Expressivität: nicht die gleiche Manifestation eines Merkmals bei Personen, die dieses Merkmal aufweisen; der Grad der phänotypischen Manifestation der Mutation. Ein Beispiel ist die Manifestation der Lobe-Mutation, die die Augen bei Drosophila verändert. Die Mutation ist dominant, aber wenn wir heterozygote Individuen vergleichen, dann ist ihre Manifestation trotz des gleichen Genotyps sehr unterschiedlich - vom völligen Fehlen von Augen bis hin zu fast wildtypischen großen Augen. Dazwischen gibt es Individuen mit allen möglichen Augenvariationen. Dies ist ein Fall von variabler Expressivität. Im einfachsten Fall kann man von einer starken und schwachen Ausprägung eines Merkmals sprechen, wenn das für dieses Merkmal kodierende Allel penetrant ist. Penetranz ist ein qualitatives Merkmal, das nur die Manifestation oder Nicht-Manifestation eines Merkmals berücksichtigt. Die Expressivität berücksichtigt die quantitative Seite der Manifestation des Merkmals, wenn es sich manifestiert hat.

Die Expressivität spiegelt die Art und Schwere der Symptome sowie das Alter des Ausbruchs der Krankheit wider. Ein klares Beispiel für eine solche Variabilität ist MEN Typ I.

Patienten aus derselben Familie mit derselben Mutation können eine Hyperplasie oder Neoplasie eines oder aller endokrinen Gewebe aufweisen, einschließlich der Bauchspeicheldrüse, der Nebenschilddrüse, der Hypophyse und des Fettgewebes. Dementsprechend vielfältig ist das Krankheitsbild: Bei Patienten aus der gleichen Familie können Magengeschwüre, Hypoglykämie, Urolithiasis oder Hypophysentumoren nachgewiesen werden.

Manchmal sind bei dominanten Erkrankungen, die durch die Bildung von Tumoren gekennzeichnet sind, Unterschiede in der Expressivität auf zusätzliche Mutationen in Tumorsuppressorgenen zurückzuführen.

Krankheiten wie die Huntington-Krankheit und die polyzystische Nierenerkrankung manifestieren sich in verschiedenen Altersstufen, oft nur bei Erwachsenen, obwohl das mutierte Gen bei Patienten von Geburt an vorhanden ist. Es ist nicht ganz klar, ob die Variabilität im Alter des Krankheitsbeginns als Ergebnis einer variablen Expressivität angesehen werden sollte. Einerseits ist zum Nachweis einer unvollständigen Penetranz eine vollständige Untersuchung der Familienmitglieder und lebenslange Beobachtung notwendig. Andererseits kann das Fehlen einer Expression als minimale Expression des Gens angesehen werden.

Wenn ein an einer dominanten Krankheit leidender Mensch wissen möchte, wie schwer die Krankheit bei seinem Kind sein wird, das eine Mutation geerbt hat, stellt er die Frage nach der Expressivität. Mit Hilfe der Gendiagnostik ist es möglich, eine Mutation zu identifizieren, die sich nicht einmal manifestiert, aber es ist unmöglich, das Ausmaß der Ausprägung einer Mutation in einer bestimmten Familie vorherzusagen.

Variable Expressivität bis hin zum völligen Fehlen der Genexpression kann folgende Ursachen haben:

Der Einfluss von Genen, die sich am selben oder an anderen Loci befinden;

Der Einfluss externer und zufälliger Faktoren.

Beispielsweise hängt der Schweregrad einer hereditären Ovalozytose, die durch einen Defekt im Alpha-Spektrin verursacht wird, vom Grad der Genexpression ab. Bei Heterozygoten begünstigt eine geringe Expression des mutierten Allels die Krankheit, während das homologe Allel (trans-Allel) sie verschlimmert.

Bei zystischer Fibrose hängt der Schweregrad der R117H-Mutation (Substitution von Arginin zu Histidin an Position 117 des Membranleitfähigkeitsregulatorproteins) von der cis-Aktion des Polymorphismus an der Spleißstelle ab, die die Konzentration normaler mRNA bestimmt.

Gene, die an anderen Loci lokalisiert sind, beeinflussen auch die Manifestation der Mutation. Somit hängt die Schwere der Sichelzellenanämie vom Genotyp des Locus der Globin-Alpha-Kette ab, und monogene Hyperlipoproteinämien hängen vom Genotyp mehrerer Loci ab.

Ein Gen, das im Genotyp in der für die Manifestation notwendigen Menge vorhanden ist (1 Allel für dominante Merkmale und 2 Allele für rezessive Merkmale), kann sich in unterschiedlichem Ausmaß als Merkmal in verschiedenen Organismen manifestieren (Expressivität) oder überhaupt nicht manifestieren (Penetranz). ).

Veränderungsvariabilität (Einwirkung von Umweltbedingungen)

Kombinative Variabilität (Einfluss anderer Gene des Genotyps).

Ausdruckskraft- der Grad der phänotypischen Manifestation des Allels. Zum Beispiel haben Allele der Blutgruppe AB0 beim Menschen eine konstante Expressivität (erscheinen immer bei 100%), und Allele, die die Augenfarbe bestimmen, haben eine variable Expressivität. Eine rezessive Mutation, die die Anzahl der Augenfacetten bei Drosophila reduziert, reduziert die Anzahl der Facetten bei verschiedenen Individuen unterschiedlich, bis hin zu ihrer vollständigen Abwesenheit.

Die Expressivität spiegelt die Art und Schwere der Symptome sowie das Alter des Ausbruchs der Krankheit wider.

Wenn ein an einer dominanten Krankheit leidender Mensch wissen möchte, wie schwer die Krankheit bei seinem Kind sein wird, das eine Mutation geerbt hat, stellt er die Frage nach der Expressivität. Mit Hilfe der Gendiagnostik ist es möglich, eine Mutation zu identifizieren, die sich nicht einmal manifestiert, aber es ist unmöglich, das Ausmaß der Ausprägung einer Mutation in einer bestimmten Familie vorherzusagen.

Variable Expressivität bis hin zum völligen Fehlen der Genexpression kann folgende Ursachen haben:

Der Einfluss von Genen, die sich am selben oder an anderen Loci befinden;

Der Einfluss externer und zufälliger Faktoren.

Durchdringung ist die Wahrscheinlichkeit einer phänotypischen Manifestation eines Merkmals in Gegenwart des entsprechenden Gens. Beispielsweise beträgt die Penetranz einer angeborenen Hüftluxation beim Menschen 25 %, d.h. nur 1/4 der rezessiven Homozygoten leiden an der Krankheit. Medizinisch-genetische Bedeutung der Penetranz: Ein gesunder Mensch, bei dem ein Elternteil an einer Krankheit mit unvollständiger Penetranz leidet, kann ein nicht exprimiertes mutiertes Gen haben und an Kinder weitergeben.

Sie wird bestimmt durch den Prozentsatz der Personen in der Bevölkerung unter denen, die das Gen tragen, in dem es sich manifestiert hat. Bei vollständiger Penetranz tritt das dominante oder homozygot-rezessive Allel bei jedem Individuum auf, bei unvollständiger Penetranz bei einigen Individuen.

Penetranz kann bei der genetischen Beratung bei autosomal dominanten Erkrankungen wichtig sein. Ein gesunder Mensch, dessen Elternteil an einer ähnlichen Krankheit leidet, kann aus Sicht der klassischen Vererbung kein Träger des mutierten Gens sein. Berücksichtigt man jedoch die Möglichkeit einer unvollständigen Penetranz, ergibt sich ein völlig anderes Bild: Ein äußerlich gesunder Mensch kann ein nicht manifestiertes mutiertes Gen haben und an Kinder weitergeben.

Gendiagnostische Verfahren können feststellen, ob eine Person ein mutiertes Gen hat, und ein normales Gen von einem nicht manifestierten mutierten Gen unterscheiden.

In der Praxis hängt die Bestimmung der Penetranz oft von der Qualität der Untersuchungsmethoden ab, beispielsweise können mit Hilfe der MRT Krankheitssymptome erkannt werden, die vorher nicht erkannt wurden.

Aus medizinischer Sicht gilt das Gen auch bei einer asymptomatischen Erkrankung als manifest, wenn funktionelle Abweichungen von der Norm festgestellt werden. Aus biologischer Sicht gilt ein Gen als manifestiert, wenn es die Funktionen des Organismus stört.

Polygene Vererbung

Polygene Vererbung- Vererbung, bei der mehrere Gene die Manifestation eines Merkmals bestimmen.

Komplementarität- eine solche Interaktion von Genen, bei der 2 oder mehr Gene die Entwicklung eines Merkmals verursachen. Beispielsweise befinden sich beim Menschen die Gene, die für die Synthese von Interferon verantwortlich sind, auf den Chromosomen 2 und 5. Damit der menschliche Körper Interferon produzieren kann, muss mindestens ein dominantes Allel gleichzeitig auf den Chromosomen 2 und 5 vorhanden sein. Lassen Sie uns die Gene bezeichnen, die mit der Synthese von Interferon verbunden sind und sich auf dem 2. Chromosom - A (a) und auf dem 5. Chromosom - B (c) befinden. Die Optionen AABB, AaBB, AAVv, AaBv entsprechen der Fähigkeit des Körpers, Interferon zu produzieren, und die Optionen aavb, AAvv, aaBB, Aavv, aaBv - Unfähigkeit.

Die Art der Vererbung von Merkmalen beruht auf der Wirkung vieler Gene, von denen jedes nur eine schwache Wirkung hat. Phänotypisch hängt die Manifestation eines polygen bedingten Merkmals von Umweltbedingungen ab. Bei den Nachkommen gibt es eine kontinuierliche Reihe von Variationen in der quantitativen Manifestation eines solchen Merkmals und nicht das Auftreten von Klassen, die sich im Phänotyp deutlich unterscheiden. In einer Reihe von Fällen, in denen ein einzelnes Gen blockiert ist, tritt das Merkmal trotz seiner polygenen Bedingtheit überhaupt nicht auf. Dies weist auf eine Schwellenmanifestation des Merkmals hin.

Da die Entwicklung polygener Merkmale stark von Umweltfaktoren beeinflusst wird, ist es schwierig, die Rolle der Gene in diesen Fällen zu identifizieren.

Polymerismus Mehrere Gene wirken auf dieselbe Eigenschaft auf die gleiche Weise. Gleichzeitig spielt es bei der Bildung eines Merkmals keine Rolle, zu welchem ​​​​Paar dominanter Allele gehören, ihre Anzahl ist wichtig.

Beispielsweise wird die Hautfarbe einer Person durch eine spezielle Substanz beeinflusst - Melanin, dessen Inhalt eine Farbpalette von Weiß bis Schwarz (außer Rot) bietet. Das Vorhandensein von Melanin hängt von 4-5 Genpaaren ab. Um das Problem zu vereinfachen, nehmen wir bedingt an, dass es zwei solcher Gene gibt. Dann kann der Neger-Genotyp geschrieben werden - AAAA, der weiße Genotyp - aaaa. Hellhäutige Schwarze haben den AAAa-Genotyp, Mulatten - AAaa, helle Mulatten - Aaaa.

Pleiotropie- der Einfluss eines Gens auf das Auftreten mehrerer Merkmale. Ein Beispiel ist eine autosomal dominante Erkrankung aus der Gruppe der erblichen Bindegewebserkrankungen. In klassischen Fällen sind Personen mit Marfan-Syndrom groß (Dolichostenomelie), haben verlängerte Gliedmaßen, ausgestreckte Finger (Arachnodaktylie) und eine Unterentwicklung des Fettgewebes. Neben den charakteristischen Veränderungen in den Organen des Bewegungsapparates (verlängerte Röhrenknochen des Skeletts, Hypermobilität der Gelenke) wird eine Pathologie in den Sehorganen und im Herz-Kreislauf-System beobachtet, die in den klassischen Versionen die Marfan-Triade bilden.

Ohne Behandlung haben Menschen mit Marfan-Syndrom oft eine Lebenserwartung von 30–40 Jahren und der Tod tritt aufgrund eines dissezierenden Aortenaneurysmas oder einer kongestiven Herzinsuffizienz ein. In Ländern mit entwickelter Gesundheitsversorgung werden Patienten erfolgreich behandelt und erreichen ein hohes Alter. Unter berühmten historischen Persönlichkeiten manifestierte sich dieses Syndrom in A. Lincoln, N. Paganini, K.I. Tschukowski (Abb. 3.4, 3.5).

Epistase- Unterdrückung eines anderen, nicht allelischen Gens durch ein Gen. Ein Beispiel für Epistasis ist das "Bombay-Phänomen". In Indien werden Familien beschrieben, in denen Eltern die zweite (AO) und erste (00) Blutgruppe und ihre Kinder die vierte (AB) und erste (00) Blutgruppe hatten. Damit ein Kind in einer solchen Familie eine AB-Blutgruppe hat, muss die Mutter eine B-Blutgruppe haben, aber nicht O. Es wurde festgestellt, dass es im ABO-Blutgruppensystem rezessive Modifikatorgene gibt, die die Expression von Antigenen unterdrücken auf der Oberfläche roter Blutkörperchen, und phänotypisch manifestiert sich eine Person mit der Blutgruppe O.

Ein weiteres Beispiel für Epistase ist das Auftreten von weißen Albinos in einer schwarzen Familie. In diesem Fall unterdrückt das rezessive Gen die Produktion von Melanin, und wenn eine Person für dieses Gen homozygot ist, dann wird ihre Hautfarbe albiotisch sein, egal wie viele dominante Gene sie für die Synthese von Melanin hat (Abb. 3.6). .

Morris-Syndrom- Androgeninsensitivitätssyndrom (testikuläres Feminisierungssyndrom) manifestiert sich durch Störungen der sexuellen Entwicklung, die sich als Folge einer schwachen Reaktion auf männliche Sexualhormone bei Personen mit einem männlichen Chromosomensatz (XY) entwickeln. Der Begriff „testikuläres Feminisierungssyndrom“ wurde erstmals 1953 von dem amerikanischen Gynäkologen John Morris eingeführt.

Dieses Syndrom ist die bekannteste Ursache für die Entwicklung eines Mannes als Mädchen oder das Vorhandensein von Manifestationen der Feminisierung bei Jungen, die mit einem männlichen Chromosomensatz und normalen Sexualhormonspiegeln geboren wurden. Es gibt zwei Formen der Androgeninsensitivität: totale oder partielle Insensitivität. Kinder mit vollständiger Insensitivität haben ein eindeutig weibliches Aussehen und eine eindeutig weibliche Entwicklung, während Kinder mit partieller Form je nach Grad der Androgeninsensitivität eine Kombination aus weiblichen und männlichen äußeren Geschlechtsmerkmalen aufweisen können. Die Inzidenzrate liegt bei etwa 1-5 pro 100.000 Neugeborenen. Das Syndrom der partiellen Androgeninsensitivität ist häufiger. Völlige Unempfindlichkeit gegenüber männlichen Geschlechtshormonen ist eine sehr seltene Erkrankung.

Die Krankheit wird durch eine Mutation im LA-Gen auf dem X-Chromosom verursacht. Dieses Gen bestimmt die Funktion von Androgenrezeptoren, einem Protein, das auf Signale männlicher Sexualhormone reagiert und eine zelluläre Reaktion auslöst. In Abwesenheit von Androgenrezeptoraktivität findet die Entwicklung männlicher Genitalorgane nicht statt. Androgenrezeptoren sind für die Entwicklung von Scham- und Achselhaaren notwendig, regulieren das Bartwachstum und die Aktivität der Schweißdrüsen. Bei vollständiger Androgenunempfindlichkeit besteht keine Androgenrezeptoraktivität. Wenn einige Zellen eine normale Anzahl aktiver Rezeptoren aufweisen, handelt es sich um ein partielles Androgeninsensitivitätssyndrom.

Das Syndrom wird mit dem X-Chromosom als rezessives Merkmal vererbt. Das bedeutet, dass die Mutation, die das Syndrom verursacht, auf dem X-Chromosom lokalisiert ist. Nach einigen Informationen ist insbesondere das Studium der Gründe für das Genie von V.P. Efroimson, Jeanne d'Arc hatte das Morris-Syndrom.

Pleiotrope Wirkung von Genen

Pleiotrope Wirkung von Genen- Dies ist die Abhängigkeit mehrerer Merkmale von einem Gen, dh die Mehrfachwirkung eines Gens.

Bei Drosophila beeinflusst das Gen für weiße Augen gleichzeitig die Farbe des Körpers, die Länge, die Flügel, die Struktur des Fortpflanzungsapparats, verringert die Fruchtbarkeit und verringert die Lebenserwartung. Eine Person hat eine bekannte Erbkrankheit - Arachnodaktylie ("Spinnenfinger" - sehr dünne und lange Finger) oder Marfan-Krankheit. Das für diese Krankheit verantwortliche Gen verursacht eine Verletzung der Bindegewebsentwicklung und beeinflusst gleichzeitig die Entwicklung mehrerer Anzeichen: eine Verletzung der Struktur der Augenlinse, Anomalien im Herz-Kreislauf-System.

Die geschlechtsgebundene Vererbung muss von der geschlechtsbeschränkten Vererbung unterschieden werden. Alle Gene, die in einen bestimmten Organismus eindringen, bestimmen nur sein genetisches Potenzial, d.h. nur was es sein kann. Was es tatsächlich ist, ist eine andere Sache. Die Embryonalentwicklung hängt vom Zusammenspiel aller Gene während ihrer Expression ab, also zu dem Zeitpunkt, an dem sie für die Bildung bestimmter Polypeptide und Proteine ​​sorgen oder nicht. Umweltfaktoren spielen auch eine wichtige Rolle bei der Entwicklung. In den letzten zwei Jahrzehnten haben wir mehrere wirklich schreckliche Fälle erlebt, in denen unter dem Einfluss von Medikamenten, die von schwangeren Frauen eingenommen wurden, die normale Entwicklung des Fötus gestört wurde und hässliche Babys geboren wurden oder wenn die Kinder dieser Frauen an Krebs erkrankten in einem frühen Alter (aufgrund des Verlusts der Kontrolle über die Zellteilung in ihrem Körper). ).

Die Rolle der Sexualhormone besteht hauptsächlich darin, das Fortpflanzungssystem und verwandte Organe zu beeinflussen, aber diese Hormone können auch eine Reihe anderer Körperfunktionen beeinflussen. Gene, deren Expressionsgrad durch die Höhe der Sexualhormone bestimmt wird, werden als geschlechtsabhängige Gene bezeichnet. (Normalerweise, aber nicht immer, befinden sich solche Gene auf Autosomen.) Ein Stier zum Beispiel kann Gene für eine hohe Milchproduktion tragen, wird aber keine Milch produzieren, weil er zu wenig weibliche Hormone hat. Diese Gene machen ihn jedoch zu einem wertvollen Vererber für die Milchviehherde. In ähnlicher Weise haben sowohl Männer als auch Frauen das genetische Potenzial, Organe des anderen Geschlechts zu bilden, aber sie entwickeln während der Entwicklung Organe, die für ihr eigenes Geschlecht charakteristisch sind, weil sie höhere Spiegel der entsprechenden Hormone haben. Frauen und Männer haben auch Hormone, die für das andere Geschlecht charakteristisch sind, aber ihr Gehalt ist viel geringer.

Das Gen, das den für Männer typischen Haarausfall bestimmt, ist im Autosomen lokalisiert, seine Ausprägung hängt jedoch von männlichen Sexualhormonen ab. Bei Männern verhält sich dieses Gen aufgrund des Vorhandenseins männlicher Sexualhormone wie ein dominantes Gen; bei Frauen verhält es sich wie ein rezessives Gen, so dass eine Frau eine Glatze bekommt, wenn sie zwei Dosen dieses Gens hat.

Das Geschlecht betrifft eine Person und ein solches Symptom wie Gicht. Bei Gicht lagern sich Harnsäuresalze im Gewebe ab, hauptsächlich in den Gelenken (meistens im Bereich des großen Zehs), was einer Person unerträgliche Schmerzen bereitet. Das für diese Krankheit verantwortliche Gen wird in Gegenwart männlicher Sexualhormone viel stärker exprimiert als in Gegenwart weiblicher. In der Literatur der viktorianischen Ära erscheint Gicht hauptsächlich als eine der Ursachen für häufige Wutausbrüche bei launischen alten Herren. Man glaubte, dass Kranke zur Linderung von Leiden auf fettige und scharfe Speisen verzichten und keinen Rotwein trinken sollten. Diese Einschränkungen verdarben jedoch nur noch mehr den Charakter von Gichtopfern. Glücklicherweise kann Gicht in unserer Zeit behandelt werden.

Sexualhormone sind bei weitem nicht die einzigen Faktoren, die die phänotypische Genexpression beeinflussen. Viele Merkmale, die hauptsächlich von nur einem Genpaar kontrolliert werden, hängen bis zu einem gewissen Grad vom Einfluss der Produkte anderer Gene ab, die als Modifikatorgene bezeichnet werden. Lange Zeit glaubte man, dass die menschliche Augenfarbe von einem Genpaar bestimmt wird, wobei Braun über Blau dominiert. Wir wissen jetzt, dass mindestens zwei Paare von modifizierenden Genen auch an der Bestimmung der Augenfarbe beteiligt sind und dass blauäugige Eltern braunäugige Kinder haben können, obwohl dies äußerst selten vorkommt.

In verschiedenen Altersstufen produziert der Körper unterschiedliche Hormone, daher spielt das Alter auch eine Rolle bei der Genexpression. Es genügt zum Beispiel, an die vielen Veränderungen zu erinnern, die mit der Pubertät einhergehen: bei Jungen das „Brechen“ der Stimme und das Wachstum der Hoden; bei Mädchen - eine Zunahme der Brustdrüsen und das Auftreten charakteristischer Fettablagerungen, die der weiblichen Figur ihre charakteristische Rundung verleihen; und schließlich bei beiden Geschlechtern der Haarwuchs in den Achselhöhlen und am Schambein.

Die Genexpression wird auch durch Umweltfaktoren beeinflusst, nämlich Nahrung, Licht und Temperatur. Daher sind unterernährte Menschen normalerweise kleiner, als es ihre Linse zulässt. Nun haben junge Menschen in vielen Ländern ihre Väter im Schwärmen überflügelt, gerade weil sie sich von Kindheit an besser ernährten als ihre Eltern.

Licht ist einer der Faktoren, die die Genexpression beeinflussen. Eine Person, die einige Zeit der Sonneneinstrahlung ausgesetzt war, wird dadurch dunkler (manche werden jedoch nur rot).

Viele genetische Krankheiten klar definiert in der Familie; jene. ein abnormaler Phänotyp ist leicht von einem normalen zu unterscheiden. Aus klinischer Erfahrung ist jedoch bekannt, dass sich einige Krankheiten möglicherweise nicht manifestieren, obwohl die Person denselben Genotyp hat, der die Krankheit bei anderen Familienmitgliedern verursacht. In anderen Fällen kann die gleiche Krankheit ein äußerst unterschiedliches Erscheinungsbild in Bezug auf den klinischen Schweregrad, das Spektrum der Symptome oder das Alter des Ausbruchs aufweisen.

Phänotypischer Ausdruck abnormaler Genotyp kann durch die Auswirkungen des Alterns, anderer genetischer Loci oder Umweltfaktoren modifiziert werden. Unterschiede in der Ausprägung können oft zu Schwierigkeiten bei der Interpretation der Diagnose und des Stammbaums führen. Es gibt zwei verschiedene Mechanismen, die die Unterschiede in der Expression erklären können: reduzierte Penetranz und variable Expressivität.

Durchdringung- die Wahrscheinlichkeit, dass das Gen phänotypische Manifestationen aufweist. Wenn die Phänotyp-Expressionshäufigkeit weniger als 100 % beträgt, d. h. Es gibt Personen, die den entsprechenden Genotyp ohne eine seiner Manifestationen haben. Sie sagen, dass das Gen eine unvollständige Penetranz hat. Penetranz ist ein Alles-oder-Nichts-Konzept. Dies ist der Prozentsatz von Menschen mit einem pathologischen Genotyp und seinen Manifestationen, zumindest teilweise.

Ausdruckskraft- Schweregrad der Phänotypexpression bei Personen mit einem pathologischen Genotyp. Wenn sich die Schwere der Erkrankung zwischen Individuen mit demselben Genotyp unterscheidet, spricht man von einer variablen Expressivität des Phänotyps. Selbst innerhalb desselben Stammbaums können zwei Personen mit denselben mutierten Genen einige der gleichen Anzeichen und Symptome aufweisen, und andere Manifestationen der Krankheit können je nach den betroffenen Geweben und Organen unterschiedlich sein.

Etwas Schwierigkeiten Um die Vererbung des Krankheitsphänotyps zu verstehen, die aus altersabhängiger Penetranz und variabler Expressivität resultiert, kann man das Beispiel der autosomal dominanten Neurofibromatose NF1 betrachten. Neurofibromatose Typ 1 ist eine häufige Erkrankung des Nervensystems, der Augen und der Haut, die bei etwa 1 von 3.500 Geburten auftritt. Es gibt keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz der Krankheit zwischen den ethnischen Gruppen.

Ein Beispiel für die Vererbung von Neurofibromatose Typ 1 - NF1

Neurofibromatose Typ 1(NF1) ist durch das Wachstum zahlreicher gutartiger volumetrischer Tumore, Neurofibrome, in der Haut gekennzeichnet; das Vorhandensein zahlreicher, flacher, unregelmäßig pigmentierter Hautflecken, bekannt als „Kaffee“-Flecken oder „Café-au-lait“-Flecken; das Wachstum kleiner gutartiger Tumore (Hamartome) in der Iris des Auges (Lish-Knötchen); manchmal geistige Behinderung, ZNS-Tumoren, disseminierte plexiforme Neurofibrome und die Entwicklung von bösartigen Tumoren des Nervensystems oder der Muskeln. Somit hat die Krankheit einen pleiotropen Phänotyp.

1. Typ(NF1) wurde erstmals 1882 vom Arzt von Recklinghausen vollständig beschrieben, aber die Krankheit ist wahrscheinlich schon seit der Antike bekannt. Obwohl erwachsene Heterozygoten fast immer irgendeine Form von Krankheit haben (d. h. 100 % erwachsene Penetranz), haben einige möglicherweise nur Kaffeeflecken, axilläre Sommersprossen und Lisch-Knötchen, während andere lebensbedrohliche gutartige Tumore haben können, die das Rückenmark oder bösartige Sarkome betreffen die Extremitäten.

Somit gibt es variable Expressivität; Selbst innerhalb derselben Abstammung sind einige Patienten stark und andere nur geringfügig betroffen. Die Diagnose ist bei Kindern schwieriger, da sich die Symptome mit zunehmendem Alter allmählich entwickeln. So weisen beispielsweise in der Neugeborenenzeit weniger als die Hälfte aller Betroffenen zumindest die mildesten Krankheitsanzeichen, „Kaffeeflecken“, auf. Die Penetranz ist also altersabhängig.

BEIM NF1-Gen Es wurden viele verschiedene Mutationen gefunden, die eine Abnahme der Funktion des Genprodukts Neurofibromin verursachen. Ungefähr die Hälfte der NF1-Fälle wird eher durch eine neue als durch eine vererbte Mutation verursacht.

Das genetische Hauptproblem in Beratung von Familien von Patienten mit NF1- die Notwendigkeit, zwischen zwei gleich wahrscheinlichen Möglichkeiten zu wählen: Die Erkrankung des Probanden ist sporadisch, d. h. eine neue Mutation, oder der Patient hat eine klinisch signifikante Form der Krankheit von einem Elternteil geerbt, bei dem das Gen vorhanden, aber schwach ausgeprägt ist. Wenn der Proband den Defekt geerbt hat, beträgt das Risiko, dass eines seiner Geschwister die Krankheit ebenfalls erbt, 50 %; aber wenn der Proband die neue Mutation hat, besteht für die Geschwister nur ein sehr geringes Risiko.

Wichtig ist in beiden Fällen das Risiko, dass der Patient das Gen weitergibt Nachwuchs, beträgt 50 %. Angesichts dieser Ungewissheit müssen sich Familien von Patienten mit NF1 darüber im Klaren sein, dass die Krankheit präsymptomatisch und sogar pränatal mittels molekulargenetischer Analyse erkannt werden kann. Leider kann die molekulare Diagnostik meist nur die Frage beantworten, ob eine Krankheit auftritt, nicht aber deren Schwere. Mit Ausnahme der Assoziation einer vollständigen Gendeletion mit Dysmorphien, geistiger Behinderung und einer hohen Anzahl von Neurofibromen im frühen Alter wurde keine Korrelation zwischen dem Schweregrad des Phänotyps und spezifischen Mutationen im NF1-Gen gefunden.

Ein weiteres Beispiel für eine autosomal dominante Fehlbildung mit unvollständiger Penetranz ist Ektrodaktylie Handteilungsstörung. Die Fehlbildung tritt in der sechsten oder siebten Entwicklungswoche auf, wenn Hände und Füße gebildet werden. Die Krankheit zeigt Locus-Heterogenität. Mindestens fünf Loci wurden identifiziert, obwohl das verantwortliche Gen nur in wenigen von ihnen tatsächlich bestätigt wurde. Unvollständige Penetranz in Stammbäumen mit Handfehlbildungen kann zu übersprungenen Generationen führen, und dies erschwert die genetische Beratung, da eine Person mit normalen Händen das Krankheitsgen immer noch weitergeben und somit betroffene Kinder haben kann.

Obwohl im Allgemeinen die Regeln der Vererbung monogene Erkrankungen leicht als autosomal oder X-chromosomal und dominant oder rezessiv klassifiziert werden kann, kann die Vererbung in einem individuellen Stammbaum durch viele andere Faktoren verschleiert werden, die es schwierig machen, den Vererbungsmodus zu interpretieren.

Diagnostische Schwierigkeiten können auf unvollständige zurückzuführen sein Durchdringung oder variable Ausprägung der Krankheit; Genexpression kann durch andere Gene und Umweltfaktoren beeinflusst werden; einige Genotypen überleben nicht bis zur Geburt; es gibt möglicherweise keine genauen Informationen über das Vorhandensein der Krankheit bei Verwandten oder familiären Beziehungen; dominante und X-chromosomale Krankheiten können neue Mutationen verursachen; und schließlich kann der Patient bei einer kleinen Familiengröße, die heute in den meisten Industrieländern typisch ist, versehentlich der einzige Patient in der Familie sein, wenn es sehr schwierig ist, sich für die Art der Erbschaft zu entscheiden.

Erbkrankheit kann zu jeder Zeit im Leben eines Menschen auftreten, von der frühen fetalen Entwicklung bis ins hohe Alter. Einige können im Uterus tödlich sein, andere können die normale fötale Entwicklung beeinträchtigen und pränatal entdeckt werden (z. B. durch Ultraschall), sind aber mit einer Lebendgeburt vereinbar; wieder andere können erst nach der Geburt identifiziert werden. (Genetische und angeborene Krankheiten werden oft verwechselt.

Diese Konzepte wurden erstmals 1926 von N.V. Timofeev Ressovsky und O. Vogt, um die unterschiedliche Manifestation von Merkmalen und die Gene, die sie kontrollieren, zu beschreiben. Ausdruckskraft Es gibt einen Grad der Expression (Variation) desselben Merkmals bei verschiedenen Individuen, die ein Gen haben, das dieses Merkmal kontrolliert. Es gibt niedrige und hohe Expressivität. Betrachten Sie zum Beispiel den unterschiedlichen Schweregrad der Rhinitis (laufende Nase) bei drei verschiedenen Patienten (A, B und C) mit derselben ORI-Diagnose. Bei Patient A ist die Rhinitis mild („schnüffelnd“), wodurch auf ein Taschentuch tagsüber verzichtet werden kann; bei Patient B ist Rhinitis mäßig ausgeprägt (täglich 2-3 Taschentücher); Patient C hat einen hohen Grad an Rhinitis (5–6 Taschentücher). Wenn es um die Ausprägung nicht eines einzelnen Symptoms, sondern der Krankheit als Ganzes geht, beurteilen Ärzte den Zustand des Patienten oft als befriedigend oder mittelschwer oder als schwer,

jene. in diesem Fall ähnelt das Konzept der Expressivität dem Konzept der "Schwere des Krankheitsverlaufs".

Durchdringung- ist die Wahrscheinlichkeit der Manifestation desselben Merkmals bei verschiedenen Individuen, die ein Gen besitzen, das dieses Merkmal kontrolliert. Die Penetranz wird als Prozentsatz der Personen mit einem bestimmten Merkmal von der Gesamtzahl der Personen gemessen, die Träger des Gens sind, das dieses Merkmal kontrolliert. 0 ist unvollständig oder vollständig.

Ein Beispiel für eine Krankheit mit unvollständiger Penetranz ist die gleiche Rhinitis mit 0RVI. Wir können also davon ausgehen, dass Patient A keine Rhinitis hat (aber es gibt andere Anzeichen der Krankheit), während Patient B und C Rhinitis haben. Daher beträgt in diesem Fall die Penetranz der Rhinitis 66,6 %.

Ein Beispiel für eine Krankheit mit vollständiger Penetranz ist autosomal-dominant Chorea von Huntington(4r16). 0na manifestiert sich hauptsächlich bei Personen im Alter von 31-55 Jahren (77% der Fälle), bei anderen Patienten - in einem anderen Alter: sowohl in den ersten Lebensjahren als auch bei 65, 75 Jahren und mehr. Es ist wichtig zu betonen, dass sich die Krankheit definitiv manifestieren wird, wenn das Gen für diese Krankheit an einen Nachkommen von einem der Eltern weitergegeben wird, was eine vollständige Penetranz ist. Es stimmt, der Patient überlebt nicht immer die Manifestation der Huntington-Chorea und stirbt an einer anderen Ursache.

Genkopie und ihre Ursachen
Genokopien (lat. Genokopie) sind ähnliche Phänotypen, die unter dem Einfluss verschiedener nicht-allelischer Gene gebildet werden.
Eine Reihe von Symptomen ähnlicher äußerer Manifestation, einschließlich Erbkrankheiten, können durch verschiedene nicht-allelische Gene verursacht werden. Dieses Phänomen wird Genokopie genannt. Die biologische Natur von Genokopien liegt darin begründet, dass die Synthese gleicher Substanzen in der Zelle teilweise auf unterschiedlichen Wegen erfolgt.

Phänokopien – Modifikationsveränderungen – spielen auch in der menschlichen Erbkrankheit eine wichtige Rolle. Sie sind darauf zurückzuführen, dass sich im Laufe der Entwicklung unter dem Einfluss äußerer Faktoren ein Merkmal ändern kann, das von einem bestimmten Genotyp abhängt; gleichzeitig werden Merkmale kopiert, die für einen anderen Genotyp charakteristisch sind.

Das heißt, dies sind die gleichen Veränderungen des Phänotyps, die durch Allele verschiedener Gene verursacht werden und als Folge verschiedener Geninteraktionen oder Verletzungen verschiedener Stadien eines biochemischen Prozesses mit Beendigung der Synthese auftreten. Es manifestiert sich als Effekt bestimmter Mutationen, die die Wirkung von Genen oder deren Interaktion kopieren.

Ein und dasselbe Merkmal (Gruppe von Merkmalen) kann auf unterschiedliche genetische Ursachen (oder Heterogenität) zurückzuführen sein. Ein solcher Effekt wurde auf Anregung des deutschen Genetikers H. Nachtheim Mitte der 40er Jahre des 20. Jahrhunderts erzielt. Titel genkopieren. Drei Gruppen von Ursachen der Genokopie sind bekannt.

Ursachen der ersten Gruppe kombiniert Heterogenität aufgrund von Polylocus oder der Wirkung verschiedener Gene, die sich an verschiedenen Orten auf verschiedenen Chromosomen befinden. Beispielsweise wurden 19 Arten (Subtypen) von Mucopolysaccharidosen unter Erbkrankheiten des Stoffwechsels komplexer Zucker - Glucoseaminoglykane - identifiziert. Alle Arten von Charakter

teriziruyutsya Defekte verschiedener Enzyme, äußern sich aber durch die gleichen (oder ähnliche) Symptome gargoylischer Dysmorphismus oder das Phänotyp des Weckers Quasimodo – der Hauptfigur des Romans „Kathedrale Notre Dame“ des Klassikers der französischen Literatur Victor Hugo. Ein ähnlicher Phänotyp wird häufig bei Mukolipidosen (Störungen des Fettstoffwechsels) beobachtet.

Ein weiteres Beispiel für Polylocus ist Phenylketonurie. Nun wurde nicht nur ihr klassischer Typ aufgrund eines Mangels an Phenylalanin-4-hydroxylase (12q24.2), sondern auch drei atypische Formen identifiziert: eine wird durch einen Mangel an Dihydropteridinreduktase (4p15.1) verursacht und zwei weitere werden durch einen Mangel an Pyruvoil-Tetrahydropterin-Synthetase- und Tetrahydrobiopterin-Enzymen verursacht (entsprechende Gene wurden noch nicht identifiziert).

Weitere Beispiele für Polylocus: Glykogenosen (10 Genokopien), Ellers-Danlos-Syndrom (8), Recklinghausen-Neurofibramatose (6), angeborene Hypothyreose (5), hämolytische Anämie (5), Alzheimer-Krankheit (5), Bardet-Biedl-Syndrom (3) , Brustkrebs (2).

Ursachen der zweiten Gruppe vereint intralocus Heterogenität. Es ist entweder auf multiples Allelismus (siehe Kapitel 2) oder auf das Vorhandensein zurückzuführen genetische Verbindungen, oder Doppelheterozygoten mit zwei identischen pathologischen Allelen an identischen Orten homologer Chromosomen. Ein Beispiel für Letzteres ist heterozygote Beta-Thalassämie (11p15.5), die aus Deletionen von zwei Genen resultiert, die Beta-Ketten von Globinen codieren, was zu einem erhöhten Gehalt an Hämoglobin HbA 2 und einem erhöhten (oder normalen) Gehalt an Hämoglobin HbF führt .

Ursachen der dritten Gruppe kombiniert Heterogenität aufgrund von Mutationen an verschiedenen Stellen im selben Gen. Ein Beispiel ist Mukoviszidose (7q31-q32), die sich aufgrund des Vorhandenseins von fast 1000 Punktmutationen in dem für die Krankheit verantwortlichen Gen entwickelt. Bei einer Gesamtlänge des Mukoviszidose-Gens (250.000 bp) wird erwartet, dass bis zu 5.000 solcher Mutationen darin nachgewiesen werden. Dieses Gen codiert ein Protein, das für den Transmembrantransport von Chloridionen verantwortlich ist, was zu einer Erhöhung der Viskosität des Sekrets exokriner Drüsen (Schweiß, Speicheldrüsen, sublinguale usw.) und einer Blockierung ihrer Gänge führt.

Ein weiteres Beispiel ist die klassische Phenylketonurie, die durch das Vorhandensein von 50 Punktmutationen im Gen verursacht wird, das die Phenylalanin-4-hydroxylase (12q24.2) kodiert; insgesamt sollen bei dieser Krankheit mehr als 500 Punktmutationen des Gens nachgewiesen werden. Die meisten von ihnen entstehen durch Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP) oder Tande(VNTP). Gefunden: Die Hauptmutation des Phenylketonurie-Gens in slawischen Populationen ist R408 W/

Pleiotropie-Effekt

Die oben erwähnte Mehrdeutigkeit in der Art der Beziehungen zwischen Genen und Merkmalen kommt auch in zum Ausdruck Pleiotropie-Effekt oder pleiotrope Wirkung, wenn ein Gen die Bildung einer Reihe von Merkmalen verursacht.

Zum Beispiel das Gen für autosomal-rezessive Ataxie-Teleangiektasie, oder Louis-Bar-Syndrom(11q23.2) ist für die gleichzeitige Schädigung von mindestens sechs Körpersystemen (Nerven- und Immunsystem, Haut, Schleimhäute der Atemwege und des Magen-Darm-Traktes sowie der Bindehaut der Augen) verantwortlich.

Andere Beispiele: Gen Bardet-Biedl-Syndrom(16q21) verursacht Demenz, Polydaktylie, Fettleibigkeit, Retinitis pigmentosa; das Anämie-Gen Fanconi (20q13.2-13.3), das die Aktivität der Topoisomerase I steuert, verursacht Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Mikrozephalie, Radiusaplasie, Hypoplasie des Mittelhandknochens des ersten Fingers, Fehlbildungen des Herzens und der Nieren , Hypospadie, Pigmentflecken der Haut, erhöhte Brüchigkeit der Chromosomen .

Unterscheiden Sie zwischen primärer und sekundärer Pleiotropie. Primäre Pleiotropie aufgrund biochemischer Wirkmechanismen des mutierten Enzymproteins (z. B. Mangel an Phenylalanin-4-hydroxylase bei Phenylketonurie).

Sekundäre Pleiotropie aufgrund von Komplikationen des pathologischen Prozesses, der sich als Folge der primären Pleiotropie entwickelt hat. Beispielsweise entwickelt ein Patient mit Thalassämie aufgrund erhöhter Hämatopoese und Hämosiderose parenchymaler Organe eine Verdickung der Schädelknochen und ein hepatolienisches Syndrom.