O autor do artigo é L.V. Okolnova.

X-Men imediatamente vêm à mente... ou Homem-Aranha...

Mas esse é o caso do cinema, da biologia também, mas um pouco mais científico, menos fantástico e mais comum.

Mutação(na tradução - mudança) - uma mudança estável e herdada no DNA que ocorre sob a influência de mudanças externas ou internas.

Mutagênese- o processo de aparecimento de mutações.

O comum é que essas mudanças (mutações) ocorrem na natureza e nos humanos constantemente, quase todos os dias.

Em primeiro lugar, as mutações são divididas em somático- ocorrem nas células do corpo, e gerador- aparecem apenas em gametas.

Vamos primeiro analisar os tipos de mutações generativas.

Mutações genéticas

O que é um gene? Esta é uma seção de DNA (ou seja, vários nucleotídeos), respectivamente, esta é uma seção de RNA e uma seção de uma proteína e algum sinal de um organismo.

Aqueles. mutação genética é uma perda, substituição, inserção, duplicação, mudança na sequência de seções de DNA.

Em geral, isso nem sempre leva à doença. Por exemplo, quando o DNA é duplicado, esses “erros” ocorrem. Mas eles raramente ocorrem, esta é uma porcentagem muito pequena do total, então são insignificantes, que praticamente não afetam o corpo.

Há também mutagênese grave:
- anemia falciforme em humanos;
- fenilcetonúria - um distúrbio metabólico que causa retardo mental bastante grave
- hemofilia
- gigantismo nas plantas

Mutações genômicas

Aqui está a definição clássica do termo “genoma”:

Genoma -

A totalidade do material hereditário contido na célula do corpo;
- o genoma humano e os genomas de todas as outras formas de vida celular são construídos a partir do DNA;
- a totalidade do material genético do conjunto haplóide de cromossomos de uma determinada espécie em pares de nucleotídeos de DNA por genoma haplóide.

Para entender a essência, simplificamos bastante, obtemos a seguinte definição:

Genomaé o número de cromossomos

Mutações genômicas- alteração no número de cromossomos do corpo. Basicamente, sua causa é uma divergência não padronizada de cromossomos no processo de divisão.

Síndrome de Down - normalmente uma pessoa possui 46 cromossomos (23 pares), porém, com essa mutação, formam-se 47 cromossomos
arroz. síndrome de Down

Poliploidia em plantas (para plantas esta é geralmente a norma - a maioria das plantas cultivadas são mutantes poliplóides)

Mutações cromossômicas- deformação dos próprios cromossomos.

Exemplos (a maioria das pessoas tem alguns rearranjos desse tipo e geralmente não afetam sua aparência ou saúde de forma alguma, mas também existem mutações desagradáveis):
- síndrome do choro felino em uma criança
- atraso no desenvolvimento
etc.

Mutações citoplasmáticas- mutações no DNA das mitocôndrias e cloroplastos.

Existem 2 organelas com seu próprio DNA (circular, enquanto o núcleo possui uma dupla hélice) - mitocôndrias e plastídios vegetais.

Assim, existem mutações causadas por alterações nessas estruturas.

Há uma característica interessante - esse tipo de mutação é transmitido apenas pelo sexo feminino, porque. durante a formação de um zigoto, apenas as mitocôndrias maternas permanecem, e as “masculinas” caem com uma cauda durante a fertilização.

Exemplos:
- em humanos - uma certa forma de diabetes mellitus, visão de túnel;
- em plantas - variegação.

mutações somáticas.

Estes são todos os tipos descritos acima, mas surgem nas células do corpo (nas células somáticas).
As células mutantes são geralmente muito menores do que as células normais e são suprimidas por células saudáveis. (Se não for suprimido, o corpo renascerá ou ficará doente).

Exemplos:
- Os olhos da Drosophila são vermelhos, mas podem ter facetas brancas
- em uma planta, isso pode ser um broto inteiro, diferente dos outros (I.V. Michurin criou novas variedades de maçãs).

Células cancerosas em humanos

Exemplos de questões do exame:

A síndrome de Down é o resultado de uma mutação

1)) genômica;

2) citoplasmático;

3) cromossômico;

4) recessivo.

As mutações genéticas estão associadas a uma mudança

A) o número de cromossomos nas células;

B) estruturas de cromossomos;

B) a sequência de genes no autossomo;

D) nucleosídeo em uma região de DNA.

Mutações associadas à troca de regiões de cromossomos não homólogos são chamadas de

A) cromossômico;

B) genômica;

B) ponto;

D) gene.

Um animal em cuja descendência pode aparecer uma característica devido a uma mutação somática

Quase qualquer mudança na estrutura ou no número de cromossomos, em que a célula mantém a capacidade de se reproduzir, causa uma mudança hereditária nas características do organismo. Pela natureza da alteração no genoma, i.e. conjuntos de genes contidos no conjunto haplóide de cromossomos distinguem entre mutações genéticas, cromossômicas e genômicas. genética cromossômica mutante hereditária

Mutações genéticas são alterações moleculares na estrutura do DNA que não são visíveis em um microscópio de luz. As mutações genéticas incluem quaisquer alterações na estrutura molecular do DNA, independentemente de sua localização e impacto na viabilidade. Algumas mutações não têm efeito sobre a estrutura e função da proteína correspondente. Outra parte (a maioria) das mutações genéticas leva à síntese de uma proteína defeituosa que é incapaz de desempenhar sua função adequada.

De acordo com o tipo de alterações moleculares, existem:

Exclusões (do latim deletio - destruição), ou seja, perda de um segmento de DNA de um nucleotídeo para um gene;

Duplicações (do latim duplicatio duplicando), ou seja, duplicação ou reduplicação de um segmento de DNA de um nucleotídeo para genes inteiros;

Inversões (do latim inversio - virar), ou seja, uma volta de 180° de um segmento de DNA variando em tamanho de dois nucleotídeos a um fragmento que inclui vários genes;

Inserções (do latim insertio - anexo), ou seja, inserção de fragmentos de DNA que variam em tamanho de um nucleotídeo ao gene inteiro.

São as mutações genéticas que causam o desenvolvimento da maioria das formas hereditárias de patologia. As doenças causadas por tais mutações são chamadas de doenças genéticas ou monogênicas, ou seja, doenças, cujo desenvolvimento é determinado por uma mutação de um único gene.

Os efeitos das mutações genéticas são extremamente diversos. A maioria deles não aparece fenotipicamente porque são recessivos. Isso é muito importante para a existência da espécie, uma vez que a maioria das mutações emergentes são prejudiciais. No entanto, sua natureza recessiva permite que eles persistam por muito tempo em indivíduos da espécie em estado heterozigoto sem danos ao corpo e se manifestem no futuro quando passarem para o estado homozigoto.

Atualmente, existem mais de 4.500 doenças monogênicas. As mais comuns são: fibrose cística, fenilcetonúria, miopatias de Duchenne-Becker e várias outras doenças. Clinicamente, eles se manifestam por sinais de distúrbios metabólicos (metabolismo) no organismo.

Ao mesmo tempo, vários casos são conhecidos quando uma mudança em apenas uma base em um determinado gene tem um efeito perceptível no fenótipo. Um exemplo é uma anomalia genética, como a anemia falciforme. O alelo recessivo que causa essa doença hereditária no estado homozigoto se expressa na substituição de apenas um resíduo de aminoácido na (cadeia B da molécula de hemoglobina (ácido glutâmico? ?> valina). células com tal hemoglobina são deformadas no sangue (de arredondadas para em forma de foice) e são rapidamente destruídas.Ao mesmo tempo, desenvolve-se anemia aguda e há uma diminuição na quantidade de oxigênio transportado pelo sangue. distúrbios do coração e dos rins, podendo levar à morte precoce em pessoas homozigotas para o alelo mutante.

Mutações cromossômicas são as causas das doenças cromossômicas.

Mutações cromossômicas são alterações estruturais em cromossomos individuais, geralmente visíveis sob um microscópio de luz. Um grande número (de dezenas a várias centenas) de genes está envolvido em uma mutação cromossômica, o que leva a uma mudança no conjunto diplóide normal. Embora as aberrações cromossômicas geralmente não alterem a sequência de DNA em genes específicos, a alteração do número de cópias de genes no genoma leva a um desequilíbrio genético devido à falta ou excesso de material genético. Existem dois grandes grupos de mutações cromossômicas: intracromossômicas e intercromossômicas (ver Fig. 2).

Mutações intracromossômicas são aberrações dentro de um cromossomo (ver Fig. 3). Esses incluem:

Deleções - a perda de uma das seções do cromossomo, interna ou terminal. Isso pode levar a uma violação da embriogênese e à formação de múltiplas anomalias de desenvolvimento (por exemplo, uma deleção na região do braço curto do 5º cromossomo, designada como 5p-, leva ao subdesenvolvimento da laringe, defeitos cardíacos, retardo mental Esse complexo de sintomas é conhecido como síndrome do "choro de gato", pois em crianças doentes, devido a uma anomalia da laringe, o choro lembra o miado de um gato);

Inversões. Como resultado de dois pontos de quebra no cromossomo, o fragmento resultante é inserido em seu local original após uma rotação de 180°. Como resultado, apenas a ordem dos genes é violada;

Duplicações - duplicação (ou multiplicação) de qualquer parte do cromossomo (por exemplo, trissomia ao longo do braço curto do 9º cromossomo causa múltiplos defeitos, incluindo microcefalia, atraso no desenvolvimento físico, mental e intelectual).

Arroz. 2.

Mutações intercromossômicas, ou mutações de rearranjo, são a troca de fragmentos entre cromossomos não homólogos. Tais mutações são chamadas de translocações (do latim trans - para, através e locus - lugar). Isso é:

Translocação recíproca - dois cromossomos trocam seus fragmentos;

Translocação não recíproca - um fragmento de um cromossomo é transportado para outro;

? fusão "cêntrica" ​​(translocação Robertsoniana) - a conexão de dois cromossomos acrocêntricos na região de seus centrômeros com a perda de braços curtos.

Com a ruptura transversal das cromátides através dos centrômeros, as cromátides “irmãs” tornam-se braços “espelho” de dois cromossomos diferentes contendo os mesmos conjuntos de genes. Esses cromossomos são chamados de isocromossomos.

Arroz. 3.

Translocações e inversões, que são rearranjos cromossômicos balanceados, não apresentam manifestações fenotípicas, mas como resultado da segregação de cromossomos rearranjados na meiose, podem formar gametas desequilibrados, o que levará ao surgimento de descendentes com anomalias cromossômicas.

Mutações genômicas, assim como cromossômicas, são as causas de doenças cromossômicas.

Mutações genômicas incluem aneuploidia e mudanças na ploidia de cromossomos estruturalmente inalterados. Mutações genômicas são detectadas por métodos citogenéticos.

Aneuploidia é uma mudança (diminuição - monossomia, aumento - trissomia) no número de cromossomos em um conjunto diplóide, não múltiplo de um haploide (2n + 1, 2n-1, etc.).

Poliploidia - um aumento no número de conjuntos de cromossomos, um múltiplo do haploide (3n, 4n, 5n, etc.).

Em humanos, a poliploidia, assim como a maioria das aneuploidias, são mutações letais.

As mutações genômicas mais comuns incluem:

Trissomia - a presença de três cromossomos homólogos no cariótipo (por exemplo, para o 21º par com doença de Down, para o 18º par para síndrome de Edwards, para o 13º par para síndrome de Patau; para cromossomos sexuais: XXX, XXY, XYY);

Monossomia é a presença de apenas um dos dois cromossomos homólogos. Com monossomia para qualquer um dos autossomos, o desenvolvimento normal do embrião não é possível. A única monossomia em humanos compatível com a vida - monossomia no cromossomo X - leva à síndrome de Shereshevsky-Turner (45,X).

A razão que leva à aneuploidia é a não disjunção dos cromossomos durante a divisão celular durante a formação de células germinativas ou a perda de cromossomos como resultado do atraso na anáfase, quando um dos cromossomos homólogos pode ficar atrás de outros cromossomos não homólogos durante o movimento para o pólo. O termo não disjunção significa a ausência de separação de cromossomos ou cromátides na meiose ou mitose.

A não disjunção cromossômica é mais comumente observada durante a meiose. Os cromossomos, que normalmente deveriam se dividir durante a meiose, permanecem unidos e deslocam-se para um polo da célula na anáfase, surgindo assim dois gametas, um dos quais possui um cromossomo a mais e o outro não possui esse cromossomo. Quando um gameta com um conjunto normal de cromossomos é fertilizado por um gameta com um cromossomo extra, ocorre a trissomia (ou seja, há três cromossomos homólogos na célula), quando fertilizado com um gameta sem um cromossomo, ocorre um zigoto com monossomia. Se um zigoto monossômico é formado em qualquer cromossomo autossômico, o desenvolvimento do organismo para nos primeiros estágios de desenvolvimento.

De acordo com o tipo de herança dominante e recessivo mutações. Alguns pesquisadores distinguem mutações semidominantes e codominantes. As mutações dominantes são caracterizadas por um efeito direto no corpo, as mutações semidominantes são que a forma heterozigótica no fenótipo é intermediária entre as formas AA e aa, e as mutações codominantes são caracterizadas pelo fato de heterozigotos A 1 A 2 apresentarem sinais de ambos alelos. Mutações recessivas não aparecem em heterozigotos.

Se uma mutação dominante ocorre em gametas, seus efeitos são expressos diretamente na prole. Muitas mutações em humanos são dominantes. São comuns em animais e plantas. Por exemplo, uma mutação dominante generativa deu origem à raça Ancona de ovelhas de pernas curtas.

Um exemplo de uma mutação semi-dominante é a formação mutacional de uma forma heterozigótica de Aa, com fenótipo intermediário entre organismos AA e aa. Isso ocorre no caso de características bioquímicas, quando a contribuição para a característica de ambos os alelos é a mesma.

Um exemplo de mutação codominante são os alelos I A e I B, que determinam o tipo sanguíneo IV.

No caso de mutações recessivas, seus efeitos estão ocultos nos diplóides. Eles aparecem apenas no estado homozigoto. Um exemplo são as mutações recessivas que determinam doenças genéticas humanas.

Assim, os principais fatores para determinar a probabilidade de manifestação de um alelo mutante em um organismo e população não são apenas o estágio do ciclo reprodutivo, mas também a dominância do alelo mutante.

Mutações diretas? estas são mutações que inativam genes de tipo selvagem, i.e. mutações que alteram a informação codificada no DNA de forma direta, resultando em uma mudança do organismo do tipo original (selvagem) para o organismo do tipo mutante.

Mutações reversas são reversões para os tipos originais (selvagens) dos mutantes. Essas reversões são de dois tipos. Algumas das reversões são devidas a mutações repetidas de um sítio ou locus semelhante com a restauração do fenótipo original e são chamadas de retromutações verdadeiras. Outras reversões são mutações em algum outro gene que alteram a expressão do gene mutante para o tipo original, ou seja, o dano no gene mutante é preservado, mas de alguma forma restaura sua função, como resultado do qual o fenótipo é restaurado. Tal restauração (total ou parcial) do fenótipo apesar da preservação do dano genético original (mutação) é chamada de supressão, e essas mutações reversas são chamadas de supressores (extragene). Como regra, as supressões ocorrem como resultado de mutações em genes que codificam a síntese de tRNA e ribossomos.

Em geral, a supressão pode ser:

? intragênico? quando uma segunda mutação em um gene já afetado altera um códon defeituoso como resultado de uma mutação direta de tal forma que um aminoácido é inserido no polipeptídeo que pode restaurar a atividade funcional dessa proteína. Ao mesmo tempo, este aminoácido não corresponde ao original (antes do aparecimento da primeira mutação), ou seja, nenhuma reversibilidade verdadeira observada;

? contribuído? quando a estrutura do tRNA é alterada, como resultado do qual o tRNA mutante inclui outro aminoácido no polipeptídeo sintetizado em vez daquele codificado pelo tripleto defeituoso (resultante de uma mutação direta).

A compensação pela ação de mutagênicos devido à supressão fenotípica não é descartada. Pode ser esperado quando a célula é afetada por um fator que aumenta a probabilidade de erros na leitura de mRNA durante a tradução (por exemplo, alguns antibióticos). Tais erros podem levar à substituição do aminoácido errado, o que, no entanto, restaura a função da proteína, prejudicada pela mutação direta.

As mutações, além das propriedades qualitativas, também caracterizam a forma como ocorrem. Espontâneo(aleatória) - mutações que ocorrem em condições normais de vida. Eles são o resultado de processos naturais que ocorrem nas células, ocorrem sob as condições do fundo radioativo natural da Terra na forma de radiação cósmica, elementos radioativos na superfície da Terra, radionuclídeos incorporados nas células dos organismos que causam essas mutações ou como resultado de erros de replicação do DNA. Mutações espontâneas ocorrem em humanos em tecidos somáticos e generativos. O método para determinar mutações espontâneas baseia-se no fato de que um traço dominante aparece em crianças, embora seus pais não o tenham. Um estudo dinamarquês mostrou que aproximadamente um em 24.000 gametas carrega uma mutação dominante. A frequência de mutação espontânea em cada espécie é determinada geneticamente e mantida em um determinado nível.

induzido A mutagênese é a produção artificial de mutações usando mutagênicos de várias naturezas. Existem fatores mutagênicos físicos, químicos e biológicos. A maioria desses fatores reage diretamente com bases nitrogenadas em moléculas de DNA ou é incorporada em sequências de nucleotídeos. A frequência de mutações induzidas é determinada pela comparação de células ou populações de organismos tratados e não tratados com o mutagênico. Se a frequência de uma mutação em uma população aumentar em 100 vezes como resultado do tratamento com um mutagênico, considera-se que apenas um mutante na população será espontâneo, o restante será induzido. A pesquisa sobre a criação de métodos para a ação direcionada de vários mutagênicos em genes específicos é de importância prática para a seleção de plantas, animais e microrganismos.

De acordo com o tipo de células em que as mutações ocorrem, as mutações generativas e somáticas são distinguidas (ver Fig. 4).

Gerativo mutações ocorrem nas células do germe reprodutivo e nas células germinativas. Se uma mutação (generativa) ocorrer nas células genitais, vários gametas podem receber o gene mutante de uma só vez, o que aumentará a capacidade potencial de herdar essa mutação por vários indivíduos (indivíduos) na prole. Se a mutação ocorreu no gameta, provavelmente apenas um indivíduo (indivíduo) na prole receberá esse gene. A frequência de mutações nas células germinativas é influenciada pela idade do organismo.

Arroz. 4.

Somático mutações ocorrem em células somáticas de organismos. Em animais e humanos, as alterações mutacionais persistirão apenas nessas células. Mas nas plantas, por causa de sua capacidade de se reproduzir vegetativamente, a mutação pode ir além dos tecidos somáticos. Por exemplo, a famosa variedade de inverno das maçãs Delicious origina-se de uma mutação na célula somática, que, como resultado da divisão, levou à formação de um ramo que tinha as características de um tipo mutante. Seguiu-se a propagação vegetativa, que possibilitou a obtenção de plantas com as propriedades desta variedade.

A classificação das mutações em função do seu efeito fenotípico foi proposta pela primeira vez em 1932 por G. Möller. De acordo com a classificação foram alocados:

mutações amorfas. Esta é uma condição na qual a característica controlada pelo alelo anormal não ocorre porque o alelo anormal não está ativo em comparação com o alelo normal. Essas mutações incluem o gene do albinismo e cerca de 3.000 doenças autossômicas recessivas;

mutações antimórficas. Neste caso, o valor da característica controlada pelo alelo patológico é oposto ao valor da característica controlada pelo alelo normal. Essas mutações incluem os genes de cerca de 5-6 mil doenças autossômicas dominantes;

mutações hipermórficas. No caso de tal mutação, a característica controlada pelo alelo patológico é mais pronunciada do que a característica controlada pelo alelo normal. Exemplo? portadores heterozigotos de genes de doenças de instabilidade do genoma. Seu número é de cerca de 3% da população mundial, e o número de doenças em si chega a 100 nosologias. Entre essas doenças: anemia de Fanconi, ataxia telangiectasia, xerodermia pigmentar, síndrome de Bloom, síndromes progeróides, muitas formas de câncer, etc. Ao mesmo tempo, a frequência de câncer em portadores heterozigotos dos genes para essas doenças é 3-5 vezes maior do que na norma, e nos próprios pacientes (homozigotos para esses genes) a incidência de câncer é dez vezes maior que o normal.

mutações hipomórficas. Esta é uma condição na qual a expressão de uma característica controlada por um alelo patológico é enfraquecida em comparação com uma característica controlada por um alelo normal. Essas mutações incluem mutações em genes de síntese de pigmentos (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), bem como mais de 3.000 formas de doenças autossômicas recessivas.

mutações neomórficas. Diz-se que tal mutação ocorre quando a característica controlada pelo alelo patológico é de uma qualidade diferente (nova) em comparação com a característica controlada pelo alelo normal. Exemplo: a síntese de novas imunoglobulinas em resposta à penetração de antígenos estranhos no organismo.

Falando sobre o significado duradouro da classificação de G. Möller, deve-se notar que 60 anos após sua publicação, os efeitos fenotípicos das mutações pontuais foram divididos em diferentes classes, dependendo de seu efeito na estrutura do produto gênico da proteína e/ou do nível de sua expressão.

Para a pesquisa genética, uma pessoa é um objeto inconveniente, pois em uma pessoa: o cruzamento experimental é impossível; um grande número de cromossomos; a puberdade chega tarde; um pequeno número de descendentes em cada família; a equalização das condições de vida para a prole é impossível.

Vários métodos de pesquisa são usados ​​em genética humana.

método genealógico

O uso desse método é possível no caso de parentes diretos conhecidos - os ancestrais do proprietário do traço hereditário ( probando) nas linhas materna e paterna em várias gerações ou os descendentes do probando também em várias gerações. Ao compilar pedigrees em genética, um certo sistema de notação é usado. Após a compilação do pedigree, é realizada sua análise para estabelecer a natureza da herança da característica em estudo.

Convenções adotadas na preparação de pedigrees:
1 - homem; 2 - mulher; 3 - sexo não está claro; 4 - o dono do traço estudado; 5 - portador heterozigoto do gene recessivo estudado; 6 - casamento; 7 - casamento de um homem com duas mulheres; 8 - casamento relacionado; 9 - pais, filhos e ordem de nascimento; 10 - gêmeos dizigóticos; 11 - gêmeos monozigóticos.

Graças ao método genealógico, os tipos de herança de muitos traços em humanos foram determinados. Assim, polidactilia (um aumento do número de dedos), a capacidade de enrolar a língua em um tubo, braquidactilia (dedos curtos devido à ausência de duas falanges nos dedos), sardas, calvície precoce, dedos fundidos, lábio leporino, fenda palatina , catarata dos olhos, são herdadas de acordo com o tipo autossômico dominante, fragilidade dos ossos e muitos outros. Albinismo, cabelos ruivos, suscetibilidade à poliomielite, diabetes mellitus, surdez congênita e outras características são herdadas como autossômicas recessivas.

A característica dominante é a capacidade de enrolar a língua em um tubo (1) e seu alelo recessivo é a ausência dessa capacidade (2).
3 - pedigree para polidactilia (herança autossômica dominante).

Vários traços são herdados ligados ao sexo: herança ligada ao X - hemofilia, daltonismo; Ligado ao Y - hipertricose da borda da aurícula, dedos palmados. Existem vários genes localizados em regiões homólogas dos cromossomos X e Y, como o daltonismo geral.

O uso do método genealógico mostrou que em um casamento aparentado, comparado com um não aparentado, a probabilidade de deformidades, natimortos e mortalidade precoce na prole aumenta significativamente. Em casamentos relacionados, os genes recessivos geralmente entram em um estado homozigoto, como resultado, certas anomalias se desenvolvem. Um exemplo disso é a herança da hemofilia nas casas reais da Europa.

- hemofílico; - mulher portadora

método duplo

1 - gêmeos monozigóticos; 2 - gêmeos dizigóticos.

As crianças nascidas ao mesmo tempo são chamadas de gêmeos. Eles estão monozigótico(idêntico) e dizigótico(variado).

Gêmeos monozigóticos se desenvolvem a partir de um zigoto (1), que é dividido em duas (ou mais) partes durante o estágio de esmagamento. Portanto, esses gêmeos são geneticamente idênticos e sempre do mesmo sexo. Gêmeos monozigóticos são caracterizados por um alto grau de semelhança ( concordância) de muitas maneiras.

Gêmeos dizigóticos se desenvolvem a partir de dois ou mais óvulos que são simultaneamente ovulados e fertilizados por diferentes espermatozoides (2). Portanto, eles têm genótipos diferentes e podem ser do mesmo sexo ou de sexo diferente. Ao contrário dos gêmeos monozigóticos, os gêmeos dizigóticos são caracterizados pela discordância - dissimilaridade de várias maneiras. Os dados sobre a concordância de gêmeos para alguns sinais são apresentados na tabela.

sinais	Concordância, %
	Gêmeos monozigóticos	gêmeos dizigóticos
Normal
Grupo sanguíneo (AB0)	100	46
cor dos olhos	99,5	28
Cor de cabelo	97	23
Patológico
Pé torto	32	3
"Lábio de Lebre"	33	5
Asma brônquica	19	4,8
Sarampo	98	94
Tuberculose	37	15
Epilepsia	67	3
Esquizofrenia	70	13

Como pode ser visto na tabela, o grau de concordância dos gêmeos monozigóticos para todas as características acima é significativamente maior do que o dos gêmeos dizigóticos, mas não é absoluto. Como regra, a discordância de gêmeos monozigóticos ocorre como resultado de distúrbios do desenvolvimento intrauterino de um deles ou sob a influência do ambiente externo, se for diferente.

Graças ao método dos gêmeos, a predisposição hereditária de uma pessoa a várias doenças foi esclarecida: esquizofrenia, epilepsia, diabetes mellitus e outras.

Observações em gêmeos monozigóticos fornecem material para elucidar o papel da hereditariedade e do ambiente no desenvolvimento das características. Além disso, o ambiente externo é entendido não apenas como fatores físicos do ambiente, mas também como condições sociais.

Método citogenético

Baseado no estudo de cromossomos humanos em condições normais e patológicas. Normalmente, um cariótipo humano inclui 46 cromossomos - 22 pares de autossomos e dois cromossomos sexuais. A utilização deste método permitiu identificar um grupo de doenças associadas quer a uma alteração do número de cromossomas quer a alterações na sua estrutura. Tais doenças são chamadas cromossômico.

Os linfócitos do sangue são o material mais comum para análise cariotípica. O sangue é coletado em adultos de uma veia, em recém-nascidos - de um dedo, lóbulo da orelha ou calcanhar. Os linfócitos são cultivados em um meio nutriente especial, que, em particular, contém substâncias que “forçam” os linfócitos a se dividirem intensamente por mitose. Após algum tempo, a colchicina é adicionada à cultura de células. A colchicina interrompe a mitose no nível da metáfase. É durante a metáfase que os cromossomos são mais condensados. Em seguida, as células são transferidas para lâminas de vidro, secas e coradas com diversos corantes. A coloração pode ser a) rotineira (os cromossomos se coram uniformemente), b) diferencial (os cromossomos adquirem estriações transversais, com cada cromossomo tendo um padrão individual). A coloração de rotina permite identificar mutações genômicas, determinar o grupo pertencente ao cromossomo e descobrir em qual grupo o número de cromossomos mudou. A coloração diferencial permite identificar mutações cromossômicas, determinar o cromossomo para o número, descobrir o tipo de mutação cromossômica.

Nos casos em que é necessário realizar uma análise cariotípica do feto, as células do líquido amniótico (amniótico) são levadas para cultivo - uma mistura de células semelhantes a fibroblastos e epiteliais.

As doenças cromossômicas incluem: síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner-Shereshevsky, síndrome de Down, síndrome de Patau, síndrome de Edwards e outras.

Os pacientes com síndrome de Klinefelter (47, XXY) são sempre do sexo masculino. Eles são caracterizados por subdesenvolvimento das glândulas sexuais, degeneração dos túbulos seminíferos, muitas vezes retardo mental, alto crescimento (devido a pernas desproporcionalmente longas).

A síndrome de Turner-Shereshevsky (45, X0) é observada em mulheres. Manifesta-se na desaceleração da puberdade, subdesenvolvimento das gônadas, amenorréia (ausência de menstruação), infertilidade. As mulheres com síndrome de Turner-Shereshevsky são pequenas em estatura, o corpo é desproporcional - a parte superior do corpo é mais desenvolvida, os ombros são largos, a pélvis é estreita - os membros inferiores são encurtados, o pescoço é curto com dobras, o "mongolóide" incisão dos olhos e uma série de outros sinais.

A síndrome de Down é uma das doenças cromossômicas mais comuns. Desenvolve-se como resultado da trissomia no cromossomo 21 (47; 21, 21, 21). A doença é facilmente diagnosticada, pois apresenta várias características: membros encurtados, crânio pequeno, nariz achatado e largo, fissuras palpebrais estreitas com incisão oblíqua, presença de uma dobra da pálpebra superior e retardo mental. Violações da estrutura dos órgãos internos são frequentemente observadas.

As doenças cromossômicas também ocorrem como resultado de alterações nos próprios cromossomos. Sim, exclusão R-braço do autossomo número 5 leva ao desenvolvimento da síndrome do "grito de gato". Nas crianças com essa síndrome, a estrutura da laringe é perturbada e, na primeira infância, elas têm um timbre de voz tipo “miau”. Além disso, há um retardo do desenvolvimento psicomotor e demência.

Na maioria das vezes, as doenças cromossômicas são o resultado de mutações que ocorreram nas células germinativas de um dos pais.

Método bioquímico

Permite detectar distúrbios metabólicos causados ​​por alterações nos genes e, como resultado, alterações na atividade de várias enzimas. As doenças metabólicas hereditárias são divididas em doenças do metabolismo de carboidratos (diabetes mellitus), metabolismo de aminoácidos, lipídios, minerais, etc.

Fenilcetonúria refere-se a doenças do metabolismo de aminoácidos. A conversão do aminoácido essencial fenilalanina em tirosina é bloqueada, enquanto a fenilalanina é convertida em ácido fenilpirúvico, que é excretado na urina. A doença leva ao rápido desenvolvimento de demência em crianças. O diagnóstico precoce e a dieta podem impedir o desenvolvimento da doença.

Método estatístico populacional

É um método de estudar a distribuição de características hereditárias (doenças hereditárias) em populações. Um ponto essencial ao utilizar este método é o processamento estatístico dos dados obtidos. Debaixo população compreender a totalidade de indivíduos de uma mesma espécie, vivendo em um determinado território por muito tempo, cruzando livremente entre si, tendo uma origem comum, uma certa estrutura genética e, em um grau ou outro, isolados de outras populações de indivíduos desse tipo de uma dada espécie. Uma população não é apenas uma forma de existência de uma espécie, mas também uma unidade de evolução, pois os processos microevolutivos que culminam na formação de uma espécie são baseados em transformações genéticas em populações.

O estudo da estrutura genética das populações lida com uma seção especial da genética - genética de populações. Em humanos, distinguem-se três tipos de populações: 1) panmíticas, 2) demes, 3) isoladas, que diferem entre si em número, frequência de casamentos intragrupo, proporção de imigrantes e crescimento populacional. A população de uma grande cidade corresponde à população panmítica. As características genéticas de qualquer população incluem os seguintes indicadores: 1) pool genético(a totalidade dos genótipos de todos os indivíduos de uma população), 2) frequências gênicas, 3) frequências genotípicas, 4) frequências fenotípicas, sistema de casamento, 5) fatores que alteram as frequências gênicas.

Para determinar as frequências de ocorrência de certos genes e genótipos, lei de Hardy Weinberg.

Lei Hardy-Weinberg

Em uma população ideal, de geração em geração, uma razão de frequências de genes dominantes e recessivos estritamente definida (1), bem como a razão de frequências de classes genotípicas de indivíduos (2), é preservada.

p + q = 1, (1)
R 2 + 2pq + q 2 = 1, (2)

Onde p— frequência de ocorrência do gene dominante A; q- a frequência de ocorrência do gene recessivo a; R 2 - a frequência de ocorrência de homozigotos para o AA dominante; 2 pq- frequência de ocorrência de heterozigotos Aa; q 2 - a frequência de ocorrência de homozigotos para o recessivo aa.

A população ideal é uma população panmítica suficientemente grande (panmixia - cruzamento livre), na qual não há processo de mutação, seleção natural e outros fatores que perturbem o equilíbrio dos genes. É claro que populações ideais não existem na natureza; em populações reais, a lei Hardy-Weinberg é usada com emendas.

A lei de Hardy-Weinberg, em particular, é usada para contar aproximadamente os portadores de genes recessivos para doenças hereditárias. Por exemplo, sabe-se que a fenilcetonúria ocorre a uma taxa de 1:10.000 em uma determinada população. A fenilcetonúria é herdada de forma autossômica recessiva, portanto, os pacientes com fenilcetonúria têm o genótipo aa, ou seja, q 2 = 0,0001. Daqui: q = 0,01; p= 1 - 0,01 = 0,99. Os portadores do gene recessivo possuem o genótipo Aa, ou seja, são heterozigotos. A frequência de ocorrência de heterozigotos (2 pq) é 2 0,99 0,01 ≈ 0,02. Conclusão: nesta população, cerca de 2% da população é portadora do gene da fenilcetonúria. Ao mesmo tempo, você pode calcular a frequência de ocorrência de homozigotos para o dominante (AA): p 2 = 0,992, pouco abaixo de 98%.

Uma mudança no equilíbrio de genótipos e alelos em uma população panmítica ocorre sob a influência de fatores de ação constante, que incluem: o processo de mutação, ondas populacionais, isolamento, seleção natural, deriva gênica, emigração, imigração, endogamia. É graças a esses fenômenos que surge um fenômeno evolutivo elementar - uma mudança na composição genética de uma população, que é o estágio inicial do processo de especiação.

A genética humana é um dos ramos da ciência em desenvolvimento mais intenso. É a base teórica da medicina, revela a base biológica das doenças hereditárias. Conhecer a natureza genética das doenças permite fazer um diagnóstico preciso a tempo e realizar o tratamento necessário.

Vamos para palestras №21"Variabilidade"

Existem vários métodos para detectar mutações genéticas. Southern blotting descrito acima é usado para detectar grandes mutações genômicas. Outros métodos usam DNA amplificado ou clonado por PCR.As mutações podem ser detectadas diretamente por sequenciamento (determinando a estrutura primária das macromoléculas de DNA) ou usando radioisótopos e sistemas fluorescentes.

Eles também podem ser identificados comparando a sequência DNA tumoral com DNA isoladas de tecidos normais, ou por comparação com a sequência de DNA normal descrita na literatura (por exemplo, em bancos de dados postados na Internet).

Análise do polimorfismo conformacional fio único- um método de radioisótopo para determinar mutações, baseado em uma mudança na forma (conformação) do DNA mutante, que pode ser detectada por eletroforese. Para fazer isso, o DNA normal e tumoral é clonado por PCR, desnaturado e examinado por eletroforese em gel. O DNA mutante muda sua conformação, assumindo uma forma diferente do normal, e adquire mobilidade não normal durante a eletroforese.

Essas alterações são facilmente identificadas quando radioautógrafos. A figura abaixo ilustra a técnica para analisar o polimorfismo conformacional de DNA de fita simples (fita simples).

Alto desempenho desnaturado cromatografia liquida- um novo método de detecção de mutações que não requer o uso de substâncias radioativas. Neste estudo, DNA normal e tumoral são amplificados (clonados) por PCR, misturados e desnaturados para formar uma mistura de moléculas de DNA de fita simples. Em seguida, o recozimento lento é realizado, como resultado do qual o DNA de fita dupla é formado novamente.

Ao emparelhar o fio DNA normal com o fio do tumor no local da mutação, o acasalamento é perturbado - o chamado heterodúplex. Este heteroduplex tem um ponto de fusão que difere do DNA normal e tumoral, ou seja, moléculas homoduplex, e devido a isso pode ser facilmente determinado usando cromatografia.

Outros métodos de detecção mutações- eletroforese em gel de gradiente desnaturante, análise de oligonucleotídeos alelos-específicos e amplificação de alelos-específicos - com base na detecção de diferenças nas sequências de DNA normal e tumoral.

Cada um desses métodos(com exceção do sequenciamento direto) é um meio de triagem para a presença de uma mutação, mas não determina seu tipo ou a natureza do distúrbio da sequência. Atualmente, foram desenvolvidos instrumentos e métodos que nos permitem estudar grandes fragmentos do genoma e aumentar exponencialmente nossa capacidade de detectar mutações.

Esses incluem Análise genética molecular do DNA(análise de microarray) usando chips de genes, ou biochips, e o sistema de análise de fragmentação de DNA transgenômico WAVE, desenvolvido na Califórnia pela Transgenomic.

Análise da conformação de DNA de fita simples.
Esquerda - os alelos normais têm a mesma sequência e, portanto, a mesma conformação, formam duas faixas idênticas.
O alelo mutante é mostrado à direita. Os segmentos escuro e claro têm uma sequência ligeiramente diferente e, portanto, migram no gel em taxas diferentes.
Como resultado, quatro listras são formadas. Esta técnica é sensível para detectar diferenças de vários pares de bases.

As mudanças mais significativas no aparelho genético ocorrem durante mutações genômicas, ou seja quando o número de cromossomos no conjunto muda. Eles podem dizer respeito a cromossomos individuais ( aneuploidia), ou genomas inteiros ( euploidia).

Nos animais, o principal diplóide o nível de ploidia, que está associado à predominância de seu modo de reprodução sexual. Poliploidia em animais é extremamente raro, por exemplo, em lombrigas e rotíferos. haploidia no nível do organismo, também é raro em animais (por exemplo, zangões em abelhas). Haplóides são as células germinativas dos animais, que tem um significado biológico profundo: devido à mudança nas fases nucleares, o nível ideal de ploidia é estabilizado - diplóide. O número haplóide de cromossomos é chamado de número base de cromossomos.

Nas plantas, os haplóides surgem espontaneamente em populações em baixa frequência (o milho tem 1 haplóide por 1000 diplóides). As características fenotípicas dos haplóides são determinadas por dois fatores: semelhança externa com os diplóides correspondentes, dos quais diferem em tamanhos menores, e a manifestação de genes recessivos que estão em seu estado homozigoto. Haplóides são geralmente estéreis, porque eles não possuem cromossomos homólogos e a meiose não pode prosseguir normalmente. Os gametas férteis em haploides podem ser formados nos seguintes casos: a) quando os cromossomos divergem na meiose de acordo com o tipo 0- n(ou seja, todo o conjunto haploide de cromossomos vai para um pólo); b) com diploidização espontânea de células germinativas. Sua fusão leva à formação de descendentes diplóides.

Muitas plantas têm uma ampla gama de níveis de ploidia. Por exemplo, dentro do gênero Poa (bluegrass), o número de cromossomos varia de 14 a 256, ou seja, número básico de cromossomos ( n= 7) aumenta várias dezenas de vezes. No entanto, nem todos os números cromossômicos são ótimos e garantem a viabilidade normal dos indivíduos. Existem níveis biologicamente ótimos e evolutivamente ótimos de ploidia. Nas espécies sexuadas, geralmente coincidem (diploidia). Em espécies facultativamente apomíticas, o nível evolutivamente ótimo é frequentemente o nível tetraplóide, que permite a possibilidade de uma combinação de reprodução sexual e apomixia (ou seja, partenogênese). É a presença de uma forma apomítica de reprodução que explica a ampla distribuição da poliploidia nas plantas, desde. nas espécies sexuadas, a poliploidia geralmente leva à esterilidade devido a distúrbios na meiose, enquanto nas apomíticas, a meiose não ocorre durante a formação dos gametas, e muitas vezes são poliplóides.

Em alguns gêneros de plantas, as espécies formam séries poliplóides com números de cromossomos que são múltiplos do número base. Por exemplo, tal série existe no trigo: Triticum monococcum 2 n= 14 (trigo einkorn); Tr. Duro 2 n= 28 (trigo duro); Tr. aestivum 2 n= 42 (trigo mole).

Distinguir entre autopoliploidia e alopoliploidia.

Autopoliploidia

Autopoliploidiaé um aumento no número de conjuntos haploides de cromossomos de uma espécie. O primeiro mutante, um autotetraplóide, foi descrito no início do século XX. G. de Vries na prímula. Tinha 14 pares de cromossomos em vez de 7. Um estudo mais aprofundado do número de cromossomos em representantes de diferentes famílias revelou a ampla distribuição de autopoliploidia no mundo vegetal. Com a autopoliploidia, ocorre um aumento par (tetraplóides, hexaplóides) ou ímpar (triplóides, pentaplóides) nos conjuntos de cromossomos. Os autopoliplóides diferem dos diplóides no tamanho maior de todos os órgãos, incluindo os reprodutivos. Isso se baseia em um aumento no tamanho da célula com o aumento da ploidia (índice plasmático nuclear).

As plantas reagem de forma diferente a um aumento no número de cromossomos. Se, como resultado da poliploidia, o número de cromossomos se torna maior que o ideal, os autopoliploides, mostrando sinais individuais de gigantismo, geralmente são menos desenvolvidos, como, por exemplo, o trigo com 84 cromossomos. Autopoliplóides frequentemente exibem algum grau de esterilidade devido a interrupções na meiose durante a maturação das células germinativas. Às vezes, formas altamente poliplóides geralmente se tornam inviáveis ​​e estéreis.

A autopoliploidia é o resultado de uma interrupção no processo de divisão celular (mitose ou meiose). A poliploidia mitótica resulta da não disjunção dos cromossomos filhos na prófase. Se ocorrer durante a primeira divisão do zigoto, todas as células do embrião serão poliplóides; se em estágios posteriores, são formados mosaicos somáticos - organismos cujas partes do corpo consistem em células poliplóides. A poliploidização mitótica de células somáticas pode ocorrer em diferentes estágios da ontogenia. A poliploidia meiótica é observada quando a meiose é perdida ou substituída por mitose ou algum outro tipo de divisão não redutiva durante a formação de células germinativas. Seu resultado é a formação de gametas não reduzidos, cuja fusão leva ao aparecimento de descendentes poliplóides. Tais gametas são mais frequentemente formados em espécies apomíticas e, como exceção, em espécies sexuadas.

Muitas vezes, os autotetraplóides não cruzam com os diplóides dos quais descendem. Se o cruzamento entre eles ainda for bem-sucedido, como resultado, surgem os autotriplóides. Poliplóides ímpares, como regra, são altamente estéreis e não são capazes de reproduzir sementes. Mas para algumas plantas, a triploidia parece ser o nível ideal de ploidia. Tais plantas apresentam sinais de gigantismo em relação aos diplóides. Exemplos são aspen triploide, beterraba sacarina triploide, algumas variedades de macieiras. A reprodução das formas triplóides é realizada por apomixia ou por propagação vegetativa.

Para a produção artificial de células poliplóides, é usado um forte veneno - colchicina, obtida da planta colchicum do outono (Colchicum automnale). Sua ação é verdadeiramente universal: você pode obter poliplóides de qualquer planta.

Alopoliploidia

Alopoliploidia- esta é uma duplicação do conjunto de cromossomos em híbridos distantes. Por exemplo, se um híbrido tiver dois genomas AB diferentes, o genoma poliplóide será AABB. Os híbridos interespecíficos muitas vezes acabam sendo estéreis, mesmo que as espécies tomadas para o cruzamento tenham o mesmo número de cromossomos. Isso é explicado pelo fato de que os cromossomos de diferentes espécies não são homólogos e, portanto, os processos de conjugação e divergência de cromossomos são perturbados. As violações são ainda mais pronunciadas quando os números de cromossomos não coincidem. Se o híbrido duplicar espontaneamente os cromossomos no ovo, então será obtido um alopoliplóide contendo dois conjuntos diplóides de espécies parentais. Nesse caso, a meiose prossegue normalmente e a planta será fértil. Alopoliplóides semelhantes S.G. Navashin propôs chamá-los de anfidiplóides.

Sabe-se agora que muitas formas poliplóides de ocorrência natural são alopoliploidias, por exemplo, o trigo comum de 42 cromossomos é um anfidiplóide que surgiu do cruzamento de um trigo tetraplóide e uma espécie diplóide relacionada de Aegilops (Aegilops L.) de um híbrido triploide.

A natureza alopoliploide foi estabelecida em várias espécies de plantas cultivadas, como tabaco, colza, cebola, salgueiro, etc. Assim, a alopoliploidia em plantas é, juntamente com a hibridização, um dos mecanismos de especiação.

Aneuploidia

Aneuploidia denotam uma mudança no número de cromossomos individuais no cariótipo. A ocorrência de aneuploides é consequência da divergência imprópria dos cromossomos no processo de divisão celular. Os aneuploides geralmente surgem na descendência de autopoliplóides, que, devido à divergência incorreta de multivalentes, dão origem a gametas com números anormais de cromossomos. Como resultado de sua fusão, surgem aneuploides. Se um gameta tem um conjunto de cromossomos n+ 1, e o outro - n, depois da sua fusão, trissômico- diplóide com um cromossomo extra no conjunto. Se um gameta com um conjunto de cromossomos n- 1 se funde com o normal ( n), então é formado monossômico Um diplóide com a falta de um cromossomo. Se dois cromossomos homólogos estiverem faltando no conjunto, esse organismo é chamado de nulisomico. Nas plantas, tanto os monossômicos quanto os trissômicos são frequentemente viáveis, embora a perda ou adição de um cromossomo cause certas alterações no fenótipo. O efeito da aneuploidia depende do número de cromossomos e da composição genética do cromossomo extra ou ausente. Quanto mais cromossomos em um conjunto, menos sensíveis são as plantas à aneuploidia. Trissômicas em plantas são um pouco menos viáveis ​​do que indivíduos normais, e sua fertilidade é reduzida.

Monossomas em plantas cultivadas, como o trigo, são amplamente utilizados em análises genéticas para determinar a localização de vários genes. No trigo, assim como no tabaco e em outras plantas, foram criadas séries monossômicas, consistindo de linhagens, em cada uma das quais algum cromossomo do conjunto normal foi perdido. Nullissomics com 40 cromossomos (em vez de 42) também são conhecidos no trigo. Sua viabilidade e fertilidade são reduzidas dependendo de qual dos 21 pares de cromossomos está faltando.

A aneuploidia em plantas está intimamente relacionada à poliploidia. Isso é visto claramente no exemplo do bluegrass. Dentro do gênero Roa, são conhecidas espécies que formam séries poliplóides com números cromossômicos múltiplos de um número básico. n= 7): 14, 28, 42, 56. Em prados de grama, a euploidia é quase perdida e substituída por aneuploidia. O número de cromossomos em diferentes biótipos desta espécie varia de 50 a 100 e não é múltiplo do número principal, que está associado à aneuploidia. As formas aneuploides são preservadas devido ao fato de se reproduzirem partenogeneticamente. Segundo os geneticistas, a aneuploidia é um dos mecanismos de evolução do genoma das plantas.

Em animais e humanos, uma mudança no número de cromossomos tem consequências muito mais sérias. Um exemplo de monossomia é a Drosophila com deficiência do 4º cromossomo. É o menor cromossomo do conjunto, mas contém o organizador nucleolar e, portanto, forma o nucléolo. Sua ausência causa uma diminuição no tamanho das moscas, uma diminuição na fertilidade e uma mudança em vários caracteres morfológicos. No entanto, as moscas são viáveis. A perda de um homólogo de outros pares de cromossomos tem um efeito letal.

Em humanos, mutações genômicas geralmente levam a doenças hereditárias graves. Assim, a monossomia no cromossomo X leva à síndrome de Shereshevsky-Turner, caracterizada pelo subdesenvolvimento físico, mental e sexual dos portadores dessa mutação. Uma trissomia no cromossomo X tem um efeito semelhante. A presença de um cromossomo 21 extra no cariótipo leva ao desenvolvimento da conhecida síndrome de Down. (Mais detalhes são dados na palestra “