No início de 2019, um evento significativo para a ciência e a medicina russas acontecerá em São Petersburgo: de 26 a 30 de janeiro, será realizada a próxima escola de inverno da Future Biotech. Os palestrantes da escola de inverno deste ano serão cientistas dos principais centros científicos do mundo: Harvard, Yale, University College London e muitos outros. Eminentes cientistas russos, empresários ativos, líderes de start-ups e estudantes intensivos em ciência, estudantes de pós-graduação e jovens pesquisadores apaixonados pela ciência também participarão da escola. O tema principal deste ano está intrinsecamente ligado à medicina e é dedicado às tecnologias de edição de genoma e terapia genética.

Escola Filosofia Futuro Biotecnologia

Em terceiro lugar, trata-se certamente de um conteúdo científico inédito! Durante as palestras, você poderá aprender sobre as últimas descobertas em primeira mão - diretamente dos cientistas que lideram a pesquisa - e discutir os detalhes mais "quentes" com eles.

Assim, a escola é ao mesmo tempo o próprio elo entre pesquisa científica e negócios, ainda pouco desenvolvido na Rússia, bem como uma plataforma para o desenvolvimento de redes profissionais e aumento do conhecimento.

Este ano, o tema principal da escola será a edição do genoma e a terapia genética. Hoje, essas tecnologias são as áreas mais promissoras e financiadas da medicina e produtos farmacêuticos mundiais. Em 2016, o mercado de medicamentos para terapia gênica foi estimado em US$ 584 milhões e, até 2023, segundo analistas, a receita global com a venda desses medicamentos ultrapassará US$ 4,4 bilhões - um crescimento anual de mais de 30%!

Os métodos modernos de engenharia genética em combinação com outras abordagens estão revolucionando a luta contra doenças genéticas, oncológicas e autoimunes anteriormente incuráveis ​​diante de nossos olhos. A engenharia genética vem em nosso auxílio no combate às bactérias resistentes aos antibióticos mais conhecidos, que ameaçam se tornar a principal causa de morte no mundo até 2050.

Dois artigos do nosso projeto especial são dedicados à história e métodos da engenharia genética. 12 métodos em fotos» . - Vermelho.

Hoje, existem apenas alguns medicamentos baseados em terapia gênica no mercado mundial, dezenas estão em diferentes estágios de ensaios clínicos. De acordo com o relatório Pesquisa de mercado aliada, a grande maioria dos medicamentos de terapia gênica são produzidos para pacientes com patologias oncológicas. E em um futuro próximo - pelo menos até 2023 - esse nicho manterá sua primazia no mercado. Ao lado dos medicamentos contra o câncer estão as terapias genéticas para doenças raras, doenças cardiovasculares, distúrbios neurológicos e infecções.

A próxima década passará sob os auspícios da introdução de novas terapias destinadas a tratar tipos agressivos de cancro, patologias genéticas, neurodegenerativas, autoimunes, bem como a introdução na prática de antibióticos de nova geração. E neste ponto de virada, a ciência e a indústria russas precisam fazer todos os esforços para ocupar seu lugar no mercado biofarmacêutico global, tornar-se um participante ativo da pesquisa avançada e, assim, fornecer aos russos acesso a medicamentos avançados no futuro. A Winter School Future Biotech 2019 deve se tornar um passo para alcançar esse objetivo global, para isso, seus organizadores convidaram a São Petersburgo os principais cientistas do mundo, cujo trabalho abrange as áreas mais promissoras da biomedicina e da biotecnologia. Essas áreas serão discutidas no próximo capítulo.

Que avanços na medicina nos esperam?

Um mundo em que quase não há doenças incuráveis ​​não é mais apenas um sonho de fantasia: é um mundo onde a terapia genética e a edição do genoma se tornaram a principal arma da medicina (Fig. 3). Já hoje, graças a essas abordagens, foi possível obter progressos significativos no tratamento de várias patologias anteriormente incuráveis, que discutiremos a seguir.

Terapia genética: rumo a um mundo sem doenças incuráveis

Para continuar a história, vamos retocar a terminologia. Doenças hereditárias causadas por "colapsos" no DNA são chamadas genético. Se forem provocadas por uma mutação em um único gene, geralmente são chamadas de monogênico. Tais doenças incluem, por exemplo, fenilcetonúria, doença de Gaucher e anemia falciforme. Existem patologias causadas por um colapso em vários genes de uma só vez (chamados de poligênico) ou um defeito em uma parte significativa do cromossomo ( cromossômico doença). Doenças poligênicas incluem certos tipos de câncer, diabetes, esquizofrenia, epilepsia, doença coronariana e muito mais. O maior sucesso hoje foi alcançado no tratamento de doenças genéticas monogênicas, já que corrigir um único gene é uma tarefa metodologicamente mais simples do que lidar com doenças poligênicas ou anormalidades cromossômicas (no entanto, aqui não é tudo sem esperança!). Na luta contra as doenças genéticas, a terapia genética e a edição do genoma são as principais ferramentas do futuro nas mãos de um engenheiro genético.

O conceito de terapia genética é elegante e bonito, como todo gênio. Consiste em entregar um gene saudável à célula, que substitui sua versão "defeituosa". A maioria das terapias clinicamente testadas e aprovadas usa sistemas de vetores virais para entregar e inserir uma variante de gene saudável nas células (Figura 4). Num futuro próximo, os cientistas prevêem o desenvolvimento de sistemas não virais para a entrega de genes nas células.

Existem duas abordagens principais: terapia genética pós-natal (às vezes chamada de somática) e terapia genética fetal (caso contrário, terapia genética pré-natal ou fetal, sobre a qual escrevemos recentemente no artigo “ Terapia gênica fetal: da teoria à prática» ).

No primeiro caso, os genes são introduzidos nas células somáticas do corpo, o que melhora a condição do paciente, mas o genoma editado não é repassado aos descendentes, pois a edição afeta apenas populações celulares individuais sem alterar os genomas das células produtoras de gametas. Esse método se justifica para o combate, por exemplo, de doenças oncológicas. No segundo caso, o DNA é introduzido no embrião em um estágio inicial de desenvolvimento, o que permite editar todas, a maioria ou uma parte significativa das células fetais. Com essa abordagem, as alterações são herdadas, pois as células germinativas também carregam essas alterações. Esta abordagem é promissora para o combate às patologias hereditárias mais graves.

A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA já aprovou 16 medicamentos baseados em terapia genética e celular. Entre eles estão medicamentos para o tratamento de tipos agressivos de câncer no sangue, câncer de próstata e uma forma hereditária rara de cegueira retiniana.

Terapia pré-natal tem uma série de vantagens em relação ao pós-natal, sendo a maior delas a ajuda em um estágio inicial do desenvolvimento da doença, quando o processo patológico ainda não teve tempo de ir longe. Graças aos métodos modernos de diagnóstico pré-natal, é possível corrigir genes defeituosos nos estágios iniciais da gravidez, a partir de 14 a 16 semanas. A correção de genes mutantes em um feto em desenvolvimento permite um rápido aumento na população de células-tronco com uma variante genética “saudável”, o que significa que a doença pode ser curada completamente ou, pelo menos, seu curso pode ser significativamente aliviado. Apesar das perspectivas brilhantes, os cientistas enfrentam atualmente uma série de problemas não resolvidos. A terapia genética fetal aumenta o risco de aborto espontâneo e parto prematuro devido ao desenvolvimento de respostas imunes na mãe e na criança. Além disso, pode levar a consequências inesperadas e às vezes catastróficas já no estágio pós-natal de desenvolvimento. O gene introduzido pode se integrar não especificamente em qualquer lugar do genoma e, assim, atrapalhar o trabalho de outros genes, provocando uma doença genética ou oncológica. Outro efeito colateral da terapia gênica fetal é mosaicismo(fenômeno em que algumas células têm um gene “corrigido”, enquanto o restante carrega sua versão “quebrada”), o que pode levar a consequências muito imprevisíveis no futuro.

Do ponto de vista dos riscos potenciais, é óbvio que a terapia gênica fetal deve ser usada apenas para tratar doenças genéticas graves, para as quais não há outras opções de correção. Essas patologias incluem algumas doenças genéticas raras, como distrofia muscular de Duchenne, atrofia muscular espinhal, insônia familiar fatal, fenilcetonúria e fibrodisplasia. Para seu tratamento, as opções de terapia gênica estão sendo desenvolvidas ativamente, algumas das quais estão em fase final de ensaios clínicos. Entre as patologias genéticas mais raras, é claro, está a doença de Gaucher - uma doença neurodegenerativa, cuja forma grave é atualmente intratável e sempre fatal. A doença de Gaucher é a forma mais comum entre as fermentopatias hereditárias raras, ou seja, doenças associadas a defeitos enzimáticos. Usando seu exemplo, a alta eficiência da terapia genética fetal foi demonstrada pela primeira vez em experimentos com camundongos, e agora os cientistas estão se preparando para testes em humanos. Isso significa que o futuro, onde as crianças com as doenças genéticas incuráveis ​​mencionadas acima podem se recuperar, virá em breve.

terapia de genes pode ser extremamente eficaz em período pós-natal, inclusive para o tratamento de pacientes adultos. A atrofia muscular espinhal (AME) tornou-se outra órfão(isto é, uma doença genética rara), cuja esperança há muito aguardada para o tratamento foi dada pela terapia genética. Em 23 de dezembro de 2016, o FDA aprovou o primeiro medicamento para SMIs (como os pacientes com esta doença são carinhosamente chamados) - nusinersen(nome comercial Spinraza). De acordo com os resultados dos ensaios clínicos, 51% dos pacientes melhoraram as habilidades motoras, além de reduzir o risco de morte e ventilação permanente dos pulmões em comparação com o grupo controle.

A terapia gênica pós-natal também é extremamente eficaz no combate às doenças oncológicas, que são uma das principais causas de morte em países com alto padrão de vida, segundo a OMS (Organização Mundial da Saúde). Atualmente, existem dois medicamentos aprovados: simcarta e Kymriah destinado ao tratamento de tipos altamente agressivos de linfoma de células B usando a tecnologia CAR-T. A essência dessa tecnologia está no "ajuste" artificial da imunidade do paciente contra as células tumorais. Os linfócitos T são retirados do paciente e no laboratório, usando um vetor viral inofensivo, o gene do receptor de antígeno quimérico (CAR) é introduzido em seu genoma, o que permite que as células T modificadas reconheçam um antígeno específico na superfície de células malignas. células B. Os linfócitos T modificados são então reintroduzidos no sangue do paciente. Lá eles começam a atacar seus próprios linfócitos B, destruindo "desertores" malignos. No entanto, com esta terapia, o risco de desenvolver reações autoimunes é alto. Isso se deve ao fato de que os antígenos pelos quais nossos guerreiros (linfócitos T modificados) reconhecem "desertores" às vezes podem ser encontrados na superfície de células saudáveis. Os pesquisadores estão trabalhando ativamente para resolver este problema.

As terapias baseadas em CAR-T são talvez a opção de tratamento mais bem-sucedida até o momento na interseção de terapias celulares e genéticas! Essa tecnologia permite atingir a remissão completa em cerca de metade dos casos de tratamento ou prolongar a vida dos pacientes na maioria dos outros casos.

Terapia genética na Future Biotech

As tecnologias baseadas na edição dos genomas das próprias células do paciente (CAR-T) e interferência de RNA, além das limitações biológicas e bioéticas, apresentam outro grave problema: custo altíssimo! Por exemplo, um curso completo de tratamento medicamentoso simcarta custa US $ 350.000 e um curso anual de terapia, que inclui injeções semanais Patisirano, custará ao paciente US$ 450.000. Todos esses problemas que cientistas e empresas farmacêuticas terão que resolver em um futuro muito próximo.

Tecnologia CRISPR-Cas9. A ferramenta de edição de genoma mais precisa

Recentemente, a imprensa tem escrito constantemente sobre os vários sucessos dessa abordagem, e por um bom motivo: afinal, a tecnologia de edição do genoma usando o sistema CRISPR-Cas9 é realmente um marco no desenvolvimento (Fig. 5)!

Existem tantos artigos sobre a "Biomolécula" sobre a grande e poderosa tecnologia CRISPR-Cas9 que dedicamos uma seção inteira a ela! - Ed.

O problema de uma disseminação tão massiva de resistência entre as bactérias tem muitas razões. O próprio processo de aquisição de resistência é natural e inevitável, mas o abuso de antibióticos, seu descarte inadequado e a liberação massiva no meio ambiente aceleraram tanto esse processo que algumas infecções não podem ser tratadas mesmo com complexos de novos medicamentos. Portanto, a busca por novos antibióticos é uma prioridade para a ciência moderna.

O alvo mais comum de todos os antibióticos conhecidos é o aparelho de síntese de proteínas bacterianas. O aparelho de tradução dos procariontes difere do nosso, o que permite o uso de inibidores específicos da síntese proteica em bactérias sem prejudicar nossas próprias células. Devido à distribuição massiva de genes de resistência em bactérias, os cientistas estão estudando ativamente seu aparato de síntese de proteínas e procurando novos alvos e inibidores de tradução. No

As biotecnologias médicas que usam sistemas vivos e seus produtos mudam fundamentalmente a abordagem do desenvolvimento de medicamentos e aumentam as chances de derrotar ou mesmo prevenir doenças intratáveis.

​Quadro clínico do mundo

Os investimentos em desenvolvimentos médicos estão em constante crescimento. Os gastos globais em P&D em Ciências da Vida, de acordo com o Industrial Research Institute (IRI), triplicou nos últimos dez anos e totalizou US$ 169,3 bilhões em 2016. Além disso, 85% dos recursos são provenientes do setor biofarmacêutico. Em termos de gastos em P&D, a medicina é líder junto com as TIC (Tecnologia da Informação e Comunicação — US$ 204,5 bilhões em 2016).

No entanto, a parcela dos gastos com pesquisa no total de gastos privados e públicos em saúde, mesmo em países desenvolvidos, é relativamente pequena. Nos Estados Unidos, país líder em investimentos em P&D, em 2016 sua participação foi de 4,9% do total de gastos com saúde, estimado em US$ 3,2 trilhões. Na Rússia - 1,8% do gasto total de US $ 9,7 bilhões, ou 544 bilhões de rublos.

As necessidades da medicina são determinadas pelo quadro clínico do mundo. No século XXI, consiste em doenças cardiovasculares e oncológicas, doenças senis, doenças hereditárias e até órfãs (raras) de várias etiologias. Além disso, a ciência ainda está procurando maneiras de lidar com infecções virais em grande escala que não são passíveis de vacinação clássica (gripe, infecção por HIV) e novas exóticas - SARS, Ebola, Zika.

Em primeiro lugar, as empresas farmacêuticas e o Estado investem em locais onde o sucesso no tratamento e o retorno do investimento são garantidos. “A escolha de áreas relevantes na medicina baseia-se no potencial do produto final em termos de eficácia, a pedido do consumidor, que pode ser o Estado como representante dos doentes, bem como no interesse de empresas privadas e investidores em a implementação de projetos inovadores com alto retorno”, observa o CEO da empresa Future Biotech Denis Kurek.

Em particular, as principais forças dos desenvolvedores russos, encomendadas pelo estado, são lançadas na criação de uma cura eficaz e acessível para o câncer, a segunda causa de morte na Rússia depois de doenças do sistema cardiovascular. O volume anual de contratos públicos para o tratamento do câncer excede 60 bilhões de rublos. - esses dados são fornecidos ao Grupo DSM. “A doença tem um público amplo, o custo dos medicamentos é alto. O retorno do investimento no desenvolvimento de uma cura para o câncer é bastante rápido”, diz Sergey Shulyak, especialista no mercado farmacêutico, CEO do DSM Group.

As conquistas dos últimos anos no campo da biologia, química, imunologia, biologia celular e outras ciências possibilitam um avanço no campo de sua aplicação aplicada na medicina prática. Nascidas na interseção dessas ciências, as biotecnologias médicas nos próximos 20 anos podem surpreender a humanidade não menos do que, por exemplo, a tecnologia da informação.

Imunoterapia

Uma das tecnologias mais promissoras para a criação de medicamentos modernos para doenças oncológicas e autoimunes é a biossíntese de anticorpos monoclonais (MABs). Estruturalmente próximos das imunoglobulinas humanas, proteínas do sangue que são um dos principais mecanismos de defesa do organismo contra doenças infecciosas, os mAbs são pouco tóxicos e mais seguros que a quimioterapia convencional.

A primeira droga imunoterapêutica importada de nova geração ipilimumab (TM Yervoy), que é um anticorpo monoclonal capaz de se ligar e suprimir a defesa de células de melanoma metastático (câncer de pele), foi introduzida no mercado em 2014 pela Bristol-Myers Squibb. Em 2018-2019, a Biocad planeja lançar na Rússia um medicamento que opera com o mesmo princípio, mas com um espectro de ação mais amplo. Isso foi afirmado anteriormente pelo Ministro da Saúde da Federação Russa Veronika Skvortsova.

Hoje, o custo da medicina na Rússia é de cerca de 100 mil rublos. para embalagem. Um curso de tratamento com medicamento de apoio ao ipilimumab da mesma classe e da mesma empresa - nivolumab (TM Opdivo) custará o dobro. Os medicamentos importados ainda são os monopolistas do novo mercado. Os desenvolvimentos russos são projetados para reduzir o custo de medicamentos vitais. O programa Pharma 2020 subsidia os desenvolvimentos nesta área (ver diagrama). Em particular, a Biocad lançou o primeiro medicamento russo baseado em MCA, o rituximab, em 2014, como resultado de uma parceria público-privada financiada pelo orçamento federal.

O estímulo da indústria (desde 2015, os medicamentos fabricados na Rússia têm preferências significativas na aquisição pública de medicamentos) permitiu que as tecnologias russas avançassem seriamente na criação de medicamentos de nova geração e expulsem os medicamentos importados. De acordo com o DSM Group, em 2015, a participação de medicamentos fabricados na Rússia nas compras governamentais sob o programa Sete Nosologias aumentou de 3 para quase 20%. No âmbito deste programa, os medicamentos mais caros para sete doenças raras, incluindo neoplasias malignas de tecidos hematopoiéticos e linfoides, são adquiridos centralmente com recursos do orçamento federal. Nos últimos dois anos, o volume de compras, incluindo medicamentos anticancerígenos nacionais, no âmbito do programa estadual de benefícios de medicamentos (ONLS) cresceu significativamente.

Vacinas contra doenças autoimunes

A terapia com anticitocinas é a última palavra no tratamento de doenças autoimunes, nas quais algumas das células imunes projetadas para proteger o corpo começam a matá-lo. No entanto, em sua forma atual, essa tecnologia tem desvantagens óbvias - o corpo de nem todos os pacientes responde a ela, não existem biomarcadores confiáveis ​​que permitam prever o sucesso dessa terapia muito cara.

Desenvolvimento adicional do método, de acordo com o diretor científico do Centro Federal de Pesquisa para as Bases Fundamentais da Biotecnologia da Academia Russa de Ciências, chefe do Departamento de Biotecnologia da Faculdade de Biologia da Universidade Estadual de Moscou. M.V. Lomonosov, acadêmico Konstantin Skryabin, está associado à criação de medicamentos baseados em anticorpos biespecíficos, como são chamados, com propriedades desejadas, ou vacinas binárias. Estes são bioconstrutos baseados em anticorpos, figurativamente falando, com dois braços. Um anticorpo se apega à superfície da célula imune “louca” e o segundo, como um goleiro de hóquei em uma armadilha, captura citocinas nocivas liberadas da célula e as neutraliza.

Eles provavelmente não aparecerão no mercado até meados da década de 2020. O desenvolvimento de tais drogas é um caminho longo e caro.

O objeto de pesquisa não são apenas os próprios anticorpos, mas também o alvo - uma célula destrutiva ou uma substância que ativa sua atividade e que precisa ser neutralizada. “A identificação do alvo é uma parte importante da inovação de medicamentos”, diz Konstantin Skryabin.

“Você precisa entender de que tipo de célula patológica “louca” estamos falando e com a ajuda de qual alvo essa célula pode ser distinguida das células saudáveis. O principal é a presença de um alvo adequado descoberto por biólogos e pesquisadores fundamentais”, concorda Alexander Vlasov, diretor médico da National Immunobiological Company (parte da Rostec State Corporation).

Cultivo de tecidos

As tecnologias existentes já permitem cultivar tecidos e até órgãos inteiros usando os recursos do próprio organismo (células autólogas, células-tronco conhecidas são sua variedade). Mas o principal problema é que a construção celular requer uma matriz - uma moldura, que, idealmente, após a conclusão da construção, deve ser substituída por um tecido restaurado e desaparecer sem deixar vestígios.

O desenvolvimento da Universidade Estadual de Moscou oferece fibroína da seda (proteína) do bicho-da-seda como um andaime para o crescimento do tecido. Até agora, os polímeros sintéticos biodegradáveis ​​competiram no mercado de matrizes, mas o uso de materiais naturais parece mais promissor. Os primeiros resultados de biopróteses de intestino delgado em ratos são animadores de que essa tecnologia estará em demanda.

“Para desenvolver novos tecidos e órgãos, como a pele ou o intestino delgado, as células devem formar a estrutura desejada de um determinado órgão. A proteína da seda do bicho-da-seda permite estruturar o tecido ”, observa Konstantin Skryabin. Para ele, a tecnologia tem um grande futuro.

Engenharia genética

A ciência não apenas aprendeu a ler o genoma humano com todas as informações hereditárias, mas também encontrou uma forma de editá-lo, o que abre novas oportunidades para o tratamento da oncologia, do vírus da imunodeficiência humana e das doenças monogênicas. Liderando o caminho no uso de terapia de edição de genoma para infecção por HIV com seis ensaios clínicos registrados até o momento. “As perspectivas para a aplicação da edição do genoma são infinitas. No campo dos transplantes de órgãos e tecidos, por exemplo, um lugar especial é ocupado por desenvolvimentos para superar as diferenças histológicas interespécies.

compatibilidade. Animais “editados”, como porcos, levando em conta a fisiologia e arquitetura de órgãos e tecidos, podem ser doadores universais para humanos”, observam os autores do relatório “Edição do Genoma e as Possibilidades de Terapia Gênica em Oncologia” do Skolkovo Fundação.

As tecnologias médicas mundiais, de acordo com o acadêmico Scriabin, mudaram para medidas preventivas contra doenças intratáveis. No início dos anos 2000, a leitura do genoma custava US$ 3 bilhões, agora a tecnologia permite que seja feita por US$ 1.000. Uma das empresas americanas especializadas nesse serviço anunciou a possibilidade de obter todas as informações genéticas humanas em duas horas a um preço não superior a US$ 100 .

A busca ao longo dos últimos 20 anos por uma abordagem de diagnóstico não invasivo de doenças genéticas fetais tornou possível numa fase inicial - já após a décima semana de gravidez - determinar fragmentos de DNA livre de células fetais no sangue da mãe. Uma amostra de sangue da mãe é suficiente. Na Europa, já foram feitos 400.000 testes com material fetal circulando na corrente sanguínea materna, na China - 500.000. Na Rússia, apenas os primeiros cinco mil testes foram realizados até agora. Não há equipamentos necessários registrados no país, os análogos estrangeiros são muito caros, portanto o serviço não está disponível na prática médica cotidiana. Além disso, de acordo com Konstantin Skryabin, o sistema estadual de seguro médico obrigatório (CMI) paga por métodos padrão de diagnóstico pré-natal, a chamada punção - a coleta dos materiais necessários do líquido amniótico com a penetração de instrumentos na cavidade uterina.

Segundo Kirill Kaem, Diretor Executivo do Cluster de Tecnologia Biomédica da Fundação Skolkovo, o futuro pertence ao Big Data na medicina: “Ao coletar dados sobre grandes populações, você pode mudar completamente o paradigma da saúde. Esses dados fornecerão uma previsão probabilística de riscos e nos permitirão nos engajar na prevenção não apenas da forma tradicional, mas fazer intervenções específicas que impedirão o desenvolvimento de doenças.”

Alexander Vlasov está esperando por soluções promissoras no campo da extensão da vida e do envelhecimento confortável de especialistas ocidentais. Estudos fundamentais sobre as questões do envelhecimento, segundo ele, ainda são escassos em nosso país.

A nova edição da revista "Science First Hand" saiu "nos passos" da conferência de toda a Rússia com participação internacional "Biotecnologia - medicina do futuro", realizada na Academgorodok de Novosibirsk em julho de 2017. Entre os organizadores do fórum científico são o Instituto de Biologia Química e Medicina Fundamental e o Instituto de Citologia e geneticistas do Ramo Siberiano da Academia Russa de Ciências, bem como a Universidade Estadual de Pesquisa Nacional de Novosibirsk, onde a pesquisa biomédica é realizada no âmbito do unidade acadêmica estratégica "Biologia Sintética", que une um número de participantes russos e estrangeiros, principalmente institutos do Ramo Siberiano da Academia Russa de Ciências do perfil biológico. No primeiro artigo introdutório da edição, seus autores apresentam uma visão geral das áreas mais relevantes e resultados promissores de pesquisas relacionadas ao desenvolvimento e implementação de novas tecnologias de engenharia genética, celular, tecidual, imunobiológica e digital na medicina prática, algumas das que são apresentados em detalhes em outros artigos da edição.

Sobre autores

Valentin Viktorovich Vlasov- Acadêmico da Academia Russa de Ciências, Diretor Científico do Instituto de Biologia Química e Medicina Fundamental do Ramo Siberiano da Academia Russa de Ciências (ICBFM SB RAS, Novosibirsk), Chefe do Departamento de Biologia Molecular e Biotecnologia do Estado de Novosibirsk Universidade. Laureado do Prêmio de Estado da Federação Russa (1999). Autor e coautor de mais de 520 artigos científicos e 30 patentes.

Dmitry Vladimirovich Pyshny- Membro Correspondente da Academia Russa de Ciências, Doutor em Ciências Químicas, Diretor e Chefe do Laboratório de Química Biomédica, ICBFM SB RAS (Novosibirsk). Autor e coautor de mais de 160 artigos científicos e 15 patentes.

Pavel Evgenievich Vorobyov- Candidato a Ciências Químicas, Pesquisador do Laboratório de Química Biomédica, ICBFM SB RAS (Novosibirsk), Professor Associado do Departamento de Biologia Molecular e Biotecnologia da Universidade Estadual de Novosibirsk. Autor e coautor de 25 artigos científicos.

O rápido desenvolvimento da ciência biológica, devido ao surgimento de dispositivos de alto desempenho e à criação de métodos para manipulação de biopolímeros e células informacionais, preparou as bases para o desenvolvimento da medicina do futuro. Como resultado da pesquisa nos últimos anos, foram desenvolvidos métodos diagnósticos eficazes, surgiram oportunidades para o design racional de medicamentos antivirais, antibacterianos e antitumorais, terapia genética e edição de genoma. As tecnologias biomédicas modernas estão cada vez mais começando a influenciar a economia e determinar a qualidade de vida das pessoas.

Até o momento, a estrutura e as funções das principais moléculas biológicas foram estudadas em detalhes e foram desenvolvidos métodos para a síntese de proteínas e ácidos nucléicos. Esses biopolímeros são materiais "inteligentes" por natureza, pois são capazes de "reconhecer" e agir sobre determinados alvos biológicos de maneira altamente específica. Por "programação" direcionada de tais macromoléculas, é possível criar construções moleculares receptoras para sistemas analíticos, bem como drogas que afetam seletivamente programas genéticos ou proteínas específicas.

As "drogas inteligentes" criadas por métodos de biologia sintética abrem oportunidades para visadas terapia (direcionada) de doenças autoimunes, oncológicas, hereditárias e infecciosas. Isso dá motivos para falar sobre a introdução de abordagens de medicina personalizada na prática médica, focadas no tratamento de uma determinada pessoa.

Com a ajuda das modernas tecnologias médicas e farmacêuticas, hoje é possível curar muitas doenças que eram um grande problema médico no passado. Mas com o desenvolvimento da medicina prática e o aumento da expectativa de vida, a tarefa dos cuidados de saúde no verdadeiro sentido da palavra torna-se cada vez mais urgente: não apenas combater doenças, mas manter a saúde existente para que uma pessoa possa levar uma vida estilo de vida ativo e permanecer um membro de pleno direito da sociedade até a velhice.

Este problema pode ser resolvido assegurando um controle efetivo constante sobre o estado do corpo, o que permitiria evitar a ação de fatores adversos e prevenir o desenvolvimento da doença, revelando o processo patológico em estágio inicial e eliminando a própria causa da doença. doença.

Nesse sentido, a principal tarefa da medicina do futuro pode ser formulada como "gestão da saúde". É bastante realista fazer isso se você tiver informações completas sobre a hereditariedade de uma pessoa e monitorar os principais indicadores do estado do corpo.

Diagnóstico "inteligente"

Para gerenciar a saúde, é necessário dispor de métodos minimamente invasivos eficazes e simples para o diagnóstico precoce de doenças e determinação da sensibilidade individual aos medicamentos terapêuticos, bem como aos fatores ambientais. Por exemplo, tarefas como a criação de sistemas para diagnóstico de genes e detecção de patógenos de doenças infecciosas humanas, o desenvolvimento de métodos para a determinação quantitativa de proteínas e ácidos nucleicos - marcadores de doenças - devem ser resolvidos (e já estão sendo resolvidos) .

Separadamente, vale destacar a criação de métodos para diagnóstico precoce não invasivo ( biópsia líquida) doenças tumorais com base na análise de DNA e RNA extracelular. A fonte de tais ácidos nucleicos são células vivas e mortas. Normalmente, sua concentração é relativamente baixa, mas geralmente aumenta com o estresse e o desenvolvimento de processos patológicos. Quando ocorre um tumor maligno, os ácidos nucleicos secretados pelas células cancerígenas entram na corrente sanguínea, e esse RNA e DNA circulantes característicos podem servir como marcadores da doença.

Saúde!

Métodos modernos de sequenciamento de genoma são amplamente introduzidos na medicina e, em um futuro próximo, todos os pacientes terão passaportes genéticos. A informação sobre as características hereditárias do paciente é a base da medicina personalizada preditiva. Prevenido, como você sabe, de antemão. Uma pessoa que está ciente dos possíveis riscos pode organizar sua vida de forma a prevenir o desenvolvimento da doença. Isso também se aplica ao estilo de vida e à escolha de alimentos e medicamentos terapêuticos.

Sob a condição de monitoramento constante de um conjunto de marcadores que sinalizam desvios no trabalho do corpo, é possível corrigi-los a tempo. Já existem muitos métodos para monitorar o estado do corpo: por exemplo, usando sensores que monitoram o funcionamento do sistema cardiovascular e a qualidade do sono, ou dispositivos que analisam produtos gasosos no ar exalado por uma pessoa. Enormes oportunidades estão se abrindo em conexão com o desenvolvimento de tecnologias minimamente invasivas para biópsia líquida e tecnologias para a análise de proteínas e peptídeos que circulam na corrente sanguínea. Nos estágios iniciais da doença, em muitos casos, é possível corrigir o estado do corpo por métodos “suaves”: alterando a natureza da nutrição, usando microelementos adicionais, vitaminas e probióticos. Recentemente, atenção especial foi dada às possibilidades de correção de desvios na composição da microflora intestinal humana, que estão associadas ao desenvolvimento de um grande número de condições patológicas.

Agora, com base nesses marcadores, estão sendo desenvolvidas abordagens para o diagnóstico precoce do câncer, métodos para prever o risco de seu desenvolvimento, além de avaliar a gravidade do curso da doença e a eficácia da terapia. Por exemplo, foi demonstrado no Instituto de Biologia Química e Medicina Fundamental do Ramo Siberiano da Academia Russa de Ciências que o grau de metilação seções específicas de DNA. Um método foi desenvolvido para isolar o DNA circulante de amostras de sangue e analisar a natureza de sua metilação. Esse método pode se tornar a base para um diagnóstico preciso e não invasivo do câncer de próstata, que não existe hoje.

Uma importante fonte de informação sobre o estado de saúde pode ser a chamada RNA não codificante, ou seja, aqueles RNAs que não são um molde para a síntese de proteínas. Nos últimos anos, foi estabelecido que muitos RNAs não codificantes diferentes são formados nas células, os quais estão envolvidos na regulação de vários processos ao nível das células e de todo o organismo. O estudo do espectro de microRNAs e RNAs longos não codificantes em várias condições abre amplas oportunidades para diagnósticos rápidos e eficazes. O Instituto de Biologia Molecular e Celular SB RAS (IMKB SB RAS, Novosibirsk) e o ICBFM SB RAS identificaram uma série de miRNAs - marcadores promissores de doenças tumorais.

Com a ajuda de modernas tecnologias de sequenciamento de RNA e DNA, pode ser criada uma plataforma para o diagnóstico e prognóstico de doenças oncológicas humanas com base na análise do conteúdo de microRNA e genotipagem, ou seja, estabelecer variantes genéticas específicas de um determinado gene, bem como determinar perfis expressão(atividades) dos genes. Essa abordagem implica a capacidade de realizar várias análises rápida e simultaneamente usando dispositivos modernos - microchips biológicos.

Os biochips são dispositivos em miniatura para a análise paralela de macromoléculas biológicas específicas. A ideia de criar tais dispositivos nasceu no Instituto de Biologia Molecular. V. A. Engelhardt da Academia Russa de Ciências (Moscou) no final da década de 1980. Em pouco tempo, as tecnologias de biochip surgiram como um campo independente de análise com uma vasta gama de aplicações práticas, desde o estudo de problemas fundamentais da biologia molecular e evolução molecular até a identificação de cepas bacterianas resistentes a drogas.

Hoje, o IMB RAS produz e utiliza na prática médica sistemas de testes originais para a identificação de patógenos de uma série de infecções socialmente significativas, incluindo tuberculose, com detecção simultânea de sua resistência a antimicrobianos; sistemas de teste para avaliar a tolerância individual de drogas citostáticas e muito mais.

O desenvolvimento de métodos diagnósticos bioanalíticos requer melhoria contínua sensibilidade- a capacidade de emitir um sinal confiável ao registrar pequenas quantidades de uma substância detectável. Biossensores- trata-se de uma nova geração de dispositivos que permitem a análise específica do conteúdo de vários marcadores de doenças em amostras de composição complexa, o que é especialmente importante no diagnóstico de doenças.

O ICBFM SB RAS em cooperação com o Instituto de Física de Semicondutores de Novosibirsk SB RAS desenvolve microbiossensores baseados em transistores de efeito de campo, que estão entre os dispositivos analíticos mais sensíveis. Tal biossensor permite monitorar a interação de biomoléculas em tempo real. Sua parte constituinte é uma dessas moléculas de interação, que desempenha o papel de uma sonda molecular. A sonda captura um alvo molecular da solução analisada, cuja presença pode ser usada para julgar as características específicas da saúde do paciente.

"Medicina complementar

A decifração de genomas humanos e patógenos de várias infecções abriu caminho para o desenvolvimento de abordagens radicais para o tratamento de doenças visando sua causa raiz - os programas genéticos responsáveis ​​pelo desenvolvimento de processos patológicos. Uma compreensão profunda do mecanismo de aparecimento da doença, no qual os ácidos nucleicos estão envolvidos, permite projetar ácidos nucleicos terapêuticos que substituem a função perdida ou bloqueiam a patologia que surgiu.

Tal impacto pode ser realizado usando fragmentos de ácidos nucleicos - sintéticos oligonucleotídeos, capaz de interagir seletivamente com certas sequências de nucleotídeos na composição de genes alvos de acordo com o princípio complementaridade. A própria ideia de usar oligonucleotídeos para direcionar genes foi apresentada pela primeira vez no Laboratório de Polímeros Naturais (mais tarde Departamento de Bioquímica) do Instituto de Química Bioorgânica de Novosibirsk, Ramo Siberiano da Academia Russa de Ciências (agora Instituto de Química Biologia e Medicina Fundamental, Ramo Siberiano da Academia Russa de Ciências). As primeiras preparações foram criadas em Novosibirsk ação dirigida por genes para inativação seletiva de RNA viral e alguns RNAs celulares.

Drogas terapêuticas direcionadas a genes semelhantes estão sendo desenvolvidas ativamente com base em ácidos nucleicos, seus análogos e conjugados (oligonucleotídeos antisense, RNA interferente, aptâmeros, sistemas de edição genômica). Estudos recentes mostraram que, com base em oligonucleotídeos antisenseé possível obter uma ampla gama de substâncias biologicamente ativas que atuam em várias estruturas genéticas e desencadeiam processos que levam a um "desligamento" temporário de genes ou a uma alteração nos programas genéticos - o aparecimento mutações. Provou-se que com a ajuda de tais compostos é possível suprimir o funcionamento de certos RNA mensageiro células vivas, afetando a síntese de proteínas e protegendo as células da infecção viral.

Hoje, oligonucleotídeos antisense e RNA, que suprimem as funções de mRNA e RNA viral, são usados ​​não apenas em pesquisas biológicas. Vários medicamentos antivirais e anti-inflamatórios baseados em análogos artificiais de oligonucleotídeos estão sendo testados, e alguns deles já começam a ser introduzidos na prática clínica.

O Laboratório de Química Biomédica do ICBFM SB RAS, trabalhando nessa direção, foi criado em 2013 graças a uma mega-bolsa científica do Governo da Federação Russa. Foi organizado pelo professor da Universidade de Yale, ganhador do Prêmio Nobel S. Altman. O laboratório realiza pesquisas sobre as propriedades físico-químicas e biológicas de novos oligonucleotídeos artificiais promissores, com base nos quais medicamentos antibacterianos e antivirais direcionados a RNA estão sendo desenvolvidos.

No âmbito do projeto liderado por S. Altman, foi realizado um estudo sistemático em grande escala do impacto de vários análogos de oligonucleotídeos artificiais em microrganismos patogênicos: Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Staphylococcus aureus e vírus influenza. Foram identificados genes-alvo que podem suprimir mais eficazmente esses patógenos; as características tecnológicas e terapêuticas dos análogos de oligonucleotídeos mais ativos, incluindo aqueles que exibem atividade antibacteriana e antiviral, estão sendo avaliadas.

No ICBFM SB RAS pela primeira vez no mundo foram sintetizados fosforilguanidina derivados de oligonucleotídeos. Esses novos compostos são eletricamente neutros, estáveis ​​em meios biológicos e se ligam fortemente a alvos de RNA e DNA sob uma ampla gama de condições. Devido à gama de propriedades únicas, eles são promissores para uso como agentes terapêuticos, e também podem ser usados ​​para melhorar a eficiência de ferramentas de diagnóstico baseadas em tecnologias de biochip.

Os efeitos "antisense" nos RNAs mensageiros não se limitam ao simples bloqueio emenda(o processo de "maturação" do RNA) ou síntese de proteínas. Mais eficaz é o corte enzimático do mRNA, provocado pela ligação do oligonucleotídeo terapêutico ao alvo. Nesse caso, o oligonucleotídeo - o indutor de clivagem - pode posteriormente se ligar a outra molécula de RNA e repetir sua ação. O ICBPM SB RAS estudou o efeito de oligonucleotídeos que formam complexos ao se ligarem ao mRNA, que podem servir como substratos para a enzima RNase P. Essa enzima em si é um RNA com propriedades catalíticas ( ribozima).

Não apenas nucleotídeos antisense, mas também RNAs de fita dupla, agindo de acordo com o mecanismo interferência de RNA. A essência desse fenômeno é que, ao entrar na célula, os dsRNAs longos são cortados em fragmentos curtos (os chamados pequenos RNAs interferentes, siRNA) complementar a uma região específica do RNA mensageiro. Ao se ligar a tal mRNA, os siPNAs desencadeiam a ação de um mecanismo enzimático que destrói a molécula alvo.

O uso desse mecanismo abre novas oportunidades para a criação de uma ampla gama de drogas não tóxicas altamente eficazes para suprimir a expressão de quase qualquer gene, incluindo genes virais. Drogas anticancerígenas promissoras baseadas em pequenos RNAs interferentes foram projetadas no ICBPM SB RAS, que mostraram bons resultados em experimentos com animais. Uma das descobertas interessantes é o RNA de fita dupla da estrutura original, que estimula a produção de interferon que suprimem efetivamente o processo de metástase tumoral. A boa penetração da droga nas células é fornecida por transportadores - novos catiônicos lipossomas(vesículas lipídicas), desenvolvido em conjunto com especialistas da Lomonosov Moscow State University of Fine Chemical Technologies.

Novos papéis para ácidos nucleicos

O desenvolvimento do método de reação em cadeia da polimerase, que possibilita a multiplicação de ácidos nucleicos - DNA e RNA em quantidades ilimitadas, e o surgimento de tecnologias para seleção molecular de ácidos nucleicos possibilitaram a criação de RNA e DNA artificiais com propriedades desejadas. As moléculas de ácido nucleico que se ligam seletivamente a certas substâncias são chamadas de aptâmeros. Com base neles, podem ser obtidos medicamentos que bloqueiam as funções de quaisquer proteínas: enzimas, receptores ou reguladores da atividade gênica. Atualmente, já foram obtidos milhares de vários aptâmeros, amplamente utilizados na medicina e na tecnologia.

Um dos líderes mundiais neste campo é uma empresa americana Soma Logic Inc.. - cria os chamados somemers, que são selecionados seletivamente a partir de bibliotecas de ácidos nucleicos quimicamente modificados de acordo com o nível de afinidade para certos alvos. Modificações na base nitrogenada dão a esses aptâmeros funcionalidade adicional "semelhante a proteína", o que garante alta estabilidade de seus complexos com alvos. Além disso, isso aumenta a probabilidade de seleção bem-sucedida de sômeros para os compostos para os quais não foi possível selecionar aptâmeros convencionais.

Entre os aptâmeros com afinidade para alvos clinicamente significativos, existem atualmente candidatos a medicamentos terapêuticos que atingiram a terceira e chave fase de ensaios clínicos. Um deles - Macugen- já utilizado na prática clínica para o tratamento de doenças da retina; medicamento para o tratamento da degeneração macular relacionada à idade da retina Fovista conclui com sucesso o teste. E há muitas dessas drogas no pipeline.

Mas a terapia não é o único objetivo dos aptâmeros: eles são de grande interesse para os bioanalistas como moléculas de reconhecimento ao criar biossensores de aptâmero.

Aptasensores bioluminescentes com estrutura comutável estão sendo desenvolvidos no ICBFM em conjunto com o Instituto de Biofísica do Ramo Siberiano da Academia Russa de Ciências (Krasnoyarsk). Aptâmeros que desempenham o papel de um bloco repórter do sensor para a fotoproteína ativada por Ca 2+ foram obtidos. obelino, que é um rótulo bioluminescente conveniente. Esse sensor é capaz de "capturar" as moléculas de apenas determinadas proteínas que precisam ser detectadas na amostra. Atualmente, biossensores comutáveis ​​para proteínas sanguíneas modificadas que servem como marcadores de diabetes estão sendo construídos de acordo com esse esquema.

O próprio RNA mensageiro (mensageiro) é um novo objeto entre os ácidos nucleicos terapêuticos. Companhia Terapêutica Moderna(EUA) está atualmente realizando estudos clínicos em larga escala de mRNA. Ao entrar em uma célula, os mRNAs atuam nela como se fossem seus. Como resultado, a célula é capaz de produzir proteínas que podem prevenir ou interromper o desenvolvimento da doença. A maioria desses potenciais medicamentos terapêuticos é direcionada contra doenças infecciosas (vírus influenza, vírus Zika, citomegalovírus, etc.) e oncológicas.

Proteína como remédio

Os enormes avanços da biologia sintética nos últimos anos também se refletiram no desenvolvimento de tecnologias para a produção de proteínas terapêuticas, que já são amplamente utilizadas na clínica. Em primeiro lugar, isso se aplica aos anticorpos antitumorais, com os quais a terapia eficaz para várias doenças oncológicas se tornou possível.

Agora, há cada vez mais novos medicamentos de proteínas antitumorais. Um exemplo é uma droga lactaptina, criado no ICBFM SB RAS a partir de um fragmento de uma das principais proteínas do leite humano. Os pesquisadores descobriram que este peptídeo induz apoptose células ("suicídio") de uma cultura de células tumorais padrão - adenocarcinoma de mama humano. Com o uso de métodos de engenharia genética, foram obtidos vários análogos estruturais da lactaptina, dos quais o mais eficaz foi selecionado.

Testes em animais de laboratório confirmaram a segurança do medicamento e sua atividade antitumoral e antimetastática contra vários tumores humanos. A tecnologia para obtenção da lactaptina em substância e forma farmacêutica já foi desenvolvida e já foram fabricados os primeiros lotes experimentais do medicamento.

Anticorpos terapêuticos estão sendo cada vez mais usados ​​para tratar infecções virais. Especialistas do ICBFM SB RAS conseguiram criar um anticorpo humanizado contra o vírus da encefalite transmitida por carrapatos por métodos de engenharia genética. A droga passou em todos os ensaios pré-clínicos, comprovando sua alta eficiência. Descobriu-se que as propriedades protetoras do anticorpo artificial são cem vezes maiores do que as de uma preparação comercial de anticorpos obtida do soro do doador.

Uma invasão da hereditariedade

As descobertas dos últimos anos expandiram as possibilidades da terapia genética, que até recentemente parecia ficção científica. Tecnologia edição genômica, baseado no uso do sistema CRISPR/Cas RNA-proteína, são capazes de reconhecer certas sequências de DNA e introduzir quebras nelas. Durante o "reparo" reparações) de tais distúrbios, é possível corrigir as mutações responsáveis ​​pelas doenças, ou introduzir novos elementos genéticos para fins terapêuticos.

A edição de genes abre a perspectiva de uma solução radical para o problema das doenças genéticas, modificando o genoma usando fertilização in vitro. A possibilidade fundamental de mudanças direcionadas nos genes de um embrião humano já foi comprovada experimentalmente, e a criação de uma tecnologia que garanta o nascimento de crianças livres de doenças hereditárias é tarefa para um futuro próximo.

Não apenas a edição de genes pode ser usada para “consertar” genes, mas essa abordagem pode ser usada para combater infecções virais que não são passíveis de terapia convencional. Estamos falando de vírus que integram seu genoma nas estruturas celulares do corpo, onde é inacessível aos medicamentos antivirais modernos. Esses vírus incluem HIV-1, vírus da hepatite B, papilomavírus, poliomavírus e vários outros. Os sistemas de edição genômica podem inativar o DNA viral dentro da célula cortando-o em fragmentos inofensivos ou introduzindo mutações inativadoras nele.

Obviamente, a utilização do sistema CRISPR/Cas como meio de correção de mutações humanas só será possível após o seu aprimoramento, a fim de garantir um alto nível de especificidade e realizar uma ampla gama de testes. Além disso, para combater com sucesso infecções virais perigosas, é necessário resolver o problema da entrega eficaz de agentes terapêuticos às células-alvo.

Primeiro havia uma célula-tronco

Uma das áreas que mais cresce na medicina é terapia celular. Os países líderes já estão passando por testes clínicos de tecnologias celulares desenvolvidas para o tratamento de doenças autoimunes, alérgicas, oncológicas e virais crônicas.

Na Rússia, o trabalho pioneiro na criação de agentes terapêuticos baseados em células-tronco e as vacinas celulares foram realizadas no Instituto de Imunologia Fundamental e Clínica SB RAS (Novosibirsk). Como resultado da pesquisa, foram desenvolvidos métodos para o tratamento de doenças oncológicas, hepatite B e doenças autoimunes, que já começaram a ser utilizados na clínica de forma experimental.

Os projetos de criação de bancos de cultura de células de pacientes com doenças hereditárias e oncológicas para testar preparações farmacológicas tornaram-se extremamente relevantes na atualidade. No Centro Científico de Novosibirsk, tal projeto já está sendo implementado por uma equipe interinstitucional liderada pelo prof. S.M. Zakian. Os especialistas de Novosibirsk desenvolveram tecnologias para introduzir mutações em células humanas cultivadas, resultando em modelos celulares de doenças como esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, atrofia muscular espinhal, síndrome do QT longo e cardiomiopatia hipertrófica.

Desenvolvimento de métodos para obtenção de células somáticas convencionais caule pluripotente, capaz de se transformar em qualquer célula de um organismo adulto, levou ao surgimento da engenharia celular, que permite restaurar as estruturas afetadas do corpo. Surpreendentemente, tecnologias em desenvolvimento rápido para a obtenção de estruturas tridimensionais para engenharia de células e tecidos com base em polímeros biodegradáveis: próteses vasculares, matrizes tridimensionais para crescimento de cartilagem e construção de órgãos artificiais.

Assim, os especialistas do ICBFM SB RAS e do Centro Nacional de Pesquisas Médicas. E. N. Meshalkina (Novosibirsk) desenvolveu uma tecnologia para criar próteses de vasos sanguíneos e válvulas cardíacas usando o método eletrofiação. Usando esta tecnologia, é possível obter fibras com espessura de dezenas de nanômetros a vários mícrons a partir de uma solução polimérica. Como resultado de uma série de experimentos, foi possível selecionar produtos com características físicas marcantes, que agora passam por testes pré-clínicos com sucesso. Devido à alta bio e hemocompatibilidade, essas próteses acabam sendo substituídas por tecidos do próprio corpo.

Microbioma como objeto e sujeito da terapia

Até o momento, os genomas de muitos microrganismos que infectam humanos foram bem estudados e decifrados. A pesquisa também está em andamento em comunidades microbiológicas complexas que estão constantemente associadas a humanos - microbiomas.

Cientistas nacionais também deram uma contribuição significativa para essa área de pesquisa. Assim, os especialistas do SSC VB "Vector" (Koltsovo, região de Novosibirsk) pela primeira vez no mundo decifraram os genomas dos vírus Marburg e da varíola, e os cientistas do ICBFM SB RAS - os genomas dos carrapatos vírus da encefalite, os agentes causadores da borreliose transmitida por carrapatos, comum no território da Federação Russa. Também foram estudadas comunidades microbianas associadas a vários tipos de carrapatos perigosos para os humanos.

Nos países desenvolvidos, o trabalho está sendo realizado ativamente hoje com o objetivo de criar meios para regular o microbioma do corpo humano, principalmente seu trato digestivo. Como se viu, o estado de saúde depende em grande parte da composição do microbioma intestinal. Já existem métodos para influenciar o microbioma: por exemplo, enriquecê-lo com novas bactérias terapêuticas, usando probióticos que favorecem a reprodução de bactérias benéficas, bem como a ingestão de bacteriófagos (vírus bacterianos), que matam seletivamente os microrganismos "nocivos".

Recentemente, o trabalho na criação de agentes terapêuticos baseados em bacteriófagos se intensificou em todo o mundo em conexão com o problema da disseminação de bactérias resistentes a medicamentos. A Rússia é um dos poucos países onde o uso de bacteriófagos na medicina é permitido. Na Federação Russa, há uma produção industrial de preparações desenvolvidas na era soviética e, para obter bacteriófagos mais eficazes, é necessário melhorá-los, e esse problema pode ser resolvido por métodos de biologia sintética.

Está sendo resolvido em várias organizações de pesquisa da Federação Russa, incluindo o ICBFM SB RAS. O instituto caracterizou preparações de fagos produzidas comercialmente na Federação Russa, decifrou os genomas de vários bacteriófagos e criou uma coleção deles, que incluía vírus únicos promissores para uso na medicina. A clínica do instituto está desenvolvendo mecanismos para oferecer atendimento personalizado a pacientes que sofrem de infecções bacterianas causadas por microrganismos resistentes a medicamentos. Estas últimas ocorrem no tratamento do pé diabético, bem como em decorrência de úlceras por pressão ou complicações pós-operatórias. Métodos para corrigir violações da composição do microbioma humano também estão sendo desenvolvidos.

Abrem-se possibilidades completamente novas para o uso de vírus em conexão com a criação de tecnologias para obter sistemas inteligentes com um efeito altamente seletivo em certas células. Nós estamos falando sobre vírus oncolíticos capaz de atacar apenas células tumorais. Em modo experimental, vários desses vírus já são usados ​​na China e nos Estados Unidos. O trabalho nesta área também está sendo realizado na Rússia, com a participação de especialistas de organizações de pesquisa de Moscou e Novosibirsk: IMB RAS, SSC VB "Vector", Universidade Estadual de Novosibirsk e ICBFM SB RAS.

O rápido desenvolvimento da biologia sintética dá motivos para esperar nos próximos anos importantes descobertas e o surgimento de novas tecnologias biomédicas que salvarão a humanidade de muitos problemas e permitirão realmente gerenciar a saúde, e não apenas tratar doenças hereditárias e "adquiridas".

O campo de pesquisa nesta área é extremamente amplo. Os gadgets já disponíveis não são apenas brinquedos, mas dispositivos realmente úteis que diariamente fornecem a uma pessoa as informações necessárias para controlar e manter a saúde. Novas tecnologias para um exame rápido e aprofundado permitem prever ou detectar oportunamente o desenvolvimento de uma doença, e medicamentos personalizados baseados em biopolímeros informativos "inteligentes" resolverão radicalmente os problemas de combate a doenças infecciosas e genéticas em um futuro muito próximo.

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Que uma ilha tão pequena e pouco desenvolvida como Cuba conseguiu estar à frente de pesquisas científicas de interesse para todo o mundo, nunca deixa de surpreender.

Somente no campo do controle do câncer, a lista de conquistas é bastante impressionante. O Dr. Ronaldo Pérez Rodríguez, do Centro de Imunologia Molecular, disse recentemente em uma conferência internacional sobre o assunto que Cuba tem 28 medicamentos contra o câncer registrados e em vários estágios de desenvolvimento.

Diversas vacinas terapêuticas, anticorpos monoclonais, interferons e peptídeos desenvolvidos em instituições científicas da região biotecnologia, hoje são a esperança de alívio para muitos milhões que sofrem desta terrível doença.

No entanto, as realizações cubanas nesta área foram as mais impressionantes. O Centro de Engenharia Genética e Biotecnologia (CGIB), criado há 30 anos, obteve resultados expressivos e contribuiu significativamente para o diagnóstico, prevenção e tratamento de mais de duas dezenas de doenças.

Atualmente, o TsGIB desenvolve mais de 50 projetos de pesquisa, que incluem vacinas, proteínas recombinantes para uso terapêutico, peptídeos sintéticos e produtos veterinários para uso agrícola.

O produto mais significativo é Heberprot-P, o que facilita a cicatrização de úlceras complexas do pé diabético e reduz o risco de amputação. A droga já está sendo consumida por cerca de 49.000 pacientes em Cuba e 185.000 fora dela.

Esses números, sem dúvida, aumentarão depois que este medicamento for incluído na lista de medicamentos essenciais na Rússia. Elena Maksimkina, Diretora do Departamento de Regulação Estatal de Circulação de Medicamentos do Ministério da Saúde da Federação Russa e Co-Presidente do Grupo de Trabalho Russo-Cubano sobre Saúde, chamou a atenção para os resultados positivos dos ensaios clínicos de Heberprot-P, e Ministra da Saúde Veronika Skvortsova comentou sobre sua eficácia durante uma teleconferência com o presidente Vladimir Coloque em.

A droga melhorará a vida dos 200.000 russos que sofrem desta doença todos os anos, reduzirá o número de amputações e, assim, reduzirá a taxa de incapacidade e aumentará a expectativa de vida.

Outros produtos inovadores da indústria biofarmacêutica cubana que chamaram a atenção, tanto na Rússia como em outros países, são: Heber NasvacGenericName- um medicamento para o tratamento da hepatite B e Proctokinasa - um medicamento com eficácia comprovada no tratamento de hemorróidas. No campo da agricultura e medicina veterinária, um rodenticida biológico é isolado Biorato (biorato) e nematicida HeberNem.

“Cuba é um exemplo incrível de sucesso na pesquisa científica”, disse Kirill Kaem, vice-presidente do Skolkovo Biomedical Cluster. “Demorei um pouco para acreditar que as receitas biofarmacêuticas totais em Cuba eram comparáveis ​​às da Federação Russa”, acrescentou.

Projetos de pesquisa cubanos nesta área, principalmente relacionados à oncologia e doenças neurodegenerativas, estão sendo estudados pelo Centro de Inovação e espera-se que alguns deles recebam financiamento para pesquisas conjuntas. Tudo testemunha a favor do desenvolvimento da cooperação científica entre Cuba e Rússia nesta área.

O potencial científico da ilha é muito alto e isso não é acidental. É tudo sobre a estratégia do governo, que foi definida no início da revolução e vem acontecendo há várias décadas. “O futuro do nosso país deve ser necessariamente o futuro dos cientistas”, disse Fidel Castro em 1960. Mesmo nos piores anos da crise, a comunidade científica sempre teve o apoio do Estado, que hoje traz resultados.

Se tanto se conseguiu agora, apesar das dificuldades económicas e do bloqueio por parte EUA que limitam o acesso a tecnologias e mercados, o que esse potencial científico pode alcançar no futuro, abrindo-se para todo o mundo, e quando os cientistas receberão o salário que merecem? Talvez então o futuro dos cientistas chegue.

Hoje, o biotecnólogo enfrenta muitos problemas tecnológicos não resolvidos. Você pode alterar os organismos biológicos para atender às necessidades das pessoas usando métodos de engenharia celular e genética. Por exemplo, para melhorar a qualidade dos produtos, obter novas espécies de plantas e modificar animais, dar aos organismos vivos as propriedades necessárias e criar novos medicamentos usando engenharia genética, seleção artificial e hibridização.

No entanto, para trabalhar como biotecnólogo, você precisa conhecer não apenas genética, biologia molecular, bioquímica, biologia celular, mas também botânica, química, matemática, tecnologia da informação, física e muito mais. Grosso modo, os biotecnólogos são engenheiros no campo das ciências naturais e exatas. Dmitry Morozov, CEO da inovadora biotecnológica Biocad, falou sobre esta interessante profissão e o futuro da biotecnologia.

A Biocad é uma empresa internacional de biotecnologia inovadora. Possui um centro de pesquisa, são realizados estudos pré-clínicos e clínicos de produtos farmacêuticos próprios. O Departamento de Pesquisa Avançada do Biocad está engajado no desenvolvimento de medicamentos avançados de terapia gênica e celular, bem como na busca e análise de vias de sinalização, padrões e alvos que permitem o desenvolvimento de medicamentos de medicina preventiva.

Dmitry Morozov,

CEO da Biocad

O que é biotecnologia?

A biotecnologia é o uso de sistemas vivos, células, organismos para necessidades humanas práticas. Ou seja, o uso da ciência moderna para manipular objetos vivos a fim de obter algum benefício e melhorar a vida humana.

A biotecnologia é impulsionada pelas necessidades. Por exemplo, não é em vão que as pessoas viajam para o norte e estudam gêiseres. Eles entendem que podem procurar por 10 anos e não encontrar nada. Mas eles fazem isso de qualquer maneira, porque mais cedo ou mais tarde eles encontrarão algum tipo de bactéria que permitirá que você faça biocombustíveis baratos usando um gene dessa bactéria. De uma forma ou de outra, todas as pessoas, quando engajadas na ciência, esperam aplicá-la (exceto os físicos teóricos, embora, provavelmente, eles também quisessem voar para o espaço). Na Biocad, usamos microorganismos para criar medicamentos.

Existem muitas disciplinas em biotecnologia, e todos os projetos e direções bem-sucedidos estão ligados à sua combinação.

Dizem que todas as descobertas ocorrem na intersecção de diferentes especialidades: matemática, biologia - bioinformática; biologia, química - bioquímica; medicina, informática, biologia - informática biomédica. Estes são todos os blocos separados que são manipulados por pessoas diferentes. A biotecnologia hoje, talvez, principalmente preste atenção à criação de medicamentos de vários tipos. Além da direção farmacêutica da biotecnologia, a agricultura (melhorar as propriedades dos alimentos), ecologia, energia (obtenção de biocombustíveis) e assim por diante são interessantes. E, claro, no futuro você pode pensar na correção de uma pessoa.

Engenharia Genética e Biotecnologia

A engenharia genética desempenha um papel importante na biotecnologia. É amplamente utilizado em pesquisas, mas não é necessário usar seus métodos para obter propriedades úteis de um objeto. Por exemplo, você pode entender as peculiaridades do metabolismo de um organismo: como ele vive em um habitat normal e o que acontece se o transferirmos para outro habitat, com outros fatores nutricionais, para uma atmosfera diferente - talvez isso o ajude na final, e pode ser mais rápido multiplicar. Mas isso não é engenharia genética.

A biotecnologia é a manipulação do conhecimento que existe sobre um determinado objeto. A engenharia genética simplesmente amplia o leque de possibilidades, diferentes combinações, possibilita a realização de manipulações no nível molecular, portanto é mais precisa.

A biotecnologia existe há tanto tempo quanto a agricultura. Na agricultura, muitas vezes há um objetivo prático específico - por exemplo, desenvolver uma raça de cavalos rápidos ou uma planta resistente ao frio. Isso é o que as pessoas vêm fazendo há centenas de anos através da reprodução seletiva, que na verdade é um método de seleção genética.

Ética biotecnológica: como a sociedade vê a biotecnologia?

As pessoas percebem as inovações em biotecnologia de forma diferente. Existem exemplos negativos e positivos de percepção.

As negativas são, por exemplo, a opinião de que a introdução do novo levará ao surgimento de vírus que se espalharão pelo mundo e para os quais não há vacina ou tratamento, e que epidemias periódicas estão relacionadas a isso.

Dos positivos - por exemplo, você pode criar um vírus que muda temporariamente a cor dos olhos. Gradualmente, eles se tornam de sua cor, e gotas de antibióticos podem torná-los azuis novamente. Tem pouco a ver com saúde no sentido usual, mas ainda é ótimo. Tais manipulações já podem ser feitas em teoria, e a sociedade trata tais tecnologias de forma positiva e com um sorriso. No entanto, em geral, as pessoas têm medo da introdução de novas tecnologias. Sim, e para introduzir algo novo, é necessário discutir as questões éticas de um determinado efeito da droga ao mais alto nível, e geralmente isso leva muito tempo.

Biotecnologia em Biocad: Tratamento com Ácido Nucleico

Há dois anos, na Biocad, inauguramos o Departamento de Pesquisa Avançada, cujo principal objetivo é criar medicamentos para terapia gênica avançada. Este termo reúne três grupos de drogas que não são como todas as outras drogas que estamos acostumados.

Em primeiro lugar, são medicamentos para terapia gênica, em segundo lugar, são medicamentos baseados na manipulação de células-tronco somáticas e humanas e, em terceiro lugar, são medicamentos de engenharia de tecidos.

A ação das drogas clássicas é baseada ou em uma pequena molécula de natureza química, ou em alguma proteína, por exemplo, um anticorpo, que pode ser facilmente obtida por métodos biotecnológicos. Em nosso desenvolvimento, o fármaco, ou seja, o fator ativo, é o ácido nucleico RNA ou DNA.

Esta é uma nova forma de influenciar o corpo humano. Essa direção começou recentemente a se desenvolver rapidamente, portanto, por enquanto, é tratada com cautela.

Como funcionam os medicamentos de terapia genética

Nosso remédio é um vírus recombinante, uma nanopartícula baseada em um vírus, dentro da qual existe um gene que falta a uma pessoa doente. Esses produtos são direcionados, via de regra, para doenças de difícil tratamento (doenças hereditárias com manifestações graves até a morte em idade precoce: distrofia, deficiência visual, percepção da luz, imunodeficiências). Estas são principalmente doenças monogênicas em que a manifestação da doença é devido a um defeito em um gene. Nesses casos, eles são muito bem tratados. No laboratório, criamos partículas virais terapêuticas e os bioinformáticos nos ajudam a modelar seu trabalho.

No caso de doenças poligênicas, como o câncer, técnicas de terapia gênica podem ser utilizadas para modificar células do sistema imunológico humano para produzir células imunes com alta especificidade para células tumorais. Nos laboratórios, nossos cientistas realizam todo o ciclo de desenvolvimento desses dois tipos de produtos (da ideia à criação de protótipos prontos para testes em animais). Não existe tal coisa na Rússia, provavelmente em nenhum lugar.

Pesquisa promissora em biotecnologia

medicina do futuro: Desenvolvimento de novos tipos de medicamentos

Nosso departamento tem o nome da Agência de Projetos de Pesquisa Avançada dos EUA (DARPA). Eles estão tentando introduzir as conquistas da ciência para aumentar a capacidade de defesa do país - isso é regeneração acelerada, doadores universais, armas e assim por diante.

Talvez, nos próximos 5 a 10 anos, graças à interconexão da cibernética e da biotecnologia, drogas inteligentes sejam realmente criadas. Por exemplo, fazendo chips muito pequenos: trata-se de uma cápsula ou robô com partículas de drogas circulando no sangue, das quais, dependendo da condição da pessoa, a substância desejada será injetada no sangue. Eles fazem isso, por exemplo, no MIT. Já existem exemplos de sucesso: dependendo do nível de glicose, a insulina é injetada no organismo, o que minimiza o grau de invasividade do procedimento de tratamento. Uma pessoa inseriu um chip uma vez, fez uma injeção e por muito tempo esqueceu que precisava tomar o remédio.

Até o famoso futurista Ray Kurzwell diz que as pessoas começarão a viver mais com a ajuda de nanorrobôs até 2025. Muito provavelmente, ele quer dizer drogas que combaterão o câncer.

Nanobots- um novo formato de drogas, porque em relação às substâncias que compõem as drogas, as pessoas já fizeram de tudo. Não temos mais nada a oferecer - existem poucos tipos de compostos químicos que podem ser usados ​​para terapia. Isso é proteínas ou pequenas moléculas ou ácidos nucleicos que agora também são aplicadas.

Variantes dessas e de outras, e a terceira, é claro, podem ser feitas em número ilimitado, mas têm um potencial limitado de aplicação, pois funcionam de acordo com princípios químicos gerais. Não é mais possível influenciar a célula de outra forma.

Portanto, no futuro, a questão principal será a entrega desses três “blocos” por nanorrobôs, o que levará ao surgimento de novos formatos de terapia.

Claro, a maioria das pessoas só quer tomar uma pílula, mas nem todas as substâncias medicinais podem ser “investidas” nela. Uma opção mais simples é uma cápsula. Mais eficaz - injeção e supositórios. E se houvesse algum método universal de tratamento, por exemplo, esfaquear algum tipo de chip com um concentrado de droga sob a pele, mas uma vez por ano, acho que muitos fariam isso.

Foto cortesia de Biocad.

Diagnóstico de doenças

Uma pessoa precisará do desenvolvimento de métodos de diagnóstico minimamente invasivos para que, grosso modo, uma gota de sangue possa determinar rapidamente a condição de uma pessoa: se ela tem uma doença oncológica e, em caso afirmativo, se há metástases, que tipo de câncer e assim por diante em.

Agora, isso pode ser feito em uma certa quantidade de mililitros de sangue usando métodos de alto rendimento, mas até agora é bastante caro. Estamos caminhando para o perfil individual de uma pessoa para saber tudo sobre nós mesmos até o nível de uma molécula. A pessoa vai entender o que exatamente está acontecendo com ela no momento.

Pode haver algo como uma rede social de perfis, onde todos os dados serão armazenados - por exemplo, sobre a expressão gênica do último mês. Parece que aqui tudo é fácil, mas na realidade existem bilhões de sequências, centenas de genes com mutações diferentes, de graus variados de significância. Portanto, será necessária uma nova classe de médicos teóricos que sejam capazes de interpretar essa enorme quantidade de dados.

Regeneração, inteligência artificial

Talvez no futuro aprendamos a regenerar tecidos e órgãos. Os órgãos já estão sendo cultivados do zero para o tamanho real das células graças à impressão 3D. Eles também estão tentando restaurar a medula espinhal após uma lesão - imprimir neurônios no local da lesão. Em outras palavras, inocular uma pessoa com suas próprias células, multiplicadas em laboratório.

Além disso, os cientistas usarão mais inteligência artificial e redes neurais para criar novos medicamentos. A IA de autoaprendizagem terá que acumular conhecimento suficiente por conta própria que lhe permita dar as respostas certas. Se isso não for controlado, provavelmente uma catástrofe poderá ocorrer, mas, por outro lado, poderá desatar significativamente as mãos dos pesquisadores e dar a eles a oportunidade de gerar novas ideias, pois a IA assumirá todos os procedimentos rotineiros.