen) este una dintre cele mai importante realizări ale medicinei și biologiei secolului XX. Cunoștințele în acest domeniu se acumulează extrem de rapid. Astfel, primul antigen al sistemului HLA-MAK a fost descoperit în 1954 de către Dosse și au fost deja stabiliți peste 100 de antigene. Sistemul HLA este unul dintre cele mai studiate dintre sistemele genetice complexe la om și MHC la animale. O rată atât de rapidă de acumulare a cunoștințelor se datorează importanței studierii acestui sistem pentru rezolvarea unor probleme atât de importante în medicină precum transplantul de organe și țesuturi, lupta împotriva bolilor oncologice și autoimune.

În ultimii ani, s-a stabilit că sistemul de histocompatibilitate este direct implicat în reglarea răspunsului imun, iar genele răspunsului imun în sine fac parte din acest sistem sau sunt strâns legate de acesta. S-a format, de asemenea, ideea rolului antigenilor sistemului HLA în dezvoltarea unui răspuns imun cooperant și menținerea homeostaziei imunologice în ansamblu.

1. Complexul major de histocompatibilitate (MHC)

Complexul major de histocompatibilitate este un grup de gene și antigenii de suprafață celulară pe care îi codifică, care joacă un rol critic în recunoașterea străină și dezvoltarea unui răspuns imun.

Descoperirea MHC a avut loc în studiul problemelor grefei de țesut intraspecific. Locurile genetice responsabile pentru respingerea țesuturilor străine formează o regiune în cromozom numită complex major de histocompatibilitate (MHC)

Apoi, inițial într-o formă ipotetică, bazată pe fenomenologia celulară, și apoi într-o formă bine documentată experimental folosind metode de biologie moleculară, s-a constatat că receptorul celulelor T recunoaște nu antigenul străin în sine, ci complexul său cu molecule controlate de genele complexului major de histocompatibilitate. În acest caz, atât molecula MHC, cât și fragmentul de antigen vin în contact cu TCR.

MHC codifică două seturi de proteine ​​celulare extrem de polimorfe, numite molecule MHC de clasa I și clasa II. Moleculele de clasa I sunt capabile să lege peptidele cu 8-9 resturi de aminoacizi, moleculele de clasa II sunt oarecum mai lungi.

Polimorfismul ridicat al moleculelor MHC, precum și capacitatea fiecărei celule prezentatoare de antigen (APC) de a exprima mai multe molecule MHC diferite, permit prezentarea multor peptide antigenice diferite la celulele T.

Trebuie remarcat faptul că, deși moleculele MHC sunt de obicei numite antigene, ele prezintă antigenicitate numai atunci când sunt recunoscute de sistemul imunitar al unui organism diferit genetic, mai degrabă decât de propriul organism, de exemplu, în timpul alotransplantului de organ.

Prezența genelor în MHC, dintre care majoritatea codifică polipeptide semnificative din punct de vedere imunologic, sugerează că acest complex a evoluat și dezvoltat special pentru implementarea formelor imune de protecție.

Există și molecule MHC clasa III, dar moleculele MHC clasa I și moleculele MHC clasa II sunt cele mai importante din punct de vedere imunologic.

genă celulară imună foarte polimorfă

2. Funcții MHC

Moleculele MHC au fost identificate inițial prin capacitatea lor de a provoca respingerea transplantului și, de asemenea, îndeplinesc alte funcții importante din punct de vedere biologic în organism. În primul rând, ei sunt direct implicați în inițierea răspunsului imun prin controlul moleculelor care prezintă antigenul în formă imunogenă pentru recunoașterea de către celulele T citotoxice și celulele T helper. Genele LMP și TAP sunt incluse în acest proces ca auxiliare în formarea complexului imunogen al acestor molecule cu antigenul. În al doilea rând, MHC conține gene care controlează sinteza moleculelor imunoregulatoare și efectoare - citokine TNF-alfa, TNF-beta și unele componente ale complementului.

Trebuie remarcat rolul lor ca markeri celulari de suprafață recunoscuți de limfocitele T citotoxice și T-helper în complex cu antigenul. Moleculele codificate de complexul Tla (regiunea unei părți a genelor MHC) sunt implicate în procesele de diferențiere, în special la nivelul embrionului și, eventual, în placentă. MHC este implicat într-o varietate de procese non-imunologice, dintre care multe sunt mediate de hormoni, cum ar fi reglarea greutății corporale la șoareci sau producția de ouă la pui. Moleculele MHC clasa I pot face parte din receptorii hormonali. Astfel, legarea insulinei este semnificativ redusă dacă antigenele MHC clasa I, dar nu antigenele clasa II, sunt îndepărtate de pe suprafața celulei. În plus, au fost descrise asocieri ale produselor MHC cu glucagonul, factorul de creștere epidermic și receptorii gamma-endorfină.

3. Antigene MHC, caracteristici generale

Antigenii complexului major de histocompatibilitate (MHC) sunt un grup de proteine ​​de suprafață ale diferitelor celule ale corpului care joacă un rol cheie în răspunsurile imune mediate de celule. Antigenele MHC sunt codificate de un complex de gene denumit HLA la om și H-2 la șoareci.

Inițial, moleculele MHC (antigeni MHC) au fost identificate prin capacitatea lor de a induce reacții puternice de transplant. S-a dovedit că în fiecare specie de vertebrate există un grup de loci genetici strâns legați, care este de o importanță decisivă în transplantul de țesut de la un individ la altul individ din cadrul aceleiași specii (alotransplant). Deși antigenele MHC joacă un rol principal în respingerea transplantului în cazul unei nepotriviri între donator și primitor pentru aceste antigene, acest fenomen este doar un caz particular de manifestare a funcției lor biologice, iar denumirea de MHC se datorează faptului că tocmai în timpul transplantului cercetătorii au întâlnit pentru prima dată manifestarea funcției genelor și antigenelor.histocompatibilitatea.

Receptorii de suprafață ai limfocitelor T recunosc un antigen doar dacă acesta se află pe suprafața celulei în combinație cu antigenele MHC, acest proces se numește „prezentare antigenă”. Moleculele MHC joacă un rol similar în răspunsul celulelor B.

Astfel, pe lângă faptul că acest grup de loci genetici legați (MHC) controlează răspunsul imun la alogrefe, acest grup de loci joacă un rol crucial în controlul interacțiunilor celulare care stau la baza răspunsurilor imune fiziologice: moleculele codificate cu MHC se leagă de antigene peptidice, datorită faptului că acești antigeni sunt recunoscuți de receptorii specifici ai limfocitelor T și B.

Multe proprietăți asociate cu MHC nu sunt indivizibile genetic și sunt localizate în diferite părți ale hărții genetice. MHC conține trei clase de gene. Prin urmare, este obișnuit să se subdivizeze produsele MHC în antigene de clasa I, II și III. Multe caracteristici ale MHC sunt mai caracteristice uneia sau celeilalte clase, deși este evident că, într-o oarecare măsură, unele calități sunt caracteristice ambelor clase. Diferențele în funcțiile determinate de antigenele de clasa I și II se reflectă în diferențele structurale în principalele subunități ale antigenelor.

Două grupuri de antigene MHC (antigene MHC clasa I și antigene MHC clasa II) s-au dovedit a fi implicate în reglarea răspunsului imun. Aceste grupe de antigene sunt exprimate diferit pe celulele corpului și, deși îndeplinesc aceeași funcție, între ele există o „distribuție a îndatoririlor”.

Antigenele MHC clasa I sunt antigene sintetizate de celula însăși (virale, tumorale, auto-mutate), în timp ce antigenele MHC clasa II sunt antigene exogene (care provin din exterior).

Un răspuns imun împotriva antigenelor care sunt prezentate de celulele prezentatoare de antigen la celulele T-helper, ca urmare a fenomenului de restricție genetică, se dezvoltă numai dacă celulele prezentatoare de antigen au antigene de histocompatibilitate de clasa II de genotip propriu.

Limfocitele T citotoxice (T-killers) recunosc celulele țintă numai dacă au antigene MHC clasa I cu propriul lor genotip pe suprafața lor.

Când celulele care interacționează în răspunsul imun poartă diferite alele MHC, răspunsul imun se dezvoltă nu împotriva antigenului străin prezentat (de exemplu, viral sau bacterian), ci împotriva diferiților antigeni MHC. Acest fenomen stă la baza faptului că antigenele MHC asigură recunoașterea „sinelui” și a „străinilor” în organism.

Astfel, datorită funcțiilor indicate ale antigenelor MHC, atât antigenele exogene, cât și propriile lor celule transformate sunt detectate și îndepărtate din organism.

4. MNS clasa I

Moleculele MHC clasa 1 sunt exprimate pe suprafața celulei și sunt un heterodimer constând dintr-o singură catenă grea alfa legată necovalent de beta2-microglobulină cu un singur domeniu, care apare și sub formă liberă în serul sanguin, fiind numite antigene clasice de transplant.

Lanțul greu este format dintr-o parte extracelulară (formând trei domenii: domenii alfa1, alfa2 și alfa3), un segment transmembranar și un domeniu de coadă citoplasmatic. Fiecare domeniu extracelular conține aproximativ 90 de resturi de aminoacizi și împreună pot fi separate de suprafața celulei prin tratament cu papaină.

Domeniile alfa2 și alfa3 au fiecare câte o legătură disulfurică intracatenă care face bucle de 63 și, respectiv, 68 de resturi de aminoacizi.

Domeniul alfa3 este omolog în secvența de aminoacizi cu domeniile imunoglobulinei C, iar conformația domeniului alfa3 seamănă cu structura pliată a domeniilor imunoglobulinei.

Beta2-microglobulina (beta2-m) este necesară pentru exprimarea tuturor moleculelor MHC clasa I și are o secvență neschimbată, dar la șoareci apare sub două forme, diferind prin înlocuirea unui aminoacid la poziția 85. Această proteină corespunde în structura la domeniul C al imunoglobulinelor. Beta2-microglobulina este, de asemenea, capabilă să interacționeze non-covalent cu moleculele non-clasice de clasă I, de exemplu, cu produșii genei CD1.

În funcție de specie și haplotip, porțiunea extracelulară a lanțurilor grele MHC de clasa I este glicozilată în grade diferite.

Segmentul transmembranar din clasa I MHC constă din 25 de resturi de aminoacizi predominant hidrofobe și se întinde pe stratul dublu lipidic, cel mai probabil într-o conformație alfa-helidiană.

Proprietatea principală a moleculelor de clasa I - legarea peptidelor (antigenele) și prezentarea lor într-o formă imunogenă pentru celulele T - depinde de domeniile alfa1 și alfa2. Aceste domenii au regiuni alfa-helicoidale semnificative, care, atunci când interacționează între ele, formează o cavitate alungită (fantă) care servește ca loc de legare pentru antigenul procesat. Complexul antigen rezultat cu domeniile alfa1 și alfa2 determină imunogenitatea acestuia și capacitatea de a interacționa cu receptorii de celule T care recunosc antigenul.

Clasa I include antigenele A, antigenele AB și antigenele AC.

Antigenele de clasa I sunt prezente pe suprafața tuturor celulelor nucleate și a trombocitelor.

5. MHC clasa a II-a

Moleculele MHC de clasa II sunt heterodimeri formați din lanțuri alfa grele și beta ușoare legate necovalent.

O serie de fapte indică o asemănare strânsă a lanțurilor alfa și beta în ceea ce privește structura lor generală. Partea extracelulară a fiecăruia dintre lanțuri este pliată în două domenii (alfa1, alfa2 și, respectiv, beta1, beta2) și conectată printr-o peptidă scurtă la un segment transmembranar (aproximativ 30 de resturi de aminoacizi lungime). Segmentul transmembranar trece într-un domeniu citoplasmatic care conține aproximativ 10-15 reziduuri.

Regiunea de legare a antigenului a moleculelor MHC de clasa II este formată din regiuni alfa-helical ale lanțurilor care interacționează similare cu moleculele de clasa I, dar cu o diferență semnificativă: cavitatea de legare a antigenului a moleculelor MHC de clasa II este formată nu din două domenii ale unuia. lanț alfa, dar prin două domenii de lanțuri diferite - domeniile alfa1 și beta1.

Asemănarea generală structurală dintre cele două clase de molecule MHC este evidentă. Aceasta este uniformitatea organizării spațiale a întregii molecule, numărul de domenii (patru), structura conformațională a situsului de legare a antigenului, aproape de dig. greutate.

În structura moleculelor de clasa II, cavitatea de legare a antigenului este mai deschisă decât în ​​moleculele de clasa I, astfel încât peptidele mai lungi pot încăpea în ea.

Cea mai importantă funcție a antigenelor MHC (HLA) clasa II este de a asigura interacțiunea dintre limfocitele T și macrofage în timpul răspunsului imun. T-helperii recunosc un antigen străin numai după ce a fost procesat de macrofage, combinat cu antigene HLA clasa II, și apariția acestui complex pe suprafața macrofagelor.

Antigenele de clasa II sunt prezente pe suprafața limfocitelor B, a limfocitelor T activate, a monocitelor, a macrofagelor și a celulelor dendritice.

6. MHC clasa a III-a

Genele MHC de clasa III, situate în sau strâns legate de grupul de gene MHC, controlează unele dintre componentele complementului C4 și C2, precum și factorul B, găsit în plasmă și pe suprafața unor celule. Și spre deosebire de moleculele MHC clasa I și clasa II, acestea nu sunt implicate în controlul răspunsului imun.

7. Proprietățile imunobiologice MHC ale complexului

Studiul exprimării moleculelor MHC de clasa I și II pe diferite tipuri de celule a relevat o distribuție tisulară mai largă a moleculelor de clasa I în comparație cu moleculele de clasa II. În timp ce moleculele de clasa I sunt exprimate pe aproape toate celulele studiate, moleculele de clasa II sunt exprimate în principal pe celule imunocompetente sau celule care sunt implicate relativ nespecific în formarea răspunsului imun, cum ar fi celulele epiteliale.

Reprezentarea moleculelor de clasa I pe aproape toate tipurile de celule se corelează cu rolul dominant al acestor molecule în respingerea grefei alogene. Moleculele de clasa II sunt mai puțin active în procesul de respingere a țesuturilor. Datele comparative cu privire la gradul de participare a moleculelor din clasele I și II de MHC la unele răspunsuri imune demonstrează că unele proprietăți ale MHC sunt mai mult asociate cu una dintre clase, în timp ce altele sunt o trăsătură caracteristică a ambelor clase.

8. Organizarea genomică a MHC: caracteristici generale

Complexul major de histocompatibilitate este situat pe al 6-lea cromozom la om și pe al 17-lea cromozom la șoareci și ocupă o parte semnificativă a ADN-ului, incluzând până la 4 * 106 perechi de baze sau aproximativ 50 de gene. Caracteristica principală a complexului este poligenitatea semnificativă (prezența mai multor gene non-alelice strâns legate, ale căror produse proteice sunt similare structural și îndeplinesc funcții identice) și polimorfismul pronunțat - prezența multor forme alelice ale aceleiași gene. Toate genele complexului sunt moștenite în mod codominant.

Poligenitatea și polimorfismul (variabilitatea structurală) determină individualitatea antigenică a indivizilor unei specii date.

Toate genele MHC sunt împărțite în trei grupuri. Fiecare grup include gene care controlează sinteza polipeptidelor uneia dintre cele trei clase de MHC (I, II și III). Între moleculele primelor două clase există diferențe structurale pronunțate, dar în același timp, conform planului general al structurii, toate sunt de același tip. În același timp, nu a fost găsită nicio asemănare funcțională sau structurală între produsele genice din clasa III, pe de o parte, și clasele I și II, pe de altă parte. Grupul de peste 20 de gene de clasă III este în general separat funcțional - unele dintre aceste gene codifică, de exemplu, proteine ​​ale sistemului complement (C4, C2, factor B) sau molecule implicate în procesarea antigenului.

Regiunea de localizare a genelor care codifică complexul de molecule MHC de șoarece este desemnată H-2, pentru oameni - HLA.

Lista literaturii folosite

1. Voronin E.S., Petrov A.M., Serykh M.M., Devrishov D.A. Imunologie - M.: Kolos-Press. 2002 408l.

2. Sochnev A.M., Alekseev L.P., Tananov A.T. Antigenii sistemului HLA în diferite boli și transplant. - Riga, 1987.

3. Zaretskaya Yu. M., Imunogenetică clinică. - M.: Medicină. 1983. - 208 p.

4. Yarilin A.A. Fundamentele imunologiei - Medicină, 1999 305s.

5. Imunologie. VG Galaktionov Editura: MGU, 1998 - 480s.

6. Imunologie. A. Roit, J. Brostoff, D. Mail Editura: Mir 2001 592.

Găzduit pe Allbest.ru

Documente similare

Istoria descoperirii vitaminei K, principalele sale forme, proprietăți fizico-chimice, surse și metabolism. Schimbul de vitamina K în organism, participarea la coagularea sângelui. Utilizarea preventivă și terapeutică a vitaminei K în boli ale ficatului, stomacului și intestinelor.

rezumat, adăugat 22.05.2013


Mecanisme de reglare a răspunsului imun și a interacțiunii neuroimune. Hormonii glucocorticoizi și procesele imunologice. Neuropeptide și reglarea răspunsului imun. Reglarea răspunsului imun de către hormonul adrenocorticotrop, tirotropină, somatotropină.

prezentare, adaugat 20.04.2015


Studiul caracteristicilor modulării centrale a funcțiilor sistemului imunitar prin modificări condiționate central ale nivelului diferiților hormoni din sânge. Descrierea modalităților și mecanismelor de reglare a răspunsului imun. Reglarea hormonală a răspunsului imun.

prezentare, adaugat 17.05.2015


Definiția conceptului de răspuns imun al organismului. Modalități și mecanisme de reglare a răspunsului imun folosind neurotransmițători, neuropeptide și hormoni. Sisteme de reglare celulare de bază. Hormonii glucocorticoizi și procesele imunologice din organism.

prezentare, adaugat 20.05.2015


Principalele structuri cerebrale care reglează intensitatea răspunsului imun: câmpul hipotalamic posterior și anterior, hipocampul, formarea reticulară a mezencefalului, nucleii rafe și amigdalei. Reglarea răspunsului imun de către arginină-vasopresină și oxitocină.

prezentare, adaugat 04.06.2015


Modalități și mecanisme de reglare a răspunsului imun. Interacțiunea neuroimună, direcțiile și principiile sale. Reglarea răspunsului imun de către hormonul adrenocorticotrop, tirotropină, somatotropină. Hormonii glucocorticoizi și procesele imunologice.

prezentare, adaugat 03.11.2015


Caracteristicile și baza biochimică a patogenezei aterosclerozei. Relația dintre inflamație și ateroscleroză, rolul său în dezvoltarea bolii. Acțiune asupra proceselor de adaptare celulară a virusurilor și toxinelor, modificări ale funcției genelor, distrugerea membranelor celulare.

raport, adaugat 02.12.2010


Conceptul de răspuns imun al organismului, reglarea intensității acestuia în mod neuroumoral. Caracteristici ale implementării modulării funcțiilor sistemului imunitar. Reglarea nervoasă și umorală a răspunsului imun. Mecanismul interacțiunii neuroimune.

prezentare, adaugat 13.04.2015


Modalități și mecanisme de reglare a răspunsului imun: preimun (penetrarea antigenului în țesuturi și sorbția antigenului în țesutul limfoid) și imun. Neuropeptide, diviziunile simpatice și parasimpatice ale sistemului nervos autonom și reglarea răspunsului imun.

prezentare, adaugat 23.12.2014


Tulburări primare și congenitale ale stării imune normale datorate unui defect al unuia sau mai multor mecanisme ale răspunsului imun. Factori care determină rezistența nespecifică. Acțiunea hormonilor, neurotransmițătorilor și peptidelor asupra celulelor.