Ang mga polymorphism ay hindi isang direkta at obligadong sanhi ng pag-unlad ng sakit, ngunit maaaring magdulot ng mas malaki o mas mababang panganib ng pag-unlad nito sa ilalim ng impluwensya ng iba't ibang mga panlabas na kadahilanan.

Samakatuwid, sa pagkakaroon ng mga polymorphism, ipinapaalam nila ang tungkol sa pagtaas ng panganib na magkaroon ng sakit sa kaso ng heterozygous o homozygous na karwahe ng polymorphism. Ang panganib na magkaroon ng sakit ay sinusukat ng odds ratio OR (odds ratio).
Sa Europa, ang klinikal na genetic na pagsusuri ng mga mutasyon sa mga gene: FV (Leiden), F2 (prothrombin), PAI-1, MTHFR ay opisyal na isinasagawa.

Mutation Leiden 1691 G->A coagulation factor V (F5)

Physiology at genetika. Ang coagulation factor V o coagulation factor V ay isang protein cofactor sa pagbuo ng thrombin mula sa prothrombin. Ang G1691A Leiden polymorphism (ang amino acid substitution Arg (R) -> Gln (Q) sa posisyon 506, na kilala rin bilang "Leiden mutation" o "Leiden") ay isang indicator ng panganib na magkaroon ng venous thrombosis. Ang puntong ito (nag-iisang nucleotide) na mutation ng gene encoding factor V ng blood clotting ay nagbibigay ng paglaban sa aktibong anyo ng factor V sa nakakasira na pagkilos ng isang espesyal na regulatory enzyme, C-protein, na nagreresulta sa hypercoagulability. Alinsunod dito, ang panganib ng mga clots ng dugo ay tumataas. Ang pagkalat ng mutation sa European-type na populasyon ay 2-6%.

Panganib ng deep vein thrombosis(DVT): 7 beses na mas mataas sa heterozygous carrier ng Leiden mutation ng F5 Arg506Gln gene at 80 beses na mas mataas sa homozygotes. Ang mga karagdagang kadahilanan na nakakaimpluwensya sa pagbuo ng DVT ay maaaring nahahati sa 3 grupo.

Upang una Kasama sa isang pangkat ng mga kadahilanan ang pagbabago sa katayuan ng hormonal:

Ang paggamit ng mga oral contraceptive ay nagdaragdag din ng panganib na magkaroon ng DVT ng 30 beses sa heterozygotes, 100 beses sa homozygous na karwahe.

Pagbubuntis - 16 beses ang panganib ng DVT.

Hormone replacement therapy - 2-4 beses na nagpapataas ng mga panganib.

Co. pangalawa Kasama sa isang pangkat ng mga kadahilanan ang pinsala sa vascular:

Ang central venous catheterization ay nagdaragdag ng panganib ng DVT ng 2-3 beses

Mga interbensyon sa kirurhiko - 13 beses.

Upang pangatlo kabilang sa isang pangkat ng mga salik ang immobility: bed rest at long air flights. Narito lamang ang pagtaas ng panganib na nabanggit, ngunit ang mga istatistika ay dapat na mas kumpleto:

Ang mga nakakahawang sakit at oncological na sakit ay nagdaragdag din ng panganib na magkaroon ng DVT. Ang panganib ng ischemic stroke sa mga kababaihang may edad na 18-49 taong may Leiden mutation ay tumataas ng 2.6 beses, at tumataas ng 11.2 beses kapag kumukuha ng oral contraceptive.

klinikal na data. Ang pagkakaroon ng mutation ng Leiden ay nagpapataas ng posibilidad na magkaroon ng maraming komplikasyon sa pagbubuntis:

Pagkakuha sa mga unang yugto (ang panganib ay tumataas ng 3 beses),

Mga pagkaantala sa pag-unlad ng pangsanggol

Late toxicosis (gestosis),

Kakulangan ng fetoplacental.

Ang mas mataas na tendensya sa pagbuo ng thrombus ay maaaring humantong sa arterial thromboembolism, myocardial infarction at stroke. Ang pagkakaroon ng mutation ng Leiden ay nagdaragdag ng panganib ng pangunahin at paulit-ulit na venous thrombosis ng hindi bababa sa 3-6 na beses.

Ang mga sumusunod na halimbawa ay naglalarawan ng kaugnayan ng mutation sa iba't ibang uri ng trombosis at iba pang mga sakit sa cardiovascular.

Ang isang pag-aaral ng higit sa 300 mga pasyente na may venous thromboembolism (VTE) ay isinagawa sa loob ng 8 taon sa ilang mga sentro, kung saan ang isang 3.7-tiklop na pagtaas ng panganib ng VTE ay natagpuan sa pagkakaroon ng Leiden mutation. Sa isa pang pag-aaral, ang mga pasyente na may venous thromboembolism ay pinag-aralan sa loob ng 68 buwan. Sa panahong ito, 14% ng mga pasyente ang dumanas ng paulit-ulit na VTE. Ang factor na V Leiden mutation ay nagreresulta sa apat na beses na pagtaas sa panganib ng paulit-ulit na VTE. Ang mas mahabang anticoagulation therapy ay inirerekomenda para sa mga pasyente na may VTE na may Leiden mutation kumpara sa mga pasyente na may normal na factor V.
Dapat pansinin na ang panganib na magkaroon ng venous thrombosis ay tumataas nang malaki (8-fold na pagtaas) kung ang pasyente, bilang karagdagan sa factor V Leiden mutation, ay mayroon ding T mutation ng C677T polymorphism ng methyltetrahydrofolate reductase gene.

Isa sa ang pinaka-mapanganib na komplikasyon Ang mga hormonal contraceptive ay thrombosis at thromboembolism. Maraming kababaihan na may ganitong mga komplikasyon ay heterozygous carrier ng Leiden mutation (G/A genotype). Laban sa background ng pagkuha ng mga hormonal contraceptive, ang panganib ng trombosis ay nadagdagan ng 6-9 beses. Ang mga babaeng gumagamit ng hormonal contraceptive at may homozygous Leiden mutation (genotype A/A) ay higit sa 30 beses na mas malamang na magkaroon ng cerebral sinus thrombosis (TCS) kaysa sa mga babaeng walang ganitong mutation.

Ang huling data ng Women's Health Initiative Estrogen Plus Progestin na pag-aaral sa insidente ng venous thrombosis sa panahon ng hormone replacement therapy (HRT) ay na-summarized. Kasama sa pag-aaral ang 16,608 postmenopausal na kababaihan na may edad 50 hanggang 79 na sinundan mula 1993 hanggang 1998. sa loob ng 5 taon. Ang pagkakaroon ng mutation ng Leiden ay nagpapataas ng panganib ng trombosis sa estrogen-progestogen hormone replacement therapy ng halos 7 beses kumpara sa mga babaeng walang mutation na ito. Ang pagkakaroon ng iba pang genetic mutations (prothrombin 20210A, methylenetetrahydrofolate reductase C677T, factor XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, factor V HR2) ay hindi nakaapekto sa relasyon sa pagitan ng HRT at ang panganib ng venous thrombosis. Ang isang pagsusuri ng higit sa sampung independyenteng pag-aaral ay nagpakita na sa mga pasyente na nagkaroon ng myocardial infarction bago ang edad na 55, ang prevalence ng Leiden mutation ay kapansin-pansing mas mataas. Ang average na panganib ng pagbuo ng myocardial infarction ay tumataas ng 1.5 beses. Bukod dito, ang Leiden mutation ay humahantong sa isang 2.8-tiklop na pagtaas sa bilang ng mga pasyente na walang malubhang coronary stenosis na nagkakaroon ng myocardial infarction.

Polymorphism 20210 G->A ng prothrombin

Physiology at genetika. Ang prothrombin (coagulation factor II o F2) ay isa sa mga pangunahing bahagi ng sistema ng coagulation ng dugo. Sa panahon ng enzymatic cleavage ng prothrombin, nabuo ang thrombin. Ang reaksyong ito ay ang unang hakbang sa pagbuo ng mga namuong dugo. Ang mutation ng prothrombin G20210A gene ay nailalarawan sa pamamagitan ng pagpapalit ng nucleotide guanine (G) ng nucleotide adenine (A) sa posisyon na 20210. Dahil sa tumaas na pagpapahayag ng mutant gene, ang antas ng prothrombin ay maaaring isa at kalahati hanggang dalawa. beses na mas mataas kaysa sa normal. Ang mutation ay minana sa isang autosomal dominant na paraan. Nangangahulugan ito na ang thrombophilia ay nangyayari kahit na sa isang heterozygous carrier ng binagong gene (G/A).

Mga sakit na thromboembolic(TE) ay sanhi ng mga karamdaman sa sistema ng coagulation ng dugo. Ang mga karamdamang ito ay humahantong din sa sakit na cardiovascular. Ang genotype ng G/A ay isang tagapagpahiwatig ng panganib ng trombosis at myocardial infarction. Kapag nangyari ang thrombosis, ang 20210A mutation ay kadalasang nangyayari kasabay ng Leiden mutation. Ang Genotype G/A position 20210 ng prothrombin gene ay isang risk factor para sa parehong mga komplikasyon na nauugnay sa Leiden mutation.
Ang mga heterozygous carrier ng gene ay 2-3% ng mga kinatawan ng lahi ng Europa.
Ang panganib na magkaroon ng DVT sa mga carrier ng mutant allele (A) ng F2 gene ay tumaas ng 2.8 beses. Ang kumbinasyon ng isang prothrombin mutation na may isang Leiden mutation ay higit na nagpapataas ng mga panganib.
Ayon sa mga rekomendasyon para sa mga obstetrician at gynecologist (UK, 2000), ang clinical genetic analysis ng FV at prothrombin 20210 ay angkop dahil sa iba't ibang panganib ng homozygotes at heterozygotes.

Matukoy ang pagkakaiba sa pagitan ng napakataas, mataas at katamtaman antas ng panganib venous thrombosis sa mga buntis na kababaihan:

- mataas ang antas ng panganib sa mga kababaihan na may indibidwal at family history ng thrombosis at homozygous para sa Leiden mutation, prothrombin G20210A mutation, o kumbinasyon ng mga mutasyon na ito. Ang mga naturang pasyente ay ipinapakita ang anticoagulation therapy na may mababang molekular na timbang na heparin mula sa simula hanggang sa kalagitnaan ng ikalawang trimester.

- Katamtaman ang antas ng panganib sa mga babaeng may family history ng thrombosis at heterozygous para sa Leiden mutation o G20210A mutation. Sa kasong ito, hindi ipinahiwatig ang anticoagulation therapy.

Mga indikasyon para sa pagsusuri. Myocardial infarction, tumaas na antas ng prothrombin sa dugo, kasaysayan ng mga sakit na thromboembolic, advanced na edad ng pasyente, pagkakuha, kakulangan ng fetoplacental, intrauterine fetal death, toxicosis, fetal growth retardation, placental abruption, mga pasyente na naghahanda para sa mga pangunahing operasyon sa tiyan (uterine fibroids, cesarean section, ovarian cysts, atbp.), paninigarilyo.

Klinikal na Data. Ang isang pag-aaral ng 500 pasyente na may myocardial infarction at 500 malusog na donor ay nagpakita ng higit sa limang beses na pagtaas sa panganib ng myocardial infarction sa mga pasyente na may 20210A genotype na mas bata sa 51 taon. Ang genetic analysis ng pangkat ng mga pasyente na may unang myocardial infarction (edad 18-44 taon) ay nagpakita na ang 20210A variant ay nangyayari nang apat na beses na mas madalas kaysa sa malusog na grupo, na tumutugma sa isang 4 na beses na pagtaas sa panganib ng myocardial infarction. Ang posibilidad ng atake sa puso ay lalong mataas sa pagkakaroon ng iba pang mga kadahilanan ng panganib para sa cardiovascular disease. Halimbawa, ang paninigarilyo sa pagkakaroon ng 20210A genotype ay nagpapataas ng panganib ng myocardial infarction ng higit sa 40 beses. Ang 20210A mutation ay isang makabuluhang kadahilanan ng panganib para sa maagang myocardial infarction.

Sa isang pag-aaral ng mga pasyenteng may family history ng venous thrombosis at isang control group ng mga malulusog na donor, natuklasan na ang 20210A mutation ay humahantong sa tatlong beses na pagtaas sa panganib ng venous thrombosis. Ang panganib ng trombosis ay tumataas para sa lahat ng edad at para sa parehong kasarian. Kinumpirma din ng pag-aaral na ito ang isang direktang kaugnayan sa pagitan ng pagkakaroon ng 20210A mutation at mataas na antas ng prothrombin ng dugo.

Sa mga therapeutic hospital, kung saan ang mga pasyente na may cardiovascular disease ay nangingibabaw, ang TE sa anyo ng pulmonary embolism ay nangyayari sa 15-30% ng mga kaso. Sa maraming kaso, ang mga TE ay ang direktang sanhi ng kamatayan, lalo na sa mga pasyenteng postoperative at cancer. Ito ay itinatag na sa mga pasyente ng kanser sa pagkakaroon ng TE, ang dami ng namamatay ay tumataas nang maraming beses, habang ang bilang ng mga TE ay lumampas sa mga karaniwang halaga. Ang mga dahilan para sa paglago ng TE sa mga pasyente ng kanser, marahil, ay dapat na hinahangad sa patuloy na therapy, hindi naaayon sa genetic predisposition ng pasyente. Hindi lang ito nalalapat sa mga pasyente ng cancer. Ayon sa mga ulat sa post-mortem, 60% ng mga pasyente na namamatay sa mga pangkalahatang ospital ay nagpapakita ng mga palatandaan ng sakit na thromboembolic.

Ang kaalaman sa mga genotypic na katangian ng pasyente ay magbibigay-daan hindi lamang upang masuri ang panganib ng pagbuo ng mga kondisyon na nagbabanta sa buhay, kundi pati na rin upang matukoy nang tama ang mga pamamaraan para sa kanilang pag-iwas at paggamot, pati na rin ang posibilidad ng paggamit ng ilang mga gamot.

Thermolabile variant A222V (677 C->T) ng methylenetetrahydrofolate reductase

Physiology at genetika. Ang methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa metabolismo ng folic acid. Ang enzyme catalyses ang pagbawas ng 5,10-methylenetetrahydrofolate sa 5-methyltetrahydrofolate. Ang huli ay ang aktibong anyo ng folic acid na kinakailangan para sa pagbuo ng methionine mula sa homocysteine ​​​​at higit pa - S-adenosylmethionine, na gumaganap ng isang mahalagang papel sa proseso ng DNA methylation. Ang kakulangan ng MTHFR ay nagtataguyod hindi lamang ng teratogenic (nakakapinsala sa fetus), kundi pati na rin ng mutagenic (nakakapinsalang DNA) na mga epekto. Sa kasong ito, nangyayari ang hindi aktibo ng maraming cellular genes, kabilang ang mga oncogenes. Isa ito sa mga dahilan kung bakit interesado ang mga oncologist sa mga genetic na variant ng MTHFR. Ang amino acid homocysteine ​​​​ay isang intermediate sa synthesis ng methionine. Ang mga paglabag sa MTHFR enzyme ay humantong sa labis na akumulasyon ng homocysteine ​​​​sa plasma ng dugo - hyperhomocysteinemia.

Ang MTHFR gene ay matatagpuan sa chromosome 1p36.3. Mga dalawang dosenang mutasyon ng gene na ito ang kilala na nakakagambala sa paggana ng enzyme. Ang pinaka-pinag-aralan na mutation ay isang variant kung saan ang nucleotide cytosine (C) sa posisyon 677 ay pinalitan ng thymidine (T), na nagreresulta sa pagpapalit ng alanine amino acid residue na may valine residue (posisyon 222) sa folate binding site . Ang nasabing MTHR polymorphism ay tinutukoy bilang isang C677T mutation. Sa mga indibidwal na homozygous para sa mutation na ito (T/T genotype), ang MTHFR thermolability at pagbaba ng aktibidad ng enzyme sa humigit-kumulang 35% ng mean na halaga ay nabanggit. Sa kabuuan, sa populasyon ng mundo, ang 677T mutation ng MTHFR gene ay medyo laganap sa mga kinatawan ng European (Caucasian) na lahi. Ang mga frequency ng dalawang pangunahing mutasyon (C677T at A1298C) ay pinag-aralan sa populasyon ng US. Ang pagkakaroon ng homozygous T/T ay ipinakita sa 10-16% ng mga Europeo at 10% ng mga taong nagmula sa Espanyol, at ang mga heterozygous na carrier ng gene na ito ay, ayon sa pagkakabanggit, 56 at 52% ng mga sinuri na tao, i.e. ang pagkakaroon ng 677T variant (C/T o T/T genotypes) ay naobserbahan sa 62-72% ng mga kaso. Ang mga katulad na resulta ay nakuha para sa mga sample ng populasyon ng Europa. Ang C677T polymorphism ay nauugnay sa hindi bababa sa apat na grupo ng mga multifactorial na sakit: cardiovascular disease, fetal defects, colorectal adenoma, at breast at ovarian cancer.

Mga indikasyon para sa pagsusuri. Ang mataas na antas ng blood homocysteine ​​​​(hyperhomocysteinemia), mga sakit sa cardiovascular (sa partikular, coronary heart disease (CHD) at myocardial infarction), atherosclerosis, atherothrombosis. antiphospholipid syndrome. Cancer chemotherapy bago o sa panahon ng pagbubuntis. Ang predisposisyon ng pamilya sa mga komplikasyon sa pagbubuntis na humahantong sa congenital malformations: mga depekto sa nervous system ng fetus, anencephaly, deformities ng facial skeleton (cleft palate, cleft lip), prenatal death ng fetus. Intestinal polyposis, colorectal adenoma na may pag-inom ng alak, rectal cancer. Ang predisposisyon ng pamilya sa kanser, ang pagkakaroon ng mga mutasyon sa mga gene ng BRCA. Cervical dysplasia, lalo na sa kumbinasyon ng mga impeksyon sa papillomavirus.

Klinikal na Data. Ang mga depekto sa gene na ito ay kadalasang humahantong sa iba't ibang sakit na may malawak na hanay ng mga klinikal na sintomas: mental at pisikal na retardation, prenatal death o fetal defect, cardiovascular at neurodegenerative disease, diabetes, cancer, at iba pa. Ang mga carrier ng C/T heterozygotes ay nakakaranas ng kakulangan sa folic acid sa panahon ng pagbubuntis, na maaaring humantong sa mga depekto sa neural tube sa fetus. Ang paninigarilyo ay nagpapahusay sa epekto ng mutation. Ang mga carrier ng dalawang T/T alleles (homozygous state) ay may partikular na mataas na panganib na magkaroon ng mga side effect kapag umiinom ng mga gamot na ginagamit sa cancer chemotherapy.

Ang hyperhomocysteinemia (HH) ay isang independiyenteng kadahilanan ng panganib para sa atherosclerosis at atherothrombosis (independiyente sa hyperlipidemia, hypertension, diabetes mellitus, atbp.). Ito ay itinatag na 10% ng panganib ng pagbuo ng coronary atherosclerosis ay dahil sa isang pagtaas sa antas ng homocysteine ​​​​sa plasma ng dugo. Sa isang pag-aaral ng isang pangkat ng mga pasyente na may HH at isang pangkat ng mga malusog na donor, ang homozygous form na 677T ay natagpuan sa 73% ng mga pasyente na may HH at sa 10% lamang ng mga malusog na donor. Ang pagkakaroon ng homozygous form 677T ay humahantong sa isang halos 10-tiklop na pagtaas sa panganib ng HH. Ang mga pasyente na may HH ay mayroon ding mas mababang antas ng folic acid at bitamina B12, uminom ng mas maraming kape, at naninigarilyo nang mas madalas kaysa sa malusog na mga donor. Karaniwan, ang antas ng homocysteine ​​​​ay 5-15 µmol/l, ang katamtamang mataas na antas ay 15-30 µmol/l. Sa matinding HH, posible ang 40-tiklop na pagtaas sa mga antas ng homocysteine. Iniuugnay ng mga mananaliksik ang sanhi ng malubhang anyo ng HH sa iba pang mga mutasyon at mga kadahilanan - isang homozygous mutation ng Cb S gene, I278T at G307S ay itinuturing na pinakakaraniwan, bagaman ang dalas ng kanilang pagpapakita ay nag-iiba-iba sa iba't ibang mga bansa, mas madalas ang mga sanhi ng malubhang HH ay MTHFR T/T genotype, methionine synthetase deficiency at may kapansanan sa aktibidad ng methionine synthetase dahil sa genetic disorder ng metabolismo ng bitamina B12. Ang pagwawasto ng HH ay maaaring isagawa sa pamamagitan ng paggamit ng mga cofactor na kinakailangan para sa metabolismo ng homocysteine ​​​​(folic acid, bitamina B12, B1 at B6 (mga tampok ng HH therapy na may mga bitamina). Sa mga carrier ng T/T MTHFR genotype, na may pinakamainam na paggamit ng folate, ang antas ng homocysteine ​​​​ay katamtamang nakataas (hanggang 50%). Bagama't ang kumbinasyon ng 2.5mg folic acid, 25mg bitamina B6 at 250mcg araw-araw na bitamina B12 ay kilala upang mabawasan ang pag-unlad ng atherosclerosis sa malubhang HH (sinusukat sa pamamagitan ng carotid plaque), nananatili itong kumpirmahin kung pinipigilan ng homocysteine-lowering therapy ang mga makabuluhang komplikasyon sa vascular sa mga indibidwal na may katamtamang HH.

Ang kahalagahan ng problema ng HH ay napatunayan ng katotohanan na ang US Department of Health noong 1992 ay nagrekomenda na ang mga babaeng maaaring maging buntis ay kumuha ng 400 micrograms ng folic acid bawat araw. Ang US Food and Drug Administration ay nangangailangan ng folic acid fortification sa mga cereal sa mga antas na maaaring magbigay ng karagdagang 100 micrograms bawat araw. Gayunpaman, ang pang-araw-araw na dosis ng folic acid na kinakailangan upang i-maximize ang pagbawas sa mga antas ng homocysteine ​​​​ay 400 mcg, kaya maaaring makatwiran ang mas mataas na dosis ng supplement ng folic acid.

Ang pathogenesis ng congenital neural tube defects ay kinabibilangan, sa partikular, genetic at dietary factor. Sa isang pag-aaral ng 40 bata mula sa Southern Italy na may congenital neural tube defect at malusog na mga donor, ipinakita na ang 677C genotype sa homozygous state (C/C) ay humahantong sa dalawang beses na pagtaas ng panganib na magkaroon ng mga depekto, habang ang homozygous Ang T/T mutant ay tumutugma sa halos sampung beses na pagbaba ng panganib. . Sa isang pag-aaral ng isang sample ng populasyon ng Ireland (395 mga pasyente at 848 malusog na mga kontrol), ito ay natagpuan na ang paglitaw ng T variant ay nadagdagan sa mga pasyente na may isang congenital neural tube defect. Mahirap sabihin kung ang mga magkasalungat na resulta ng pananaliksik na ito ay dahil sa mga pagbabago sa populasyon o iba pang mga kadahilanan ng panganib ay hindi isinasaalang-alang. Samakatuwid, hindi pa posible na matukoy kung ang variant ng T ay proteksiyon o, sa kabaligtaran, isang pathogenic factor para sa sakit na ito. Ang pagtaas sa dalas ng 677T genotype ay nabanggit hindi lamang sa late toxicosis (preeclampsia), kundi pati na rin sa iba pang mga komplikasyon sa pagbubuntis (placental abruption, fetal growth retardation, prenatal fetal death). Ang kumbinasyon ng 677T mutation sa iba pang mga kadahilanan ng panganib ay humahantong sa mas mataas na posibilidad ng maagang pagkakuha. Kapag pinag-aaralan ang kaugnayan sa pagitan ng 677T mutation at cardiovascular disease, natuklasan na ang homozygous 677T mutation ay nangyayari nang mas madalas sa mga pasyenteng may cardiovascular disease kaysa sa mga malusog na donor. Sa mga batang pasyente na may arterial ischemia, ang homozygous T/T ay nangyayari nang 1.2 beses na mas madalas.

Ang isang istatistikal na pagsusuri ng 40 independyenteng pag-aaral (meta-analysis) ng mga pasyente na may sakit na coronary artery, na nagbubuod ng data sa 11162 mga pasyente at 12758 malusog na mga donor, ay nagpakita ng pagtaas sa panganib na magkaroon ng coronary artery disease ng 1.16 beses sa pagkakaroon ng homozygous T/ T. Ang mababang antas ng panganib ay nauugnay sa heterogeneity ng mga nasuri na sample ng populasyon. Sa pag-aaral ng mga homogenous na sample ng populasyon (mga indibidwal na pag-aaral, hindi meta-analysis), mas mataas ang mga pagtatantya sa panganib. Kaya, ang pagkakaiba sa mga frequency ng T / T homozygotes sa mga pasyente at malusog na donor ay tumutugma sa isang 3-tiklop na pagtaas sa panganib ng mga sakit sa cardiovascular sa isang maagang edad. Ang pagkakaroon ng 677T mutation sa MTHFR gene sa mga pasyente na may antiphospholipid syndrome ay nauugnay sa paulit-ulit na kurso ng trombosis.

Ang isang tiyak, kahit na kumplikado, na relasyon ay natagpuan sa pagitan ng mga variant ng MTHFR at ang pagbuo ng mga precancerous at cancerous na kondisyon sa colorectal na rehiyon. Ang isang makabuluhang pangkat ng mga pasyente na may polyposis ng malaking bituka ay pinag-aralan. Natukoy ang mga antas ng Erythrocyte folate, kasama ang isang pagtatasa ng genotype ng C/T MTHFR. Ang mga nakaraang resulta ay nagpakita ng kaugnayan sa pagitan ng mababang antas ng folate at ang panganib ng pagbuo ng adenomatosis. Ang multivariate analysis ay nagpakita na ang paninigarilyo, folate status, at MTHFR genotype ay mga makabuluhang bahagi ng isang mataas na panganib ng adenomatosis. Ang panganib na ito ay naging napakataas sa mga indibidwal na may mababang antas ng folate at ang karwahe ng 677T allele sa homo- o heterozygous form. Ang mga datos na ito ay nagpakita ng isang malakas na pakikipag-ugnayan ng pandiyeta at genetic na mga kadahilanan sa pagbuo ng mga precancerous na kondisyon.

Ang mga katulad na pagpapalagay ay iniharap ng mga siyentipiko na nagsuri sa isang malaking pangkat ng mga pasyenteng may colon cancer at nagpakita ng makabuluhang kaugnayan sa pagitan ng panganib na magkaroon ng cancer, edad ng mga pasyente, kakulangan sa folate na nauugnay sa edad at T/T MTHFR genotype. Ang isang pag-aaral ng 379 mga pasyente na may colorectal adenoma at 726 malusog na donor ay nagpakita na ang mga lalaking carrier ng T/T genotype na umiinom ng maraming alak ay may 3.5 beses na mas mataas na panganib na magkaroon ng adenoma. Gayunpaman, ang ilang mga mananaliksik ay naniniwala na kung walang pag-inom ng alak bilang isa sa mga kadahilanan ng panganib, ang 677T mutation ay isang proteksiyon na kadahilanan.

Kaya, ang isang pag-aaral ng mga pasyente na may proximal colorectal cancer ay nagpakita na ang pagkakaroon ng T/T homozygote sa isang pasyente ay humahantong sa isang 2.8-tiklop na pagbaba sa panganib na magkaroon ng colorectal cancer. Ang mga natuklasang ito ay nangangailangan ng pag-verify para sa ibang mga populasyon. Malamang, ang kahalagahan ng hindi aktibong mutant MTHFR ay maaaring ituring na nagpapalubha laban sa background ng iba pang nakalistang mga kadahilanan ng panganib, dahil ang depekto ng gene na ito ay maaaring mabawasan ang katatagan ng genome dahil sa DNA hypomethylation. Ang C677T polymorphism ay nakakaapekto sa pagiging epektibo ng cancer chemotherapy. Ang Fluorouracil ay malawakang ginagamit para sa chemotherapy sa colorectal cancer. Ang posibilidad ng positibong dinamika bilang tugon sa chemotherapy para sa colorectal adenocarcinoma sa isang pasyente na may 677T genotype ay tumaas ng halos tatlong beses. Iminumungkahi ng mga resulta na ang genotyping para sa C677T polymorphism ay magbibigay-daan sa pagbuo ng mas epektibong mga kurso sa chemotherapy. Gayunpaman, ang isang pag-aaral ng maliliit na sample (hanggang 50) ng mga pasyente ng kanser sa suso ay nagpakita na sa pagkakaroon ng T/T homozygote, ang panganib ng mga side effect kapag gumagamit ng methotrexate (isang antimetabolite na ang pagkilos ay nauugnay sa pagsugpo sa aktibidad ng MTHFR enzyme) tataas ng sampung ulit.

Mayroong ilang mga pag-aaral ng MTHFR genotype sa mga ginekologikong kanser. Ang C677T polymorphism ng MTHFR gene ay pinag-aralan sa isang malaking grupo ng mga babaeng Hudyo na may kanser sa suso at ovarian, kabilang ang mga namamana na anyo na nauugnay sa mga mutasyon sa mga gene ng BRCA. Sa tulad ng isang hindi kanais-nais na genetic background, ang pagkakaroon ng T/T genotype sa mga pasyente ay naging isang makabuluhang kadahilanan sa pagpapalubha ng sakit. Ang dalas ng T/T genotype ay 2 beses na mas mataas (33% kumpara sa 17%, P=0.0026) sa mga kababaihang may bilateral na kanser sa suso at ovarian cancer kumpara sa pangunahing pangkat ng mga pasyente. Ang mga babaeng may heterozygous C/T genotype ay may dobleng oncological na panganib, at sa mga pasyente na may homozygous T/T genotype, ang panganib ay tatlong beses na mas mataas kumpara sa control group. Kasabay nito, ang nabawasan na paggamit ng folate sa pandiyeta ay nagpapataas ng genetic na panganib ng hanggang limang beses kaysa sa mga kontrol. Kinumpirma din ng mga may-akda ang katotohanan na ang impeksyon sa HPV (papilloma virus) sa mga pasyente ay ang pinakamahalagang kadahilanan ng panganib para sa pagbuo ng cervical dysplasia. Kasabay nito, binibigyang-diin ang espesyal na kahalagahan ng kumbinasyon ng impeksyon sa HPV sa variant ng T/T ng MTHFR.

Polymorphism Arg353Gln (10976 G->A) ng coagulation factor VII (F7)

Physiology at genetika. Sa aktibong estado, ang factor VII ay nakikipag-ugnayan sa factor III, na humahantong sa pag-activate ng mga kadahilanan IX at X ng sistema ng coagulation ng dugo, iyon ay, ang coagulation factor VII ay kasangkot sa pagbuo ng isang namuong dugo. Ang variant 353Gln (10976A) ay humahantong sa pagbaba sa produktibidad (expression) ng factor VII gene at isang proteksiyon na kadahilanan sa pagbuo ng trombosis at myocardial infarction. Ang pagkalat ng variant na ito sa mga populasyon ng Europa ay 10-20%.

Mga indikasyon para sa pagsusuri. Ang panganib ng myocardial infarction at nakamamatay na kinalabasan sa myocardial infarction, ang antas ng coagulation factor VII sa dugo, isang kasaysayan ng mga sakit na thromboembolic.

klinikal na data. Ang mataas na antas ng coagulation factor VII sa dugo ay nauugnay sa mas mataas na panganib ng kamatayan mula sa myocardial infarction. Ang mga datos na ito sa klinikal na kahalagahan ng mutation ay kinumpirma ng mga pag-aaral sa iba pang populasyon ng Europa. Sa partikular, ang pagkakaroon ng 10976A variant ay tumutugma sa isang pinababang panganib ng nakamamatay na kinalabasan sa myocardial infarction.

Sa isang pag-aaral ng mga pasyente na may coronary artery stenosis at myocardial infarction, natuklasan na ang pagkakaroon ng 10976A mutation ay humahantong sa pagbaba sa antas ng factor VII sa dugo ng 30% at isang 2-tiklop na pagbaba sa panganib ng myocardial. infarction, kahit na sa pagkakaroon ng kapansin-pansin na coronary atherosclerosis.

Sa pangkat ng mga pasyente na walang myocardial infarction, nagkaroon ng pagtaas ng saklaw ng hetero- at homozygous 10976A genotypes, ayon sa pagkakabanggit G/A at G/G.

Polymorphism -455 G->Isang fibrinogen

Physiology at genetika. Kapag nasira ang mga daluyan ng dugo, ang fibrinogen ay pumasa sa fibrin, ang pangunahing bahagi ng mga namuong dugo (thrombi). Ang -455A fibrinogen beta (FGB) mutation ay sinamahan ng pagtaas ng produksyon (expression) ng gene, na humahantong sa pagtaas ng antas ng fibrinogen sa dugo at pinatataas ang posibilidad ng mga pamumuo ng dugo. Ang pagkalat ng variant na ito sa mga populasyon ng Europa ay 5-10%.

Mga indikasyon para sa pagsusuri. Nakataas na antas ng plasma fibrinogen, mataas na presyon ng dugo, kasaysayan ng sakit na thromboembolic, stroke.

Klinikal na Data. Ang mas mataas na pagkahilig sa trombosis ay maaaring humantong sa trombosis at cardiovascular disease. Ang antas ng fibrinogen sa dugo ay tinutukoy ng maraming mga kadahilanan, kabilang ang gamot, paninigarilyo, pag-inom ng alak, at timbang ng katawan. Gayunpaman, ang genotypes G at A ay tumutugma sa isang kapansin-pansing pagkakaiba sa mga antas ng fibrinogen ng dugo (10-30% ayon sa iba't ibang pag-aaral).

Sa isang pag-aaral ng isang grupo ng mga malusog na donor, natuklasan na ang -455A mutation ay humahantong sa pagtaas ng nilalaman ng fibrinogen sa dugo. Sa malakihang pag-aaral ng EUROSTROKE, napag-alaman na ang panganib ng stroke (ischemic o hemorrhagic) ay tumataas ng 2-3 beses na may pagtaas ng nilalaman ng fibrinogen sa dugo. Ang panganib ay higit pang tumaas sa mataas na systolic pressure (>160 mmHg). Ang mga datos na ito ay sinusuportahan ng mga pag-aaral ng mga hindi European na populasyon.

Sa pagtaas ng presyon ng dugo, ang pagkakaroon ng -455A genotype ay nagpapataas ng panganib ng ischemic stroke.

Ang mga pasyente ng stroke na may -455A genotype ay nailalarawan sa pamamagitan ng mga multifocal lesyon: maaari silang magkaroon ng tatlo o higit pang lacunar infarction ng mga cerebral vessel, sa karaniwan, ang panganib ng stroke ay tumataas ng 2.6 beses.

Sa pagtaas ng presyon ng dugo sa mga pasyente na may mutation, ang panganib ng multifocal stroke ay tumataas ng higit sa 4 na beses (Finland).

Polymorphism - IIeMet (66 a-g) Mutation ng methionine synthetase reductase

Physiology at genetika. Ang MTRR gene ay nag-encode ng enzyme methionine synthase reductase (MCP), na kasangkot sa isang malaking bilang ng mga biochemical reaksyon na nauugnay sa paglipat ng methyl group. Ang isa sa mga function ng MCP ay ang reverse conversion ng homocysteine ​​​​sa methionine. Ang bitamina B12 (cobalamin) ay kasangkot bilang isang cofactor sa reaksyong ito.

Ang I22M A->G polymorphism ay nauugnay sa isang amino acid substitution sa MCP enzyme molecule. Bilang resulta ng pagpapalit na ito, bumababa ang functional na aktibidad ng enzyme, na humahantong sa mas mataas na panganib ng mga karamdaman sa pag-unlad ng pangsanggol - mga depekto sa neural tube. Ang epekto ng polymorphism ay pinalala ng kakulangan sa bitamina B12. Kapag ang I22M A->G polymorphism ng MTRR gene ay pinagsama sa 677C-> T polymorphism sa MTHFR gene, tumataas ang panganib.

Ang I22M A->G polymorphism ng MTRR gene ay nagpapalala din ng hyperhomocysteinemia na dulot ng 677C->T polymorphism sa MTHFR gene. Ang A66G (Ile22Met) polymorphism sa MTRR gene sa parehong heterozygous (AG) at homozygous (GG) na mga variant ay makabuluhang nagpapataas ng konsentrasyon ng homocysteine ​​​​kapag pinagsama sa MTHFR 677TT genotype.

Ang MTRR 66 A-G polymorphism ay nagpapataas ng panganib na magkaroon ng anak na may Down syndrome ng 2.57 beses. Ang kumbinasyon ng mga polymorphism sa MTHFR at MTRR genes ay nagpapataas ng panganib na ito sa 4.08%.

Polymorphism - 675 5G/4G Plasminogen activator inhibitor (PAI) mutation 1

Physiology at genetika. Ang protina na ito (kilala rin bilang SERPINE1 at PAI-1) ay isa sa mga pangunahing bahagi ng thrombolytic plasminogen-plasmin system. Pinipigilan ng PAI-1 ang tissue at urokinase plasminogen activators. Alinsunod dito, ang PAI-1 ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa paunang pagtukoy ng pagkamaramdamin sa sakit na cardiovascular. Ang homozygous na variant ng 4G polymorphism -675 4G/5G ay isang risk factor para sa pagbuo ng thrombosis at myocardial infarction. Ang pagkalat ng homozygous form ng variant na ito sa mga populasyon ng Caucasian ay 5-8%. Ang gene ng PAI-1 ay naiiba sa lahat ng kilalang gene ng tao sa pinakamataas na tugon nito sa mga nakaka-stress na impluwensya. Ang kaugnayan ng 4G mutant allele na may mas mataas na panganib ng DVT ay nasuri sa maraming pag-aaral, ngunit ang kanilang mga resulta ay magkasalungat.

Ayon sa mga mananaliksik ng Russia (St. Petersburg), ang panganib na magkaroon ng cerebral thrombosis ay tumaas sa mga taong may family history ng cardiovascular disease sa pagkakaroon ng 4G allele ng 6 na beses. Ang kaugnayan ng karwahe ng 4G polymorphism na may paulit-ulit na pagkakuha ay ipinakita.

Mga aspetong klinikal. Ang variant ng 4G ay nagreresulta sa pagtaas ng pagpapahayag ng gene at samakatuwid ay isang pagtaas ng antas ng PAI-1 sa dugo. Dahil dito, ang thrombolytic system ay inhibited at ang panganib ng thrombosis ay tumataas.

Sa isang pag-aaral ng malalaking sample ng populasyon (357 pasyente at 281 malusog na donor), napag-alaman na ang 4G/4G na variant ay nagpapataas ng panganib na magkaroon ng thrombosis sa average na 1.7 beses. Ang tumaas na panganib ay mas mataas para sa mga subgroup ng mga pasyente na may portal vein thrombosis at splanchnic thrombosis. Gayunpaman, walang nakitang makabuluhang ugnayan sa istatistika para sa mga subgroup ng mga pasyente na may deep vein thrombosis, cerebral o retinal thrombosis. Ang variant ng 4G ay nauugnay sa mas mataas na panganib ng myocardial infarction. Sa pagkakaroon ng variant ng 4G sa PAI-1 at L33P sa ITGB3 gene, ang average na istatistikal na panganib ng pagbuo ng myocardial infarction ay tumaas ng 4.5 beses; sa mga lalaki, ang panganib ay tumaas ng 6 na beses sa pagkakaroon ng dalawang variant na ito.

Ang isang pag-aaral ng 1179 malulusog na donor at kanilang malalapit na kamag-anak ay nagpakita ng 4G na variant na nauugnay sa isang family history ng coronary artery at/o sakit sa puso. Sa malaking pag-aaral ng populasyon na ito, ang ibig sabihin ng mas mataas na panganib para sa homozygotes ay 1.6-tiklop. Ang mga variant ng 4G/5G polymorphism ay kapansin-pansing nauugnay sa average na antas ng dugo ng PAI-1 sa pagkakaroon ng labis na katabaan. Iminungkahi na ang epekto ng variant ng 4G ay nauugnay sa central kaysa sa peripheral obesity. Dahil ang mga pasyente na may central obesity ay partikular na nasa panganib para sa cardiovascular disease, ang epekto ng polymorphism sa mga antas ng PAI-1 ng dugo ay maaaring humantong sa isang karagdagang pagtaas sa panganib.

Mga indikasyon para sa pagsusuri polymorphism. Portal vein thrombosis, visceral thrombosis, myocardial infarction, family history ng myocardial infarction, coronary artery/sakit sa puso, blood PAI-1 level, obesity.

Nakaugalian na tawagan ang mga polymorphic gene na kinakatawan sa isang populasyon ng ilang mga varieties - alleles, na tumutukoy sa pagkakaiba-iba ng mga katangian sa loob ng isang species.

Genetic polymorphism (Gr. genetiko- may kaugnayan sa kapanganakan, pinagmulan; Griyego polys- marami at morphe- hitsura, anyo, imahe) - isang iba't ibang mga allele frequency ng homozygotes. Ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga alleles ng parehong gene, bilang panuntunan, ay nasa maliliit na pagkakaiba-iba sa "genetic" code nito. Ang isang malaking proporsyon ng genetic polymorphism ay ginagawa sa pamamagitan ng pagpapalit ng isang nucleotide para sa isa pa at mga pagbabago sa bilang ng mga paulit-ulit na mga fragment ng DNA na nangyayari sa lahat ng mga elemento ng istruktura ng genome: mga exon, intron, mga rehiyon ng regulasyon, atbp. Ang sukat ng genetic polymorphism sa mga tao ay tulad na sa pagitan ng DNA sequences ng dalawang tao, maliban kung sila ay identical twins, may mga milyon-milyong mga pagkakaiba. Ang mga pagkakaibang ito ay nahahati sa apat na pangunahing kategorya:

a) phenotypically not expressed (halimbawa, polymorphic DNA regions na ginagamit para kilalanin ang isang tao sa pamamagitan ng molecular genetic method);

b) nagdudulot ng mga pagkakaibang phenotypic (hal., sa kulay ng buhok o taas) ngunit hindi predisposisyon sa sakit;

c) gumaganap ng ilang papel sa pathogenesis ng sakit (hal., sa polygenic na sakit);

d) gumaganap ng malaking papel sa pag-unlad ng sakit (hal., sa mga monogenic na sakit).

Bagaman ang karamihan sa mga kilalang polymorphism ay ipinahayag alinman sa mga pagpapalit ng isang solong nucleotide o sa isang pagbabago sa bilang ng mga paulit-ulit na mga fragment ng DNA, gayunpaman, ang mga pagkakaiba-iba na nakakaapekto sa mga coding fragment ng mga gene at nakakaapekto sa pagkakasunud-sunod ng amino acid ng kanilang mga produkto ay medyo bihira at hindi nauugnay sa nasuri na partikular na problema, kung saan Una sa lahat, ang mga posibleng kahihinatnan ng polymorphism ng nitrones at 5'-terminal non-coding sequence ay mahalaga. na naka-encode ng iba't ibang mga alleles ay, na totoo rin para sa mga enzyme ng pagbuo at metabolismo ng mga steroid hormone, tungkol sa kung saan tatalakayin pa.

Ang isang locus ay sinasabing polymorphic kung dalawa o higit pang mga alleles ng locus na iyon ang umiiral sa isang populasyon. Gayunpaman, kung ang isa sa mga allele ay may napakataas na dalas, sabihin nating 0.99 o higit pa, kung gayon ay may mataas na posibilidad na walang ibang allele na makikita sa isang sample na nakuha mula sa isang populasyon maliban kung ang sample ay napakalaki. Kaya, ang isang locus ay karaniwang tinutukoy bilang polymorphic kung ang dalas ng pinakakaraniwang allele ay mas mababa sa 0.99. Ang ganitong dibisyon ay napaka-kondisyon, at ang iba pang pamantayan para sa polymorphism ay matatagpuan sa panitikan.

Ang isa sa mga pinakasimpleng paraan upang sukatin ang antas ng polymorphism sa isang populasyon ay upang kalkulahin ang average na ratio ng polymorphic loci at hatiin ang kanilang kabuuang bilang sa kabuuang bilang ng loci sa sample. Siyempre, ang naturang panukala ay higit na nakasalalay sa bilang ng mga indibidwal na pinag-aralan. Ang isang mas tumpak na indicator ng genetic variability sa loob ng isang populasyon ay MEAN EXPECTED HETEROSYGOSSITY o GENE DIVERSITY. Maaaring makuha ang halagang ito nang direkta mula sa mga frequency ng gene at hindi gaanong apektado ng mga epekto ng error sa pag-sample. Ang pagkakaiba-iba ng gene sa isang partikular na locus ay tinukoy bilang mga sumusunod:

M h = 1 - SUM x i * i=1 kung saan ang SUM ay ang kabuuan, x i ay ang frequency ng allele i at m ay ang kabuuang bilang ng mga alleles ng ibinigay na locus.

Para sa anumang locus, ang h ay ang posibilidad na ang dalawang alleles na random na napili sa isang populasyon ay magkakaiba sa isa't isa. Ang average sa lahat ng h para sa bawat pinag-aralan na locus, H, ay maaaring gamitin bilang isang pagtatantya ng antas ng genetic variability sa loob ng isang populasyon.

Ang mga antas ng genetic diversity h at H ay malawakang ginagamit para sa electrophoretic at restriction enzyme data. Gayunpaman, maaaring hindi sila palaging angkop para sa data na nakuha mula sa pag-aaral ng mga sequence ng DNA, dahil ang antas ng pagkakaiba-iba sa antas ng DNA ay napakataas. Lalo na kapag ang mahahabang sequence ay isinasaalang-alang, malamang na ang bawat isa ay mag-iiba mula sa iba pang mga sequence sa isa o higit pang mga nucleotide. Kung gayon ang h at H ay magiging malapit sa 1 at samakatuwid ay hindi mag-iiba sa pagitan ng loci o populasyon, kaya hindi nagbibigay-kaalaman.

Kapag nagtatrabaho sa DNA, ang isang mas katanggap-tanggap na sukatan ng polymorphism sa isang populasyon ay ang average na bilang ng mga pagpapalit ng nucleotide sa bawat posisyon sa pagitan ng dalawang random na napiling mga sequence. Ang pagtatasa na ito ay tinatawag na pagkakaiba-iba ng nucleotide (Nei M., Li W.-H., 1979) at tinutukoy ng p:

P = SUM (x * x * p) i,j i j ij kung saan ang x i at x j ay ang mga frequency ng sequence ng i-th at j-th na uri, at ang p ij ay ang proporsyon ng mga pagkakaiba ng nucleotide sa pagitan ng i-th at j -ika mga uri ng pagkakasunod-sunod.

Sa kasalukuyan, mayroong ilang mga gawa sa pag-aaral ng pagkakaiba-iba ng nucleotide sa antas ng mga pagkakasunud-sunod ng DNA. Ang isang ganoong gawain ay ginawa para sa locus encoding D. melanogaster alcohol dehydrogenase (Adh) (Nei M., 1987).

11 sequence na may haba na 2.379 nucleotides ang pinag-aralan. Hindi pinapansin ang mga pagtanggal at pagsingit, siyam na magkakaibang alleles ang natukoy, ang isa ay kinakatawan ng tatlo, at ang isa pang walo sa pamamagitan ng isang sequence. Kaya, ang mga frequency x 1 - x 8 ay katumbas ng 1/11, at x 9 =3/11. Apatnapu't tatlong posisyon ay polymorphic. Una, ang mga proporsyon ng mga pagkakaiba ng nucleotide para sa bawat pares ng mga pagkakasunud-sunod ay kinakalkula, na ipinapakita sa talahanayan:

Halimbawa, ang 1-S at 2-S alleles ay naiiba sa tatlong posisyon sa 2.379, kaya n 12 = 0.13%. Ang halaga ng n nakuha gamit ang formula 3.20 ay naging 0.007.

Genetic polymorphism at namamana na sakit.

Noong 1902, iminungkahi ni Garrod na ang mga metabolic disorder, tulad ng alkaptonuria, ay ang matinding pagpapahayag ng chemical individuality ng organismo. Ang tunay na lawak ng genetic diversity ay unang naging maliwanag nang ang cell extract electrophoresis (nang walang paunang enzyme purification) ay nagpakita ng pagkakaroon ng ilang structural isoform para sa maraming protina. Ang pagkakaroon ng mga isoform ay dahil sa pagkakaroon ng maraming mga variant ng gene (aleles) ng protina na ito sa populasyon. Ang mga alleles ay may magkaparehong lokalisasyon sa mga homologous chromosome.

Karamihan sa mga gene sa bawat organismo ay kinakatawan ng dalawang alleles, ang isa ay minana mula sa ama at ang isa ay mula sa ina. Kung ang parehong mga alleles ay magkapareho, kung gayon ang organismo ay itinuturing na homozygous, kung magkaiba - heterozygous.

Sa kurso ng ebolusyon, ang iba't ibang mga allele ay naganap bilang isang resulta ng mga mutasyon mula sa isang solong precursor allele, kadalasan sila ay naiiba sa bawat isa sa pamamagitan ng pagpapalit ng isang nucleotide (missense mutations). Karaniwan, ang mga protina na naka-encode ng iba't ibang mga alleles ng parehong gene ay may parehong mga katangian ng pagganap, iyon ay, ang pagpapalit ng amino acid ay neutral o halos neutral mula sa punto ng view ng natural na pagpili.

Ang pagkakaroon ng ilang mga alleles ay madalas na hinuhusgahan batay sa isang pagsusuri ng pagkakasunud-sunod ng amino acid ng mga kaukulang protina. Para sa maraming mga gene (halimbawa, ang gene para sa beta chain ng globin), posibleng ihiwalay ang normal na allele - ang pinakakaraniwan sa populasyon, na nangyayari nang mas madalas kaysa sa iba. Minsan sa mga alleles ay walang isa na maituturing na normal. Ang napakataas na polymorphism ay katangian, halimbawa, ng apoprotein (a) gene at ng haptoglobin alpha chain gene. Ang isang gene ay itinuturing na polymorphic kung ang pinakakaraniwang allele nito ay nangyayari sa mas mababa sa 99% ng mga tao. Ang kahulugan na ito ay sumasalamin lamang sa pagkalat ng iba't ibang mga alleles, hindi ang kanilang mga pagkakaiba sa pagganap.

Lumawak ang konsepto ng polymorphism sa pagtuklas ng pambihirang pagkakaiba-iba ng mga sequence ng DNA. Sa genome ng iba't ibang tao, 1 sa 100-200 base pairs ay naiiba; ito ay pare-pareho sa heterozygosity sa 1 sa 250-500 base pairs. Ginagawang posible ng mga modernong pamamaraan na matukoy ang mga pagpapalit ng mga indibidwal na nucleotide sa mga rehiyon ng coding, na maaaring walang katuturan o maging sanhi ng pagbabago sa pagkakasunud-sunod ng amino acid. Ang polymorphism ng DNA ay mas malinaw sa mga non-coding na rehiyon ng genome, na ang impluwensya sa pagpapahayag ng gene ay maliit o wala.

Bilang karagdagan sa pagpapalit ng mga indibidwal na nucleotides, ang polymorphism ng DNA ay batay sa mga pagpapasok, pagtanggal, at pagbabago sa bilang ng mga pag-uulit ng tandem. Mayroong (mahabang) tandem na pag-uulit na nag-iiba-iba sa bilang (minisatellite DNA) at maikli (tetra-, tri-, di- o mononucleotide) na tandem na umuulit (microsatellite DNA).

Ang sukat ng polymorphism ng DNA ay tulad na mayroong milyun-milyong pagkakaiba sa pagitan ng mga pagkakasunud-sunod ng DNA ng dalawang tao, maliban kung sila ay magkaparehong kambal. Ang mga pagkakaibang ito ay nahahati sa apat na malawak na kategorya:

Phenotypically not expressed (halimbawa, polymorphic DNA sections na ginagamit para kilalanin ang isang tao sa pamamagitan ng molecular genetic method);

Nagiging sanhi ng mga phenotypic na pagkakaiba (halimbawa, sa kulay ng buhok o taas), ngunit hindi predisposing sa sakit;

Naglalaro ng ilang papel sa pathogenesis ng sakit (halimbawa, sa mga polygenic na sakit);

Naglalaro ng malaking papel sa pag-unlad ng sakit (halimbawa, sa

) dalawa o higit pang magkakaibang mga namamana na anyo na nasa dinamikong ekwilibriyo sa ilang henerasyon at maging sa maraming henerasyon. Kadalasan, ang G. p. ay sanhi ng alinman sa iba't ibang mga pressure at vectors (orientation) ng pagpili sa ilalim ng iba't ibang mga kondisyon (halimbawa, sa iba't ibang mga panahon), o sa pamamagitan ng pagtaas ng relatibong viability ng heterozygote (Tingnan ang Heterozygote). Ang isa sa mga uri ng polymorphism, balanseng polymorphism, ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang palaging pinakamainam na ratio ng mga polymorphic form, isang paglihis mula sa kung saan ay hindi kanais-nais para sa mga species, at awtomatikong kinokontrol (isang pinakamainam na ratio ng mga form ay itinatag). Karamihan sa mga gene ay nasa isang estado ng balanseng G. p. sa mga tao at hayop. Mayroong ilang mga anyo ng G. p., ang pagsusuri na ginagawang posible upang matukoy ang epekto ng pagpili sa mga natural na populasyon.

Lit.: Timofeev-Resovsky N. V., Svirezhev Yu. M., Sa genetic polymorphism sa mga populasyon, "Genetics", 1967, No. 10.

Great Soviet Encyclopedia. - M.: Soviet Encyclopedia. 1969-1978 .

Tingnan kung ano ang "Genetic polymorphism" sa ibang mga diksyunaryo:

genetic polymorphism- Pangmatagalang pag-iral sa isang populasyon ng dalawa o higit pang mga genotype, ang mga frequency na higit na lumampas sa posibilidad ng paglitaw ng kaukulang paulit-ulit na mutasyon. [Arefiev V.A., Lisovenko L.A. English Russian explanatory dictionary ng genetic terms ... ... Handbook ng Teknikal na Tagasalin

Genetic polymorphism genetic polymorphism. Pangmatagalang pag-iral sa isang populasyon ng dalawa o higit pang mga genotype, ang mga frequency na higit na lumampas sa posibilidad ng paglitaw ng kaukulang paulit-ulit na mutasyon. (Pinagmulan: "English Russian sensible ... ...

genetic polymorphism- genetinis polimorfizmas statusas T sritis ekologija ir aplinkotyra apibrėžtis Genetiškai skirtingų dviejų ar daugiau vienos rūšies formų egzistavimas populiacijoje, kurio negalima laikyti pasikartojančiomis mutacijomis. atitikmenys: engl. genetic... Ekologijos terminų aiskinamasis žodynas

genetic polymorphism- genetinis polimorfizmas statusas T sritis augalininkystė apibrėžtis Ilgalaikis buvimas populiacijoje dviejų ar daugiau genotipų, kurių dažnumas labai viršija pasikartojančių mutacijų radimosi tikimybę. atitikmenys: engl. genetic polymorphism... Žemės ūkio augalų selekcijos ir sėklininkystės terminų žodynas

Genetic polymorphism- pangmatagalang pag-iral sa isang populasyon ng dalawa o higit pang mga genotype, ang mga frequency na makabuluhang lumampas sa posibilidad ng paglitaw ng kaukulang paulit-ulit na mutasyon ... Diksyunaryo ng Psychogenetics

Polymorphism sa biology, ang presensya sa loob ng isang species ng mga indibidwal na lubhang naiiba sa hitsura at walang transitional form. Kung mayroong dalawang ganoong anyo, ang phenomenon ay tinatawag na dimorphism (isang espesyal na kaso ay sexual dimorphism). P. may kasamang pagkakaiba sa hitsura ... ...

I Polymorphism (mula sa Greek na polymorphos diverse) sa physics, mineralogy, chemistry, ang kakayahan ng ilang mga substance na umiral sa mga estado na may iba't ibang atomic crystal structures. Ang bawat isa sa mga estadong ito (thermodynamic phases), ... ... Great Soviet Encyclopedia

Natatanging polymorphism ng kaganapan Ang natatanging kaganapang polymorphism/UEP sa genealogy DNA ay nangangahulugang isang genetic marker na tumutugma sa isang napakabihirang mutation. Ito ay pinaniniwalaan na ang lahat ng mga carrier ng naturang mutation ay nagmamana nito mula sa ... ... Wikipedia

Hindi tuloy-tuloy na pagkakaiba-iba para sa mga homologous alleles ng parehong locus ng gene kung saan nakabatay ang katatagan ng populasyon. Ang sensitivity ng mga organismo sa iba't ibang salik sa kapaligiran ay pinag-iiba, genotypically tinutukoy, ... ... Diksyonaryo ng ekolohiya

polymorphism polymorphism. Pagkakaroon sa isang tumatawid na grupo (sa isang populasyon) ng mga indibidwal na magkakaibang genetic; Ang P. ay maaaring magkaroon ng isang hindi genetic (pagbabago) na karakter, halimbawa, depende sa density ng populasyon (tingnan. ) … Molecular biology at genetics. Diksyunaryo.

Ang genetic diversity o genetic polymorphism ay ang pagkakaiba-iba ng mga populasyon ayon sa mga katangian o marker ng isang genetic na kalikasan. Isa sa mga uri ng biodiversity. Ang pagkakaiba-iba ng genetic ay isang mahalagang bahagi ng mga genetic na katangian ng isang populasyon, pangkat ng mga populasyon o species. Ang pagkakaiba-iba ng genetiko, depende sa pagpili ng mga genetic marker na isinasaalang-alang, ay nailalarawan sa pamamagitan ng ilang masusukat na mga parameter:

1. Average na heterozygosity.

2. Bilang ng mga alleles bawat locus.

3. Genetic na distansya (upang masuri ang pagkakaiba-iba ng genetic ng interpopulasyon).

Nangyayari ang polymorphism:

Chromosomal;

Transisyon;

Balanseng.

Ang genetic polymorphism ay nangyayari kapag ang isang gene ay kinakatawan ng higit sa isang allele. Ang isang halimbawa ay ang mga sistema ng pangkat ng dugo.

Chromosomal polymorphism - sa pagitan ng mga indibidwal ay may mga pagkakaiba sa mga indibidwal na chromosome. Ito ang resulta ng chromosomal aberrations. May mga pagkakaiba sa mga heterochromatic na rehiyon. Kung ang mga pagbabago ay walang mga pathological na kahihinatnan - chromosomal polymorphism, ang likas na katangian ng mga mutasyon ay neutral.

Ang transitional polymorphism ay ang pagpapalit sa isang populasyon ng isang lumang allele na may bago na mas kapaki-pakinabang sa ilalim ng mga partikular na kondisyon. Ang isang tao ay may haptoglobin gene - Hp1f, Hp 2fs. Ang lumang allele ay Hp1f, ang bago ay Hp2fs. Ang Hp ay bumubuo ng isang kumplikadong may hemoglobin at nagiging sanhi ng pagsasama-sama ng mga erythrocytes sa talamak na yugto ng mga sakit.

Balanseng polymorphism - nangyayari kapag wala sa mga genotype ang nakikinabang, at pinapaboran ng natural selection ang pagkakaiba-iba.

Ang lahat ng mga anyo ng polymorphism ay napakalawak sa kalikasan sa mga populasyon ng lahat ng mga organismo. Sa mga populasyon ng sexually reproducing organism, palaging may polymorphism.

Ang mga invertebrate ay mas polymorphic kaysa sa mga vertebrates. Kung mas polymorphic ang populasyon, mas evolutionarily plastic ito. Sa isang populasyon, ang malalaking stock ng mga alleles ay walang maximum na fitness sa isang partikular na lugar sa isang partikular na oras. Ang mga stock na ito ay nangyayari sa maliit na bilang at heterozygous. Matapos ang mga pagbabago sa mga kondisyon ng pagkakaroon, maaari silang maging kapaki-pakinabang at magsimulang maipon - transitional polymorphism. Ang malalaking genetic stock ay tumutulong sa mga populasyon na tumugon sa kanilang kapaligiran. Ang isa sa mga mekanismo na nagpapanatili ng pagkakaiba-iba ay ang kataasan ng heterozygotes. Sa kumpletong pangingibabaw, walang pagpapakita; na may hindi kumpletong pangingibabaw, ang heterosis ay sinusunod. Sa isang populasyon, ang pagpili ay nagpapanatili ng isang genetically unstable na heterozygous na istraktura, at ang naturang populasyon ay naglalaman ng 3 uri ng mga indibidwal (AA, Aa, aa). Bilang resulta ng natural na pagpili, ang genetic na kamatayan ay nangyayari, na binabawasan ang reproductive potential ng populasyon. Bumababa ang populasyon. Samakatuwid, ang genetic na kamatayan ay isang pasanin para sa populasyon. Tinatawag din itong genetic cargo.

Genetic load - bahagi ng namamana na pagkakaiba-iba ng populasyon, na tumutukoy sa hitsura ng hindi gaanong inangkop na mga indibidwal na sumasailalim sa pumipili na kamatayan bilang resulta ng natural na pagpili.

Mayroong 3 uri ng genetic cargo.

1. Mutational.

2. Paghihiwalay.

3. Pagpapalit.

Ang bawat uri ng genetic cargo ay nauugnay sa isang tiyak na uri ng natural na seleksyon.

Ang mutational genetic load ay isang side effect ng mutational process. Ang pagpapatatag ng natural selection ay nag-aalis ng mga mapaminsalang mutasyon mula sa isang populasyon.

Segregation genetic load - katangian ng mga populasyon na gumagamit ng bentahe ng heterozygotes. Ang mas mahinang inangkop na mga homozygous na indibidwal ay inalis. Kung ang parehong homozygotes ay nakamamatay, kalahati ng mga supling ang namamatay.

Substitutional genetic load - ang lumang allele ay pinalitan ng bago. Naaayon sa paraan ng pagmamaneho ng natural na seleksyon at transisyonal na polymorphism.

Ang genetic polymorphism ay lumilikha ng lahat ng mga kondisyon para sa patuloy na ebolusyon. Kapag lumitaw ang isang bagong kadahilanan sa kapaligiran, ang populasyon ay maaaring umangkop sa mga bagong kondisyon. Halimbawa, ang resistensya ng insekto sa iba't ibang uri ng pamatay-insekto.

Ang genetic polymorphism ay isang kondisyon kung saan mayroong malinaw na pagkakaiba-iba ng mga gene, ngunit sa kabila nito, ang dalas ng hindi gaanong karaniwang gene sa populasyon ay higit sa 1%. Ang pagpapanatili ng polymorphism ay nangyayari dahil sa patuloy na recombination at mutation ng mga gene. . Ayon sa mga resulta ng mga kamakailang pag-aaral na isinagawa ng mga genetic scientist, ang genetic polymorphism ay napakalawak, dahil ang kumbinasyon ng isang gene ay maaaring umabot ng ilang milyon.

Mutation ng mga gene

Sa totoong modernong buhay, ang mga gene ay hindi masyadong permanente, minsan at para sa lahat ng buhay. Maaaring mag-mutate ang mga gene sa iba't ibang rate. Na, sa turn, ay maaaring maging sanhi ng paglitaw ng anumang hindi kilalang mga palatandaan, na malayo sa palaging kapaki-pakinabang.

Ang lahat ng mga mutasyon ay karaniwang nahahati sa mga sumusunod na uri:

gene - humahantong sa mga pagbabago sa DNA nucleotide sequence sa anumang indibidwal na gene, na humahantong din sa mga pagbabago sa RNA at sa protina na naka-encode ng gene na ito. Ang mga mutation ng gene ay inuri din sa 2 kategoryang recessive at nangingibabaw. Ang ganitong uri ng mutation ay maaaring humantong sa pagbuo ng mga bagong katangian na sumusuporta o pumipigil sa mahahalagang aktibidad ng isang buhay na nilalang.

Ang generative mutation ay nakakaapekto sa mga selula ng mikrobyo at naililipat sa pamamagitan ng pakikipagtalik;

Ang somatic mutation ay hindi nakakaapekto sa mga selula ng mikrobyo, sa mga hayop at tao ay hindi ito ipinadala mula sa mga magulang hanggang sa mga bata, at sa mga halaman maaari itong magmana sa kaso ng vegetative reproduction;

ang genomic mutation ay makikita sa pagbabago sa bilang ng mga chromosome sa cell karyotype;

Ang chromosomal mutation ay direktang nakakaapekto sa proseso ng muling pagsasaayos ng istruktura ng istruktura ng mga chromosome, mga pagbabago sa mga posisyon ng kanilang mga seksyon, na nagaganap dahil sa mga break o pagkawala ng mga indibidwal na seksyon.

Ang mga sumusunod na bahagi ng modernong buhay ay maaaring humantong sa mutation ng gene, at, samakatuwid, sa isang pagtaas sa pagkalat ng mga karamdaman na namamana:

Technogenic sakuna insidente;

Polusyon sa kapaligiran (paggamit ng mga pestisidyo, pagkuha at paggamit ng gasolina, paggamit ng mga kemikal sa bahay);

Ang paggamit ng mga gamot at food additives na nakakaapekto sa DNA at RNA;

Pagkain ng mga genetically modified na pagkain;

Pangmatagalan, pare-pareho, o lalo na malakas na panandaliang radiation.

Ang mutation ng mga gene ay isang napaka unpredictable na proseso. Ito ay dahil sa ang katunayan na ito ay halos imposible upang mahulaan nang maaga kung aling gene, kung paano at kung saan direksyon ito mutates. Ang mutation ng mga gene ay nagpapatuloy nang mag-isa, binabago ang namamana na mga salik at, gamit ang halimbawa ng naturang genetically determined disease bilang thrombophilia, medyo halata na ang mga pagbabagong ito ay malayo sa palaging kapaki-pakinabang.

Mga uri ng polymorphism

Sa mga genetic scientist, kaugalian na makilala sa pagitan ng transient at balanseng gene polymorphism. Ang lumilipas na polymorphism ay nabanggit sa isang populasyon kung mayroong kapalit ng isang allele na dati ay karaniwan sa iba pang mga allele na nagbibigay sa kanilang mga carrier ng mas mataas na antas ng fitness. Sa kurso ng lumilipas na polymorphism, isang nakadirekta na paglilipat (kinakalkula sa%) ng iba't ibang mga genotypic na anyo ay nabanggit. Ang ganitong uri ng gene polymorphism ay ang pangunahing landas ng proseso ng ebolusyon. Ang isang halimbawa ng transient polymorphism ay ang proseso ng mekanismong pang-industriya. Kaya, bilang isang resulta ng pagkasira ng estado ng ekolohiya sa isang bilang ng mga pinakamalaking megacities sa mundo, higit sa 80 species ng butterflies ay may mas madidilim na kulay. Nangyari ito dahil sa patuloy na kontaminasyon ng mga puno ng kahoy at ang kasunod na pagkasira ng mas magaan na butterflies ng mga insectivorous na ibon. Nang maglaon ay lumabas na ang mas madilim na kulay ng katawan sa mga butterflies ay lumitaw dahil sa isang gene mutation na dulot ng polusyon sa kapaligiran.

Ang balanseng gene polymorphism ay ipinaliwanag sa pamamagitan ng kawalan ng pagbabago sa numerical ratio ng iba't ibang anyo at genotype sa mga populasyon na naninirahan sa hindi nagbabagong mga kondisyon sa kapaligiran. Gayunpaman, ang porsyento ng mga form ay nananatiling hindi nagbabago, o maaaring mag-iba sa paligid ng ilang hindi nagbabagong halaga. Hindi tulad ng transient gene polymorphism, ang balanseng polymorphism ay isang mahalagang bahagi ng patuloy na proseso ng ebolusyon.

Gene polymorphism at katayuan sa kalusugan

Ang modernong medikal na pananaliksik ay napatunayan na ang proseso ng intrauterine development ng isang bata ay maaaring makabuluhang taasan ang posibilidad ng mga pagbabago sa thrombogenic. Ito ay lalo na inaasahan kung ang isang babae ay may predisposisyon o nagdurusa mula sa isang genetic na sakit sa kanyang sarili. Upang ang pagbubuntis at ang proseso ng kapanganakan ng pinakahihintay na sanggol ay pumasa nang walang malubhang komplikasyon, inirerekomenda ng mga doktor na itaas ang kanilang pedigree upang makita kung ang malapit o mas malayong mga kamag-anak ng umaasam na ina ay nagdusa mula sa mga namamana na sakit.

Sa ngayon, naging kilala na ang mga gene ng naturang namamana na sakit bilang thrombophilia ay nag-aambag sa pagbuo ng thrombophlebitis at trombosis sa panahon ng panganganak, panganganak at postpartum period.

Bilang karagdagan, ang mga polymorphic na pagbabago sa prothrombin factor FII genes ay maaaring maging sanhi ng hindi magagamot na pagkabaog, ang pagbuo ng mga namamana na malformations, at maging ang intrauterine na pagkamatay ng isang sanggol bago ipanganak o ilang sandali pagkatapos ng kapanganakan. Bilang karagdagan, ang pagbabagong ito ng gene ay makabuluhang pinatataas ang panganib na magkaroon ng mga karamdaman tulad ng: thrombophlebitis, thromboembolism, atherosclerosis, thrombosis, myocardial infarction at ischemic na pinsala sa mga daluyan ng puso.

Ang polymorphism ng gene ng FV Leiden factor ay maaari ding makabuluhang kumplikado sa proseso ng pagbubuntis, dahil maaari itong pukawin ang isang nakagawiang pagkakuha at mag-ambag sa pagbuo ng mga genetic disorder sa isang hindi pa isinisilang na bata. Bilang karagdagan, maaari itong maging sanhi ng atake sa puso o stroke sa murang edad o mag-ambag sa pagbuo ng thromboembolism;

Ang mutation ng PAI-1 genes ay binabawasan ang aktibidad ng anti-clotting system, sa kadahilanang ito ay itinuturing na isa sa pinakamahalagang salik sa normal na kurso ng proseso ng coagulation ng dugo.

Ang pag-unlad ng mga karamdaman tulad ng thrombosis o thromboembolism ay lubhang mapanganib sa panahon ng pagbubuntis. Kung walang propesyonal na interbensyong medikal, madalas silang humantong sa kamatayan sa panahon ng panganganak para sa parehong ina at anak. Bilang karagdagan, ang panganganak sa pagkakaroon ng mga karamdamang ito sa karamihan ng mga kaso ay napaaga.

Kailan kailangang mag-donate ng dugo upang matukoy ang mga genetic disorder?

Inirerekomenda na ang bawat tao ay magkaroon ng ilang impormasyon tungkol sa predisposisyon sa ilang mga genetic na sakit, kahit na hindi niya pinaplano ang pagbubuntis. Ang ganitong kaalaman ay maaaring maging napakahalaga sa pag-iwas at paggamot ng pinabilis na trombosis, atake sa puso, stroke, PE at iba pang mga karamdaman. Gayunpaman, ngayon ang halaga ng impormasyon tungkol sa genetic fund ng isang tao ay gumaganap ng isang malaking papel sa paggamot ng mga cardiological ailments at sa obstetrics.

Kaya, kung saan ang appointment ng isang pagsusuri upang makita ang thrombophilia at hemophilia ay gumaganap ng isang espesyal na papel sa mga sumusunod na kaso:

Kapag nagpaplano ng pagbubuntis;

Sa pagkakaroon ng mga pathological komplikasyon sa panahon ng pagbubuntis;

Paggamot ng mga sakit ng mga daluyan ng dugo, puso, arterya at ugat;

Pag-alam sa mga sanhi ng pagkakuha;

paggamot sa kawalan ng katabaan;

Bilang paghahanda para sa mga nakaplanong operasyon;

Sa paggamot ng oncological neoplasms;

Sa paggamot ng mga hormonal disorder;

Mga taong napakataba;

Sa paggamot ng mga endocrinological na sakit;

Kung kinakailangan, kumuha ng contraceptive formulations;

Ang mga taong nakikibahagi sa partikular na mahirap na pisikal na paggawa, atbp.

Ang napapanahong pag-unlad ng gamot ay ginagawang posible upang matukoy ang mga abnormalidad ng genetic nang maaga, matukoy ang kanilang polymorphism at posibleng predisposition sa pagbuo ng mga genetic na sakit sa pamamagitan ng pagsasagawa ng isang kumplikadong pagsusuri sa dugo. Bagama't maaaring magastos ang pagsusuring ito kapag isinagawa sa mga bayad na medikal na sentro, ang gayong pagsusuri ay maaaring lubos na mapadali ang paggamot o maiwasan ang pag-unlad ng maraming genetic disorder.