2661 0

სხვადასხვა ხასიათის ანტიგენებზე იმუნოლოგიური პასუხის ფორმირების პირობების მიხედვით, მის განვითარებას, როგორც ზემოთ აღინიშნა, თან ახლავს მოლეკულების სავალდებულო გამოხატვა. ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი (MHC).

MHC სისტემა უზრუნველყოფს იმუნოლოგიური პასუხის ყველა ფორმის რეგულირებას, დაწყებული ამოცნობიდან და საბოლოოდ - იმუნოლოგიური ჰომეოსტაზის საერთო კონტროლზე.

ასეთი თითქმის უნივერსალური კონტროლი იმუნური სისტემის მდგომარეობაზე გამართლებულია MHC სისტემის სტრუქტურული ორგანიზაციის თავისებურებებით.

მოლეკულური ბიოლოგიისა და გენეტიკის წარმატებულმა განვითარებამ ხელი შეუწყო ახალი მონაცემების მოპოვებას და MHC სტრუქტურის გაგებას, რომლის შესწავლა დაიწყო თითქმის 50 წლის წინ. ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსური სისტემის შესწავლის შედეგები აისახება უამრავ მონოგრაფიაში, მიმოხილვაში და სტატიაში. ამრიგად, MHC სისტემის შესახებ მხოლოდ ის ძირითადი იდეები, რომლებიც აუცილებელია სიმსივნის ანტიგენების ამოცნობის პროცესის არსის გასაგებად, განიხილება ქვემოთ.

ცნობილია MHC ანტიგენების ორი ძირითადი ჯგუფი - I და II კლასები, რომელთა მოლეკულების აბსოლუტურ უმრავლესობას შეუძლია მონაწილეობა მიიღოს ანტიგენის პრეზენტაციაში. სტრუქტურის, მახასიათებლების, ფუნქციების, გენეტიკური ორგანიზაციის, უჯრედში ლოკალიზაციის მკვეთრი განსხვავებებით, ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I და II კლასის სხვადასხვა მოლეკულების ქსოვილებში გადანაწილებით, ისინი განიხილება, როგორც ერთგვარი რეცეპტორები სხვადასხვა ხასიათის ანტიგენების პეპტიდებისთვის. მათ შორის სიმსივნური.

ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი პირველი კლასის ანტიგენები

MHC I კლასის ანტიგენები ჩვეულებრივ გამოხატულია თითქმის ყველა ბირთვული უჯრედის მიერ (გარდა ემბრიონის განვითარების ადრეული სტადიების უჯრედებისა). MHC ანტიგენები უნივერსალური სტრუქტურებია, რომელთა რაოდენობა იცვლება ქსოვილის ტიპის მიხედვით და მაქსიმუმს აღწევს ყველა ლიმფოიდური ქსოვილის ლიმფოციტების მემბრანაზე (ლიმფური კვანძები, ელენთა), ასევე პერიფერიულ სისხლში.

ღვიძლის, თირკმელებისა და ენდოკრინული ორგანოების უჯრედებში ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენების გამოხატვის დონე მნიშვნელოვნად დაბალია. ქსოვილების თავისებურებები და მათი ფუნქციური მდგომარეობა, კონკრეტული პათოლოგიის განვითარების შესაძლებლობა ასევე მოქმედებს MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის დონეზე. უჯრედები, რომლებსაც აკლია MHC ანტიგენები, განიხილება მუტანტად. ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის ანტიგენების უპრეცედენტო პოლიმორფიზმი სახეობაში უზრუნველყოფს ერთი და იმავე სახეობის ცალკეული ინდივიდების ანტიგენური სტრუქტურის უნიკალურობასა და უნიკალურობას; ეს პოლიმორფიზმი კონტროლდება MHC გენებით.

გასათვალისწინებელია ისიც, რომ თავდაპირველად ნორმალურ ქსოვილებში I კლასის MHC ანტიგენების ექსპრესიის დონე განსხვავებულია და დამოკიდებულია გარკვეული უჯრედების ლოკალიზაციასა და მახასიათებლებზე. მაგალითად, ნაწლავის, ხორხის, სარძევე ჯირკვლის, ფილტვების ეპითელიუმის უჯრედებზე, ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის დონე ჩვეულებრივ მაღალია, ჩონჩხის კუნთების უჯრედებზე და კუჭის ლორწოვანზე დაბალია. და ცენტრალური ნერვული სისტემის უჯრედებზე ეს ანტიგენები პრაქტიკულად არ არის გამოვლენილი.

გარკვეული ორგანოების ან ქსოვილების უჯრედული შემადგენლობის ჰეტეროგენურობა, თავის მხრივ, განსაზღვრავს შესაძლო განსხვავებებს MHC კლასის I ანტიგენების ექსპრესიაში სხვადასხვა უჯრედების მიერ. ამაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს მიკროგარემოს მახასიათებლები, კერძოდ, ციტოკინების გამომუშავება, რომლებიც განსხვავებულად მოქმედებს MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიაზე.

MHC I კლასის ანტიგენების მოლეკულები წარმოდგენილია სხვადასხვა ლოკებით: A, B, C - კლასიკური მოლეკულები გამოხატული პოლიმორფიზმით, ასევე G, E და F ლოკუსები, რომლებიც ცნობილია როგორც ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენების არაკლასიკური მოლეკულები; არაკლასიკურ მოლეკულებში ასევე შედის CDId. ორივე კლასიკური MHC კლასის I ანტიგენის მოლეკულები და არაკლასიკური G ლოკუსის ანტიგენები შეიძლება იყოს ხსნადი ფორმით - sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C და sHLA-G.

MHC I კლასის ანტიგენების ძირითადი სტრუქტურული მახასიათებლები შემდეგია. ამ კლასის ანტიგენის მოლეკულა არის ინტეგრალური მემბრანული გლიკოპროტეინი (ჰეტეროდიმერი მოლეკულური მასით 45 kDa) და შედგება მძიმე oc-ჯაჭვისგან, რომელიც მოიცავს a1-, a2- და a3- დომენებს. a1 და a2 დომენებს შეუძლიათ პირდაპირ დაუკავშირონ სიმსივნურ პეპტიდებს, ხოლო a3 დომენი შეიცავს არაპოლიმორფულ რეგიონს - ლიგანდს ციტოტოქსიური T უჯრედებისთვის, რომელიც ურთიერთქმედებს CD8+-ლიმფოციტების რეცეპტორთან და ჰომოლოგიურია Ig საკონტაქტო ადგილის მიმართ.

MHC კლასის I მოლეკულების ფუნქციონირება დიდწილად დაკავშირებულია b2-მიკროგლობულინი (b2m), რომელიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს a-ჯაჭვის მახასიათებლებში და წარმოადგენს ხსნად მსუბუქ ჯაჭვს. ლიტერატურაში სულ უფრო მეტი მოხსენება ჩნდება, რომლის ავტორებიც ცდილობენ იპოვონ კავშირი MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიასა და B2m გენს შორის.

მიღებული მონაცემები ურთიერთგამომრიცხავია. მიუხედავად ამისა, ამ კითხვის დასმას ამ ორ დამაჯერებელ ფაქტზე დაფუძნებული მტკიცე დასაბუთება აქვს. პირველი, იმისდა მიუხედავად, არის თუ არა ამჟამად შესაძლებელი კავშირის არსებობა ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსისა და B2m ექსპრესიის შემცირებას შორის, ნაჩვენებია, რომ სიმსივნური პეპტიდები შეიძლება პირდაპირ დაუკავშირდნენ B2m-ს, ქმნიან კომპლექსს მძიმე ჯაჭვთან. MHC I კლასის ანტიგენის მოლეკულა.

კერძოდ, HLA-A2 შეზღუდულ ეპიტოპს, რომელიც უკავშირდება B2m-ის N-ბოლოტს, აქვს ეს უნარი, რომელიც შემდეგ აღიარებულია. ციტოტოქსიური ლიმფოციტები (CTL). მეორე არის ის, რომ v2m-ის გამოხატვის ანომალიები ხშირად შერწყმულია CTL-ების მოქმედების წინააღმდეგობასთან.

რაც შეეხება MHC კლასის I ანტიგენებისა და B2m-ის ექსპრესიას შორის რაიმე კორელაციის იდენტიფიკაციას, მაშინ, როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ეს მონაცემები ჰეტეროგენულია. დიდი რაოდენობით სხვადასხვა სიმსივნეების (მელანომა, ნაწლავის კიბო, ნაზოფარინქსი და ა.შ.) კვლევამ აჩვენა, რომ დაკვირვების აბსოლუტურ უმრავლესობაში MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესია მცირდება.

ზოგიერთ შემთხვევაში, ეს იყო შერწყმული B2m გენის მუტაციასთან, ზოგიერთში კი არა. აქედან გამომდინარეობს, რომ წარმოდგენილი მონაცემების ავტორები არ განიხილავენ B2m გენის სომატურ მუტაციებს, როგორც ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენების დონის შემცირების მთავარ მექანიზმს.

ამ თვალსაზრისისგან განსხვავებით, B2m გენის პარალელურად MHC I კლასის ანტიგენების (A, B, C) ექსპრესიის შესწავლისას, სხვა ავტორებმა აჩვენეს, რომ ამ ანტიგენების ექსპრესიის დაქვეითება ძუძუს კიბოს პირველად კარცინომაში შემთხვევების 40% შერწყმული იყო B2m გენის ექსპრესიის დაქვეითებასთან შედარებით ნორმალური ქსოვილებისთვის.

მხოლოდ 12%-ში იყო v2m-ის გამოჩენა ნორმასთან შედარებით; β2m ექსპრესიის შემცირებას არ ახლდა β2m გენის დეფექტები. MHC კლასის I ანტიგენების ექსპრესიის შემცირების მოლეკულური მექანიზმების შესწავლამ საფუძველი მისცა დასკვნას, რომ ასეთი შემცირება არის ფენომენი, რომელიც ძირითადად ხდება პოსტტრანსკრიპციულ დონეზე და შეიძლება გავლენა იქონიოს B2m გენის ექსპრესიაზე.

2მ-ში ყოფნის უფრო ცალსახა ინტერპრეტაცია გამოხატულია სხვა ავტორების მიერ. ამრიგად, ნაჩვენებია, რომ ავთვისებიანი სიმსივნეების სხვადასხვა ხაზის უჯრედების მნიშვნელოვან რაოდენობაში, მათ შორის მელანომა, თირკმლის კიბო და სხვა, MHC კლასის I ანტიგენების ექსპრესიის დონე მკვეთრად მცირდება და, პარალელურად, v2m ექსპრესია. ან დასუსტებულია ან ეს მიკროგლობულინი საერთოდ არ არის გამოხატული.

დაბოლოს, არ შეიძლება არ აღინიშნოს მონაცემები, რომლის მიხედვითაც ზოგიერთი შტამების თაგვებში ექსპრესიის ნაკლებობა ან β2m-ის დაბალი დონე შერწყმულია CD4-CD8+ T-ლიმფოციტების მომწიფების დეფექტთან, რომელიც გამოხატავს TCR-ს და ციტოტოქსიკურობის დეფექტს. T- ლიმფოციტების. ამ მონაცემებიდან გამომდინარეობს, რომ ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის I კლასის მოლეკულების ექსპრესია საკვანძო როლს თამაშობს T უჯრედების პოზიტიურ შერჩევაში, განსაკუთრებით მათ, რომლებიც გამოხატავენ TCR-ის a- და b-ჯაჭვებს თიმის მომწიფების დროს.

მიუხედავად მითითებული ურთიერთგამომრიცხავი მონაცემებისა, B2m-ის კვლევამ, მისმა შესწავლამ ნაზოფარინგეალური კარცინომა აჩვენა ამ ცილის დონის მნიშვნელოვანი ზრდა პროცესის ცალკეულ ეტაპებზე განსხვავებებით, სიმსივნის გავრცელებით და მეტასტაზებით. B2m დონის მატება ყველაზე ხშირად დაფიქსირდა ამ სიმსივნის ცუდად დიფერენცირებულ ფორმებში, თუმცა, კვლევების ავტორების აზრით, ამ მარკერის დიაგნოსტიკური მნიშვნელობა დაბალია.

წარმოდგენილი მონაცემები, მიუხედავად მათი გარკვეული შეუსაბამობისა, მიუთითებს, რომ B2m-ის გამოხატვა ავთვისებიანი ტრანსფორმირებულ უჯრედებში მნიშვნელოვან რაოდენობაში ასოცირდება ამოცნობის დეფექტებთან და ციტოტოქსიურობის დაქვეითებასთან, რაც ხსნის დამსახურებულ ინტერესს B2m-ის როლის შესწავლით. სიმსივნური ანტიგენების ამოცნობის პროცესი.

ძალიან სავარაუდოა, რომ შემდგომი კვლევა ამ მიმართულებით შეიძლება გახდეს საფუძველი არა მხოლოდ სიმსივნური პროცესის მიმდინარეობის პროგნოზირებისთვის, არამედ იმუნოლოგიური პასუხის ინდუქციის რეგულირების მიდგომებისთვის. სქემატურად, კლასიკური MHC კლასის I ანტიგენების სტრუქტურა ნაჩვენებია ნახ. 4.

ბრინჯი. 4. I კლასის ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენების სქემატური სტრუქტურა

MHC კლასის I ანტიგენების ექსპრესიის შემცირების მექანიზმების გარკვევის სურვილი არ შემოიფარგლება მხოლოდ B2m გენის მუტაციებთან კავშირის ძიებით. კერძოდ, ნაჩვენებია, რომ ეს შეიძლება გამოწვეული იყოს ჰეტეროზიგოტიურობის (LOH) დაკარგვით 6p21 ქრომოსომაზე.

ეს მექანიზმი იწვევს HLA ჰაპლოტიპის დონის შეუქცევად შემცირებას სხვადასხვა სიმსივნეებში და, მიუხედავად არასაკმარისი ცოდნისა, შეიძლება იყოს სერიოზული დაბრკოლება სიმსივნური ანტიგენებით იმუნიზაციის თერაპიული ეფექტისთვის. ნაზოფარინქსის, ნაწლავებისა და მელანომის სიმსივნეებიდან მიღებულ ნიმუშებში დაფიქსირდა ჰეტეროზიგოტიურობის დაქვეითება, რამაც ავტორებს საშუალება მისცა, დიდი რაოდენობით შესწავლილი მასალის საფუძველზე, დაეყოთ სიმსივნეები LOH-უარყოფით და LOH-დადებითად, რათა გამოევლინათ პაციენტები. რომელიც შეიძლება ჩაითვალოს პერსპექტიულად იმუნოთერაპიისთვის.

გადამტანი ცილები

ამოცნობის პროცესის განსახორციელებლად, MHC კლასის I ანტიგენები სიმსივნურ პეპტიდებთან ერთად უნდა გადაეცეს სიმსივნური უჯრედის ზედაპირზე. ამ კომპლექსის ტრანსპორტირება, როგორც წესი, შეიძლება განხორციელდეს მხოლოდ გადამტანი ცილების - TAP-ის (ტრანსპორტირების ანტიგენური პროტეინების) თანდასწრებით.

TAP არის ჰეტეროდიმერი, რომელიც მიეკუთვნება ტრანსმემბრანული გადამტანების ქვეოჯახს, სინთეზირებულია ციტოზოლში, სადაც ის ასოცირდება კომპლექსთან, რომელიც მოიცავს ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის a-ჯაჭვებს, სიმსივნურ პეპტიდს, B2m და ამ კომპლექსს გადააქვს ენდოპლაზმურ რეტიკულუმში. სადაც ხდება დამუშავება. ამჟამად ცნობილია ამ ცილის ორი ქვედანაყოფი - TAP-1 და TAP-2.

TAP-1-ისა და TAP-2-ის მნიშვნელობა ამოცნობის პროცესში არ შემოიფარგლება მხოლოდ ამ კომპლექსის ტრანსპორტით, რადგან ამასთან ერთად ისინი უზრუნველყოფენ MHC მოლეკულების ორგანიზებას. გადამტანი ცილების აქტივობა რეგულირდება PSF1 და PSF2 (პეპტიდური მიწოდების ფაქტორებით).

I კლასის MHC მოლეკულა ურთიერთქმედებს გადამტან პროტეინთან ტაპაზინის სახელით ცნობილი მოლეკულის მეშვეობით, რომელიც კოდირებულია MHC-თან ასოცირებული გენით. ტაპაზინის ექსპრესიამ ზოგიერთ შემთხვევაში შეიძლება გამოასწოროს დეფექტები CTL ამოცნობაში, რაც მიუთითებს ამ ცილის მნიშვნელოვან როლზე HLA-l-შეზღუდულ ამოცნობაში.

შემდგომში ჩამოყალიბებული ზემოაღნიშნული ტრიმერი ციტოზოლიდან გოლჯის აპარატის მეშვეობით ტრანსპორტირდება სიმსივნური უჯრედის ზედაპირზე და წარმოადგენს შესაბამის ეპიტოპებს CD8+T-ლიმფოციტების რეცეპტორებს. ბრინჯი. 5 ასახავს სატრანსპორტო ცილების მონაწილეობას ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის ანტიგენ-სიმსივნური ანტიგენების კომპლექსის მოძრაობაში.

ბრინჯი. 5. სატრანსპორტო ცილების მონაწილეობა MHC ანტიგენ-სიმსივნური ანტიგენების კომპლექსის მოძრაობაში:
TAP - სიმსივნის პეპტიდის გადამტანი ცილები, TCR - T-ლიმფოციტური რეცეპტორი

TAP-ის ფუნქციონირების შესახებ ზოგადი წარმოდგენების თვალსაზრისით, ასევე მნიშვნელოვანია მელანომის უჯრედების კვლევისას ბოლო დროს მიღებული მონაცემები. აქედან გამომდინარეობს, რომ MHC კლასის I ანტიგენების მაკოდირებელ გენებში წერტილოვანი მუტაციების გამოჩენა არღვევს TAP-ის სატრანსპორტო უნარს, რამაც შესაძლოა ხელი შეუშალოს ციტოტოქსიური ლიმფოციტების ამოცნობას და განიხილება სიმსივნის იმუნოლოგიური კონტროლისგან თავის დაღწევის კიდევ ერთ მიზეზად.

ანტიგენის პრეზენტაციის ეფექტურობა I კლასის MHC CTL მოლეკულებთან ერთად დამოკიდებულია არა მხოლოდ TAP ექსპრესიის არსებობაზე, არამედ მათ ფუნქციურ აქტივობაზე. TAP-ის ფუნქციური აქტივობის დარღვევის მოლეკულური მექანიზმები კარგად არ არის გასაგები. თუმცა, ამჟამად უკვე არსებობს ინფორმაცია TAP-ის გამოხატვისა და ფუნქციური აქტივობის დარღვევის ზოგიერთი მექანიზმის შესახებ.

ვარაუდობენ, რომ ასეთი დარღვევები შეიძლება გამოწვეული იყოს ამ ცილების მაკოდირებელი გენების გადაადგილებით და წერტილოვანი მუტაციებით, რაც იწვევს უჯრედის უნარის დაკარგვას, წარმოადგინოს ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენები. აქედან გამომდინარე, არსებობს ყველა საფუძველი დასაჯერებლად, რომ ამ სისტემის დეფექტი შეიძლება ჩაითვალოს MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის ერთ-ერთ ცენტრალურ ცვლილებად.

ეს დასტურდება ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კარცინომის უჯრედების კვლევის შედეგებით, როდესაც ამ ცილის ადენოზინტრიფოსფატის შემაკავშირებელ ადგილზე აღმოჩენილი იქნა წერტილოვანი მუტაციები, რომლებიც დაკავშირებულია TAP ფუნქციის დარღვევასთან. ასევე არ არის გამორიცხული TAP-ის აქტივობის ინჰიბიტორების არსებობის შესაძლებლობა.

ეს უკანასკნელი ვარაუდი ეფუძნება იმ ფაქტს, რომ ჰერპეს სიმპლექსის ვირუსის პროტეინი ICP47 ბლოკავს TAP-ის ტრანსპორტირებას. ამასთან დაკავშირებით TAP-ის აქტივობის სხვა ინჰიბიტორების არსებობა, როგორც ვირუსული, ასევე სხვა წარმოშობის, არ არის გამორიცხული.

ასევე ყურადღება უნდა მიექცეს TAP-ის გამოხატვის მნიშვნელოვნების არათანაბარ ხარისხს მაღალი და დაბალი იმუნოგენური სიმსივნეების უჯრედებში. ამრიგად, C57B1/6 თაგვების ვირუსით გამოწვეულ სიმსივნეებში პეპტიდის პრეზენტაციის შესწავლამ აჩვენა, რომ სუსტად იმუნოგენური სიმსივნეებით პეპტიდის პრეზენტაციის ეფექტურობა აშკარად დამოკიდებულია TAP-ის ექსპრესიაზე, ხოლო მაღალი იმუნოგენური სიმსივნეების მიერ პეპტიდის პრეზენტაციაზე გამოხატული დამოკიდებულება არ შეინიშნება.

TAP-ისგან დამოუკიდებელი აღიარების ფაქტს სჭირდებოდა განმარტება, რომლის შესაძლებლობა სულ ახლახან გამოჩნდა ტ. ფიდლერისა და თანამშრომლების მუშაობის წყალობით.

მათ შეძლეს მიიღონ მონაცემები, რომლის მიხედვითაც, TAP-ის დეფექტის შემთხვევაში, სიმსივნური ანტიგენების პრეზენტაცია CDld მოლეკულების მონაწილეობით უცვლელი რჩება. ამ მონაცემებთან დაკავშირებით ავტორები შესაძლებლად მიიჩნევენ CDld-ის მონაწილეობით პრეზენტაციას, როგორც დამატებით ამოცნობის მექანიზმს.

ასევე ცნობილი გახდა ადამიანის და თაგვის TAP-ების ფუნქციური აქტივობის შემცირების მოლეკულური მექანიზმები და ასევე გამოვლენილია სტრუქტურები, რომლებიც უზრუნველყოფენ ამ გადამტანი ცილების აქტივობას. კერძოდ, TAP-ების ამინომჟავების თანმიმდევრობის შესწავლისას დადგინდა, რომ გლუტამინის მჟავას არსებობა 263 პოზიციაზე (Glu-263) უზრუნველყოფს მათ სატრანსპორტო ფუნქციას.

ფუნქციური აქტივობის დაქვეითება ასევე შეიძლება ასოცირებული იყოს ანტიგენის პრეზენტაციაზე პასუხისმგებელი mRNA გენის სტაბილურობის დარღვევასთან, რაც ხშირად კომბინირებულია MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის დაქვეითებასთან.

სატრანსპორტო ცილების ფუნქციური აქტივობის ცვლილებამ შეიძლება გამოიწვიოს ანტიგენის დამუშავების დარღვევა. ამას მოწმობს თირკმელების კარცინომის შესწავლისას მიღებული ბოლო დროს დადასტურებული ფაქტი; ასეთი დეფექტების სიმძიმე თირკმლის კარცინომის ცალკეული ხაზების უჯრედებში ძალიან ცვალებადი იყო.

მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ TAP-ის დეფექტების გამოვლენის სიხშირე სხვადასხვა სიმსივნეებში არ არის იგივე. თუ ისინი ხშირად ვლინდება მელანომაში, თირკმლის კარცინომაში, შემდეგ ფილტვის კიბოსა და ნაწლავის კარცინომაში, TAP-ის აქტივობის დაქვეითება ან არ შეინიშნებოდა, ან მსუბუქად იყო გამოხატული.

სხვადასხვა სიმსივნეებში TAP-ის ფუნქციური აქტივობის დაზიანების არათანაბარი დონის შესახებ მონაცემები მნიშვნელოვანია არა მხოლოდ იმიტომ, რომ ისინი კიდევ ერთხელ ასახავს სიმსივნური უჯრედების ბიოლოგიურ მახასიათებლებს, არამედ ყურადღებას ამახვილებს იმ მექანიზმების ძიებაზე, რომელთა დაზიანებამ ასევე შეიძლება ხელი შეუწყოს სიმსივნის დარღვევას. სიმსივნის ანტიგენების წარმოდგენა.

TAP-ის გამოხატვის მნიშვნელოვანი როლი და მათი ფუნქციური აქტივობის სათანადო დონე სიმსივნური ანტიგენების ამოცნობის პროცესში ცხადყოფს, თუ რატომ აქვს ამ სატრანსპორტო ცილების დეფიციტი ძალიან მნიშვნელოვან გავლენას ამ ანტიგენებზე იმუნოლოგიური პასუხის ინდუქციაზე.

უკვე გამოჩნდა ინფორმაცია, რომ TAP-ის ექსპრესიის დონის დაქვეითება შეიძლება გამოყენებულ იქნას სიმსივნური პროცესის მიმდინარეობის კლინიკური თავისებურებების, კერძოდ, მისი პროგნოზის შესაფასებლად. ასეთი მონაცემები, მაგალითად, იქნა მიღებული მელანომის უჯრედების შესწავლისას, როდესაც აღინიშნა, რომ მელანომის პროგრესირებადი მიმდინარეობა და მისი გაქცევა CTL ამოცნობისგან შერწყმულია TAP-ის ექსპრესიის დონის დაქვეითებასთან.

TAP-1, TAP-2, LMP-2, LMP-7, MHC და B2m I კლასის ანტიგენების პარალელურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ არა მხოლოდ TAP-1, არამედ, შესაძლოა, TAP-2 ცვლილებები, შეიძლება იყოს დამოუკიდებელი პროგნოზული მარკერები. ზრდის პირველადი მელანომა.

ეპშტეინ-ბარის ვირუსის ცილები

გადამტან პროტეინებთან ერთად, რომლებიც აღიარების მნიშვნელოვანი კომპონენტებია, დიდი მნიშვნელობა აქვს ვირუსული წარმოშობის ცილების სხვა ჯგუფს. საუბარია ეპშტეინ-ბარის ვირუსის - LMP (დიდი მრავალფუნქციური პროტეაზა) ცილებზე, რომლებიც მიეკუთვნებიან რეგულატორების ახალ კლასს და წარმოადგენენ 20S პროტეაზომის ქვეერთეულს. ამჟამად ცნობილია ამ ცილის რამდენიმე ქვედანაყოფი - LMP-1, LMP-2A, LMP-2B, LMP-7, LMP-10 სხვადასხვა მოლეკულური წონით; გამოვლენილია 9 გენი, რომელიც აკოდირებს ამ ცილებს.

LMP ცილების გამოხატულება გამოვლინდა სხვადასხვა სიმსივნეებში: ცხვირ-ხახის კარცინომა, კუჭის კიბო და ეპითელური წარმოშობის სხვა ავთვისებიანი სიმსივნეები, ჰოჯკინის დაავადება, ბურკიტის ლიმფომა და ა.შ. და მეტასტაზები.

LMP-ის როლის გაგება გამომდინარეობს იმ პროცესების მახასიათებლებიდან, რომლებშიც ისინი მონაწილეობენ. ამასთან დაკავშირებით, LMP-2A და LMP-2B ქვედანაყოფები, რომლებსაც აქვთ მსგავსი მოლეკულური ორგანიზაცია, საკმარისად არის შესწავლილი. პროტეინი LMP-2A ასოცირდება src ოჯახის ტიროზინ კინაზებთან და წარმოადგენს მათ სუბსტრატს, ხოლო LMP-2A-ს ტიროზინის ფოსფორილირება იწვევს უჯრედგარე მატრიქსის ცილასთან - ECM (ექსტრაუჯრედული მატრიქსი) ადჰეზიის პროცესს.

ჩამოთვლილ ცილებთან ერთად, რომელთა მონაწილეობა თითქმის ყველა აღიარების შემთხვევაში სავალდებულოა, სხვა პროტეინები, როგორიცაა MECL-1, PA28-a, PA28-b, ტაპაზინი და ა.შ., რომლებიც რეგულირდება გენებთან დაკავშირებული გენებით. ანტიგენის პრეზენტაციის კონტროლი.

აქედან გამომდინარე, ვარაუდობენ, რომ სიმსივნის HLA-I-დეფიციტური ფენოტიპი, როგორიცაა მელანომა, დაკავშირებულია მრავალი კომპონენტის რაოდენობის შემცირებასთან, მათ შორის, პირველ რიგში, TAP, LMP, PA28-a ან. უნდა აღინიშნოს PA28-b, ხოლო სხვა კომპონენტების გამოხატულება, როგორიცაა კალეტიკულინი, ER60, ცილის დისულფიდ იზომერაზა, კალნექსინი ან საერთოდ არ იცვლება ან მცირდება.

TAP-ისა და LMP-ის დეფექტები უფრო ხშირად შეინიშნება მეტასტაზურ უჯრედებში, ვიდრე პირველადი სიმსივნეების დროს, რაც შეიძლება გამოწვეული იყოს ამ უჯრედების უფრო დიდი გენეტიკური არასტაბილურობით. შედეგად, იქმნება პირობები სიმსივნური უჯრედების კლონის შერჩევისთვის, რომელსაც შეუძლია გაექცეს აღიარებას, შეზღუდული ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის მოლეკულებით.

ამოცნობის პროცესის მოლეკულური მექანიზმების შესწავლა არ შემოიფარგლება მისი არსის გაგებით. ამრიგად, მელანომის შესწავლისას მიღებული იქნა მონაცემები, რომლის მიხედვითაც TAP-ისა და LMP-ის განსაზღვრას შესაძლოა ჰქონდეს კლინიკური მნიშვნელობა.

LMP-2, LMP-7, TAP-1, TAP-2, MHC I კლასის ანტიგენების და B2m პარალელური კვლევის შედეგები სხვადასხვა სიმკვრივის მელანომის უჯრედებში მიუთითებს, რომ:

1) ამ მარკერების გამოხატვა არ იყო დაკავშირებული სიმსივნის სიმკვრივესთან;
2) LMP-ისა და TAP-ის რაოდენობის შემცირება ხშირ შემთხვევაში შერწყმული იყო MHC მოლეკულების ექსპრესიის შესუსტებასთან;
3) TAP-1-ისა და TAP-2-ის გამოხატვის დონის დაქვეითება დაკავშირებულია მეტასტაზების არსებობასთან.

MHC მოლეკულების, გადამტანი ცილების და სიმსივნური ანტიგენების ექსპრესიის დონის შემცირების არახელსაყრელი კომბინაციის კიდევ ერთი მაგალითია შემდეგი მონაცემები. აღმოჩნდა, რომ მელანომის ანტიგენის MART-1/Melan-A, TAP-ის და I კლასის ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის მოლეკულების ექსპრესიის დაქვეითებამ მელანომის მქონე პაციენტების უჯრედებში შემდგომში გამოიწვია სიკვდილი; იმუნოთერაპია არაეფექტური იყო. ეს განმარტავს, თუ რატომ ხდება ამჟამად კლინიკაში TAP და LMP ცილების ექსპრესიის განსაზღვრის შედეგების გამოყენების მცდელობები.

თუმცა, მიუხედავად TAP და LM P ცილების უდავო მნიშვნელობისა ამოცნობის პროცესში, არსებობს დაკვირვებები, რომლებიც ასახავს გამონაკლისების შესაძლებლობას. როგორც არაერთხელ აღინიშნა, TAP ექსპრესიის შემცირება ჩვეულებრივ ასოცირდება MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის შემცირებასთან.

ამასთან, ცნობილია შემთხვევები, როდესაც ასეთი პარალელიზმი არ არსებობს, რაც დასტურდება ადამიანის ნაზოფარინქსის კარცინომის ორი ხაზის უჯრედების შესწავლის შედეგებით. ორივე ხაზის უჯრედებში შემცირდა LMP-2, TAP-1, TAP-2, LMP-7, HLA-B ალელის მოლეკულების ექსპრესია.

ერთ-ერთი ხაზის უჯრედებში - HSC5, მიუხედავად TAP-ის დონის მკვეთრად გამოხატული დაქვეითებისა, აღინიშნა HLA-A2 მოლეკულების ექსპრესია, რაც მიუთითებს MHC ანტიგენების ტრანსპორტირების შესაძლებლობაზე TAP-ის მონაწილეობის გარეშე.

ძალიან სავარაუდოა, რომ ეს შესაძლებლობა დამოკიდებულია კონკრეტულ სიმსივნურ უჯრედში მიმდინარე უჯრედშიდა პროცესების ჯერ კიდევ უცნობ მახასიათებლებზე. ამრიგად, სიმსივნური პეპტიდების და MHC მოლეკულების კომპლექსების ტრანსპორტირების თუნდაც ცალკეული შემთხვევების არსებობა TAP-ის არარსებობის პირობებში მკვლევარებს უქმნის პრობლემას, გაარკვიონ, რა პირობებში ხდება ამოცნობა.

ამრიგად, შეიძლება ითქვას, რომ TAP და LMP არის სიმსივნის ანტიგენების ამოცნობის ეფექტური პროცესის აუცილებელი კომპონენტები. ამ ცილების ექსპრესიის დონის დაქვეითება და მათი ფუნქციური აქტივობა სიმსივნის იმუნოლოგიური კონტროლისგან თავის დაღწევის ერთ-ერთი მთავარი მიზეზია. მათი გამოხატვის შემცირება ხშირად ასოცირდება მგრძნობელობის დაქვეითებასთან არა მხოლოდ ციტოტოქსიური ლიმფოციტების ლიზისის, არამედ ბუნებრივი მკვლელების მიმართ.

TAP-ისა და LMP-ის საკვანძო როლი აღიარებაში ადასტურებს სხვა უდავოდ პერსპექტიული მიდგომის შესაძლებლობას იმუნოთერაპიის საერთო სტრატეგიაში - ამ ცილების ექსპრესიის დონის გაზრდა სხვადასხვა გზით: შესაბამისი გენების ტრანსფექცია, ციტოკინების მოქმედება, რომელიც აძლიერებს მათ ექსპრესიას, კერძოდ IFNy და ა.შ.

ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის მოლეკულებით შეზღუდული ანტიგენები შეიძლება წარმოდგენილი იყოს სხვადასხვა გზით. პირდაპირი პრეზენტაცია - ციტოლიზური ცილების დეგრადაცია პროტეაზომების მონაწილეობით, პეპტიდების ტრანსპორტირება ენდოპლაზმური ბადის მემბრანის მეშვეობით და MHC რთული მოლეკულის შემდგომი გამოხატვა - სიმსივნური ანტიგენის ეპიტოპები სიმსივნური უჯრედის ზედაპირზე.

ჯვარედინი პრეზენტაცია გულისხმობს სიმსივნური ანტიგენების უჯრედშიდა დამუშავებას ანტიგენ-პრეზენტაციის უჯრედების მიერ. როგორც ცნობილია, პირდაპირი პრეზენტაცია, როგორც წესი, მიზნად ისახავს CD8+T-ლიმფოციტების ანტიგენის წარმოჩენას, ხოლო ჯვარედინი პრეზენტაცია მიმართულია CD4+T-ლიმფოციტებზე. ამავდროულად, ნაჩვენებია, რომ ჯვარედინი პრეზენტაცია ასევე აუცილებელია CD8+ მეხსიერების უჯრედების ინდუქციისთვის, თუმცა გაურკვეველია, შეუძლია თუ არა ამგვარმა პრეზენტაციამ გავლენა მოახდინოს ამ უკანასკნელის ციტოტოქსიკურობაზე.

ამ კითხვაზე პასუხის გასაცემად, ჩატარდა ექსპერიმენტები პირდაპირი და ჯვარედინი პრეზენტაციის ინდუქციით მუტანტური MHC კლასის I ანტიგენების გამოყენებით, რომლებსაც არ შეუძლიათ ამ კლასის ნორმალური ანტიგენების წარმოჩენაც კი.

კვლევების შედეგებმა აჩვენა, რომ პირველი იწვევს CTL-ების ძალიან სუსტ ციტოტოქსიკურობას და ციტოტოქსიკურობის ოპტიმალური ინდუქცია, მაგრამ არა CTL მეხსიერების უჯრედების, ხდება სიმსივნური უჯრედების მიერ ანტიგენის პირდაპირი პრეზენტაციით.

G ლოკუსის ანტიგენები

როგორც უკვე აღვნიშნეთ, MHC I კლასის ანტიგენების სტრუქტურა, A, B, C ლოკებთან ერთად, მოიცავს სხვა ლოკებსაც, კერძოდ, G, E და F, რომლებიც A, B, C ანტიგენებისგან განსხვავებით. ლოკებს, ახასიათებთ შეზღუდული პოლიმორფიზმი და ამიტომ უწოდებენ არაკლასიკურ მოლეკულებს. ისინი განსხვავდებიან კლასიკურისგან არა მხოლოდ შეზღუდული პოლიმორფიზმით, არამედ ტრანსკრიფციით, ექსპრესიით და იმუნოლოგიური ფუნქციებით.

G ლოკუსის ანტიგენები (არ მონაწილეობენ კლასიკურ ამოცნობაში) გამოხატულია ტროფობლასტებით, რომელთა ზედაპირზე, როგორც წესი, არ არის ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის სხვა ლოკუსების ანტიგენები. HLA-G-ის ფიზიოლოგიური როლი ამ შემთხვევებში არის უჯრედების ზრდის შეზღუდვა, მათ შორის ტროფობლასტები, რითაც ეს ანტიგენები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ნაყოფის ტოლერანტობის ჩამოყალიბებაში დედის იმუნური სისტემის მიმართ.

სიმსივნურ უჯრედებზე G ლოკუსის ანტიგენების გამოვლენისადმი ინტერესი შედარებით ცოტა ხნის წინ გაჩნდა და P. Paul და სხვებმა დიდი წვლილი შეიტანეს HLA-G გამოხატვის მნიშვნელობის გაგებაში. ცნობილი გახდა, რომ HLA-G შეიძლება იყოს მემბრანულ და ხსნად ფორმებში, რაც განაპირობებს მისი სხვადასხვა იზოფორმების არსებობას: HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4 - მემბრანასთან დაკავშირებული იზოფორმები, HLA-G5. , HLA- G6, HLA-G7 - ხსნადი იზოფორმები; ზოგიერთი მათგანი გვხვდება როგორც კულტივირებული უჯრედების სუპერნატანტებში, ასევე სხეულის სხვადასხვა სითხეებში.

ბუნებრივია, ამ საკითხის შედარებითი სიახლე ბევრ დეტალს გაურკვეველს ტოვებს G ლოკუსის ანტიგენების გამოხატვის მნიშვნელოვნების შეფასებასთან დაკავშირებით. მიუხედავად ამისა, მიუხედავად ამგვარი შეფასების გარკვეული ბუნდოვანებისა, მიღებული შედეგები შესაძლებელს ხდის ცალსახად დადგინდეს მნიშვნელობა. სიმსივნური უჯრედების მიერ HLA-G მოლეკულების ექსპრესიის შესახებ და შეიძლება გამოყენებულ იქნას ციტოტოქსიური უჯრედების მიერ ლიზისის პროცესების გასაგებად.

ეს უკანასკნელი ძირითადად განპირობებულია იმით, რომ HLA-G-თან ურთიერთქმედება იწვევს სიმსივნური უჯრედების ლიზისის დათრგუნვას, ტოლერანტობის ფორმირებას, რაც შეიძლება ჩაითვალოს სიმსივნის იმუნოლოგიური კონტროლისგან თავის დაღწევის ხელსაყრელ პირობებად. სიმსივნური უჯრედების ლიზისის შესაძლო თავიდან აცილება, რომლებიც გამოხატავენ HLA-G, აშკარად ასოცირდება ციტოტოქსიურობაზე პასუხისმგებელი რეცეპტორების ინჰიბირებასთან.

ცოტა ხნის წინ ცნობილი გახდა ასეთი ინჰიბიტორული რეცეპტორების რამდენიმე ტიპი, რომელთაგან ერთი პირველად აღწერილი იყო 1990-იანი წლების დასაწყისში. უფრო დეტალური ინფორმაცია ინჰიბიტორული რეცეპტორების შესახებ მოცემულია ქვემოთ.

ცნობილი გახდა, რომ ინჰიბიტორული რეცეპტორები ურთიერთქმედებენ HLA-G მოლეკულებთან და ამით ხელს უწყობენ სიმსივნის იმუნოლოგიური კონტროლისგან თავის დაღწევას. ამის შესაძლებლობას აძლიერებს ის ფაქტი, რომ ინჰიბიტორული რეცეპტორები გამოხატულია სხვადასხვა ციტოტოქსიურ ლიმფოციტებზე: T-ლიმფოციტებზე, ბუნებრივ მკვლელ უჯრედებზე და ბუნებრივ მკვლელ T- ლიმფოციტებზე.

ამოცნობის პროცესისთვის HLA-G ანტიგენების ექსპრესიის მნიშვნელობის ინტერპრეტაციების ბუნდოვანება ასევე დასტურდება სხვადასხვა სიმსივნური ქსოვილისა და მრავალი სიმსივნური ხაზის უჯრედების ნიმუშების მნიშვნელოვანი რაოდენობის შესწავლის შედეგებით, ანტიგენების ექსპრესიის იდენტიფიცირების მიზნით. A, B, C, ასევე G და მისი იზოფორმა - G1.

ამ კვლევების შედეგებმა აჩვენა, რომ მცირე რაოდენობის შემთხვევაში, G ლოკუსის ანტიგენების mRNA ტრანსკრიფცია შეინიშნება მისი იზოფორმის, G1 გამოხატვის არარსებობის შემთხვევაში. ამ კვლევების შედეგი იყო დასკვნა, რომ HLA-G ანტიგენები და, კერძოდ, მისი G1 იზოფორმა, ან არ თამაშობენ როლს მკვლელი უჯრედების ინჰიბიტორული სიგნალის განხორციელებაში, ან ეს როლი უმნიშვნელოა.

სხვა მკვლევარები მსგავს დასკვნამდე მივიდნენ მელანომის უჯრედების მიერ HLA-G-ის ექსპრესიის შესწავლისას. დადგინდა, რომ მელანომის უჯრედები გამოხატავდნენ ამ ანტიგენს მხოლოდ დე ნოვო, რამაც საფუძველი მისცა მელანომის უჯრედებზე HLA-G ლოკუსის გამოხატვის არაბუნებრივად ჩათვლას. იმავე მკვლევარებმა აჩვენეს, რომ IFNy არ ახდენს გავლენას HLA-G ანტიგენების ექსპრესიაზე და, შესაბამისად, ამ ციტოკინით თერაპია არ უწყობს ხელს სიმსივნის გაქცევას ლიზისისგან.

მიუხედავად იმისა, რომ ამ კვლევების ავტორები არ აძლევენ საბოლოო შეფასებას HLA-G გამოხატვის მნიშვნელობის შესახებ, ისინი არ გამორიცხავენ, რომ ამ ანტიგენების ექსპრესიამ შეიძლება ხელი შეუშალოს სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნიტეტის იმ გამოვლინებების განვითარებას, რომლებიც ხელს უწყობენ სიმსივნის პროგრესირებას.

ეს დასკვნა გაკეთდა მელანომის უჯრედების შესწავლისას, რომლებმაც აჩვენეს HLA-G ტრანსკრიფციის მაღალი დონე, სიმსივნის ზრდის პროგრესირებასთან ერთად.

HLA-G მოლეკულები შეიძლება გამოიხატოს გააქტიურებულ მაკროფაგებზე და დენდრიტულ უჯრედებზე, რომლებიც ინფილტრავენ ფილტვის კარცინომაში, ისევე როგორც ფილტვის ქსოვილში სხვა პათოლოგიურ პროცესებში.

ვარაუდობენ, რომ ამ უჯრედების მიერ HLA-G გამოხატულებამ შეიძლება ხელი შეუშალოს ანტიგენის პრეზენტაციას და ხელსაყრელია როგორც ავთვისებიანი ზრდის, ასევე ანთებითი პროცესების პროგრესირებისთვის.

ზოგიერთი ავტორი მიდრეკილია განიხილოს HLA-G გამოხატულება, როგორც იმუნოლოგიური კონტროლისგან სიმსივნის გაქცევის ფაქტორად, იმ შემთხვევებშიც კი, როდესაც კვლევები არ იძლევა პირდაპირ მტკიცებულებას ასეთი დასკვნისთვის. მაგალითად, ჰეპატომის, მელანომის, კარცინომის უჯრედების (ახლად იზოლირებული და სხვადასხვა ხაზის უჯრედების) შესწავლისას, HLA-G ანტიგენების ექსპრესია არ გამოვლენილა.

ასევე აღინიშნა, რომ სიმსივნეები არ იყო ინფილტრირებული ბუნებრივი მკვლელი უჯრედებით და არ დაფიქსირებულა სიმსივნური უჯრედების ლიზისი. მიუხედავად ამისა, ავტორები არ გამორიცხავენ HLA-G ლოკუსის MHC ანტიგენების შესაძლო როლს იმუნოლოგიური კონტროლისგან სიმსივნის გაქცევის პროცესში. დადგენილია, რომ HLA-G მოლეკულები უფრო მეტ შემთხვევაში გამოხატულია მაკროფაგებითა და დკ-ებით ინფილტრაციით ფილტვის კარცინომაში, ვიდრე არაავთვისებიანი დაავადებების დროს.

რამდენადაც HLA-G გამოხატვის როლი იქნა შესწავლილი, ეჭვი მის მნიშვნელობაზე შემცირდა და ახლა არსებობს მტკიცებულება, რომ HLA-G გამოხატვის შეუძლია:

1) იყოს იმუნოლოგიური კონტროლისგან სიმსივნის გაქცევის დამატებითი მექანიზმი;
2) იმუნოლოგიური ტოლერანტობის გამოწვევა;
3) თრგუნავს მკვლელი უჯრედების ციტოტოქსიკურობას.

თუ გავითვალისწინებთ, რომ HLA-G-ს შეუძლია შეაფერხოს ლიზისი სხვადასხვა მკვლელი უჯრედების მიერ, მაშინ ამ მოლეკულების ექსპრესიის შესაძლო უარყოფითი ეფექტების დიაპაზონი მნიშვნელოვნად ფართოვდება.

E ლოკუსის მოლეკულები - HLA-E ასევე მიეკუთვნება MHC სისტემის არაკლასიკურ ანტიგენებს. ამ მოლეკულებს ახასიათებთ შეზღუდული პოლიმორფიზმი და უკავშირდება მაღალი სპეციფიკის პეპტიდს 1a, რომელიც წარმოიქმნება პოლიმორფული კლასიკური მოლეკულებიდან A, B, C და ასტაბილურებს MHC ცილებს, რაც ხელს უწყობს მათ მოძრაობას უჯრედის მემბრანაში.

HLA-E-ს კრისტალური სტრუქტურის შესწავლამ აჩვენა, რომ მას აქვს უნარი დაუკავშირდეს la HLA-1 პეპტიდებს გადამტანი ცილების მონაწილეობით (TAP-დამოკიდებული გზა) და შეუძლია ურთიერთქმედება ბუნებრივ მკვლელ რეცეპტორებთან, აფერხებს მათ ლიზას. E ლოკუსის მოლეკულების 1a-სთან შეკავშირების სპეციფიკა განისაზღვრება HLA-E მოლეკულის შინაგანი თვისებებით.

HLA-G ანტიგენის მოლეკულების მსგავსად, HLA-E ანტიგენის მოლეკულები ასევე აღმოჩენილია ტროფობლასტებზე, თრგუნავს ბუნებრივი მკვლელების აქტივობას და განიხილება დედის ციტოტოქსიური ლიმფოციტების მიერ ამოცნობისგან დაცვის კომპონენტად; გარკვეულ პირობებში, HLA-E ანტიგენებს შეუძლიათ გაააქტიურონ ბუნებრივი მკვლელები.

თუ ენდოპლაზმურ რეტიკულუმში არ არის მთავარი პეპტიდი, მაშინ E ლოკუსის მოლეკულები კარგავენ სტაბილურობას და იშლება უჯრედის ზედაპირამდე მისვლამდეც კი. თუ ცვლილებები ხდება უჯრედებში (ინფექციის, ავთვისებიანი ტრანსფორმაციის შედეგად), მცირდება A, B, C-ის გამოხატულება ან TAP-ის აქტივობა ინჰიბირებულია, E ლოკუსის მოლეკულებმა შეიძლება ასევე ვერ მიაღწიონ ზედაპირს.

E ლოკუსის ანტიგენების ფუნქციის განსაზღვრის მოლეკულური მექანიზმები შემდგომი შესწავლისთვისაა. თუმცა, რიგი პასუხგაუცემელი კითხვების არსებობისას, არსებობს მტკიცებულება ძლიერი კავშირის შესახებ E ლოკუსის ანტიგენების ექსპრესიასა და B2m-ის თანაგამოხატვას შორის.

როგორც აღინიშნა, აღწერილია ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენების მოლეკულების სხვა ლოკუსი, F ლოკუსი. ინფორმაცია ამ ადგილის შესახებ ძალზე შეზღუდულია და F ლოკუსის ანტიგენების ექსპრესიის შედარებითი შესწავლა მაიმუნებსა და ადამიანებში. აჩვენა, რომ ის მხოლოდ ადამიანებშია გამოვლენილი. არ არსებობს მონაცემები F ლოკუსის მოლეკულების როლის შესახებ სიმსივნური ანტიგენების ამოცნობაში.

კლასიკური და არაკლასიკური მოლეკულების შესახებ მონაცემების წარმოდგენის დასასრულს, არ შეიძლება უგულებელვყოთ ახლახან მიღებული ფაქტები, რომ როგორც კლასიკური, ასევე არაკლასიკური მოლეკულების ხსნადმა ფორმებმა, კერძოდ HLA-G-მ, შეიძლება გამოიწვიოს გააქტიურებული CD8+ T-ლიმფოციტების აპოპტოზი.

ამ აპოპტოზის გამომწვევი უნარის შესწავლამ გააქტიურებულ CD8+T-ლიმფოციტებთან მიმართებაში აჩვენა, რომ მათი შეკავშირება როგორც კლასიკური, ისე არაკლასიკური ანტიგენების ხსნად ფორმებთან იწვევს Fas/FasL ურთიერთქმედების გაზრდას, ხსნადი FasL-ის სეკრეციას CD8+-ით. T- ლიმფოციტები, რასაც თან ახლავს ციტოტოქსიურობის დათრგუნვა.ეს უჯრედები.

ავტორები ვარაუდობენ, რომ ამ ანტიგენების ხსნადი ფორმები თამაშობენ იმუნომარეგულირებელ როლს სხვადასხვა პირობებში, მათ შორის რიგი დაავადებებით, რომლებიც ხასიათდება იმუნური სისტემის უჯრედების გააქტიურებით და sHLA-A, sHLA-B, sHLA-C დონის მატებით. , sHLA-G სისხლის შრატში.

MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის მნიშვნელობის გასაგებად, მნიშვნელოვანია ის ფაქტი, რომ MHC ანტიგენების ექსპრესიის დონე განსხვავებულ გავლენას ახდენს სხვადასხვა მკვლელი უჯრედების ციტოტოქსიურობის ინდუქციაზე. ამრიგად, CTL სიმსივნური უჯრედების ოპტიმალური ლიზისისთვის საჭიროა MHC კლასის I ანტიგენების მაღალი დონე, ხოლო ეფექტური ლიზისი სხვა მკვლელი უჯრედების, განსაკუთრებით ბუნებრივი მკვლელების მიერ, ასევე შეიძლება განხორციელდეს ამ ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის ანტიგენების დაბალ დონეზე. რაც აჩვენეს ნაწლავის ადენოკარცინომის ცდებში.თაგვები.

ცვლილებები MHC ანტიგენების ექსპრესიაში

MHC ანტიგენების ექსპრესიის ცვლილებები (ძირითადად დაქვეითება) გამოვლენილია ბევრ კიბოსწინარე პირობებში, რაც განსაკუთრებით გამოხატულია MHC I კლასის ანტიგენებში. ამ შემცირების მიზეზები შეიძლება განსხვავებული იყოს: მუტაციები შესაბამის გენებში, რომლებიც აკონტროლებენ MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიას, ანტიგენის წარმოდგენის დარღვევა, რომელიც მოიცავს MHC კლასის ანტიგენებს, გლიკოლიზის დათრგუნვა ან MHC კლასის I მოლეკულების ტრანსპორტირება, მუტაციები TAP გენებში. მუტაციები ან გადანაწილება в2მ-ში, I კლასის MHC ანტიგენების ქრომატინის სტრუქტურის ცვლილებები, ონკოგენების ექსპრესია და MHC მოლეკულების ექსპრესიის დონის დაქვეითება ვირუსების გავლენის ქვეშ და ა.შ.

საკმარისი რაოდენობის მონაცემები აჩვენებს, რომ MHC კლასის I ანტიგენების ექსპრესიის დონის დაქვეითება ხშირად შეინიშნება ისეთ კიბოსწინარე პათოლოგიებში, როგორიცაა დისპლაზია, მეჭეჭები, პაპილომები. თუმცა ეს არ შეინიშნება ყველა კიბოსწინარე მდგომარეობაში. მაგალითად, კონდილომებში, საშვილოსნოს ყელის, სარძევე ჯირკვლის, ხორხის კიბოში და შესაბამისი გენეტიკური და მორფოლოგიური ცვლილებების არსებობისას, I კლასის ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის ანტიგენების ექსპრესია არ არის დარღვეული.

უფრო მეტიც, ზოგიერთ შემთხვევაში, მაგალითად, ნაწლავის ადენომებში, რომლებიც ცნობილია ონკოგენების დაგროვებით, როგორიცაა k-ras, ჰისტოთავსებადობის ანტიგენების გამოხატულება არ იცვლება. MHC კლასის I ანტიგენების ექსპრესიის არსებობა ხშირ შემთხვევაში შერწყმულია ხელსაყრელ პროგნოზთან, მაგალითად, სარძევე ჯირკვლის, ხორხის კიბოს და ა.შ.

სხვადასხვა დისპლაზიები, რომლებსაც თან ახლავს MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის დაქვეითება, კერძოდ, ლოკალიზაციით საშვილოსნოს ყელში, სასუნთქი და კუჭის ტრაქტის ორგანოებში, ხშირად შერწყმულია უჯრედშორისისთვის მნიშვნელოვანი წებოვანი მოლეკულების ექსპრესიის დაქვეითებასთან. ურთიერთქმედება სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნიტეტის ფორმირებაში.

სქემა 1 იძლევა ზოგად წარმოდგენას MHC კლასის I ანტიგენის გამოხატვის დინამიკის შესახებ ნორმალურ უჯრედებზე, კიბოსწინარე პირობებში, აგრეთვე სხვადასხვა ორგანოების ავთვისებიანი ტრანსფორმირებულ უჯრედებზე.

სქემა 1. I კლასის ანტიგენების გამოხატვაძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსიავთვისებიანი ფენოტიპის ფორმირების დინამიკაში

MHC კლასის I ანტიგენების ექსპრესიის დონე სიმსივნური პროცესის განვითარებასთან ერთად უფრო მნიშვნელოვნად იკლებს, რაც დასტურდება მრავალი დაკვირვებით. ხშირად, ამ ანტიგენების რაოდენობის შემცირება დაკავშირებულია სიმსივნის იმუნოლოგიური კონტროლისგან თავის დაღწევასთან, ადრეულ მეტასტაზებთან და გავრცელების პროცესთან, რაც აღინიშნება მელანომაში, ნაზოფარინქსისა და ნაწლავების კიბოში.

ეს ხსნის იმას, რომ ხშირ შემთხვევაში არსებობს პარალელიზმი MHC ანტიგენების ექსპრესიის მაკოდირებელ გენებში დარღვევებს შორის, სიმსივნური პროცესის მიმდინარეობის მახასიათებლებსა და იმუნოთერაპიის ეფექტურობას შორის, რომლის გამოყენების წერტილი არის T- ლიმფოციტები. . ეს დასკვნა დასტურდება დაკვირვებით, რომლის მიხედვითაც MHC I კლასის ანტიგენების გამოხატვის დარღვევის სიხშირის მატება შეიძლება გაერთიანდეს ან იმუნოთერაპიის ეფექტის არარსებობასთან, ან დაავადების სწრაფ რეციდივთან.

ეს დაკვირვებები გვთავაზობს შესაძლებლობას, რომ სიმსივნის ზრდა და გავრცელება დაფუძნებული იყოს სიმსივნური უჯრედების შერჩევაზე, რომლებიც იძენენ იმუნოლოგიური აღიარების უნარს, ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის ანტიგენების გამოხატვის დარღვევის გამო.

ინდივიდუალური MHC კლასის I ლოკუსების ანტიგენების ექსპრესიის შემცირების განსხვავებული ბუნება ნაჩვენებია ინვაზიური რექტალური კიბოს უჯრედებთან ჩატარებული კვლევებით. კვლევებმა აჩვენა, პირველ რიგში, ამ ანტიგენების ექსპრესიის შემცირების საერთო მაღალი სიხშირე (40%-მდე) და მათი დაზიანების მაღალი სიხშირე (73%-მდე), და მეორეც, ლოკუსის სპეციფიკური განსხვავებები დაზიანებისას. იდენტიფიცირებულია: HLA-A და HLA-B - შესაბამისად, 9 და 8%-ში, HLA-A და HLA-B-ის პარალელური დაზიანება - 2%-ში და არ აღინიშნა ცვლილებები HLA-C ლოკუსის ექსპრესიაში.

ავტორები თვლიან MHC კლასის I ანტიგენების ექსპრესიის დარღვევის მაღალ სიხშირეს ინვაზიური რექტალური კიბოს დროს, როგორც ხელსაყრელ პირობად სიმსივნის იმუნოლოგიური კონტროლისგან თავის დაღწევისთვის.

MHC კლასის I ანტიგენების დონის დაქვეითება შეიძლება იყოს განსხვავებული - სრული, ლოკუსსპეციფიური ან ალელური სპეციფიური. დადგინდა, რომ ხშირ შემთხვევაში I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის დაქვეითება დაკავშირებულია მკვლელი უჯრედების მიერ სიმსივნური უჯრედების ლიზისისადმი წინააღმდეგობის ფორმირებასთან.

იმისდა მიუხედავად, რომ ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენების გამოხატვის დონის დაქვეითება სხვადასხვა ჰისტოგენეზის და ლოკალიზაციის სიმსივნური უჯრედებით შეინიშნება შემთხვევების დიდ უმრავლესობაში, შესაძლებელია გამონაკლისები - გამოხატულება არ მცირდება და ზოგიერთ შემთხვევაში გამოხატვის დონე იზრდება.

მიუხედავად ამისა, ყურადღებას იპყრობს ასეთი მნიშვნელოვანი ფაქტი: ზოგიერთ შემთხვევაში, MHC ანტიგენის მოლეკულების ექსპრესიის ცვლილებების არარსებობის შემთხვევაში ან თუნდაც მისი გაძლიერებით, არ იქმნება სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნოლოგიური დაცვა.

ასეთი არასტანდარტული ვითარება ბადებს ბუნებრივ კითხვას: რატომ არ ვითარდება MHC ანტიგენების ექსპრესიის დონის უმნიშვნელო შემცირებით, ცვლილებების გარეშე და ექსპრესიის გაზრდითაც კი, ანტისიმსივნური იმუნოლოგიური პასუხი მაინც არ ვითარდება?

ამის მიზეზები შეიძლება განსხვავებული იყოს და განხილული იქნება შემდეგ თავებში. თუმცა, ძალიან მნიშვნელოვანია გავითვალისწინოთ, რომ სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნიტეტის ფორმირების არარსებობა არ ნიშნავს იმას, რომ აღიარების პროცესი არ მომხდარა. სამწუხაროდ, არსებობს ძლიერი მტკიცებულება, რომ ზოგიერთ შემთხვევაში ამოცნობის პროცესი იწვევს იმუნოლოგიური პასუხის სხვა ფორმის - ტოლერანტობის ინდუქციას.

მიუხედავად იმისა, რომ MHC ანტიგენების ექსპრესია და სიმსივნური ანტიგენების დამუშავება ზოგადად საჭიროა სიმსივნური ანტიგენების პრეზენტაციისთვის, არსებობს დაკვირვებები, რომ ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენების დამუშავების და ექსპრესიის შესუსტება ყოველთვის არ აფერხებს სიმსივნური უჯრედების ლიზას. შესაბამისი ლიმფოციტები.

ასეთი მონაცემები იქნა მიღებული ნეირობლასტომის უჯრედების კვლევისას MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის ძალიან დაბალი დონით. თუმცა, ეს დონეც კი საკმარისი იყო აღიარებისთვის, იმ პირობით, რომ სიმსივნური უჯრედები დაინფიცირებული იყო გრიპის ვირუსით.

ნეირობლასტომის უჯრედების ასეთი მგრძნობელობა მკვლელი ლიმფოციტების მოქმედების მიმართ შესაძლებელს ხდის მის დახასიათებას, როგორც იმუნოთერაპიისადმი მგრძნობიარე სიმსივნეს. ამ მონაცემების მთელი ინტერესის მიუხედავად, არის კითხვები, რომლებზეც პასუხი დღეს ჯერ არ არის.

მაგალითად, შესაძლებელია თუ არა პარალელის გავლება სიმსივნური უჯრედების ლიზისის ასეთ პირობებსა და არაინფიცირებული სიმსივნური უჯრედების ლიზისის შესაძლებლობას შორის MHC I კლასის ანტიგენების შემცირებული ექსპრესიით? შესაძლებელია თუ არა MHC ანტიგენების ექსპრესიის მინიმალური ზღვრის დადგენა, რომელიც იწვევს იმუნოლოგიური პასუხის ინდუქციას?

I კლასის ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის სხვადასხვა ლოკუსის ანტიგენების ექსპრესიის ცვლილების სიხშირის შესწავლისას ნაჩვენებია, რომ HLA-A მოლეკულების და შემდეგ HLA-B რაოდენობის შემცირება ყველაზე ხშირად შეინიშნება. ; ნაკლებად ხშირად აღინიშნება ორი ან სამი ადგილის ანტიგენების ექსპრესიის პარალელურად დაქვეითება.

MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის შესწავლის შედეგების შეჯამებით, მათი კლინიკური მნიშვნელობის გათვალისწინებით, შესაძლებელია აღინიშნოს შემდეგი:

1. არსებობს მნიშვნელოვანი უარყოფითი კორელაცია MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის დაქვეითებასა და სიმსივნის პროგრესირებას შორის ბევრ სიმსივნეში - სარძევე ჯირკვლის პირველადი კარცინომა, მსხვილი ნაწლავის კიბო, საშვილოსნოს ყელის კიბო, პირის ღრუ და ხორხის, შარდის ბუშტი, მელანომა.

ამ გამოხატული ზოგადი ნიმუშით ცნობილია იზოლირებული გამონაკლისები, რომლებიც ვლინდება არა მხოლოდ MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის მატებაში, არამედ ამ ანტიგენების გამოჩენაშიც კი იმ უჯრედებზე, რომლებიც ადრე არ გამოხატავდნენ მათ, რაც დაფიქსირდა კუნთოვანი ქსოვილის ზოგიერთი სიმსივნე, განსაკუთრებით რაბდომიოსარკომის დროს.

2. I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის დონის მკვეთრი დაქვეითება ხშირად ემთხვევა ადრეულ მეტასტაზებს, რაც განსაკუთრებით დამახასიათებელია მელანომის უჯრედებისთვის, რომლებსაც, როგორც წესი, აქვთ გამოხატული დეფიციტი ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენების ექსპრესიაში. .

3. არსებობს კორელაცია სიმსივნური უჯრედების დიფერენციაციის ხარისხსა და MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის დონეს შორის - დიფერენციაციის ხარისხი მცირდება ექსპრესიის დონის კლებასთან ერთად.

ეს მონაცემები დადასტურდა სხვადასხვა MHC ლოკუსის ექსპრესიის პარალელური შესწავლით და ჰისტოლოგიური მონაცემებით, რამაც აჩვენა, რომ MHC კლასის I ანტიგენების ყველაზე სუსტი გამოხატულება იყო შერწყმული სიმსივნური უჯრედების დაბალ დიფერენციაციასთან, მათ გამოხატულ ინვაზიურობასთან და მაღალ მეტასტაზურ აქტივობასთან, რაც განსაკუთრებით აშკარად ვლინდება ნაზოფარინქსის კიბოს უჯრედების შესწავლაში.

4. ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის შემცირების ინტენსივობა განსხვავდება სიმსივნის ადგილმდებარეობისა და ამ ანტიგენების ექსპრესიის საწყისი დონის მიხედვით: ჩონჩხის კუნთების და კუჭის ლორწოვანი გარსის უჯრედები შეიძლება კლასიფიცირდეს, როგორც უჯრედები, რომლებიც სუსტად გამოხატავს MHC I კლასის ანტიგენებს, ხოლო ცენტრალური ნერვული სისტემის უჯრედები პრაქტიკულად არ არის გამოხატული.

5. ხშირად MHC ანტიგენების ექსპრესიის დონის დაქვეითება ასოცირდება სიმსივნური უჯრედების სუსტ იმუნოგენურობასთან.

6. ადამიანის ბევრ სიმსივნეში, განსაკუთრებით მელანომის დროს, TAP-1 და TAP-2-ის ექსპრესიის დონე ასევე დაქვეითებულია LMP, რაც გამოწვეულია მათი სტრუქტურული დაზიანებით ან დისრეგულაციის გამო და ასოცირდება სწრაფ მეტასტაზებთან.

7. ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის ანტიგენების ექსპრესიის დონის დაქვეითება სამართლიანად განიხილება სიმსივნის იმუნოლოგიური კონტროლისგან თავის დაღწევის ერთ-ერთ ყველაზე მნიშვნელოვან მიზეზად.

8. ფუნდამენტური მნიშვნელობა აქვს იმუნოთერაპიის დაწყებამდე MHC I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის თავისებურებების გათვალისწინების აუცილებლობას, რაც, მრავალი ავტორის აზრით, შეუძლია მნიშვნელოვნად განსაზღვროს მისი ეფექტურობა, კერძოდ, ვაქცინაცია სიმსივნური პეპტიდებით.

ბერეჟნაია ნ.მ., ჩეხუნი ვ.ფ.

1967 წელს C. Barnard-ის მიერ შესრულებული პირველი ადამიანის გულის გადანერგვისას და ასობით შემდგომი გადანერგვის დროს, ქირურგებს გადანერგვის უარყოფის პრობლემა შეექმნათ. აღმოჩნდა, რომ მთავარი სირთულე მდგომარეობს არა ოპერაციის ტექნიკაში, რომელიც ახლა კარგად არის განვითარებული, არამედ იმუნოლოგიური მექანიზმების გამო ქსოვილების შეუთავსებლობაში. ამრიგად, ადამიანებში, შემთხვევითი დონორისგან აღებული ტრანსპლანტაციის მიმღებთა გადარჩენა 10,5 დღეა, ხოლო ტრანსპლანტანტები გაცვლიან იდენტურ ტყუპებს შორის. (იზოტრანსპლანტები),ფესვის გაღება. ეს გამოწვეულია უჯრედების ზედაპირზე ანტიგენების არსებობით, ე.წ ტრანსპლანტაციის ანტიგენებიან ჰისტოთავსებადობის ანტიგენები.ტრანსპლანტაციის ანტიგენების უმეტესობა განლაგებულია ლეიკოციტებზე, მაგრამ ისინი ასევე გვხვდება ყველა სხვა ბირთვულ უჯრედებზე (კანის, ფილტვების, ღვიძლის, თირკმელების, ნაწლავების, გულის და ა.შ.). ამ ანტიგენების მაკოდირებელი გენები ე.წ ქსოვილის თავსებადობის გენები.გენების სისტემას, რომელიც აკონტროლებს ლეიკოციტების ტრანსპლანტაციის ანტიგენებს, ეწოდება ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსი (MHC). ჰისტოთავსებადობის გენები კოდომინანტურია.

ტრანსპლანტაციის ეფექტურობა დამოკიდებულია არა მხოლოდ ლეიკოციტებისა და ერითროციტების ანტიგენებზე, არამედ მცირე ჰისტოთავსებადობის სისტემა.მონოზიგოტურ ტყუპებს შორის გადანერგვა ფესვებს იღებს. თუმცა, ძმებსა და დებში, თუ MHC ჰაპლოტიპები ემთხვევა, მაგრამ მცირე ჰისტოთავსებადობის სისტემები არ ემთხვევა, კანის გრაფტები უარყოფილია.

იმუნოგლობულინებისა და T-უჯრედების რეცეპტორების შემდეგ, ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის პროტეინები ყველაზე მრავალფეროვანია ყველა ცილებს შორის. არსებობს MHC ცილების ორი კლასი. I კლასის ცილები გვხვდება თითქმის ყველა უჯრედის ზედაპირზე. ცილის მოლეკულა შედგება ორი პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან: დიდი და პატარა. ციყვები

II კლასის MHCs წარმოდგენილია ზოგიერთი უჯრედის ზედაპირზე (B-" ლიმფოციტები, მაკროფაგები, სპეციალიზებული ეპითელური უჯრედები) და მათი მოლეკულა შედგება დაახლოებით თანაბარი პოლიპეპტიდ-* ჯაჭვებისგან. MHC პროტეინებს აქვთ გარკვეული მსგავსება იმუნოგლობულინებთან. MHC ცილების მთავარი როლი ეს არის არა უცხო ქსოვილის უარყოფაში, არამედ T უჯრედების ანტიგენზე რეაქციის მიმართულებით. ციტოტოქსიურ T უჯრედებს შეუძლიათ ამოიცნონ ანტიგენი, თუ ის მდებარეობს MHC I კლასის პროტეინებთან ერთად ერთი უჯრედის ზედაპირზე. დამხმარე T უჯრედები ამოიცნობს ანტიგენს MHC კლასის II პროტეინებთან კომბინაციაში.ასეთ ორმაგ სტიმულაციას ეწოდება MHC-o შეზღუდვა.პირველად თაგვის H-2 ქსოვილის თავსებადობის ძირითადი სისტემა აღმოაჩინა პ. გორერმა 1936 წელს. H-ის გარდა. -2, აღმოჩნდა ყველა ქრომოსომაში განლაგებული ქსოვილის თავსებადობის მრავალი ადგილი.

1980 წელს დ. სნელმა, ჯ. დოსეტმა და ბ. ბენაცერაფმა მიიღეს ნობელის პრემია „კვლევის სხვადასხვა ასპექტისთვის, რომელიც განაპირობებს ადამიანის ჰისტოთავსებადობის გენის სისტემის თანამედროვე გაგებას“. დ. სნელმა ჩამოაყალიბა ქსოვილის თავსებადობის ძირითადი გენეტიკური კანონები და მიიღო მონაცემები თაგვებში H-2 ლოკუსის მშვენიერი სტრუქტურის შესახებ.

H-2 სისტემა საკმაოდ კარგად არის გასაგები და, შესაბამისად, კარგი მოდელია MHC-ის შესასწავლად სხვა ცხოველთა სახეობებში. H-2 კომპლექსი მოიცავს რამდენიმე მჭიდროდ დაკავშირებულ ადგილს 0,35 სმ სიგრძით, რომლებიც განლაგებულია მე-17 ქრომოსომაზე. H-2 კომპლექსი დაყოფილია ხუთ რეგიონად: K, I, S, G, D (სურ. 56).

ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსი (MHC), გენთა კომპლექსი, რომელიც აკოდირებს ცილებს, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან ანტიგენების წარმოდგენაზე (პრეზენტაციაზე) T- ლიმფოციტებზე იმუნური პასუხის დროს. თავდაპირველად, ამ გენების პროდუქტები იდენტიფიცირებული იყო, როგორც ანტიგენები, რომლებიც განსაზღვრავენ ქსოვილის თავსებადობას, რამაც განსაზღვრა კომპლექსის სახელწოდება (ინგლისური ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსიდან). ადამიანებში, MHC ანტიგენებს (და თავად კომპლექსს) ეწოდება HLA (ინგლისური ადამიანის ლეიკოციტების ანტიგენებიდან), რადგან ისინი თავდაპირველად ლეიკოციტებზე იყო ნაპოვნი. HLA კომპლექსი განლაგებულია მე-6 ქრომოსომაზე და მოიცავს 200-ზე მეტ გენს, რომლებიც იყოფა 3 კლასად. კლასებად დაყოფა განპირობებულია მათ მიერ კოდირებული ცილების სტრუქტურის თავისებურებებით და გამოწვეული იმუნური პროცესების ბუნებით. პირველი ორი კლასის გენებს შორის არის ეგრეთ წოდებული კლასიკური გენები, რომლებიც ხასიათდება უკიდურესად მაღალი პოლიმორფიზმით: თითოეული გენი წარმოდგენილია ასობით ალელური ფორმით. ადამიანის კლასიკური MHC გენები მოიცავს HLA გენებს A, B, C (კლასი I), DR, DP და DQ გენები (II კლასი). MHC III კლასის გენები კოდირებს ცილებს, რომლებიც არ არის დაკავშირებული ჰისტოთავსებადობასთან და ანტიგენის პრეზენტაციასთან. ისინი აკონტროლებენ კომპლემენტის სისტემის ფაქტორების, ზოგიერთი ციტოკინის, სითბური შოკის ცილების წარმოქმნას.

MHC გენების საბოლოო პროდუქტებია გლიკოპროტეინები, რომლებიც შედის უჯრედის მემბრანაში. I კლასის MHC გლიკოპროტეინები იმყოფება თითქმის ყველა ბირთვული უჯრედის უჯრედის მემბრანებში, ხოლო II კლასის გლიკოპროტეინები მხოლოდ ანტიგენის წარმომადგენელ უჯრედებშია (დენდრიტული უჯრედები, მაკროფაგები, B-ლიმფოციტები, ზოგიერთი გააქტიურებული უჯრედი). I კლასის MHC გლიკოპროტეინების ფორმირებისას მათ შემადგენლობაში შედის პროტეოლიზის დროს წარმოქმნილი უჯრედშიდა ცილების ფრაგმენტები, ხოლო II კლასის შემთხვევაში უჯრედშორისი სივრცის ცილები, რომლებიც შეიწოვება უჯრედის მიერ. მათ შორის შეიძლება იყოს პათოგენური მიკროორგანიზმების კომპონენტები. როგორც MHC გლიკოპროტეინების ნაწილი, ისინი მოჰყავთ უჯრედის ზედაპირზე და აღიარებულია T- ლიმფოციტების მიერ. ამ პროცესს ანტიგენის პრეზენტაცია ეწოდება: უცხო ანტიგენური პეპტიდები წარმოდგენილია ციტოტოქსიურ T-უჯრედებში, როგორც I კლასის MHC გლიკოპროტეინების ნაწილი, T- დამხმარე უჯრედებში - როგორც II კლასის MHC გლიკოპროტეინების ნაწილი.

MHC გენების სხვადასხვა ალელური ფორმების პროდუქტები განსხვავდება მათი აფინურობით სხვადასხვა პეპტიდებთან. კონკრეტული პათოგენისგან დაცვის ეფექტურობა დამოკიდებულია MHC გენების რომელი ალელები იმყოფება მოცემულ ორგანიზმში. იგი განისაზღვრება უცხო პეპტიდების შეერთებით MHC II კლასის გლიკოპროტეინებთან, რადგან მათი პრეზენტაცია T-ჰელპერებთან საფუძვლად უდევს იმუნური პასუხის ყველა ფორმას. ამასთან დაკავშირებით, MHC II კლასის გენები განიხილება, როგორც იმუნური პასუხის გენები (Ir გენები).

გარკვეულ სიტუაციებში, იმუნური პასუხი შეიძლება გამოვლინდეს სხეულის საკუთარი ცილების პეპტიდური ფრაგმენტების MHC II კლასის მოლეკულების ნაწილად წარმოდგენის შედეგად. ამის შედეგი შეიძლება იყოს აუტოიმუნური პროცესების განვითარება, რაც, შესაბამისად, ასევე იმყოფება MHC II კლასის გენების კონტროლის ქვეშ.

კლასიკური MHC გენების განსაზღვრა (დნმ-ის ტიპირება) ხორციელდება პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციის გამოყენებით ორგანოსა და ქსოვილის ტრანსპლანტაციის დროს (თავსებადი დონორი-მიმღები წყვილის შესარჩევად), სასამართლო პრაქტიკაში (მამობაზე უარის თქმა, დამნაშავეების და მსხვერპლის იდენტიფიკაცია), ასევე გენოგეოგრაფიული კვლევა (ხალხთა და ეთნიკური ჯგუფების ოჯახური კავშირებისა და მიგრაციის შესასწავლად). აგრეთვე იმუნიტეტი.

ლიტ.: Yarilin A. A. იმუნოლოგიის საფუძვლები. მ., 1999; Devitt H. O. ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის როლის აღმოჩენა იმუნურ პასუხში // იმუნოლოგიის ყოველწლიური მიმოხილვა. 2000 ტ. თვრამეტი; ხაიტოვი რ.მ., ალექსეევი ლ.პ. ადამიანის ჰისტოთავსებადობის მთავარი კომპლექსის ფიზიოლოგიური როლი // იმუნოლოგია. 2001. No3.

GOU VPO ტვერის სახელმწიფო სამედიცინო აკადემია რუსეთის ჯანდაცვის სამინისტროს კლინიკური იმუნოლოგიის დეპარტამენტი ალერგოლოგიით

HISTO თავსებადობის მთავარი კომპლექსი

ზოგადი იმუნოლოგიის სასწავლო საშუალება. ტვერი 2008 წ.

პროდუქტები

საგანმანათლებლო და მეთოდოლოგიური შემუშავება ზოგადი იმუნოლოგიის პრაქტიკული გაკვეთილებისთვის სამედიცინო და პედიატრიული ფაკულტეტების მე-5 კურსის სტუდენტებისთვის, ასევე კლინიკური რეზიდენტებისთვის და იმუნოლოგიით დაინტერესებული ექიმებისთვის.

შედგენილია ასოცირებული პროფესორის იუ.ი.ბუჩანოვის მიერ.

კათედრის გამგე, პროფესორი ა.ა.მიხაილენკო

© ბუჩანოვი Yu.I. 2008 წ

მოტივაციის იმუნოგენეტიკა არის იმუნოლოგიის ახალი და მნიშვნელოვანი ფილიალი. ჰისტოთავსებადობის სისტემის ცოდნა

აუცილებელია არა მხოლოდ ტრანსპლანტოლოგიაში, არამედ იმუნური პასუხის რეგულირებისა და იმუნური პასუხის უჯრედების ურთიერთქმედების გასაგებად. HLA ანტიგენების განსაზღვრა გამოიყენება სასამართლო მედიცინაში, პოპულაციის გენეტიკურ კვლევებში და დაავადებებისადმი მიდრეკილების გენის შესწავლაში.

1. მოსწავლემ უნდა იცოდეს: ა.ადამიანის HLA სისტემის სტრუქტურა.

B. I, II კლასების HLA ანტიგენები და მათი როლი უჯრედშორის ურთიერთქმედებებში. ბ. გენოტიპის, ფენოტიპის, ჰაპლოტიპის ცნებები.

დ. HLA ტიპინგის მნიშვნელობა მედიცინაში.

E. კავშირი HLA ანტიგენებსა და ადამიანის რიგ დაავადებებს შორის. 2. მოსწავლეს უნდა შეეძლოს:

იმუნოგენეტიკის შეძენილი ცოდნის გამოყენება კლინიკურ პრაქტიკაში.

კითხვები თვითმომზადებისთვის გაკვეთილის თემაზე:

1. ჰისტოთავსებადობის გენებისა და ანტიგენების კონცეფცია. HLA ადამიანის სისტემა. ნომენკლატურა, გენის ორგანიზაცია (I, II, III კლასების გენები).

2. I და III კლასის ანტიგენები, მათი როლი უჯრედშორის ურთიერთქმედებებში, ანტიგენის პრეზენტაციაში T- ლიმფოციტები, ორმაგი ამოცნობის ფენომენში.

3. HLA ფენოტიპის, გენოტიპის, ჰაპლოტიპის კონცეფცია. მემკვიდრეობის თვისებები.

4. HLA სისტემის კვლევისა და ტიპირების მეთოდები: სეროლოგიური, უჯრედული შუამავლობით, გენი (პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქცია, დნმ-ის ზონდები).

5. HLA ანტიგენების ტიპების პრაქტიკული ასპექტები. HLA პოპულაციებში, ბიოლოგიური მნიშვნელობა.

6. HLA და ადამიანის დაავადებები, ასოციაციის მექანიზმები.

ლიტერატურა თვითგანათლებისთვის

1. ხაიტოვი რ.მ., იგნატიევა გ.ა., სიდოროვიჩ ი.გ. იმუნოლოგია. ნორმა და პათოლოგია. სახელმძღვანელო. -მე-3

ed., M., Medicine, 2010. - 752გვ. – [გვ.241 - 263].

2. ხაიტოვი რ.მ. იმუნოლოგია: სახელმძღვანელო სამედიცინო სტუდენტებისთვის. - მ.: GEOTAR-Media, 2006. - 320გვ. - [ერთად. 95-102].

3. ბელოზეროვი ე.ს. კლინიკური იმუნოლოგია და ალერგოლოგია.ა-ათა., 1992, გვ. 31-34.

4. ზარეცკაია Yu.M. კლინიკური იმუნოგენეტიკა. მ., 1983 წ.

5. მეთოდური განვითარება. 6. ლექცია.

დამატებითი ლიტერატურა

კონენკოვი V.I. სამედიცინო და ეკოლოგიური იმუნოგენეტიკა. ნოვოსიბირსკი, 1999 Yarilin A.A. იმუნოლოგიის საფუძვლები. მ., 1999, გვ. 213-226 წწ.

ალექსეევი ლ.პ., ხაიტოვი რ.მ. HLA და მედიცინა. შატ. ალერგოლოგიის, იმუნოლოგიის და იმუნოფარმაკოლოგიის თანამედროვე პრობლემები. მ., 2001, გვ. 240-260 წწ.

ᲨᲔᲒᲘᲫᲚᲘᲐ ᲣᲞᲐᲡᲣᲮᲝ?

(შედით სახლში. თვითკონტროლი გამოავლენს სადისკუსიო რთულ კითხვებს. კლასში თქვენ შეამოწმებთ პასუხების სისწორეს, შეავსებთ მათ. შეეცადეთ იპოვოთ პასუხები დამოუკიდებლად და აჩვენოთ, რომ ამის გაკეთება შეგიძლიათ.)

1. რომელ წყვილ ქრომოსომაშია განლაგებული ადამიანებში ჰისტოშეთავსებადობის ძირითადი კომპლექსი? ……………….

2. რომელი ორგანოებისა და ქსოვილების უჯრედები შეიცავს ტრანსპლანტანტ უჯრედებს? …………ანტიგენები

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. რას ნიშნავს აბრევიატურა HLA? …………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. რომელ უჯრედებზე არ არის ნაპოვნი HLA სისტემის ანტიგენები? ………………………………

…………………………………………………………………………………………. .

5. რა ლოკების, ქველოკებისგან შედგება MCGS: I კლასი ……………… II კლასი……………………………………

III კლასი ……………………………………….. .

6. რა კლასის MHC-ების გენის პროდუქტები არ არის გამოხატული უჯრედის მემბრანაზე? …………………………….

7. რა უჯრედები უნდა იყოს იზოლირებული HLA II კლასის გამოსავლენად? …………………………………………… .

8. როგორ ვლინდება HLA ანტიგენები? ……………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. ტიპურ პაციენტს აქვს 6 შესაძლო ანტიგენი HLA-A, HLA-B, HLA-C. რა ჰქვია ასეთ სიტუაციას? ………………………………….

10. რა ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენი გვხვდება ხშირად მაანკილოზებელი სპონდილიტის მქონე პაციენტებში?

…………………….. .

11. რა გენები შედის HLA III კლასში? …………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. რა ჯაჭვები ქმნიან HLA კლასის I ანტიგენებს? ……………………….

13. რა ჯაჭვებისაგან შედგება HLA II კლასის ანტიგენები? ………………………

14. ციტოტოქსიური ლიმფოციტი (CD8) ამოიცნობს უცხო პეპტიდს კომპლექსში HLA რა კლასის?

…………………………. .

15. Th (CD4+) ამოიცნობს უცხო ანტიგენს, რომელიც წარმოდგენილია დენდრიტული უჯრედის ან მაკროფაგის მიერ HLA-სთან ერთად რომელი კლასის? ………………

რა არის ერითროციტების ანტიგენების შესაძლო კომბინაციები ბავშვში, თუ იზოანტიგენური შემადგენლობაა

ერითროციტები
მამა: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		და დედები: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Აირჩიეთ სწორი პასუხი.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
დაწერეთ სხვა სწორი პასუხი ___, ___, ___, ___, ___, ___.			მეტის გაკეთება შეგიძლია?
Რამდენი? ……………. .

საცნობარო და თეორიული მასალები

ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსი (MHC) არის გენების სისტემა, რომელიც აკონტროლებს ანტიგენების სინთეზს, რომლებიც განსაზღვრავენ ქსოვილის ჰისტოთავსებადობას ორგანოთა გადანერგვის დროს და იწვევს რეაქციებს, რომლებიც იწვევენ ტრანსპლანტაციის უარყოფას. უჯრედების ციტომემბრანის ზედაპირული სტრუქტურები, რომლებიც იწვევენ რეაქციებს

უარი, მიიღო სახელი ჰისტოთავსებადობის ანტიგენები, ხოლო მათ მაკოდირებელ გენებს ეწოდა ჰისტოშეთავსებადობის გენები - H-გენები (Histocompatibility). ჰისტოთავსებადობის ანტიგენების აღმოჩენა საფუძვლად დაედო ტრანსპლანტაციის იმუნოლოგიის განვითარებას.

შემდგომში დადასტურდა, რომ ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსია

მთავარი გენეტიკური სისტემა, რომელიც განსაზღვრავს იმუნური სისტემის ფუნქციონირებას,

განსაკუთრებით იმუნური სისტემის T-სისტემა. GCGC არეგულირებს იმუნურ პასუხს, და შიფრავს უნარს"საკუთარი" და "უცხო" ამოცნობა, უცხო უჯრედების უარყოფა, რიგი უჯრედების სინთეზის უნარი.

HLA სისტემის კლასიკური ანტიგენები საერთოდ არ არის გამოვლენილი ცხიმოვან ქსოვილში და ერითროციტებზე, აგრეთვე ნეირონებსა და ტროფობლასტურ უჯრედებზე.

		HLA სისტემის გენების ადგილმდებარეობის სქემა
		მე-6 ქრომოსომაზე
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

ადამიანებში ჰისტოთავსებადობის მთავარ სისტემას ჰქვია HLA სისტემა (ადამიანის ლეიკოციტების ანტიგენები). ეს არის გენების სისტემა, რომელიც აკონტროლებს ჰისტოთავსებადობის ანტიგენების სინთეზს. იგი შედგება სამი რეგიონისგან, რომელიც მდებარეობს მე-6 ქრომოსომის მოკლე მკლავზე. ამ რეგიონებს უწოდებენ: კლასი 1, კლასი 2, კლასი 3 (კლასი I, კლასი II, კლასი III) რეგიონი მოიცავს გენებს ან ლოკებს. თითოეული HLA გენის სახელი შეიცავს ლოკუსის ასოს აღნიშვნას (A, B, C) და სერიულ ნომერს, მაგალითად: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2 და ა.შ. გენის მიერ კოდირებულ ანტიგენებსაც აქვთ იგივე აღნიშვნა.. D ლოკუსზე გამოვლინდა 3 ქველოკუსი (DP, DQ, DR). (იხ. დიაგრამა ზემოთ). ჯანმო-ს მიერ დამტკიცებულ სიაში 138 HLA ანტიგენია. (თუმცა, დნმ-ის ტიპების გამოყენებამ, ანუ თავად გენების შესწავლის უნარმა გამოიწვია 2000-ზე მეტი ალელის იდენტიფიცირება ბოლო წლებში).

I კლასი მოიცავს HLA - A, -B და -C ლოკებს. ადამიანის ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის ეს სამი ადგილი აკონტროლებს ტრანსპლანტაციის ანტიგენების სინთეზს, რაც შეიძლება განისაზღვროს სეროლოგიური მეთოდებით (CD - Serological Determined). HLA კლასის I ანტიგენების მოლეკულები შედგება 2 ქვედანაყოფისგან: α- და β-ჯაჭვები (იხ. სურათი). მძიმე ანუ α-ჯაჭვი შედგება 3 უჯრედგარე ფრაგმენტისგან - α1, α2 და α3 დომენები (უჯრედგარე დომენები), უჯრედის მემბრანას მიკუთვნებული პატარა რეგიონი (ტრანსმემბრანული რეგიონი) და უჯრედშიდა ფრაგმენტი (ციტოპლაზმური რეგიონი). მსუბუქი ჯაჭვი არის β2-მიკროგლობულინი, არაკოვალენტურად დაკავშირებული α-ჯაჭვთან და არ არის დაკავშირებული უჯრედის მემბრანასთან.

α1 და α2 დომენები ქმნიან ჩაღრმავებას, რომელშიც შეიძლება განთავსდეს პეპტიდი (ანტიგენის რეგიონი) 8-10 ამინომჟავების სიგრძით. ამ დეპრესიას ე.წ პეპტიდის დამაკავშირებელი ნაპრალი(ინგლისური cleft-დან).

(ახალი HLA I კლასის ანტიგენები, რომლებიც ახლახან აღმოაჩინეს, მოიცავს MIC და HLA-G ანტიგენებს. დღეისათვის მათ შესახებ ცოტა რამ არის ცნობილი. უნდა აღინიშნოს, რომ HLA-G, რომელსაც არაკლასიკურს უწოდებენ, მხოლოდ იდენტიფიცირებულია.

ტროფობლასტური უჯრედების ზედაპირზე და ის უზრუნველყოფს დედას იმუნოლოგიურ ტოლერანტობას ნაყოფის ანტიგენების მიმართ.)

HLA სისტემის მე-2 კლასის რეგიონი (D-რეგიონი) შედგება 3 ქვემდებარეობისაგან: DR, DQ, DP, რომლებიც აკოდირებენ ტრანსპლანტაციის ანტიგენებს. ეს ანტიგენები მიეკუთვნება უჯრედის შუამავლობით გამოვლენილი ანტიგენების კატეგორიას, კერძოდ, შერეული ლიმფოციტური კულტურის რეაქციას (ინგლისური შერეული ლიმფოციტური კულტურა - MLC). სულ ახლახან იზოლირებული იქნა HLA-DM და -DN ლოკაციები, ასევე TAP და LMP გენები (უჯრედებზე არ არის გამოხატული). კლასიკური პირობაა DP, DQ, DR.

წარმოდგენილი პეპტიდი ნაჩვენებია წითლად.

ცოტა ხნის წინ მიიღეს ანტისხეულები, რომლებსაც შეუძლიათ DR და DQ ანტიგენების იდენტიფიცირება. მაშასადამე, კლასის 2 ანტიგენები ამჟამად განისაზღვრება არა მხოლოდ უჯრედული მეთოდით, არამედ სეროლოგიურად, ისევე როგორც 1 კლასის HLA ანტიგენებით.

მე-2 კლასის HLA მოლეკულები არის ჰეტეროდიმერული გლიკოპროტეინები, რომლებიც შედგება ორი განსხვავებული α და β ჯაჭვისგან (იხ. სურათი). თითოეული ჯაჭვი შეიცავს 2 უჯრედგარე დომენს α1 და β1 N-ტერმინალურ ბოლოში, α2 და β2 (უჯრედის მემბრანასთან უფრო ახლოს). ასევე არსებობს ტრანსმემბრანული და ციტოპლაზმური რეგიონები. α1 და β1 დომენები ქმნიან ჩაღრმავებას, რომელსაც შეუძლია პეპტიდების დაკავშირება 30 ამინომჟავის ნარჩენამდე სიგრძით.

MHC-II ცილები არ არის გამოხატული ყველა უჯრედზე. HLA II კლასის მოლეკულები დიდი რაოდენობით გვხვდება დენდრიტულ უჯრედებზე, მაკროფაგებსა და B-ლიმფოციტებზე, ე.ი. იმ უჯრედებზე, რომლებიც ურთიერთქმედებენ დამხმარე T-ლიმფოციტებთან იმუნური პასუხის დროს, გამოყენებით

HLA II კლასის მოლეკულები

T- ლიმფოციტები

მნიშვნელოვანი თანხა

მე-2 კლასის ანტიგენები, მაგრამ მიტოგენებით სტიმულირებისას, IL-2

დაიწყებენ HLA კლასის 2 მოლეკულების გამოხატვას.

აუცილებელი

მარკი,

სამივე ტიპის ინტერფერონი

დიდად აძლიერებს

გამოხატულება

HLA მოლეკულები 1

სხვადასხვა უჯრედის უჯრედის მემბრანაზე. Ისე

γ-ინტერფერონი in

მნიშვნელოვნად აძლიერებს 1 კლასის მოლეკულების ექსპრესიას T- და B- ლიმფოციტებზე, ასევე ავთვისებიანი სიმსივნის უჯრედებზე (ნეირობლასტომა და მელანომა).

ზოგჯერ გვხვდება თანდაყოლილი დარღვევა 1-ლი ან მე-2 კლასის HLA მოლეკულების ექსპრესიაში, რაც იწვევს " შიშველი ლიმფოციტო სინდრომი in". ასეთი დარღვევების მქონე პაციენტები განიცდიან არასაკმარის იმუნიტეტს და ხშირად იღუპებიან ბავშვობაში.

III კლასის რეგიონი შეიცავს გენებს, რომელთა პროდუქტები უშუალოდ მონაწილეობენ იმუნურ პასუხში. მასში შედის კომპლემენტის კომპონენტების C2 და C4, Bf (პროპერდინის ფაქტორი) და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-TNF (TNF) გენების სტრუქტურული გენები. ეს მოიცავს გენებს, რომლებიც აკოდირებენ 21ჰიდროქსილაზას სინთეზს. ამრიგად, მე-3 კლასის HLA გენის პროდუქტები არ არის გამოხატული უჯრედის მემბრანაზე, მაგრამ თავისუფალ მდგომარეობაშია.

ადამიანის ქსოვილების HLA-ანტიგენური შემადგენლობა განისაზღვრება ალელური, გენებით, რომლებიც დაკავშირებულია თითოეულ ლოკთან, ე.ი. ერთ ქრომოსომას შეიძლება ჰქონდეს თითოეული ლოკუსის მხოლოდ ერთი გენი.

ძირითადი გენეტიკური ნიმუშების შესაბამისად, თითოეული ინდივიდი არის მატარებელი თითოეული ლოკუზოს არაუმეტეს ორი ალელისადა სუბლოციები (თითოეული დაწყვილებულ აუტოსომურ ქრომოსომაზე). ჰაპლოტიპი (ალელების ერთობლიობა ერთ ქრომოსომაზე) შეიცავს თითო ალელს HLA ქველოკებიდან. ამავდროულად, თუ ინდივიდი ჰეტეროზიგოტურია HLA კომპლექსის ყველა ალელისთვის, მასში აკრეფისას აღმოჩენილია არაუმეტეს თორმეტი HLA ანტიგენი (A, B, C, DR, DQ, DP - ქველოკუსი). თუ ინდივიდი ჰომოზიგოტურია ზოგიერთი ანტიგენის მიმართ, მასში უფრო მცირე რაოდენობის ანტიგენია გამოვლენილი, მაგრამ ეს რიცხვი არ შეიძლება იყოს 6-ზე ნაკლები.

თუ აკრეფილ სუბიექტს აქვს HLA ანტიგენების მაქსიმალური შესაძლო რაოდენობა, ამას ეწოდება "სრული სახლი" (ანტიგენების "სრული სახლი").

HLA გენების მემკვიდრეობა ხდება კოდომინანტური ტიპის მიხედვით, რომელშიც შთამომავლობა

HLA ანტიგენებით ყველაზე მდიდარი ლიმფოციტებია. ამიტომ, ამ ანტიგენების გამოვლენა ხორციელდება ლიმფოციტებზე. (დაიმახსოვრეთ როგორ გამოვყოთ ლიმფოციტები პერიფერიული სისხლიდან).

HLA-A, -B, -C ანტიგენების მოლეკულები შეადგენენ ლიმფოციტების ზედაპირზე ცილების დაახლოებით 1%-ს, რაც დაახლოებით 7 ათასი მოლეკულის ტოლია.

იმუნოლოგიაში ერთ-ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი წინსვლა იყო MHC-ის ცენტრალური როლის აღმოჩენა ძუძუმწოვრებში და ადამიანებში იმუნური პასუხის რეგულირებაში. მკაცრად კონტროლირებად ექსპერიმენტებში ნაჩვენებია, რომ ერთი და იგივე ანტიგენი იწვევს სხვადასხვა სიმაღლის იმუნურ პასუხს სხვადასხვა გენოტიპის მქონე ორგანიზმებში და პირიქით, ერთი და იგივე ორგანიზმი შეიძლება იყოს რეაქტიული სხვადასხვა ხარისხით სხვადასხვა ანტიგენის მიმართ. გენებს, რომლებიც აკონტროლებენ ამ უაღრესად სპეციფიკურ იმუნურ პასუხს, ეწოდება Ir-გენები (იმუნური პასუხის გენები). ისინი ლოკალიზებულია ადამიანის HLA სისტემის მე-2 კლასის რეგიონში. Ir-გენის კონტროლი ხორციელდება ლიმფოციტების -T სისტემის მეშვეობით.

Მთავარი			ფიჭური		ურთიერთქმედებები			იმუნური		უარს იტყვი
ურთიერთქმედება			HLA მოლეკულები,			გამოხატული					ზედაპირები
ანტიგენის წარმდგენი უჯრედები			წარმოადგენს			აღიარებისთვის		უცხოპლანეტელი			ანტიგენური
პეპტიდი და ანტიგენის ამომცნობი რეცეპტორი - TCR (T-უჯრედების რეცეპტორი)							T- ლიმფოციტის ზედაპირზე
დამხმარე. ზე		ერთდროულად			აღიარება		უცხოპლანეტელი				გაგრძელება

საკუთარი HLA ანტიგენების ამოცნობა.

T-ლიმფოციტების დამხმარე (CD4+) ამოიცნობს უცხო ანტიგენს მხოლოდ MHC კლასის 2 ანტიგენის წარმომადგენლობითი უჯრედების ზედაპირულ მოლეკულებთან კომპლექსში.

ციტოტოქსიური ლიმფოციტები (T-ეფექტორები, CD8+) ანტიგენის ამოცნობა

მაგალითად, ვირუსული ხასიათის, სამიზნე უჯრედის I კლასის HLA მოლეკულასთან ერთად. ეგზოგენური ანტიგენები წარმოდგენილია II კლასის HLA მოლეკულებით,

ენდოგენური - I კლასის მოლეკულები.

(ამგვარად, უცხოური ამოცნობის პროცესი შეზღუდულია თვით HLA ანტიგენებით. ეს არის „ორმაგი ამოცნობის“ ან „შეცვლილი თვითაღცნობის“ კონცეფცია.)

HLA სისტემის მნიშვნელოვანი როლი ასევე არის ის, რომ ის აკონტროლებს კომპლემენტის ფაქტორების სინთეზს, რომლებიც მონაწილეობენ კომპლემენტის აქტივაციის კლასიკურ (C2 და C4) და ალტერნატიულ (Bf) გზებში. ამ კომპლემენტის კომპონენტების გენეტიკურად განსაზღვრულმა დეფიციტმა შეიძლება გამოიწვიოს ინფექციური და აუტოიმუნური დაავადებები.

HLA-ტიპინგის პრაქტიკული ღირებულება. მაღალი პოლიმორფიზმი ხდის HLA სისტემას შესანიშნავ მარკერად პოპულაციის გენეტიკურ კვლევებში და დაავადებებისადმი გენეტიკური მიდრეკილების შესწავლაში, მაგრამ ამავე დროს ქმნის პრობლემებს დონორი-მიმღები წყვილების შერჩევაში ორგანოსა და ქსოვილის ტრანსპლანტაციაში.

მსოფლიოს მრავალ ქვეყანაში ჩატარებულმა პოპულაციის კვლევებმა გამოავლინა დამახასიათებელი განსხვავებები HLA ანტიგენების განაწილებაში სხვადასხვა პოპულაციაში. HLA-ის განაწილების მახასიათებლები

ანტიგენები გამოიყენება გენეტიკურ კვლევებში სხვადასხვა პოპულაციის სტრუქტურის, წარმოშობისა და ევოლუციის შესასწავლად. მაგალითად, საქართველოს მოსახლეობას, რომელიც მიეკუთვნება სამხრეთ კავკასიოიდებს, აქვს HLA გენეტიკური პროფილის მსგავსი მახასიათებლები ბერძნულ, ბულგარულ და ესპანურ პოპულაციებთან, რაც მიუთითებს საერთო წარმომავლობაზე.

HLA ანტიგენების ტიპირება ფართოდ გამოიყენება სასამართლო პრაქტიკაში მამობის ან ნათესაობის გამოსარიცხად ან დასადგენისთვის.

ყურადღება მიაქციეთ ზოგიერთი დაავადების კავშირს გენოტიპში ამა თუ იმ HLA ანტიგენის არსებობასთან. ეს იმიტომ ხდება, რომ HLA ფართოდ გამოიყენება გენეტიკური საფუძვლის შესასწავლად დაავადებისადმი მიდრეკილება. თუ ადრე არ იყო ვარაუდი, მაგალითად, რომ გაფანტული სკლეროზის დაავადებას აქვს მემკვიდრეობითი საფუძველი, ახლა, HLA სისტემასთან კავშირის შესწავლის წყალობით, მტკიცედ არის დადგენილი მემკვიდრეობითი მიდრეკილების ფაქტი. გამოყენება

	HLA სისტემა, ზოგიერთი დაავადებისთვის, ასევე განისაზღვრება მემკვიდრეობის რეჟიმი.
Მაგალითად,	მაანკილოზებელი		სპონდილიტი		აუტოსომური დომინანტური			მემკვიდრეობა,
ჰემოქრომატოზი და თირკმელზედა ჯირკვლის თანდაყოლილი ჰიპერპლაზია - აუტოსომური რეცესიული. Დიდი მადლობა
	ასოციაციები	მაანკილოზებელი		სპონდილიტი		HLA-B27 ანტიგენი, HLA ტიპის

გამოიყენება ამ დაავადების ადრეული და გაურკვეველი შემთხვევების დიაგნოსტიკაში. იდენტიფიცირებულია ინსულინდამოკიდებული შაქრიანი დიაბეტის გენეტიკური მარკერები.

ᲞᲠᲐᲥᲢᲘᲙᲣᲚᲘ ᲡᲐᲛᲣᲨᲐᲝ

HLA ანტიგენების განსაზღვრა "დონორებში"

ქსოვილის ანტიგენების ტიპირება ხორციელდება შრატების ნაკრების გამოყენებით, რომელიც შედგება 50 ან მეტი ანტილეიკოციტური შრატისაგან (მრავალწყალი ქალების შრატები, რომლებიც იძლევა 10-დან 80%-მდე დადებით რეაქციებს ნაყოფის ლეიკოციტებთან, ან იმუნიზირებული მოხალისეების შრატებისაგან.

ადამიანის	ლეიკოციტების შემცველი				გარკვეული SD ანტიგენები.				შრატები
მრავალშვილიანი ქალები, ქმრის HLA ანტიგენებით ბუნებრივი იმუნიზაციის შედეგად
ორსულობა, ზოგიერთ შემთხვევაში შეიცავს ანტისხეულებს HLA-ს მიმართ საკმარისად მაღალი ტიტრით.).
სეროლოგიურად		ანტიგენები			ჰისტოთავსებადობა				დადგინდეს
ლიმფოციტოტოქსიური		ტესტი (ინგლისური)		ლიმფოციტოტოქსიურობის ტესტი).						დაურეკა
მიკრო ლიმფოციტოტოქსიური				გამოყენება			დადგმა			მიკროტომი
ინგრედიენტები.

მისი პრინციპი ემყარება გამოკვლეული ადამიანის ლიმფოციტების ზედაპირზე HLA მოლეკულების ურთიერთქმედებას სპეციფიკურ ანტი-HLA ანტისხეულებთან და კომპლემენტთან, რაც იწვევს უჯრედის სიკვდილს. უჯრედის სიკვდილი განისაზღვრება ჩვეულებრივი სინათლის მიკროსკოპით სასიცოცხლო საღებავებით შეღებვის შემდეგ.

ლიმფოციტების სუსპენზია ურევენ ანტიშრატს გარკვეული ანტიგენის მიმართ (HLA-B8, HLA-B27 და ა.შ.), ინკუბაციას ახდენენ 1 საათის განმავლობაში 25 C ტემპერატურაზე, ემატება კომპლემენტი და კვლავ ინკუბირებულია 2 საათის განმავლობაში 37 C ტემპერატურაზე, შემდეგ კი ტრიპანი ლურჯი ან ეოზინი ემატება. თუ შრატში შემავალი ანტისხეულების შესაბამისი ანტიგენი იმყოფება ლიმფოციტებში, ანტისხეულები კომპლემენტის არსებობისას აზიანებენ ლეიკოციტების მემბრანას, საღებავი აღწევს მათ ციტოპლაზმაში და ისინი იღებება ლურჯ ან წითლად (თუ გამოყენებულია ეოზინი).

რა უჯრედები იქნება შეღებილი HLA ტიპაჟით?

აკრეფის შედეგების საფუძველზე დგინდება დონორისა და რეციპიენტის თავსებადობის ხარისხი და მათ შორის ორგანოს ან ქსოვილის გადანერგვის შესაძლებლობა. დონორი და მიმღები უნდა იყვნენ თავსებადი ერითროციტების ანტიგენების ABO და Rh, HLA სისტემის ლეიკოციტების ანტიგენების თვალსაზრისით. თუმცა, პრაქტიკაში ძნელია იპოვოთ სრულიად თავსებადი დონორი და მიმღები. შერჩევა მცირდება ყველაზე შესაფერისი დონოს არჩევით. ტრანსპლანტაცია შესაძლებელია

შეუთავსებლობა ერთ-ერთი HLA ანტიგენისთვის, მაგრამ მნიშვნელოვანი იმუნოსუპრესიის ფონზე. დონორსა და რეციპიენტს შორის ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენების ოპტიმალური თანაფარდობის შერჩევა მნიშვნელოვნად ახანგრძლივებს გრაფტის სიცოცხლეს.

გაკვეთილზე იქნება HLA ფირფიტების დემონსტრირება ლეიკოციტების ტიპებისთვის. გავიხსენოთ, როგორ მივიღოთ ლიმფოციტების სუფთა სუსპენზია პერიფერიული სისხლის უჯრედებიდან. დაფიქრდით, როგორ დავიცვათ ჭაბურღილების შიგთავსი რეაქციის დროს გამოშრობისგან? როგორ მიიღება შრატები HLA ტიპისთვის?

ამჟამად, კომპლემენტის ფიქსაცია მონოკლონური ანტისხეულები (MAT) შეიძლება გამოყენებულ იქნას კომპლემენტის ტიპებისთვის. ისინი გამოიყენება როგორც მიკროლიმფოციტოტოქსიურობის ტესტში, ასევე იმუნოფლუორესცენციის ტესტში. რეაქციის აღრიცხვა შესაძლებელია როგორც ლუმინესცენციის მიკროსკოპით, ასევე ნაკადის ციტომეტრის გამოყენებით.

		თანამედროვე მეთოდი		HLA გენების დნმ-ის ტიპების განსაზღვრა. ის
პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციის (PCR) და მოლეკულური ჰიბრიდიზაციის სხვადასხვა ვარიანტზე დაყრდნობით.
	ეს მეთოდები		წევს	საჭიროების დაგროვება		მნიშვნელოვანი ანალიზი
რაოდენობები			მისი პოლიმერიზაცია და გამოყენებისას, დამატებითი ზონდები
გაანალიზებული დნმ-ის მონაკვეთები. უფრო მეტიც, დნმ-ის ტიპირების ერთ-ერთი უპირატესობა ის არის, რომ ეს არ ხდება
საჭიროა სიცოცხლისუნარიანი ლიმფოციტების არსებობა და ნებისმიერი უჯრედის დნმ გამოიყენება. მაგრამ
დნმ შეიძლება ინახებოდეს წლების ან ათწლეულების განმავლობაში. საჭიროა რეაქციისთვის						ძვირი

ოლიგონუკლეოტიდური ზონდები, პრაიმერები.

მოლეკულური გენეტიკური მეთოდის გამოყენებამ - დნმ-ის ტიპირებამ შესაძლებელი გახადა HLA-A, B, C, DR, DQ, DP სისტემის მანამდე ცნობილი გენეტიკური ლოკების პოლიმორფიზმის გაგება მნიშვნელოვნად გაფართოვდეს. გარდა ამისა, აღმოაჩინეს ახალი გენები, კერძოდ TAP, DM, LMP და სხვა. HLA I კლასის - E, F, G, H გენები აღმოაჩინეს, მაგრამ მათი პროდუქტების ფუნქცია ჯერ კიდევ გაურკვეველია. 1998 წლის დეკემბრის მონაცემებით, HLA კომპლექსის გენების იდენტიფიცირებული ალელების რაოდენობა იყო 942. ხოლო 2000 წლის 31 დეკემბრის მდგომარეობით, 1349 ალელი იდენტიფიცირებული იყო მოლეკულური გენეტიკური დნმ-ის ტიპაჟით და მათი გამოვლენა აგრძელებს ზრდას.

ახალი HLA ნომენკლატურა. როგორც უკვე აღვნიშნეთ, HLA 1 კლასის მოლეკულები შედგება α- და β-ჯაჭვებისგან. და არის მხოლოდ პოლიმორფულიα-chain.p კოდირების გენების ალელურმა ვარიანტებმა მიიღეს ოთხნიშნა სახელი ახალ ნომენკლატურაში (მაგალითად, HLA-A0201 ადრე გამოყენებული აღნიშვნის ნაცვლად HLA-A2, და 12 (!) ამ ანტიგენის ახალი ქვეტიპი (ახალი ალელური ვარიანტები). ) გამოვლინდა მოლეკულური ბიოლოგიის მეთოდებით, რომლებმაც მიიღეს სახელები A0201, A0202, A0203, ... A0212-მდე). HLA-B27 აქვს 9 ალელური სპეციფიკის ვარიანტი და მხოლოდ ზოგიერთი მათგანი ასოცირდება მაანკილოზებელ სპონდილიტთან (ეს, რა თქმა უნდა, ზრდის მათ პროგნოზულ მნიშვნელობას).

თირკმლის ალოგენური ტრანსპლანტაციის ეფექტურობა (წლიური გადარჩენის შედეგების მიხედვით ტრანსპლანტაციის ცენტრებში, რომლებიც გადავიდნენ დონორის შერჩევაზე მოლეკულური გენეტიკური საფუძველზე

ორგანოთა დონაციის საკოორდინაციო ცენტრი და იმუნოლოგიის ინსტიტუტი.

კიდევ უფრო შთამბეჭდავი მონაცემები მიღებულია ბოლო 2-3 წლის განმავლობაში ეროვნული (ძირითადად შეერთებულ შტატებში) და საერთაშორისო პროგრამების განმავლობაში ალოგენური, "უკავშირო" ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციის დროს. დონორი-მიმღები წყვილის შერჩევის -დნმ-ის ტიპზე გადასვლისა და HLA-გენოტიპის დონორთა ბანკის შექმნის წყალობით, მათ შორის 1,5 მილიონი ადამიანი, ტრანსპლანტირებული ძვლის ტვინის წლიური გადარჩენის მაჩვენებელი გაიზარდა 10-20%-მდე. 70-80% (!). თავის მხრივ, ამან გამოიწვია ძვლის ტვინის გადანერგვის რაოდენობაარანათესავი დონორებისგან შეერთებულ შტატებში (რომელსაც ამჟამად ჰყავს გენოტიპირებული დონორებისა და მიმღებების ყველაზე დიდი რაოდენობა) 1993 წლიდან 1997 წლამდე. გაიზარდა 8-ჯერ მეტი.განსაცვიფრებელი

არადაკავშირებული ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციის ეფექტი მიიღწევა მხოლოდ სრულად HLA თავსებადი დონორი-მიმღები წყვილების შერჩევით დნმ-ის ტიპების მიხედვით.

ქვემოთ მოცემულია ნაწყვეტი აკადემიკოს რ.ვ.პეტროვის წიგნიდან „მე თუ არა მე: იმუნოლოგიური მობილურები“. მ., 1983. - 272გვ.

„... 1930 წელს ნობელის პრემიის მიღებისას, თავის საზეიმო ლექციაზე ამ თემაზე, კარლ ლანდშტეინერმა თქვა, რომ ახალი ანტიგენების აღმოჩენა ადამიანის ქსოვილის უჯრედებში.

თეორიული ინტერესი. მან აღმოაჩინა, სხვა პრაქტიკულ აპლიკაციებთან ერთად, სასამართლო განცხადებები.

წარმოიდგინეთ შემდეგი სიტუაცია: აუცილებელია სისხლის ლაქის იდენტურობის დადგენა. ვისი სისხლია - ადამიანის თუ ცხოველის? არ არის საჭირო იმის ახსნა, რომ ეს სიტუაცია ყველაზე ხშირად სასამართლო ექსპერტიზას უკავშირდება. და პრობლემის გადაწყვეტა ხშირად ხდება პასუხი გამოძიების მთავარ კითხვებზე. მასზე პასუხის ერთადერთი გზა არის იმუნური შრატების დახმარებით. არავითარ შემთხვევაში

სხვა ინდიკატორები ადამიანისა და, მაგალითად, ძაღლის სისხლის გარჩევა შეუძლებელია. მიკროსკოპული ან ბიოქიმიური კვლევის მეთოდები უძლურია.

სასამართლო ექიმებს არსენალში აქვთ სხვადასხვა სპეციფიკის იმუნური შრატების ნაკრები: ადამიანის, ცხენის, ქათმის, ძაღლის, ძროხის, კატის და ა.შ. ცილების წინააღმდეგ. შესასწავლი ადგილი ირეცხება და შემდეგ ხდება ნალექის რეაქციები. ამ შემთხვევაში გამოიყენება იმუნური შრატების მთელი ნაკრები. რომელი შრატი გამოიწვევს ნალექს, ცხოველის ან ადამიანის ტიპი ეკუთვნის შესწავლილი ლაქის სისხლს.

ვთქვათ, სასამართლო მეცნიერი ასკვნის: „დანა ადამიანის სისხლით არის შეღებილი“. და მკვლელობაში ეჭვმიტანილი ამბობს: „დიახ. მაგრამ ეს ჩემი სისხლია. არც ისე დიდი ხნის წინ ამ დანით თითი მოვიჭრა. შემდეგ შემოწმება გრძელდება. სისხლის ჯგუფებისა და HLA ანტიგენების საწინააღმდეგო ანტისერები კრიმინოლოგების მაგიდაზე ჩნდება. და იმუნოლოგია ისევ იძლევა ზუსტ პასუხს: სისხლი მიეკუთვნება AB ჯგუფს, შეიცავს M ფაქტორს, Rh-უარყოფით, ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენებს ასეთ და ასეთს და ა.შ. სიტუაცია საბოლოოა

განმარტა. შედეგად მიღებული მახასიათებელი მთლიანად ემთხვევა ეჭვმიტანილის სისხლის ანტიგენურ მახასიათებლებს. ამიტომ, მან სიმართლე თქვა, ეს ნამდვილად მისი სისხლია.

მოდით შევჩერდეთ კიდევ ერთ სიტუაციაზე, რომელსაც აქვს დიდი მორალური კონოტაცია. წარმოიდგინეთ, რომ ომმა ან სხვა უბედურებამ მშობლები შვილებს დააშორა. ბავშვებმა დაკარგეს სახელი და გვარი. მართლა შეუძლებელია თქვენი შვილის პოვნა სხვათა შორის? ყოველივე ამის შემდეგ, ერითროციტების ანტიგენები და HLA მემკვიდრეობით მიიღება. და თუ მამას და დედას არ აქვთ ფაქტორი, მაშინ შვილსაც არ შეუძლია ჰქონდეს. პირიქით, თუ ორივე მშობელი მიეკუთვნება A ტიპის, მაშინ ბავშვს არ შეიძლება ჰქონდეს სისხლის ჯგუფი B ან AB. იგივე ეხება HLA ანტიგენებს. და ძალიან მაღალი ხარისხის დარწმუნებით. ”

ნიკოლოზ II-ის სამეფო ოჯახის წევრების ნეშტების ავთენტურობის დადგენა ამ გზით განხორციელდა დნმ-ის ტიპების გამოყენებით.

მაგალითად, ინგლისში მამობის განსაზღვრის საკითხები განსაკუთრებით სკრუპულოზებულია. მაგრამ იქ ის ყველაზე ხშირად ომთან არ არის დაკავშირებული. მამობის შესახებ მკაცრი კანონები აიხსნება მკაცრი კანონებით მემკვიდრეებისა და კაპიტალის სამკვიდრო უფლებების, ტიტულების, უფლებების, პრივილეგიების შესახებ.

წარმოიდგინეთ, რომ უფალი თავის მემკვიდრედ გამოაცხადებს ახალგაზრდა კაცს, რომელსაც ცოლი არ ატარებდა. მაშინ შეიძლება საჭირო გახდეს იმის დამტკიცება, რომ ახალგაზრდა მისი შვილია. ან უცებ ჩნდება ჯენტლმენი, რომელიც თავს უკანონო შვილად და, შესაბამისად, მილიონერის მემკვიდრედ აცხადებს. შეიძლება მართალია, მაგრამ შეიძლება ეს ბატონი თაღლითია. კითხვა წყდება მშობლებისა და ბავშვების ანტიგენების ანალიზით.

HLA ანტიგენების განაწილება განსხვავებული ეროვნების სხვადასხვა რასის წარმომადგენლებში აღმოჩნდა. 1966 წლიდან, WHO-ს მიერ ინიცირებული ქსოვილის თავსებადობის ანტიგენების სტრუქტურის ინტენსიური შესწავლა ტარდება მსოფლიოს ყველა ქვეყანაში. მალე მსოფლიო რუკა დაიფარა იმუნოლოგიური იეროგლიფებით, სადაც ნაჩვენებია სად და რა კომბინაციით გვხვდება ანტიგენები.

HLA. ახლა ალბათ არ არის საჭირო, თორ ჰეიერდალის მსგავსად, ლერწმის ნავზე ექსპედიციის აღჭურვა, რათა დაამტკიცოს მოსახლეობის მიგრაცია სამხრეთ ამერიკიდან პოლინეზიის კუნძულებზე. საკმარისია გადავხედოთ HLA ანტიგენების განაწილების თანამედროვე ატლასს და დარწმუნებით ვთქვათ, რომ ორივე ამ გეოგრაფიულ რეგიონში არის საერთო გენეტიკური მარკერები.

კლასიკური HLA-ს პოლიმორფიზმი - სეროლოგიური და უჯრედული მეთოდებით გამოვლენილი ანტიგენები

თქვენი კარგი სამუშაოს გაგზავნა ცოდნის ბაზაში მარტივია. გამოიყენეთ ქვემოთ მოცემული ფორმა

სტუდენტები, კურსდამთავრებულები, ახალგაზრდა მეცნიერები, რომლებიც იყენებენ ცოდნის ბაზას სწავლასა და მუშაობაში, ძალიან მადლობლები იქნებიან თქვენი.

გამოქვეყნდა http://www.allbest.ru/

მოსკოვის ვეტერინარული მედიცინისა და ბიოტექნოლოგიის სახელმწიფო აკადემია კ.ი. სკრიაბინი"

იმუნოლოგიის დეპარტამენტი

თემაზე: "მთავარი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი, მისი ძირითადი ბიოლოგიური ფუნქციები"

Შესრულებული:

მე-2 კურსის სტუდენტი FVM 14 ჯგუფი SO

მატვეევა O.V.

მოსკოვი 2014 წელი

შესავალი

2. MHC ფუნქციები

4. MNS 1 კლასი

5. MHC მე-2 კლასი

6. MHC მე-3 კლასი

შესავალი

მედიცინის განვითარებამ გარკვეულ ეტაპზე აჩვენა ორგანიზმში მიმდინარე პროცესების დამოკიდებულება გენეტიკური სტრუქტურის მახასიათებლებზე. როგორც გაირკვა, ამ პროცესების ნიმუში თანდაყოლილია დნმ-ის მოლეკულის სტრუქტურაში. ასეთი შაბლონების შესწავლით შესაძლებელია დაავადებების პროგნოზირება, ამ დაავადების რისკისა და მიდრეკილების დადგენა და პრევენციული ღონისძიებების შემუშავება. ინფექციური დაავადებები ძალიან ხშირია, ამიტომ მათ შესწავლას მნიშვნელოვანი პრაქტიკული გამოყენება აქვს. ამ ნაშრომში ჩვენ ვსწავლობთ გენების გარკვეული ნაკრებისა და რიგი ინფექციური დაავადებების არსებობის დამოკიდებულებას.

ადამიანის ჰისტოშეთავსებადობის სისტემის HLA, MHC ცხოველებში აღმოჩენა და შესწავლა (ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენი - ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენი) მეოცე საუკუნის მედიცინისა და ბიოლოგიის ერთ-ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი მიღწევაა. ამ სფეროში ცოდნა ძალიან სწრაფად გროვდება. ამრიგად, HLA-MAK სისტემის პირველი ანტიგენი 1954 წელს Dosse-მ აღმოაჩინა და უკვე დადგენილია 100-ზე მეტი ანტიგენი. HLA სისტემა არის ერთ-ერთი ყველაზე შესწავლილი ადამიანებში რთულ გენეტიკურ სისტემებს შორის და MHC ცხოველებში. ცოდნის დაგროვების ასეთი სწრაფი ტემპი განპირობებულია ამ სისტემის შესწავლის მნიშვნელობით მედიცინაში ისეთი მნიშვნელოვანი პრობლემების გადასაჭრელად, როგორიცაა ორგანოებისა და ქსოვილების გადანერგვა, ონკოლოგიური და აუტოიმუნური დაავადებების წინააღმდეგ ბრძოლა.

ბოლო წლებში დადგინდა, რომ ჰისტოთავსებადობის სისტემა უშუალოდ მონაწილეობს იმუნური პასუხის რეგულირებაში და თავად იმუნური პასუხის გენები ამ სისტემის ნაწილია ან მჭიდროდაა დაკავშირებული მასთან. ასევე ჩამოყალიბდა იდეა HLA სისტემის ანტიგენების როლის შესახებ კოოპერატიული იმუნური პასუხის განვითარებაში და ზოგადად იმუნოლოგიური ჰომეოსტაზის შენარჩუნებაში.

1. ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი (MHC)

ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი არის გენების ჯგუფი და მათ მიერ დაშიფრული უჯრედის ზედაპირის ანტიგენები, რომლებიც კრიტიკულ როლს ასრულებენ უცხოების ამოცნობასა და იმუნური პასუხის განვითარებაში.

MHC-ის აღმოჩენა მოხდა ინტრასპეციფიკური ქსოვილის გადანერგვის საკითხების შესწავლისას. გენეტიკური ლოკუსები, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან უცხო ქსოვილების უარყოფაზე, ქმნიან რეგიონს ქრომოსომაზე, რომელსაც ეწოდება ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი (MHC).

შემდეგ, თავდაპირველად ჰიპოთეტურ, უჯრედულ ფენომენოლოგიაზე დაფუძნებული, შემდეგ კი ექსპერიმენტულად კარგად დოკუმენტირებული ფორმით მოლეკულური ბიოლოგიის მეთოდების გამოყენებით, აღმოჩნდა, რომ T-უჯრედების რეცეპტორი ცნობს არა თავად უცხო ანტიგენს, არამედ მის კომპლექსს მოლეკულებთან, რომელსაც აკონტროლებს. ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის გენები. ამ შემთხვევაში, როგორც MHC მოლეკულა, ასევე ანტიგენის ფრაგმენტი შედის კონტაქტში TCR-თან.

MHC კოდირებს უაღრესად პოლიმორფული ფიჭური ცილების ორ კომპლექტს, რომლებსაც უწოდებენ I და II კლასის MHC მოლეკულებს. I კლასის მოლეკულებს შეუძლიათ 8-9 ამინომჟავის ნარჩენების პეპტიდების დაკავშირება, II კლასის მოლეკულები გარკვეულწილად გრძელია.

MHC მოლეკულების მაღალი პოლიმორფიზმი, ისევე როგორც თითოეული ანტიგენის წარმომადგენლობითი უჯრედის (APC) უნარი გამოხატოს რამდენიმე განსხვავებული MHC მოლეკულა, საშუალებას იძლევა მრავალი განსხვავებული ანტიგენური პეპტიდის პრეზენტაცია T უჯრედებში.

უნდა აღინიშნოს, რომ მიუხედავად იმისა, რომ MHC მოლეკულებს ჩვეულებრივ ანტიგენებს უწოდებენ, ისინი აჩვენებენ ანტიგენურობას მხოლოდ მაშინ, როდესაც მათ აღიარებს გენეტიკურად განსხვავებული ორგანიზმის იმუნური სისტემა და არა საკუთარი, მაგალითად, ორგანოთა ალოტრანსპლანტაციის დროს.

MHC-ში გენების არსებობა, რომელთა უმეტესობა კოდირებს იმუნოლოგიურად მნიშვნელოვან პოლიპეპტიდებს, ვარაუდობს, რომ ეს კომპლექსი განვითარდა და განვითარდა სპეციალურად იმუნური დაცვის ფორმების განსახორციელებლად.

ასევე არსებობს MHC III კლასის მოლეკულები, მაგრამ MHC კლასის I მოლეკულები და MHC კლასის II მოლეკულები იმუნოლოგიურად ყველაზე მნიშვნელოვანია.

უაღრესად პოლიმორფული იმუნური უჯრედული გენი

2. MHC ფუნქციები

MHC მოლეკულები თავდაპირველად იდენტიფიცირებული იყო ტრანსპლანტაციის უარყოფის გამოწვევის უნარით და ისინი ასევე ასრულებენ სხვა ბიოლოგიურად მნიშვნელოვან ფუნქციებს ორგანიზმში. პირველ რიგში, ისინი უშუალოდ მონაწილეობენ იმუნური პასუხის ინიცირებაში მოლეკულების კონტროლით, რომლებიც წარმოადგენენ ანტიგენს იმუნოგენურ ფორმაში ციტოტოქსიური T უჯრედების და დამხმარე T უჯრედების მიერ ამოცნობისთვის. LMP და TAP გენები შედის ამ პროცესში, როგორც დამხმარე საშუალება ამ მოლეკულების იმუნოგენური კომპლექსის ფორმირებაში ანტიგენთან. მეორეც, MHC შეიცავს გენებს, რომლებიც აკონტროლებენ იმუნომარეგულირებელი და ეფექტური მოლეკულების სინთეზს - ციტოკინებს TNF-alpha, TNF-beta და კომპლემენტის ზოგიერთ კომპონენტს.

უნდა აღინიშნოს მათი როლი, როგორც ზედაპირული უჯრედის მარკერები, რომლებიც აღიარებულია ციტოტოქსიური T-ლიმფოციტების და T- დამხმარეების მიერ ანტიგენთან კომპლექსში. Tla კომპლექსით (MHC გენების ნაწილის რეგიონი) კოდირებული მოლეკულები მონაწილეობენ დიფერენციაციის პროცესებში, განსაკუთრებით ემბრიონში და შესაძლოა პლაცენტაში. MHC ჩართულია სხვადასხვა არაიმუნოლოგიურ პროცესებში, რომელთაგან ბევრი ჰორმონებით არის განპირობებული, როგორიცაა სხეულის წონის რეგულირება თაგვებში ან კვერცხის წარმოება ქათმებში. MHC I კლასის მოლეკულები შეიძლება იყოს ჰორმონის რეცეპტორების ნაწილი. ამრიგად, ინსულინის შეკავშირება საგრძნობლად მცირდება, თუ I კლასის, მაგრამ არა II კლასის, MHC ანტიგენები ამოღებულია უჯრედის ზედაპირიდან. გარდა ამისა, აღწერილია MHC პროდუქტების ასოციაციები გლუკაგონთან, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორთან და გამა-ენდორფინის რეცეპტორებთან.

3. MHC ანტიგენები, ზოგადი მახასიათებლები

ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის (MHC) ანტიგენები არის სხეულის სხვადასხვა უჯრედების ზედაპირული ცილების ჯგუფი, რომლებიც მთავარ როლს ასრულებენ უჯრედების შუამავლობით იმუნურ პასუხებში. MHC ანტიგენები დაშიფრულია გენების კომპლექსით, რომელსაც ეწოდება HLA ადამიანებში და H-2 თაგვებში.

თავდაპირველად, MHC მოლეკულები (MHC ანტიგენები) იდენტიფიცირებული იყო მათი ძლიერი ტრანსპლანტაციის რეაქციების გამოწვევის უნარით. აღმოჩნდა, რომ ხერხემლიანთა თითოეულ სახეობაში არის მჭიდროდ დაკავშირებული გენეტიკური ლოკების ერთი ჯგუფი, რომელსაც გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს ერთი ინდივიდიდან მეორე ინდივიდზე ქსოვილის გადანერგვისას იმავე სახეობის ფარგლებში (ალოტრანსპლანტაცია). მიუხედავად იმისა, რომ MHC ანტიგენები წამყვან როლს ასრულებენ ტრანსპლანტაციის უარყოფაში ამ ანტიგენების დონორსა და მიმღებს შორის შეუსაბამობის შემთხვევაში, ეს ფენომენი მათი ბიოლოგიური ფუნქციის მხოლოდ კონკრეტული შემთხვევაა და სახელწოდება MHC განპირობებულია იმით, რომ ეს იყო ტრანსპლანტაცია, რომელიც მკვლევარებმა პირველად შეახვედრეს გენების და ანტიგენების ფუნქციის გამოვლინებას.ჰისტოთავსებადობა.

T-ლიმფოციტების ზედაპირული რეცეპტორები ცნობენ ანტიგენს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ ის არის უჯრედის ზედაპირზე MHC ანტიგენებთან ერთად, ამ პროცესს ეწოდება "ანტიგენის პრეზენტაცია". MHC მოლეკულები მსგავს როლს ასრულებენ B-უჯრედების რეაქციაში.

ამრიგად, გარდა იმისა, რომ დაკავშირებული გენეტიკური ლოკების ეს ჯგუფი (MHC) აკონტროლებს იმუნურ პასუხს ალოგრაფტებზე, ლოკების ეს ჯგუფი გადამწყვეტ როლს თამაშობს უჯრედული ურთიერთქმედების კონტროლში, რომლებიც საფუძვლად უდევს ფიზიოლოგიურ იმუნურ პასუხებს: MHC-ში კოდირებული მოლეკულები უკავშირდებიან პეპტიდური ანტიგენები, იმის გამო, რომ ეს ანტიგენები აღიარებულია T- და B- ლიმფოციტების სპეციფიკური რეცეპტორების მიერ.

MHC-თან დაკავშირებული მრავალი თვისება არ არის გენეტიკურად განუყოფელი და ლოკალიზებულია გენეტიკური რუქის სხვადასხვა ნაწილში. MHC შეიცავს გენების სამ კლასს. ამიტომ, ჩვეულებრივია MHC პროდუქტების დაყოფა I, II და III კლასის ანტიგენებად. MHC-ის მრავალი მახასიათებელი უფრო მეტად ახასიათებს ამა თუ იმ კლასს, თუმცა აშკარაა, რომ გარკვეულწილად ზოგიერთი თვისება დამახასიათებელია ორივე კლასისთვის. I და II კლასის ანტიგენებით განსაზღვრულ ფუნქციებში განსხვავებები აისახება ანტიგენების ძირითად ქვედანაყოფებში არსებულ სტრუქტურულ განსხვავებებში.

აღმოჩნდა, რომ MHC ანტიგენების ორი ჯგუფი (MHC I კლასის ანტიგენები და MHC კლასის II ანტიგენები) მონაწილეობს იმუნური პასუხის რეგულირებაში. ანტიგენების ეს ჯგუფები განსხვავებულად არის გამოხატული სხეულის უჯრედებზე და, თუმცა ისინი ასრულებენ ერთსა და იმავე ფუნქციას, მათ შორის ხდება „მოვალეობების განაწილება“.

MHC I კლასის ანტიგენები არის თავად უჯრედის მიერ სინთეზირებული ანტიგენები (ვირუსული, სიმსივნური, თვითმუტირებული), ხოლო MHC II კლასის ანტიგენები ეგზოგენური (გარედან მომდინარე) ანტიგენებია.

იმუნური პასუხი ანტიგენების მიმართ, რომლებიც წარმოდგენილია ანტიგენის წარმომადგენლობითი უჯრედებით T-დამხმარე უჯრედებზე, გენეტიკური შეზღუდვის ფენომენის შედეგად, ვითარდება მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ ანტიგენის წარმდგენი უჯრედებს აქვთ საკუთარი გენოტიპის II კლასის ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენები.

ციტოტოქსიური T-ლიმფოციტები (T-მკვლელები) ცნობენ სამიზნე უჯრედებს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მათ ზედაპირზე აქვთ საკუთარი გენოტიპის MHC კლასის ანტიგენები.

როდესაც უჯრედები, რომლებიც ურთიერთქმედებენ იმუნურ პასუხში, ატარებენ სხვადასხვა MHC ალელებს, იმუნური პასუხი ვითარდება არა წარმოდგენილი უცხო ანტიგენის (მაგალითად, ვირუსული ან ბაქტერიული), არამედ სხვადასხვა MHC ანტიგენის მიმართ. ეს ფენომენი საფუძვლად უდევს იმ ფაქტს, რომ MHC ანტიგენები უზრუნველყოფენ ორგანიზმში "საკუთარი თავის" და "უცხოს" ამოცნობას.

ამრიგად, MHC ანტიგენების მითითებული ფუნქციების გამო, როგორც ეგზოგენური ანტიგენები, ასევე მათი საკუთარი ტრანსფორმირებული უჯრედები აღმოჩენილია და ამოღებულია სხეულიდან.

4. MNS 1 კლასი

MHC კლასის 1 მოლეკულები გამოხატულია უჯრედის ზედაპირზე და წარმოადგენს ჰეტეროდიმერს, რომელიც შედგება ერთი ალფა მძიმე ჯაჭვისგან, არაკოვალენტურად, რომელიც დაკავშირებულია ერთ დომენურ ბეტა2-მიკროგლობულინთან, რომელიც ასევე თავისუფალი სახით გვხვდება სისხლის შრატში, მათ უწოდებენ კლასიკურ ტრანსპლანტაციის ანტიგენებს.

მძიმე ჯაჭვი შედგება უჯრედგარე ნაწილისგან (აყალიბებს სამ დომენს: ალფა1, ალფა2 და ალფა3 დომენს), ტრანსმემბრანული სეგმენტი და ციტოპლაზმური კუდის დომენი. თითოეული უჯრედგარე დომენი შეიცავს დაახლოებით 90 ამინომჟავის ნარჩენს და ისინი ერთად შეიძლება გამოიყოს უჯრედის ზედაპირიდან პაპაინით დამუშავებით.

ალფა2 და ალფა3 დომენებს აქვთ თითო ჯაჭვშიდა დისულფიდური ბმა, რომელიც მარყუჟებს 63 და 68 ამინომჟავის ნარჩენებს, შესაბამისად.

ალფა3 დომენი ამინომჟავების თანმიმდევრობით ჰომოლოგიურია იმუნოგლობულინის C დომენებთან და ალფა3 დომენის კონფორმაცია წააგავს იმუნოგლობულინის დომენების დაკეცილ სტრუქტურას.

ბეტა2-მიკროგლობულინი (ბეტა2-მ) აუცილებელია MHC I კლასის ყველა მოლეკულის გამოხატვისთვის და აქვს უცვლელი თანმიმდევრობა, მაგრამ თაგვებში ის გვხვდება ორი ფორმით, განსხვავდება ერთი ამინომჟავის ჩანაცვლებით 85 პოზიციაზე. ეს ცილა შეესაბამება სტრუქტურა იმუნოგლობულინების C-დომენამდე. ბეტა2-მიკროგლობულინს ასევე შეუძლია არაკოვალენტურად ურთიერთქმედება არაკლასიკურ I კლასის მოლეკულებთან, მაგალითად, CD1 გენის პროდუქტებთან.

სახეობიდან და ჰაპლოტიპიდან გამომდინარე, I კლასის MHC მძიმე ჯაჭვების უჯრედგარე ნაწილი გლიკოზირებულია სხვადასხვა ხარისხით.

MHC I კლასის ტრანსმემბრანული სეგმენტი შედგება 25 უპირატესად ჰიდროფობიური ამინომჟავის ნარჩენებისგან და მოიცავს ლიპიდურ ორ შრეს, სავარაუდოდ ალფა-სპირალისებურ კონფორმაციაში.

I კლასის მოლეკულების ძირითადი თვისება - პეპტიდების (ანტიგენების) შეკავშირება და T უჯრედებისთვის იმუნოგენური ფორმით წარმოჩენა - დამოკიდებულია ალფა1 და ალფა2 დომენებზე. ამ დომენებს აქვთ მნიშვნელოვანი ალფა-სპირალი რეგიონები, რომლებიც ერთმანეთთან ურთიერთობისას ქმნიან წაგრძელებულ ღრუს (ნაპრალს), რომელიც ემსახურება როგორც დამუშავებული ანტიგენის დამაკავშირებელ ადგილს. შედეგად მიღებული ანტიგენური კომპლექსი ალფა1 და ალფა2 დომენებით განსაზღვრავს მის იმუნოგენურობას და ანტიგენის ამომცნობ T- უჯრედების რეცეპტორებთან ურთიერთქმედების უნარს.

I კლასში შედის A ანტიგენები, AB ანტიგენები და AC ანტიგენები.

I კლასის ანტიგენები წარმოდგენილია ყველა ბირთვული უჯრედისა და თრომბოციტების ზედაპირზე.

5. MHC მე-2 კლასი

II კლასის MHC მოლეკულები არის ჰეტეროდიმერები, რომლებიც აგებულია არაკოვალენტურად დაკავშირებული მძიმე ალფა და მსუბუქი ბეტა ჯაჭვებისგან.

მრავალი ფაქტი მიუთითებს ალფა და ბეტა ჯაჭვების მჭიდრო მსგავსებაზე მათი ზოგადი სტრუქტურის თვალსაზრისით. თითოეული ჯაჭვის უჯრედგარე ნაწილი იკეცება ორ დომენად (ალფა1, ალფა2 და ბეტა1, ბეტა2, შესაბამისად) და დაკავშირებულია მოკლე პეპტიდით ტრანსმემბრანულ სეგმენტთან (დაახლოებით 30 ამინომჟავის ნარჩენი სიგრძით). ტრანსმემბრანული სეგმენტი გადადის ციტოპლაზმურ დომენში, რომელიც შეიცავს დაახლოებით 10-15 ნარჩენს.

II კლასის MHC მოლეკულების ანტიგენთან შემაკავშირებელი რეგიონი წარმოიქმნება I კლასის მოლეკულების მსგავსი ურთიერთქმედების ჯაჭვების ალფა-სპირალი რეგიონებით, მაგრამ ერთი მნიშვნელოვანი განსხვავებით: II კლასის MHC მოლეკულების ანტიგენ-დაკავშირების ღრუ წარმოიქმნება არა ერთის ორი დომენით. ალფა ჯაჭვი, მაგრამ სხვადასხვა ჯაჭვის ორი დომენით - ალფა1 და ბეტა1 დომენებით.

აშკარაა ზოგადი სტრუქტურული მსგავსება MHC მოლეკულების ორ კლასს შორის. ეს არის მთელი მოლეკულის სივრცითი ორგანიზაციის ერთგვაროვნება, დომენების რაოდენობა (ოთხი), ანტიგენთან დამაკავშირებელი ადგილის კონფორმაციული სტრუქტურა, პიერთან ახლოს. წონა.

II კლასის მოლეკულების სტრუქტურაში ანტიგენის დამაკავშირებელი ღრუ უფრო ღიაა, ვიდრე I კლასის მოლეკულებში, ამიტომ მასში უფრო გრძელი პეპტიდები ეტევა.

II კლასის MHC (HLA) ანტიგენების ყველაზე მნიშვნელოვანი ფუნქციაა იმუნური პასუხის დროს T- ლიმფოციტებსა და მაკროფაგებს შორის ურთიერთქმედების უზრუნველყოფა. T-ჰელპერები ცნობენ უცხო ანტიგენს მხოლოდ მაკროფაგების მიერ დამუშავების შემდეგ, HLA II კლასის ანტიგენებთან და ამ კომპლექსის გამოჩენა მაკროფაგის ზედაპირზე.

II კლასის ანტიგენები გვხვდება B ლიმფოციტების, გააქტიურებული T ლიმფოციტების, მონოციტების, მაკროფაგების და დენდრიტული უჯრედების ზედაპირზე.

6. MHC მე-3 კლასი

III კლასის MHC გენები, რომლებიც მდებარეობს MHC გენის ჯგუფში ან მჭიდრო კავშირშია, აკონტროლებენ კომპლემენტის ზოგიერთ კომპონენტს C4 და C2, ისევე როგორც B ფაქტორს, რომლებიც გვხვდება პლაზმაში და ზოგიერთი უჯრედის ზედაპირზე. და MHC I და II კლასის მოლეკულებისგან განსხვავებით, ისინი არ მონაწილეობენ იმუნური პასუხის კონტროლში.

7. კომპლექსის MHC იმუნობიოლოგიური თვისებები

MHC I და II კლასის მოლეკულების ექსპრესიის შესწავლამ სხვადასხვა ტიპის უჯრედებზე გამოავლინა I კლასის მოლეკულების ქსოვილის უფრო ფართო განაწილება II კლასის მოლეკულებთან შედარებით. მიუხედავად იმისა, რომ I კლასის მოლეკულები გამოხატულია თითქმის ყველა შესწავლილ უჯრედზე, II კლასის მოლეკულები ძირითადად გამოხატულია იმუნოკომპეტენტურ უჯრედებზე ან უჯრედებზე, რომლებიც შედარებით არასპეციფიკურად მონაწილეობენ იმუნური პასუხის ფორმირებაში, როგორიცაა ეპითელური უჯრედები.

I კლასის მოლეკულების წარმოდგენა თითქმის ყველა უჯრედის ტიპზე კორელაციაშია ამ მოლეკულების დომინანტურ როლთან ალოგენური გრაფტის უარყოფაში. II კლასის მოლეკულები ნაკლებად აქტიურია ქსოვილის უარყოფის პროცესში. შედარებითი მონაცემები MHC-ის I და II კლასის მოლეკულების მონაწილეობის ხარისხის შესახებ ზოგიერთ იმუნურ პასუხში ადასტურებს, რომ MHC-ის ზოგიერთი თვისება უფრო მეტად ასოცირდება ერთ-ერთ კლასთან, ზოგი კი ორივე კლასის დამახასიათებელი თვისებაა.

8. MHC-ის გენომური ორგანიზაცია: ზოგადი მახასიათებლები

ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი განლაგებულია ადამიანებში მე-6 ქრომოსომაზე და თაგვებში მე-17 ქრომოსომაზე და იკავებს დნმ-ის მნიშვნელოვან ნაწილს, მათ შორის 4*106 ბაზის წყვილამდე ან დაახლოებით 50 გენის ჩათვლით. კომპლექსის მთავარი მახასიათებელია მნიშვნელოვანი პოლიგენურობა (რამდენიმე არაალელური მჭიდროდ დაკავშირებული გენის არსებობა, რომელთა ცილოვანი პროდუქტები სტრუქტურულად მსგავსია და ასრულებენ იდენტურ ფუნქციებს) და გამოხატული პოლიმორფიზმი - იგივე გენის მრავალი ალელური ფორმის არსებობა. კომპლექსის ყველა გენი მემკვიდრეობით მიიღება კოდომინანტური გზით.

პოლიგენურობა და პოლიმორფიზმი (სტრუქტურული ცვალებადობა) განსაზღვრავს მოცემული სახეობის ინდივიდების ანტიგენურ ინდივიდუალობას.

ყველა MHC გენი იყოფა სამ ჯგუფად. თითოეულ ჯგუფში შედის გენები, რომლებიც აკონტროლებენ MHC სამი კლასიდან ერთ-ერთის (I, II და III) პოლიპეპტიდების სინთეზს. პირველი ორი კლასის მოლეკულებს შორის არის გამოხატული სტრუქტურული განსხვავებები, მაგრამ ამავე დროს, სტრუქტურის ზოგადი გეგმის მიხედვით, ისინი ყველა ერთი და იგივე ტიპისაა. ამავდროულად, არ იქნა აღმოჩენილი ფუნქციური ან სტრუქტურული მსგავსება III კლასის გენის პროდუქტებს, ერთი მხრივ, და I და II კლასებს შორის, მეორე მხრივ. III კლასის 20-ზე მეტი გენის ჯგუფი, როგორც წესი, ფუნქციურად ცალკეა - ამ გენებიდან ზოგიერთი კოდირებს, მაგალითად, კომპლემენტის სისტემის ცილებს (C4, C2, ფაქტორი B) ან ანტიგენის დამუშავებაში მონაწილე მოლეკულებს.

თაგვის MHC მოლეკულების კომპლექსის მაკოდირებელი გენების ლოკალიზაციის რეგიონი დანიშნულია როგორც H-2, ადამიანებისთვის - HLA.

გამოყენებული ლიტერატურის სია

1. ვორონინი ე.ს., პეტროვი ა.მ., სერიხ მ.მ., დევრიშოვი დ.ა. იმუნოლოგია - მ.: Kolos-Press. 2002 წ 408ლ.

2. სოჩნევი ა.მ., ალექსეევი ლ.პ., ტანანოვი ა.ტ. HLA სისტემის ანტიგენები სხვადასხვა დაავადებებში და ტრანსპლანტაციაში. - რიგა, 1987 წ.

3. ზარეცკაია იუ.მ., კლინიკური იმუნოგენეტიკა. - მ.: მედიცინა. 1983. - 208გვ.

4. Yarilin A.A. იმუნოლოგიის საფუძვლები - მედიცინა, 1999 წ. 305 წ.

5. იმუნოლოგია. VG Galaktionov გამომცემელი: MGU, 1998 - 480s.

6. იმუნოლოგია. A. Roit, J. Brostoff, D. Mail გამომცემელი: Mir 2001 წ 592.

მასპინძლობს Allbest.ru-ზე

მსგავსი დოკუმენტები

K ვიტამინის აღმოჩენის ისტორია, მისი ძირითადი ფორმები, ფიზიკურ-ქიმიური თვისებები, წყაროები და მეტაბოლიზმი. K ვიტამინის გაცვლა ორგანიზმში, მონაწილეობა სისხლის შედედებაში. K ვიტამინის პროფილაქტიკური და თერაპიული გამოყენება ღვიძლის, კუჭისა და ნაწლავების დაავადებების დროს.

რეზიუმე, დამატებულია 05/22/2013


იმუნური პასუხის და ნეიროიმუნური ურთიერთქმედების რეგულირების მექანიზმები. გლუკოკორტიკოიდული ჰორმონები და იმუნოლოგიური პროცესები. ნეიროპეპტიდები და იმუნური პასუხის რეგულირება. იმუნური პასუხის რეგულირება ადრენოკორტიკოტროპული ჰორმონით, თირეოტროპინით, სომატოტროპინით.

პრეზენტაცია, დამატებულია 20/04/2015


იმუნური სისტემის ფუნქციების ცენტრალური მოდულაციის თავისებურებების შესწავლა სისხლში სხვადასხვა ჰორმონების დონის ცენტრალიზებული ცვლილებებით. იმუნური პასუხის რეგულირების გზებისა და მექანიზმების აღწერა. იმუნური პასუხის ჰორმონალური რეგულირება.

პრეზენტაცია, დამატებულია 17/05/2015


სხეულის იმუნური პასუხის ცნების განმარტება. იმუნური პასუხის რეგულირების გზები და მექანიზმები ნეიროტრანსმიტერების, ნეიროპეპტიდების და ჰორმონების გამოყენებით. ძირითადი ფიჭური მარეგულირებელი სისტემები. გლუკოკორტიკოიდული ჰორმონები და იმუნოლოგიური პროცესები ორგანიზმში.

პრეზენტაცია, დამატებულია 05/20/2015


ტვინის ძირითადი სტრუქტურები, რომლებიც არეგულირებენ იმუნური პასუხის ინტენსივობას: უკანა და წინა ჰიპოთალამუსის ველი, ჰიპოკამპი, შუა ტვინის რეტიკულური წარმონაქმნი, რაფისა და ამიგდალის ბირთვები. იმუნური პასუხის რეგულირება არგინინ-ვაზოპრესინით და ოქსიტოცინით.

პრეზენტაცია, დამატებულია 04/06/2015


იმუნური პასუხის რეგულირების გზები და მექანიზმები. ნეიროიმუნური ურთიერთქმედება, მისი მიმართულებები და პრინციპები. იმუნური პასუხის რეგულირება ადრენოკორტიკოტროპული ჰორმონით, თირეოტროპინით, სომატოტროპინით. გლუკოკორტიკოიდული ჰორმონები და იმუნოლოგიური პროცესები.

პრეზენტაცია, დამატებულია 03/11/2015


ათეროსკლეროზის პათოგენეზის მახასიათებლები და ბიოქიმიური საფუძველი. კავშირი ანთებასა და ათეროსკლეროზს შორის, მისი როლი დაავადების განვითარებაში. მოქმედება ვირუსებისა და ტოქსინების ფიჭური ადაპტაციის პროცესებზე, გენების ფუნქციის ცვლილება, უჯრედის მემბრანების განადგურება.

ანგარიში, დამატებულია 02.12.2010წ


სხეულის იმუნური პასუხის კონცეფცია, მისი ინტენსივობის რეგულირება ნეიროჰუმორული გზით. იმუნური სისტემის ფუნქციების მოდულაციის განხორციელების თავისებურებები. იმუნური პასუხის ნერვული და ჰუმორული რეგულირება. ნეიროიმუნური ურთიერთქმედების მექანიზმი.

პრეზენტაცია, დამატებულია 04/13/2015


იმუნური პასუხის რეგულირების გზები და მექანიზმები: პრეიმუნური (ანტიგენის შეღწევა ქსოვილებში და ანტიგენის შეწოვა ლიმფოიდურ ქსოვილში) და იმუნური. ნეიროპეპტიდები, ავტონომიური ნერვული სისტემის სიმპათიკური და პარასიმპათიკური განყოფილებები და იმუნური პასუხის რეგულირება.

პრეზენტაცია, დამატებულია 23/12/2014


ნორმალური იმუნური სტატუსის პირველადი და თანდაყოლილი დარღვევები იმუნური პასუხის ერთი ან რამდენიმე მექანიზმის დეფექტის გამო. არასპეციფიკური წინააღმდეგობის განმსაზღვრელი ფაქტორები. ჰორმონების, ნეიროტრანსმიტერების და პეპტიდების მოქმედება უჯრედებზე.