როგორ მუშაობს სხეულის ბიოლოგიური საათი. რატომ მიენიჭა ნობელის პრემია მედიცინაში 2017 წელს?

ჯეფრი ჰოლი, მაიკლ როზებაში და მაიკლ იანგის ვებსაიტი

სამმა ამერიკელმა მეცნიერმა გაიზიარა უმაღლესი სამეცნიერო ჯილდო ცოცხალი ორგანიზმების შიდა საათის მექანიზმის კვლევისთვის

დედამიწაზე სიცოცხლე ადაპტირებულია ჩვენი პლანეტის მზის გარშემო ბრუნვას. მრავალი წლის განმავლობაში ჩვენ ვიცოდით ცოცხალ ორგანიზმებში, მათ შორის ადამიანებში, ბიოლოგიური საათის არსებობის შესახებ, რომელიც გვეხმარება ყოველდღიური რიტმის წინასწარ განსაზღვრასა და მასთან ადაპტაციაში. მაგრამ ზუსტად როგორ მუშაობს ეს საათი? ამერიკელმა გენეტიკოსებმა და ქრონობიოლოგებმა შეძლეს ამ მექანიზმის შიგნით ჩახედვა და მის ფარულ ფუნქციონირებას ნათელი მოჰფინონ. მათი აღმოჩენები ხსნის, თუ როგორ არეგულირებენ მცენარეები, ცხოველები და ადამიანები თავიანთ ბიოლოგიურ რიტმს, რათა სინქრონიზებული იყვნენ დედამიწის ბრუნვის ყოველდღიურ ციკლთან.

2017 წლის ნობელის პრემიის ლაურეატებმა ხილის ბუზების საცდელ საგნად გამოიყენეს გენი, რომელიც აკონტროლებს ნორმალურ ცირკადულ რიტმს ცოცხალ არსებებში. მათ ასევე აჩვენეს, თუ როგორ აკოდირებს ეს გენი ცილას, რომელიც ღამით გროვდება უჯრედში და იშლება დღის განმავლობაში, რითაც აიძულებს მას დაიცვას ეს რიტმი. შემდგომში მათ აღმოაჩინეს დამატებითი ცილის კომპონენტები, რომლებიც აკონტროლებენ უჯრედის შიგნით თვითშენარჩუნებული „საათების“ მექანიზმს. ახლა კი ჩვენ ვიცით, რომ ბიოლოგიური საათი ერთი და იგივე პრინციპით ფუნქციონირებს როგორც ცალკეულ უჯრედებში, ასევე მრავალუჯრედოვან ორგანიზმებში, მაგალითად, ადამიანებში.

განსაკუთრებული სიზუსტის გამო, ჩვენი შიდა საათი არეგულირებს ჩვენს ფიზიოლოგიას დღის სხვადასხვა ფაზებს - დილა, შუადღე, საღამო და ღამე. ეს საათი არეგულირებს მნიშვნელოვან ფუნქციებს, როგორიცაა ქცევა, ჰორმონების დონე, ძილი, სხეულის ტემპერატურა და მეტაბოლიზმი. ჩვენი კეთილდღეობა იტანჯება, როდესაც გარე გარემო და შიდა საათები სინქრონიზებული არ არის. ამის მაგალითია ეგრეთ წოდებული რეაქტიული ლაგი, რომელიც ხდება მოგზაურებთან, რომლებიც გადადიან ერთი დროის ზონიდან მეორეში და შემდეგ დიდი ხნის განმავლობაში ვერ ეგუებიან დღისა და ღამის ცვლას. მათ დღისით სძინავთ და სიბნელეში ვერ იძინებენ. დღეს ასევე არსებობს უამრავი მტკიცებულება იმისა, რომ ქრონიკული შეუსაბამობა ცხოვრების წესსა და ბუნებრივ ბიორიტმს შორის ზრდის სხვადასხვა დაავადების რისკს.

ჩვენი შიდა საათის მოტყუება შეუძლებელია

ექსპერიმენტი ჟან-ჟაკ დ "Ortois de Mairan ნობელის კომიტეტი

ცოცხალი ორგანიზმების უმეტესობა აშკარად ეგუება გარემოს ყოველდღიურ ცვლილებებს. ერთ-ერთი პირველი, ვინც ამ ადაპტაციის არსებობა მე-18 საუკუნეში დაამტკიცა, იყო ფრანგი ასტრონომი ჟან-ჟაკ დ "ორტუა დე მაირანი. მან დააკვირდა მიმოზას ბუჩქს და აღმოაჩინა, რომ მისი ფოთლები მზის შემდეგ ბრუნავს დღის განმავლობაში და ხურდება მზის ჩასვლისას. მეცნიერს აინტერესებდა, რა მოხდებოდა მცენარე მუდმივ სიბნელეში რომ ყოფილიყო? მარტივი ექსპერიმენტის შემდეგ მკვლევარმა დაადგინა, რომ მზის შუქის არსებობის მიუხედავად, ექსპერიმენტული მიმოზას ფოთლები აგრძელებენ ჩვეულ ყოველდღიურ მოძრაობას. როგორც აღმოჩნდა. გარეთ, მცენარეებს აქვთ საკუთარი შიდა საათი.

უახლესმა კვლევებმა აჩვენა, რომ არა მხოლოდ მცენარეები, არამედ ცხოველები და ადამიანებიც ექვემდებარებიან ბიოლოგიურ საათებს, რაც ხელს უწყობს ჩვენი ფიზიოლოგიის ადაპტაციას ყოველდღიურ ცვლილებებთან. ამ ადაპტაციას ცირკადული რიტმი ეწოდება. ტერმინი მომდინარეობს ლათინური სიტყვებიდან circa - "დაახლოებით" და dies - "დღე". მაგრამ როგორ მუშაობს ზუსტად ეს ბიოლოგიური საათი დიდი ხანია საიდუმლო იყო.

"საათის გენის" აღმოჩენა

1970-იან წლებში ამერიკელმა ფიზიკოსმა, ბიოლოგმა და ფსიქოგენეტიკოსმა სეიმურ ბენცერმა თავის სტუდენტ რონალდ კონოპკასთან ერთად გამოიკვლია, შესაძლებელი იყო თუ არა იმ გენების იზოლირება, რომლებიც აკონტროლებენ ცირკადულ რიტმს ხილის ბუზებში. მეცნიერებმა შეძლეს ეჩვენებინათ, რომ მათთვის უცნობი გენის მუტაციები არღვევს ამ რიტმს ექსპერიმენტულ მწერებში. მათ მას უწოდეს პერიოდის გენომი. მაგრამ როგორ იმოქმედა ამ გენმა ცირკადულ რიტმზე?

2017 წლის ნობელის პრემიის ლაურეატებმა ხილის ბუზებზე ექსპერიმენტებიც ჩაატარეს. მათი მიზანი იყო შიდა საათის მექანიზმის აღმოჩენა. 1984 წელს ჯეფრი ჰოლმა და მაიკლ როზბაშმა, რომლებიც მჭიდროდ მუშაობდნენ ბოსტონის ბრანდეისის უნივერსიტეტში და მაიკლ იანგმა როკფელერის უნივერსიტეტიდან ნიუ-იორკში, წარმატებით იზოლავენ პერიოდის გენი. ჰოლმა და როზებაშმა შემდეგ აღმოაჩინეს, რომ ამ გენის მიერ კოდირებული PER ცილა გროვდება უჯრედებში ღამით და ნადგურდება დღის განმავლობაში. ამრიგად, ამ ცილის დონე მერყეობს 24-საათიანი ციკლის განმავლობაში, ცირკადულ რიტმთან ერთად. აღმოაჩინეს შიდა ფიჭური საათის „ქანქარა“.

თვითრეგულირებადი საათის მექანიზმი

პროტეინის უჯრედში მუშაობის გამარტივებული დიაგრამა, რომლებიც არეგულირებენ ცირკადულ რიტმს ნობელის კომიტეტი

შემდეგი მთავარი მიზანი იყო იმის გაგება, თუ როგორ შეიძლება წარმოიქმნას და შენარჩუნდეს ეს ცირკადული რყევები. ჰოლმა და როზბაშმა ვარაუდობენ, რომ PER ცილა დღის ციკლის განმავლობაში ბლოკავს პერიოდის გენის აქტივობას. მათ სჯეროდათ, რომ ინჰიბიტორული უკუკავშირის მარყუჟის დახმარებით, PER ცილას შეუძლია პერიოდულად აღკვეთოს საკუთარი სინთეზი და ამით დაარეგულიროს მისი დონე უწყვეტი ციკლური რიტმით.

მხოლოდ რამდენიმე ელემენტი აკლდა ამ საინტერესო მოდელის აშენებას. პერიოდის გენის აქტივობის დასაბლოკად, ციტოპლაზმაში წარმოქმნილი PER ცილა უნდა მიაღწიოს უჯრედის ბირთვს, სადაც შეიცავს გენეტიკური მასალა. ჰოლისა და როზბაშის ექსპერიმენტებმა აჩვენა, რომ ეს ცილა რეალურად გროვდება ბირთვში ღამით. მაგრამ როგორ მიდის ის იქ? ამ კითხვას 1994 წელს უპასუხა მაიკლ იანგმა, რომელმაც აღმოაჩინა მეორე გასაღები "საათის გენი", რომელიც კოდირებს TIM პროტეინს, რომელიც აუცილებელია ნორმალური ცირკადული რიტმის შესანარჩუნებლად. მარტივ და ელეგანტურ ნაშრომში მან აჩვენა, რომ როდესაც TIM უკავშირდება PER-ს, ამ ორ ცილას შეუძლია შეაღწიოს უჯრედის ბირთვში, სადაც ისინი რეალურად ბლოკავს პერიოდის გენს, რათა დახუროს ინჰიბიტორული უკუკავშირის მარყუჟი.

ასეთი მარეგულირებელი მექანიზმი ხსნიდა, როგორ წარმოიქმნა უჯრედული ცილის დონის ეს რყევა, მაგრამ ყველა კითხვა არ გადაჭრა. მაგალითად, საჭირო იყო იმის დადგენა, თუ რა აკონტროლებს ყოველდღიური რყევების სიხშირეს. ამ პრობლემის გადასაჭრელად მაიკლ იანგმა გამოყო კიდევ ერთი გენი, რომელიც კოდირებს DBT პროტეინს; ის ანელებს PER ცილის დაგროვებას. ამრიგად, შესაძლებელი გახდა იმის გაგება, თუ როგორ რეგულირდება ეს რყევა, რათა რაც შეიძლება მჭიდროდ დაემთხვა 24-საათიან ციკლს.

დღევანდელი ლაურეატების მიერ გაკეთებული ეს აღმოჩენები საფუძვლად უდევს ბიოლოგიური საათის ფუნქციონირების ძირითად პრინციპებს. შემდგომში აღმოაჩინეს ამ მექანიზმის სხვა მოლეკულური კომპონენტები. ისინი ხსნიან მისი მუშაობის სტაბილურობას და მუშაობის პრინციპს. მაგალითად, ჰოლმა, როზებაშმა და იანგმა აღმოაჩინეს დამატებითი ცილები, რომლებიც საჭიროა პერიოდის გენის გასააქტიურებლად, ისევე როგორც მექანიზმი, რომლითაც დღის სინათლე ბიოლოგიურ საათს სინქრონიზებს.

ცირკადული რითმების გავლენა ადამიანის ცხოვრებაზე

ადამიანის ცირკადული რიტმის ნობელის კომიტეტი

ბიოლოგიური საათი ჩართულია ჩვენი რთული ფიზიოლოგიის მრავალ ასპექტში. ჩვენ ახლა ვიცით, რომ ყველა მრავალუჯრედული ორგანიზმი, მათ შორის ადამიანები, იყენებენ მსგავს მექანიზმებს ცირკადული რიტმების გასაკონტროლებლად. ჩვენი გენების დიდი ნაწილი რეგულირდება ბიოლოგიური საათის მიერ, ამიტომ გულდასმით მორგებული ცირკადული რიტმი ადაპტირებს ჩვენს ფიზიოლოგიას დღის სხვადასხვა ფაზებთან. დღევანდელი სამი ნობელის პრემიის ლაურეატის ძირითადი მუშაობის წყალობით, ცირკადული ბიოლოგია განვითარდა კვლევის უზარმაზარ და დინამიურ სფეროდ, რომელიც შეისწავლის ცირკადული რითმების გავლენას ჩვენს ჯანმრთელობასა და კეთილდღეობაზე. და ჩვენ კიდევ ერთი დადასტურება მივიღეთ, რომ მაინც ჯობია ღამით ძილი, თუნდაც უნამუსო „ბუ“ იყოთ. უფრო ჯანსაღია.

მითითება

ჯეფრი ჰოლიდაიბადა 1945 წელს ნიუ-იორკში, აშშ. დოქტორის ხარისხი მიიღო 1971 წელს ვაშინგტონის უნივერსიტეტში (სიეტლი, ვაშინგტონი). 1973 წლამდე იყო კალიფორნიის ტექნოლოგიური ინსტიტუტის პროფესორი (პასადენა, კალიფორნია). 1974 წლიდან მუშაობს Brandeis University-ში (Waltham, Massachusetts). 2002 წელს მან დაიწყო თანამშრომლობა მაინის უნივერსიტეტთან.

მაიკლ როზბაშიდაიბადა 1944 წელს კანზას სიტიში, აშშ. დოქტორის ხარისხი მიიღო მასაჩუსეტსის ტექნოლოგიის ინსტიტუტში (კემბრიჯი, მასაჩუსეტსი). მომდევნო სამი წლის განმავლობაში ის იყო შოტლანდიის ედინბურგის უნივერსიტეტის დოქტორანტი. 1974 წლიდან მუშაობს Brandeis University-ში (Waltham, Massachusetts).

მაიკლ იანგიდაიბადა 1949 წელს მაიამიში, აშშ. 1975 წელს დაასრულა დოქტორანტურა ტეხასის უნივერსიტეტში (ოსტინი, ტეხასი). 1977 წლამდე იყო სტენფორდის უნივერსიტეტის (პალო ალტო, კალიფორნია) პოსტდოქტორანტი. 1978 წელს შეუერთდა ნიუ-იორკში როკფელერის უნივერსიტეტის ფაკულტეტს.

მასალების თარგმნა შვედეთის სამეფო მეცნიერებათა აკადემიიდან.

ყოველწლიური ნობელის კვირეული სტოკჰოლმში ორშაბათს ფიზიოლოგიისა და მედიცინის პრიზიორების გამოცხადებით დაიწყო. ნობელის კომიტეტმა გამოაცხადა, რომ 2017 წლის პრემია მკვლევარებმა ჯეფრი ჰოლმა, მაიკლ როსბაშმა და მაიკლ იანგმა მიიღეს.

მოლეკულური მექანიზმების აღმოჩენა, რომლებიც აკონტროლებენ ცირკადულ რითმებს - სხვადასხვა ბიოლოგიური პროცესების ინტენსივობის ციკლური რყევები, რომლებიც დაკავშირებულია დღისა და ღამის ცვლილებასთან.

დედამიწაზე სიცოცხლე ადაპტირებულია პლანეტის ბრუნვაზე. დიდი ხანია დადგენილია, რომ ყველა ცოცხალ ორგანიზმს, მცენარეებიდან ადამიანებამდე, აქვს ბიოლოგიური საათი, რომელიც საშუალებას აძლევს ორგანიზმს მოერგოს გარემოში დღის განმავლობაში მომხდარ ცვლილებებს. პირველი დაკვირვებები ამ სფეროში ჩვენი ეპოქის დასაწყისში გაკეთდა, უფრო საფუძვლიანი კვლევა მე-18 საუკუნეში დაიწყო.

მე-20 საუკუნისთვის მცენარეებისა და ცხოველების ცირკადული რიტმები საკმაოდ სრულად იყო შესწავლილი, მაგრამ საიდუმლო რჩებოდა, თუ როგორ მუშაობდა "შიდა საათი". ეს საიდუმლო გაუმხილეს ამერიკელ გენეტიკოსებსა და ქრონობიოლოგებს ჰოლ, როსბაშსა და იანგს.

ბუზები კვლევის სანიმუშო ორგანიზმად იქცა. მკვლევართა ჯგუფმა მოახერხა მათში გენის აღმოჩენა, რომელიც აკონტროლებს ბიოლოგიურ რითმებს.

მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ ეს გენი აკოდირებს ცილას, რომელიც ღამით გროვდება უჯრედებში და ნადგურდება დღისით.

შემდგომში მათ დაადგინეს სხვა ელემენტები, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან „ფიჭური საათის“ თვითრეგულირებაზე და დაამტკიცეს, რომ ბიოლოგიური საათი ანალოგიურად მუშაობს სხვა მრავალუჯრედულ ორგანიზმებში, მათ შორის ადამიანებში.

შიდა საათი ადაპტირებს ჩვენს ფიზიოლოგიას დღის სრულიად განსხვავებულ დროს. მათზეა დამოკიდებული ჩვენი ქცევა, ძილი, მეტაბოლიზმი, სხეულის ტემპერატურა, ჰორმონების დონე. ჩვენი კეთილდღეობა უარესდება, როდესაც არსებობს შეუსაბამობა შიდა საათის მუშაობასა და გარემოს შორის. ამრიგად, სხეული რეაგირებს დროის ზონის მკვეთრ ცვლილებაზე უძილობის, დაღლილობისა და თავის ტკივილით. jet lag სინდრომი, jet lag, რამდენიმე ათეული წლის განმავლობაში შედის დაავადებათა საერთაშორისო კლასიფიკაციაში. ცხოვრების წესის შეუსაბამობა ორგანიზმის მიერ ნაკარნახევ რიტმებთან იწვევს მრავალი დაავადების განვითარების რისკს.

პირველი დოკუმენტირებული ექსპერიმენტები შიდა საათებზე მე-18 საუკუნეში ფრანგმა ასტრონომმა ჟან-ჟაკ დე მერანმა ჩაატარა. მან აღმოაჩინა, რომ მიმოზას ფოთლები სიბნელის დადგომასთან ერთად ცვივა და დილით ისევ სწორდება. როდესაც დე მერანმა გადაწყვიტა შეემოწმებინა, როგორ მოიქცეოდა მცენარე სინათლეზე წვდომის გარეშე, აღმოჩნდა, რომ მიმოზას ფოთლები სინათლის მიუხედავად ცვიოდა და ამოვიდა - ეს ფენომენი დაკავშირებული იყო დღის დროის ცვლილებასთან.

მოგვიანებით მეცნიერებმა აღმოაჩინეს, რომ სხვა ცოცხალ ორგანიზმებსაც აქვთ მსგავსი ფენომენები, რომლებიც არეგულირებენ სხეულს დღის განმავლობაში არსებული პირობების ცვლილებებზე.

მათ უწოდეს ცირკადული რითმები, სიტყვებიდან circa - "ირგვლივ" და კვდება - "დღე". 1970-იან წლებში ფიზიკოსი და მოლეკულური ბიოლოგი სეიმურ ბენცერი დაინტერესდა, შეიძლებოდა თუ არა გენი, რომელიც აკონტროლებს ცირკადულ რიტმს. მან ეს მოახერხა, გენს ეწოდა პერიოდი, მაგრამ კონტროლის მექანიზმი უცნობი დარჩა.

1984 წელს ჰოლმა, როიბახმა და იანგმა მოახერხეს მისი ამოცნობა.

მათ გამოყო საჭირო გენი და დაადგინეს, რომ ის პასუხისმგებელია მასთან დაკავშირებული ცილის (PER) დაგროვებაზე და განადგურებაზე უჯრედებში, დღის დროის მიხედვით.

მკვლევარების შემდეგი ამოცანა იყო იმის გაგება, თუ როგორ წარმოიქმნება და შენარჩუნებულია ცირკადული რყევები. ჰოლმა და როსბაშმა ვარაუდობენ, რომ ცილის დაგროვება ბლოკავს გენის მუშაობას, რითაც არეგულირებს ცილის შემცველობას უჯრედებში.

თუმცა, გენის მუშაობის დაბლოკვის მიზნით, ციტოპლაზმაში წარმოქმნილი ცილა უნდა მიაღწიოს უჯრედის ბირთვს, სადაც მდებარეობს გენეტიკური მასალა. გაირკვა, რომ PER აშენდება ბირთვში ღამით, მაგრამ როგორ მიდის იქ?

1994 წელს იანგმა აღმოაჩინა კიდევ ერთი, დროული გენი, რომელიც კოდირებს TIM პროტეინს, რომელიც აუცილებელია ნორმალური ცირკადული რითმისთვის.

მან აღმოაჩინა, რომ როდესაც TIM უკავშირდება PER-ს, მათ შეუძლიათ შეაღწიონ უჯრედის ბირთვში, სადაც ბლოკავენ პერიოდის გენის მოქმედებას უკუკავშირის დათრგუნვის გამო.

მაგრამ ზოგიერთი კითხვა კვლავ პასუხგაუცემელი დარჩა. მაგალითად, რა აკონტროლებდა ცირკადული რყევების სიხშირეს? მოგვიანებით იანგმა აღმოაჩინა კიდევ ერთი გენი, Doubletime, რომელიც პასუხისმგებელია DBT ცილის ფორმირებაზე, რამაც შეანელა PER ცილის დაგროვება. ყველა ამ აღმოჩენამ დაგვეხმარა იმის გაგებაში, თუ როგორ ადაპტირდება რყევები 24-საათიან ყოველდღიურ ციკლთან.

შემდგომ ჰოლმა, როიბასმა და იანგმა კიდევ რამდენიმე აღმოჩენა გააკეთეს, რომლებმაც შეავსეს და დახვეწეს წინა.

მაგალითად, მათ დაადგინეს მთელი რიგი ცილა, რომელიც საჭიროა პერიოდის გენის გასააქტიურებლად და ასევე აღმოაჩინეს მექანიზმი, რომლითაც შიდა საათი სინქრონიზდება სინათლესთან.

ამ სფეროში ნობელის პრემიის ყველაზე სავარაუდო კანდიდატები იყვნენ ვირუსოლოგი იუან ჩანგი და მისი ქმარი, ონკოლოგი პატრიკ მური, რომლებმაც აღმოაჩინეს ჰერპეს ვირუსი ტიპი 8, რომელიც დაკავშირებულია კაპოშის სარკომასთან; პროფესორი ლუის კანტლი, რომელმაც აღმოაჩინა ფოსფოინოზიტიდ-3-კინაზას ფერმენტების სასიგნალო გზები და შეისწავლა მათი როლი სიმსივნის ზრდაში; და პროფესორი კარლ ფრისტონი, რომელმაც დიდი წვლილი შეიტანა ტვინის ვიზუალიზაციის მონაცემების ანალიზში.

2016 წელს, იაპონური Yoshinori Ohsumi ჯილდოს მფლობელი ავტოფაგიის მექანიზმის აღმოჩენისთვის, უჯრედშიდა ნამსხვრევების დეგრადაციისა და დამუშავების პროცესისთვის.

2017 წელს ნობელის პრემია მედიცინაში სამ ამერიკელ მეცნიერს გადაეცა, რომლებმაც აღმოაჩინეს მოლეკულური მექანიზმები, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან ცირკადულ რიტმზე - ადამიანის ბიოლოგიურ საათზე. ეს მექანიზმები არეგულირებს ძილს და სიფხიზლეს, ჰორმონალური სისტემის ფუნქციონირებას, სხეულის ტემპერატურას და ადამიანის სხეულის სხვა პარამეტრებს, რომლებიც იცვლება დღის დროის მიხედვით. წაიკითხეთ მეტი მეცნიერთა აღმოჩენის შესახებ მასალაში RT.

ნობელის პრემიის ლაურეატი ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში Reuters Jonas Ekstromer

ორშაბათს, 2 ოქტომბერს, სტოკჰოლმში კაროლინსკის ინსტიტუტის ნობელის კომიტეტმა გამოაცხადა, რომ 2017 წლის ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში ამერიკელ მეცნიერებს მაიკლ იანგს, ჯეფრი ჰოლსა და მაიკლ როსბაშს გადაეცათ მოლეკულური მექანიზმების აღმოჩენისთვის, რომლებიც აკონტროლებენ ცირკადულ რიტმს. .

„მათ შეძლეს სხეულის ბიოლოგიურ საათში შეღწევა და აეხსნათ, როგორ მუშაობს იგი“, - თქვა კომიტეტმა.

ცირკადულ რიტმს უწოდებენ ორგანიზმში სხვადასხვა ფიზიოლოგიური და ბიოქიმიური პროცესების ციკლურ რყევებს, რომლებიც დაკავშირებულია დღისა და ღამის ცვლილებასთან. ადამიანის სხეულის თითქმის ყველა ორგანოში არის უჯრედები, რომლებსაც აქვთ ინდივიდუალური მოლეკულური საათის მექანიზმი და, შესაბამისად, ცირკადული რითმები ბიოლოგიური საათია.

კაროლინსკის ინსტიტუტის გამოქვეყნების თანახმად, იანგმა, ჰოლმა და როსბაშმა ხილის ბუზებში გამოყო გენი, რომელიც აკონტროლებს კონკრეტული ცილის გამოყოფას დღის დროის მიხედვით.

„ამგვარად, მეცნიერებმა შეძლეს დაედგინათ ცილოვანი ნაერთები, რომლებიც მონაწილეობენ ამ მექანიზმის მუშაობაში და გაეგოთ ამ ფენომენის დამოუკიდებელი მექანიკის მუშაობა თითოეული ცალკეული უჯრედის შიგნით. ჩვენ ახლა ვიცით, რომ ბიოლოგიური საათი იგივე პრინციპით მუშაობს სხვა მრავალუჯრედიანი ორგანიზმების, მათ შორის ადამიანების უჯრედებში“, - ნათქვამია პრიზის მიანიჭის კომიტეტის განცხადებაში.

• დროზოფილა ბუზი
• globallookpress.com
• imageბროკერი/ალფრედ შაუჰუბერი

ცოცხალ ორგანიზმებში ბიოლოგიური საათის არსებობა გასული საუკუნის ბოლოს დადგინდა. ისინი განლაგებულია ტვინის ჰიპოთალამუსის ეგრეთ წოდებულ სუპრაქიაზმურ ბირთვში. ბირთვი იღებს ინფორმაციას სინათლის დონის შესახებ ბადურის რეცეპტორებიდან და აგზავნის სიგნალს სხვა ორგანოებზე ნერვული იმპულსების და ჰორმონალური ცვლილებების გამოყენებით.

გარდა ამისა, ბირთვის ზოგიერთ უჯრედს, ისევე როგორც სხვა ორგანოების უჯრედებს, აქვს საკუთარი ბიოლოგიური საათი, რომლის მუშაობას უზრუნველყოფენ ცილები, რომელთა აქტივობა იცვლება დღის დროის მიხედვით. ამ ცილების აქტივობა განსაზღვრავს სხვა ცილოვანი ობლიგაციების სინთეზს, რომლებიც წარმოქმნიან ცალკეული უჯრედების და მთელი ორგანოების სასიცოცხლო აქტივობის ცირკადულ რიტმს. მაგალითად, ღამით კაშკაშა განათებით შენობაში ყოფნამ შეიძლება შეცვალოს ცირკადული რიტმი, გაააქტიუროს PER გენების ცილის სინთეზი, რომელიც ჩვეულებრივ იწყება დილით.

ასევე, ღვიძლი მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ძუძუმწოვრების ორგანიზმში ცირკადულ რიტმებში. მაგალითად, მღრღნელები, როგორიცაა თაგვები ან ვირთხები, ღამის ცხოველები არიან და ღამით ჭამენ. მაგრამ თუ საკვები ხელმისაწვდომი ხდება მხოლოდ დღის განმავლობაში, მათი ღვიძლის ცირკადული ციკლი იცვლება 12 საათის განმავლობაში.

ცხოვრების რიტმი

ცირკადული რითმები არის ყოველდღიური ცვლილებები სხეულის აქტივობაში. მათ შორისაა ძილისა და სიფხიზლის რეგულირება, ჰორმონის სეკრეცია, სხეულის ტემპერატურა და სხვა პარამეტრები, რომლებიც იცვლება ცირკადული რიტმის შესაბამისად, განმარტავს სომნოლოგი ალექსანდრე მელნიკოვი. მან აღნიშნა, რომ მკვლევარები ამ მიმართულებით რამდენიმე ათეული წელია ვითარდებიან.

„პირველ რიგში, უნდა აღინიშნოს, რომ ეს აღმოჩენა არც გუშინ არის და არც დღეს. ეს კვლევები ტარდება მრავალი ათწლეულის განმავლობაში - გასული საუკუნის 80-იანი წლებიდან დღემდე - და შესაძლებელი გახდა აღმოჩენილიყო ერთ-ერთი ღრმა მექანიზმი, რომელიც არეგულირებს ადამიანის სხეულისა და სხვა ცოცხალი არსებების ბუნებას. მექანიზმი, რომელიც მეცნიერებმა აღმოაჩინეს, ძალზე მნიშვნელოვანია სხეულის ყოველდღიურ რიტმზე ზემოქმედებისთვის“, - განაცხადა მელნიკოვმა.

• pixabay.com

ექსპერტის თქმით, ეს პროცესები ხდება არა მხოლოდ დღისა და ღამის ცვალებადობის გამო. პოლარული ღამის პირობებშიც კი, ცირკადული რიტმები აგრძელებს მოქმედებას.

„ეს ფაქტორები ძალიან მნიშვნელოვანია, მაგრამ ძალიან ხშირად აწუხებს ადამიანებში. ეს პროცესები რეგულირდება გენის დონეზე, რაც დაადასტურეს პრიზიორებმა. დღესდღეობით ადამიანები ხშირად იცვლებიან დროის ზონებს და ექვემდებარებიან სხვადასხვა სტრესს, რომელიც დაკავშირებულია ცირკადული რიტმის უეცარ ცვლილებებთან. თანამედროვე ცხოვრების ინტენსიურ რიტმს შეუძლია გავლენა მოახდინოს სხეულის სწორ ადაპტაციაზე და შესაძლებლობებზე, ”- დაასკვნა მელნიკოვმა. ის დარწმუნებულია, რომ იანგის, ჰოლისა და როსბაშის შესწავლა იძლევა ადამიანის სხეულის რიტმებზე ზემოქმედების ახალი მექანიზმების შემუშავების შესაძლებლობას.

ჯილდოს ისტორია

ჯილდოს დამფუძნებელმა, ალფრედ ნობელმა ანდერძით, ლაურეატის შერჩევა ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში ანდო 1810 წელს დაარსებულ სტოკჰოლმში კაროლინსკის ინსტიტუტს და მსოფლიოში ერთ-ერთ წამყვან საგანმანათლებლო და სამეცნიერო სამედიცინო ცენტრს. უნივერსიტეტის ნობელის კომიტეტი შედგება ხუთი მუდმივი წევრისაგან, რომლებსაც, თავის მხრივ, აქვთ უფლება მოიწვიონ ექსპერტები კონსულტაციებისთვის. ჯილდოს ნომინანტთა სიაში წელს 361 სახელი იყო.

ნობელის პრემია მედიცინაში 107-ჯერ მიენიჭა 211 მეცნიერს. მისი პირველი ლაურეატი იყო 1901 წელს გერმანელი ექიმი ემილ ადოლფ ფონ ბერინგი, რომელმაც შეიმუშავა დიფტერიის საწინააღმდეგო იმუნიზაციის მეთოდი. კაროლინსკის ინსტიტუტის კომიტეტი მიიჩნევს ყველაზე მნიშვნელოვან ჯილდოს 1945 წელს, რომელიც გადაეცა ბრიტანელ მეცნიერებს ფლემინგს, ჩეინს და ფლორის პენიცილინის აღმოჩენისთვის. ზოგიერთი ჯილდო დროთა განმავლობაში მოძველდა, მაგალითად, ჯილდო, რომელიც მიენიჭა 1949 წელს ლობოტომიის მეთოდის შემუშავებისთვის.

2017 წელს პრიზი 8 მილიონი SEK-დან 9 მილიონამდე გაიზარდა (დაახლოებით $1,12 მილიონი).

დაჯილდოების ცერემონია ტრადიციულად 10 დეკემბერს, ალფრედ ნობელის გარდაცვალების დღეს გაიმართება. სტოკჰოლმში გაიცემა პრიზები ფიზიოლოგიისა და მედიცინის, ფიზიკის, ქიმიისა და ლიტერატურის დარგებში. მშვიდობის პრემია, ნობელის ანდერძის მიხედვით, იმავე დღეს ოსლოში გაიცემა.

გამოიწერეთ ჩვენთან

ნობელის კომიტეტმა დღეს 2017 წლის ფიზიოლოგიისა და მედიცინის პრემიის გამარჯვებულები გამოავლინა. წელს ჯილდო კვლავ გაემგზავრება აშშ-ში, სადაც ჯილდოს იზიარებენ მაიკლ იანგი ნიუ-იორკში როკფელერის უნივერსიტეტიდან, მაიკლ როსბაშმა ბრანდეისის უნივერსიტეტიდან და ჯეფრი ჰოლმა მაინის უნივერსიტეტიდან. ნობელის კომიტეტის გადაწყვეტილებით, ეს მკვლევარები დაჯილდოვდნენ "მოლეკულური მექანიზმების აღმოჩენისთვის, რომლებიც აკონტროლებენ ცირკადულ რიტმს".

უნდა ითქვას, რომ ნობელის პრემიის მთელი 117-წლიანი ისტორიის განმავლობაში, ეს არის ალბათ პირველი პრემია ძილი-ღვიძილის ციკლის შესწავლისთვის, ისევე როგორც ზოგადად ძილთან დაკავშირებული ყველაფრისთვის. ცნობილმა სომნოლოგი ნატანიელ კლეიტმანმა ჯილდო არ მიიღო, ხოლო ევგენი აზერინსკიმ, რომელმაც ყველაზე გამორჩეული აღმოჩენა გააკეთა ამ სფეროში, რომელმაც აღმოაჩინა REM ძილი (REM - თვალის სწრაფი მოძრაობა, სწრაფი ძილის ფაზა), ზოგადად მიიღო მხოლოდ დოქტორის ხარისხი მისი მიღწევისთვის. . გასაკვირი არ არის, რომ მრავალ პროგნოზში (მათზე ვისაუბრებთ ჩვენს ჩანაწერში) იყო რაიმე სახელები და რაიმე კვლევის თემა, მაგრამ არა ის, ვინც მიიპყრო ნობელის კომიტეტის ყურადღება.

რისთვის იყო ჯილდო?

მაშ, რა არის ცირკადული რიტმები და კონკრეტულად რა აღმოაჩინეს ლაურეატებმა, რომლებიც, ნობელის კომიტეტის მდივნის თქმით, პრემიის ამბავს მიესალმნენ სიტყვებით „მეხუმრები?“.

ჯეფრი ჰოლი, მაიკლ როსბაში, მაიკლ იანგი

დაახლოებით დღიურილათინურიდან ითარგმნება როგორც "დღის გარშემო". მოხდა ისე, რომ ჩვენ ვცხოვრობთ პლანეტა დედამიწაზე, სადაც დღე ღამეს ენაცვლება. და დღისა და ღამის სხვადასხვა პირობებთან ადაპტაციის დროს ორგანიზმებმა შეიმუშავეს შინაგანი ბიოლოგიური საათი - ორგანიზმის ბიოქიმიური და ფიზიოლოგიური აქტივობის რიტმები. მხოლოდ 1980-იან წლებში იყო შესაძლებელი იმის ჩვენება, რომ ამ რიტმებს ჰქონდათ ექსკლუზიურად შინაგანი ბუნება სოკოების ორბიტაზე გაგზავნით. ნეიროსპორა კრასა. შემდეგ გაირკვა, რომ ცირკადული რიტმები არ არის დამოკიდებული გარე შუქზე ან სხვა გეოფიზიკურ სიგნალებზე.

ცირკადული რითმების გენეტიკური მექანიზმი აღმოაჩინეს 1960-1970-იან წლებში სეიმურ ბენცერმა და რონალდ კონოპკამ, რომლებიც სწავლობდნენ ხილის ბუზების მუტანტურ ხაზებს სხვადასხვა ცირკადული რითმებით: ველური ტიპის ბუზებში ცირკადული რიტმის რყევებს ჰქონდათ 24 საათის პერიოდი, ზოგიერთში. მუტანტები - 19 საათი, სხვებში - 29 საათი, მესამეს კი საერთოდ არ ჰქონდა რიტმი. აღმოჩნდა, რომ რიტმს გენი არეგულირებს PER - პერიოდი. შემდეგი ნაბიჯი, რომელიც დაეხმარა იმის გაგებას, თუ როგორ იქმნება და შენარჩუნებულია ცირკადული რიტმის ასეთი რყევები, გადადგა ამჟამინდელი ლაურეატებმა.

თვითრეგულირებადი საათის მექანიზმი

ჯეფრი ჰოლმა და მაიკლ როსბაშმა ვარაუდობენ, რომ გენი დაშიფრულია პერიოდი PER ცილა ბლოკავს საკუთარი გენის მუშაობას და ასეთი უკუკავშირის მარყუჟი საშუალებას აძლევს ცილას თავიდან აიცილოს საკუთარი სინთეზი და ციკლურად, განუწყვეტლივ დაარეგულიროს მისი დონე უჯრედებში.

სურათზე ნაჩვენებია მოვლენების თანმიმდევრობა რყევების 24 საათის განმავლობაში. როდესაც გენი აქტიურია, წარმოიქმნება PER mRNA. ის გამოდის ბირთვიდან ციტოპლაზმაში, ხდება შაბლონი PER ცილის წარმოებისთვის. PER ცილა გროვდება უჯრედის ბირთვში, როდესაც პერიოდის გენის აქტივობა იბლოკება. ეს ხურავს უკუკავშირის ციკლს.

მოდელი ძალიან მიმზიდველი იყო, მაგრამ თავსატეხის რამდენიმე ნაწილი აკლდა სურათის დასასრულებლად. გენის აქტივობის დასაბლოკად ცილა უნდა მოხვდეს უჯრედის ბირთვში, სადაც ინახება გენეტიკური მასალა. ჯეფრი ჰოლმა და მაიკლ როსბაშმა აჩვენეს, რომ PER ცილა გროვდება ღამით ბირთვში, მაგრამ ვერ გაიგეს, როგორ მოახერხა იქ მისვლა. 1994 წელს მაიკლ იანგმა აღმოაჩინა მეორე ცირკადული რიტმის გენი, მარადიული(ინგლისური "timeless"). ის კოდირებს TIM პროტეინს, რომელიც აუცილებელია ჩვენი შიდა საათის სწორად ფუნქციონირებისთვის. თავის ელეგანტურ ექსპერიმენტში იანგმა აჩვენა, რომ მხოლოდ ერთმანეთთან შეერთებით, TIM და PER დაწყვილებულნი შედიან უჯრედის ბირთვში, სადაც ისინი ბლოკავენ გენს. პერიოდი.

ცირკადული რითმების მოლეკულური კომპონენტების გამარტივებული ილუსტრაცია

ამ უკუკავშირის მექანიზმმა ახსნა რხევების გაჩენის მიზეზი, მაგრამ გაუგებარია რა აკონტროლებს მათ სიხშირეს. მაიკლ იანგმა სხვა გენი აღმოაჩინა ორმაგი დრო. ის შეიცავს DBT პროტეინს, რომელსაც შეუძლია შეაფერხოს PER ცილის დაგროვება. ასე ხდება რყევების „გამართვა“ ისე, რომ ისინი ემთხვევა ყოველდღიურ ციკლს. ამ აღმოჩენებმა რევოლუცია მოახდინა ჩვენს გაგებაში ადამიანის ბიოლოგიური საათის ძირითადი მექანიზმების შესახებ. მომდევნო წლების განმავლობაში აღმოაჩინეს სხვა ცილები, რომლებიც გავლენას ახდენენ ამ მექანიზმზე და ინარჩუნებენ მის სტაბილურ მუშაობას.

მაგალითად, წლევანდელმა ლაურეატებმა აღმოაჩინეს დამატებითი ცილები, რომლებიც ქმნიან გენს პერიოდისამუშაო და პროტეინები, რომელთა დახმარებით სინათლე ახდენს ბიოლოგიური საათის სინქრონიზაციას (ან იწვევს ჟეტლაგს დროის სარტყლების მკვეთრი ცვლილების შემთხვევაში).

ჯილდოს შესახებ

შეგახსენებთ, რომ ნობელის პრემია ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში (აღსანიშნავია, რომ თავდაპირველ სახელში „და“ წინადადების „ან“ ბგერების ნაცვლად) არის ერთ-ერთი ხუთი პრემია, რომელიც განსაზღვრულია ალფრედ ნობელის ანდერძით 1895 წელს და, თუ თქვენ მიჰყვებით დოკუმენტის ასოს, ყოველწლიურად უნდა დაჯილდოვდეთ "ფიზიოლოგიის ან მედიცინის სფეროში აღმოჩენის ან გამოგონებისთვის", რომელიც გაკეთდა წინა წელს და მოიტანა კაცობრიობისთვის მაქსიმალური სარგებელი. თუმცა „შარშანდელი პრინციპი“ არ იქნა დაცული, როგორც ჩანს, თითქმის არასოდეს.

ახლა პრემია ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში ტრადიციულად ენიჭება ნობელის კვირეულის დასაწყისში, ოქტომბრის პირველ ორშაბათს. იგი პირველად მიენიჭა 1901 წელს დიფტერიის შრატის თერაპიის შემუშავებისთვის. მთლიანობაში, პრემია ისტორიის მანძილზე 108-ჯერ იყო დაჯილდოვებული, ცხრა შემთხვევაში: 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 და 1942 წლებში პრემია არ დაჯილდოვდა.

1901 წლიდან 2017 წლამდე პრიზი 214 მეცნიერს გადაეცა, რომელთაგან ათეული ქალია. აქამდე არ ყოფილა შემთხვევა, რომ ვინმეს მედიცინაში პრემია ორჯერ მიეღო, თუმცა იყო შემთხვევები, როცა უკვე მოქმედი ლაურეატი (მაგალითად, ჩვენი) იყო წარდგენილი. 2017 წლის ჯილდოს გამოკლებით, ლაურეატის საშუალო ასაკი 58 წელი იყო. ყველაზე ახალგაზრდა ნობელის პრემიის ლაურეატი ფიზიოლოგიისა და მედიცინის დარგში იყო 1923 წლის ლაურეატი ფრედერიკ ბანტინგი (პრემია ინსულინის აღმოჩენისთვის, 32 წლის), ყველაზე უფროსი იყო 1966 წლის ლაურეატი პეიტონ როუზი (პრემია ონკოგენური ვირუსების აღმოჩენისთვის, ასაკი 87 წელი). .

პირველი ნობელის პრემია 2017 წელს, რომელიც ტრადიციულად ენიჭება ფიზიოლოგიისა და მედიცინის სფეროში მიღწეულ მიღწევებს, ამერიკელ მეცნიერებს გადაეცათ მოლეკულური მექანიზმის აღმოჩენისთვის, რომელიც ყველა ცოცხალ არსებას აძლევს საკუთარ „ბიოლოგიურ საათს“. ეს ის შემთხვევაა, როდესაც სიტყვასიტყვით ყველას შეუძლია განსაჯოს სამეცნიერო მიღწევების მნიშვნელობა, რომელიც აღინიშნება ყველაზე პრესტიჟული ჯილდოთი: არ არსებობს ადამიანი, რომელიც არ იცნობს ძილისა და სიფხიზლის რიტმების ცვლილებას. წაიკითხეთ იმის შესახებ, თუ როგორ არის მოწყობილი ეს საათები და როგორ მოვახერხეთ მათი მექანიზმის გარკვევა ჩვენს მასალაში.

გასულ წელს, ნობელის პრემიის კომიტეტმა ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში გააკვირვა საზოგადოება - CRISPR/Cas-ის და ონკოიმუნოლოგიისადმი გაზრდილი ინტერესის ფონზე, ჯილდოს ღრმა ფუნდამენტური მუშაობისთვის, რომელიც შესრულებულია კლასიკური გენეტიკური მეთოდებით მცხობელ საფუარზე. ამჯერად კომიტეტმა კვლავ არ მიჰყვა მოდას და აღნიშნა ფუნდამენტური სამუშაო, რომელიც გაკეთდა კიდევ უფრო კლასიკურ გენეტიკურ ობიექტზე - დროზოფილაზე. პრიზის მფლობელებმა ჯეფრი ჰოლმა, მაიკლ როსბაშმა და მაიკლ იანგმა ბუზებთან მუშაობისას აღწერეს მოლეკულური მექანიზმი, რომელიც ეფუძნება ცირკადულ რითმებს, ბიოლოგიური არსებების ერთ-ერთ ყველაზე მნიშვნელოვან ადაპტაციას პლანეტაზე დედამიწაზე.

რა არის ბიოლოგიური საათი?

ცირკადული რითმები არის ცირკადული, ანუ ბიოლოგიური საათის შედეგი. ბიოლოგიური საათი არის არა მეტაფორა, არამედ ცილებისა და გენების ჯაჭვი, რომელიც დახურულია უარყოფითი უკუკავშირის პრინციპით და ახდენს ყოველდღიურ რყევებს დაახლოებით 24 საათის ციკლით - დედამიწის დღის ხანგრძლივობის შესაბამისად. ეს ჯაჭვი საკმაოდ კონსერვატიულია ცხოველებში და საათის პრინციპი ერთი და იგივეა ყველა ცოცხალ ორგანიზმში – რომელსაც აქვს ისინი. ამჟამად, საიმედოდ არის ცნობილი ცხოველებში, მცენარეებში, სოკოებსა და ციანობაქტერიებში შიდა ოსცილატორის არსებობის შესახებ, თუმცა ბიოქიმიურ პარამეტრებში გარკვეული რიტმული რყევები გვხვდება სხვა ბაქტერიებშიც. მაგალითად, ცირკადული რითმების არსებობა ვარაუდობენ ბაქტერიებში, რომლებიც ქმნიან ადამიანის ნაწლავის მიკრობიომს - ისინი რეგულირდება, როგორც ჩანს, მასპინძელი მეტაბოლიტების მიერ.

ხმელეთის ორგანიზმების აბსოლუტურ უმრავლესობაში ბიოლოგიური საათი რეგულირდება სინათლით - ასე გვაიძულებენ ღამით ვიძინოთ, ხოლო დღის განმავლობაში ვიფხიზლოთ და ვჭამოთ. როდესაც იცვლება სინათლის რეჟიმი (მაგალითად, ტრანსატლანტიკური ფრენის შედეგად), ისინი ეგუებიან ახალ რეჟიმს. თანამედროვე ადამიანში, რომელიც ცხოვრობს მთელი საათის განმავლობაში ხელოვნური განათების პირობებში, ცირკადული რითმები ხშირად ირღვევა. აშშ-ს ტოქსიკოლოგიის ეროვნული პროგრამის ექსპერტების აზრით, სამუშაო საათების გადატანა საღამოს და ღამის საათებში არის ადამიანებისთვის ჯანმრთელობის სერიოზული რისკი. ცირკადული რითმების დარღვევასთან დაკავშირებულ დარღვევებს შორისაა ძილისა და კვების დარღვევა, დეპრესია, იმუნიტეტის დაქვეითება, გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების განვითარების გაზრდილი ალბათობა, კიბო, სიმსუქნე და დიაბეტი.

ადამიანის ყოველდღიური ციკლი: სიფხიზლის ფაზა იწყება გამთენიისას, როდესაც სხეული გამოყოფს ჰორმონ კორტიზოლს. ამის შედეგია არტერიული წნევის მომატება და ყურადღების მაღალი კონცენტრაცია. მოძრაობისა და რეაქციის დროის საუკეთესო კოორდინაცია შეინიშნება დღის განმავლობაში. საღამოს, სხეულის ტემპერატურისა და წნევის უმნიშვნელო მატებაა. ძილის ფაზაზე გადასვლა რეგულირდება ჰორმონის მელატონინის გამოყოფით, რაც გამოწვეულია სინათლის ბუნებრივი დაქვეითებით. შუაღამის შემდეგ, ჩვეულებრივ, ძილის ყველაზე ღრმა ეტაპი იწყება. ღამის განმავლობაში სხეულის ტემპერატურა იკლებს და დილით აღწევს მინიმალურ მნიშვნელობას.

განვიხილოთ უფრო დეტალურად ბიოლოგიური საათის სტრუქტურა ძუძუმწოვრებში. უმაღლესი ბრძანების ცენტრი, ანუ „სამაგისტრო საათი“ მდებარეობს ჰიპოთალამუსის სუპრაქიაზმურ ბირთვში. ინფორმაცია განათების შესახებ იქ მოდის თვალების საშუალებით - ბადურა შეიცავს სპეციალურ უჯრედებს, რომლებიც უშუალოდ ურთიერთობენ სუპრაქიაზმურ ბირთვთან. ამ ბირთვის ნეირონები აძლევენ ბრძანებებს ტვინის დანარჩენ ნაწილს, მაგალითად, არეგულირებენ "ძილის ჰორმონის" მელატონინის გამომუშავებას ფიჭვის ჯირკვალში. ერთიანი ბრძანების ცენტრის არსებობის მიუხედავად, სხეულის ყველა უჯრედში არის საათი. "მასტერ საათი" არის ის, რაც საჭიროა პერიფერიული საათის სინქრონიზაციისთვის ან ხელახალი კონფიგურაციისთვის.

ცხოველების სადღეღამისო ციკლის სქემატური დიაგრამა (მარცხნივ) შედგება ძილისა და სიფხიზლის ფაზებისგან, რომლებიც ემთხვევა კვების ფაზას. მარჯვნივ ნაჩვენებია, თუ როგორ ხდება ეს ციკლი მოლეკულურ დონეზე - საათის გენების საპირისპირო უარყოფითი რეგულირებით.

Takahashi JS / Nat Rev Genet. 2017 წელი

საათის საკვანძო მექანიზმებია CLOCK და BMAL1 ტრანსკრიფციის აქტივატორები და PER რეპრესორები ( პერიოდი) და CRY (დან კრიპტოქრომი). CLOCK-BMAL1 წყვილი ააქტიურებს გენების ექსპრესიას, რომლებიც აკოდირებენ PER (მათგან სამი ადამიანში) და CRY (აქედან ორი ადამიანში). ეს ხდება დღის განმავლობაში და შეესაბამება სხეულის სიფხიზლის მდგომარეობას. საღამოს უჯრედში გროვდება PER და CRY ცილები, რომლებიც შედიან ბირთვში და თრგუნავენ საკუთარი გენების აქტივობას, ერევიან აქტივატორებში. ამ ცილების სიცოცხლე ხანმოკლეა, ამიტომ მათი კონცენტრაცია სწრაფად იკლებს და დილით CLOCK-BMAL1 კვლავ შეძლებს გაააქტიუროს PER და CRY ტრანსკრიფცია. ასე რომ, ციკლი მეორდება.

CLOCK-BMAL1 წყვილი არეგულირებს არა მხოლოდ PER და CRY წყვილების გამოხატვას. მათ სამიზნეებს შორის არის ასევე რამდენიმე ცილა, რომელიც თრგუნავს თავად CLOCK-ისა და BMAL1-ის აქტივობას, ასევე სამი ტრანსკრიფციის ფაქტორი, რომლებიც აკონტროლებენ ბევრ სხვა გენს, რომლებიც უშუალოდ არ არის დაკავშირებული საათის მუშაობასთან. მარეგულირებელი ცილების კონცენტრაციის რიტმული რყევები იწვევს იმ ფაქტს, რომ ძუძუმწოვრების გენების 5-დან 20 პროცენტამდე ექვემდებარება ყოველდღიურ რეგულირებას.

და აი ბუზები?

თითქმის ყველა ნახსენები გენი და მთლიანობაში მთელი მექანიზმი აღწერილი იყო ხილის ბუზის მაგალითით - ამერიკელმა მეცნიერებმა, მათ შორის ნობელის პრემიის ამჟამინდელმა ლაურეატებმა: ჯეფრი ჰოლმა, მაიკლ როსბაშმა და მაიკლ იანგმა, გააკეთეს ეს.

დროზოფილას ცხოვრება, ლეკვიდან გამოჩეკვის ეტაპიდან დაწყებული, მკაცრად რეგულირდება ბიოლოგიური საათით. ბუზები დაფრინავენ, იკვებებიან და წყვილდებიან მხოლოდ დღისით, ღამით კი „იძინებენ“. გარდა ამისა, მე-20 საუკუნის პირველ ნახევარში დროზოფილა იყო გენეტიკოსების მთავარი მოდელის ობიექტი, ამიტომ მე-20 საუკუნის მეორე ნახევრისთვის მეცნიერებმა დააგროვეს საკმარისი ინსტრუმენტები ბუზის გენების შესასწავლად.

პირველი მუტაციები გენებში, რომლებიც დაკავშირებულია ცირკადულ რიტმებთან, აღწერილი იყო 1971 წელს რონალდ კონოპკასა და სეიმურ ბენცერის ნაშრომში, რომლებიც მუშაობდნენ კალიფორნიის ტექნოლოგიურ ინსტიტუტში. შემთხვევითი მუტაგენეზის საშუალებით მკვლევარებმა მოახერხეს ბუზების სამი ხაზის მიღება ცირკადული ციკლის დარღვევით: ზოგიერთი ბუზისთვის დღეში 28 საათი იყო (მუტაცია). თითო ლ), სხვებისთვის - 19 ( თითო სდა მესამე ჯგუფის ბუზებს საერთოდ არ ჰქონდათ ქცევის პერიოდულობა ( 0-ზე). სამივე მუტაცია მოხვდა დნმ-ის იმავე რეგიონში, რომელსაც ავტორებმა უწოდეს პერიოდი.

80-იანი წლების შუა ხანებში გენ. პერიოდიდამოუკიდებლად იყო იზოლირებული და აღწერილი ორ ლაბორატორიაში - მაიკლ იანგის ლაბორატორიაში როკფელერის უნივერსიტეტში და ბრანდეისის უნივერსიტეტში, სადაც როსბაში და ჰოლი მუშაობდნენ. სამომავლოდ სამივემ არ დაკარგა ინტერესი ამ თემის მიმართ, ავსებდა ერთმანეთის კვლევას. მეცნიერებმა დაადგინეს, რომ გენის ნორმალური ასლის შეყვანა "არითმული" ბუზების ტვინში მუტაციით. 0-ზეაღადგენს მათ ცირკადულ რიტმს. შემდგომმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ამ გენის ასლების ზრდა ამცირებს ყოველდღიურ ციკლს, ხოლო მუტაციები, რომლებიც იწვევს PER ცილის აქტივობის შემცირებას, ახანგრძლივებს მას.

90-იანი წლების დასაწყისში იანგის თანამშრომლებმა მიიღეს ბუზები მუტაციით მარადიული (ტიმ). TIM ცილა იდენტიფიცირებულია, როგორც PER პარტნიორი დროზოფილას ცირკადული რითმების რეგულირებაში. უნდა განვმარტოთ, რომ ეს ცილა ძუძუმწოვრებში არ მოქმედებს - მის ფუნქციას ზემოხსენებული CRY ასრულებს. PER-TIM წყვილი ბუზებში ასრულებს იგივე ფუნქციას, როგორც PER-CRY წყვილი ადამიანებში - ძირითადად თრგუნავს საკუთარ ტრანსკრიფციას. არითმიული მუტანტების ანალიზის გაგრძელებით, ჰოლმა და როსბაშმა აღმოაჩინეს გენები საათიდა ციკლი- ეს უკანასკნელი არის BMAL1 ფაქტორის თაგვის ანალოგი და CLOCK პროტეინთან ერთად ააქტიურებს გენის ექსპრესიას. თითოდა ტიმ. კვლევის შედეგებზე დაყრდნობით, ჰოლმა და როსბაშმა შემოგვთავაზეს შებრუნებული უარყოფითი რეგულირების მოდელი, რომელიც ამჟამად მიღებულია.

გარდა ძირითადი ცილებისა, რომლებიც მონაწილეობენ ცირკადული რიტმის ფორმირებაში, იანგის ლაბორატორიაში აღმოაჩინეს საათის "დახვეწილი დარეგულირების" გენი - ორმაგი დრო(dbt), რომლის პროდუქტიც არეგულირებს PER და TIM-ის საქმიანობას.

ცალკე, აღსანიშნავია CRY ცილის აღმოჩენა, რომელიც ანაცვლებს TIM-ს ძუძუმწოვრებში. დროზოფილას ეს ცილა აქვს და ის კონკრეტულად ბუზებზე იყო აღწერილი. აღმოჩნდა, რომ თუ ბუზები დაბნელებამდე ანათებდნენ კაშკაშა შუქით, მათი ცირკადული ციკლი ოდნავ შეიცვალა (როგორც ჩანს, ეს ადამიანებშიც მუშაობს). ჰოლმა და როსბაშის გუნდმა დაადგინა, რომ TIM ცილა არის ფოტომგრძნობიარე და სწრაფად ნადგურდება სინათლის მოკლე პულსითაც კი. ფენომენის ახსნის ძიებაში მეცნიერებმა მუტაცია აღმოაჩინეს ტირილი პატარავ, რამაც გააუქმა განათების ეფექტი. ბუზის ტირილის გენის დეტალური შესწავლა (საიდან კრიპტოქრომი) აჩვენა, რომ ძალიან ჰგავს იმ დროისთვის უკვე ცნობილ მცენარეთა ცირკადულ ფოტორეცეპტორებს. აღმოჩნდა, რომ CRY ცილა აღიქვამს სინათლეს, უკავშირდება TIM-ს და ხელს უწყობს ამ უკანასკნელის განადგურებას, რითაც ახანგრძლივებს „ფხიზლის“ ფაზას. ძუძუმწოვრებში, როგორც ჩანს, CRY ფუნქციონირებს როგორც TIM და არ არის ფოტორეცეპტორი, მაგრამ თაგვებში CRY-ის გამორთვა, ისევე როგორც ბუზებში, იწვევს ძილ-ღვიძილის ციკლის ფაზურ ცვლას.