Grupos de palavras, consistindo de duas ou mais palavras, entre as quais pode haver relações muito diferentes, em muitos casos podem ser tratados como uma palavra. Às vezes é até difícil dizer se estamos lidando com uma ou duas palavras; cf.

Página 103. Hoje já foram duas palavras, mas agora há uma tendência crescente de escrevê-lo sem hífen (hoje); além disso, a habilidade de dizer from today indica que to não tem mais seu significado original. Amanhã "amanhã" agora também é uma palavra inteira, pois pode-se até dizer que estou ansioso por amanhã. No entanto, para nós neste capítulo, não importa se essas combinações e outros casos duvidosos são considerados como uma ou duas palavras separadas; grupo de palavras (assim como única palavra) pode ser primário, adjunto e subjunto.

Grupos de palavras Vários tipos na função das palavras primárias: domingo à tarde estava bom "domingo estava bom"; Passei a tarde de domingo em casa Conhecemos o amável arcebispo de York cf. mais inglês. Demorou desde então para se acostumar com a ideia; Você tem até as dez da noite. Da infância à masculinidade é um período bastante tedioso (Cowper); Francês jusqu' au roi l'a cru; Nous avons assez pour jusqu' à samed; Espanhol Hasta los malvados creen en el (Galdos).

Grupos de palavras na função de adjuntos: um concerto de domingo à tarde "concerto de domingo à tarde"; o arcebispo de York "arcebispo de York", o partido no poder "partido governante"; a gentil e velha filha do Arcebispo de York "filha do bom e velho Arcebispo de York"; cf. também uma excursão de sábado a segunda-feira; o tempo entre duas e quatro; depois dele cachimbo de jantar.

Grupos de palavras em função de subjuntos (palavras terciárias): Não dormiu a tarde de domingo inteira „Ele dormiu a tarde de domingo inteira“. Ele não fuma depois do jantar Ele não fuma depois do jantar Ele não foi a todas as principais cidades da Europa Ele viajou a todas as principais cidades da Europa Não mora ao lado do capitão Strong; O canal corria de norte a sul; Ele costumava rir muito; cinco pés de altura; Ele quer as coisas à sua maneira; As coisas devem seguir o estilo de um navio de guerra.

Subiu três degraus de cada vez; cf. "construção absoluta" no capítulo "Nexus" (IX).

Como já pode ser visto pelos exemplos dados, um grupo que desempenha a função de primário, secundário ou terciário pode conter componentes que estão na relação indicada por esses três termos. A classificação do grupo em si é uma coisa, mas a classificação dentro do grupo é outra. Como resultado, podem surgir relações bastante complexas; no entanto, são sempre fáceis de analisar do ponto de vista desenvolvido neste capítulo. Isso pode ser ilustrado com exemplos: Nós conhecemos o bom e velho Arcebispo de York "Nós conhecemos o bom e velho Arcebispo de York": as últimas seis palavras formam um grupo primário - a adição de met, mas o próprio grupo consiste na palavra primária Arcebispo e quatro adjuntos - o, gentil, antigo, de York; ou melhor, deve-se dizer que o Arcebispo de York, consistindo na palavra primordial Arcebispo e o adjunto de York, é um grupo primário definido pelos três adjuntos o, gentil e antigo. Mas o adjunto de York, por sua vez, consiste na partícula (preposição) de e seu complemento, a palavra primária York. Além disso, todo esse grupo pode ser transformado em um adjunto ao ser usado na forma genitivo: Conhecemos a filha do arcebispo de York

Não mora deste lado do rio aqui todo o grupo, formado pelas últimas cinco palavras, é terciário em relação a vidas "vidas"; deste lado, consistindo na partícula (preposição) e no complemento deste (adjunto) lado ( palavra principal), é ela própria uma preposição de grupo e toma como complemento o grupo(adjunto) rio (palavra principal). Mas em A sentença os edifícios deste lado do rio são antigos. O mesmo grupo de cinco palavras é um complemento dos edifícios. Desta forma, uma análise natural e consistente até mesmo das combinações mais complexas que ocorrem no idioma pode ser alcançada.

Mais sobre o tópico de GRUPOS DE PALAVRAS:

1. c) Praticar um crime como parte de um grupo de pessoas, um grupo de pessoas por acordo prévio, um grupo organizado ou uma comunidade criminosa (organização criminosa)

CO-AUTORIDADE é o fato de criar uma obra por dois ou mais um grande número de pessoas.

Código Civil da Federação Russa parte quatro - capítulo 70 - regula as relações decorrentes da criação e uso de obras de ciência, literatura e arte ( direito autoral ), fonogramas, performances, produções, programas de organizações de radiodifusão no ar e a cabo ( direitos - relacionados a direitos autorais ).

Direitos relacionados proteger os interesses dos artistas, produtores de fonogramas e organizações de radiodifusão e transmissão a cabo.

PA- protege a forma de expressão da ideia, mais precisamente, a obra em sua forma específica.

objeto PAé trabalhar.

Trabalharé o resultado atividade criativa, que independe da finalidade e dignidade da obra, bem como da forma como ela se expressa.

Este. a legislação não distingue entre obras altamente artísticas e "inúteis".

A obra pode pertencer a três Grandes áreas: ciência, literatura e arte.

“Criatividade” é uma atividade humana que gera algo qualitativamente novo e se distingue pela originalidade, originalidade e singularidade sócio-histórica. (Soviético dicionário enciclopédico. M. " Enciclopédia Soviética", 1987, p.1314)

Por exemplo, os detentores dos direitos autorais das obras do músico de vanguarda John Cage, que compôs "4 minutos de silêncio" (mais precisamente, 4,33), apresentaram ações contra Vanessa May, que também "compôs" uma composição em seu disco, que é um minuto de completo silêncio. Existe criatividade aqui?

Nesse caminho, A obra deve atender apenas a dois requisitos: seja criativo e exista de alguma forma objetiva.

Nas relações relacionadas à criação, uso e disposição de direitos autorais, participa grande número entidades, que podem ser cidadãos e pessoas jurídicas.

Autor obras de ciência, literatura ou arte sejam reconhecidas pelo cidadão, trabalho criativo qual foi criado. A pessoa indicada como autor no original ou na cópia da obra é considerada como seu autor, salvo prova em contrário.

Cidadãos que não tenham feito uma contribuição criativa pessoal para a criação de tal resultado não são reconhecidos como autores do resultado de ID, art. 1228 do Código Civil da Federação Russa), incluindo aqueles que forneceram ao autor de tal resultado apenas assistência ou assistência técnica, consultiva, organizacional ou material, ou apenas contribuíram para o registro de direitos sobre tal resultado ou seu uso.

Assim, por exemplo, o autor de um trabalho como um trabalho de conclusão de curso ou trabalho de graduaçãoé seu criador - um estudante, e não diretor científico. Claro, o aluno é reconhecido como autor, desde que seu trabalho não é "baixado" da Internet e tem um caráter criativo independente.

Uma certa idade é necessária para exercer direitos autorais. Se o autor de uma obra for menor de 14 anos, seus direitos autorais são exercidos por representantes legais (pais, tutores). Os menores entre os 14 e os 18 anos têm o direito de exercer de forma autónoma, sem o consentimento dos pais, dos pais adotivos e do tutor, os direitos de autor.

Arte. 1258

Além de trabalhos individuais, as obras podem ser criadas em coautoria, ou seja, trabalho criativo conjunto de várias pessoas (Ilf e Petrov, os irmãos Strugatsky).

Ao criar trabalho conjunto ocorre:

Ao mesmo tempo, o direito de usar tal obra pertence aos co-autores em conjunto. A relação de co-autores pode ser determinada por acordo entre eles.

obras derivadas- (traduções, adaptações, anotações, adaptações cinematográficas, arranjos, dramatizações, resumos, resumos, resenhas e outros tratamentos de obras de ciência, literatura e arte);

As obras derivadas são protegidas, independentemente de as obras em que se baseiam terem ou não direitos autorais.

Assuntos de direitos autorais incluem os autores coleções e autores de outras obras compostas(enciclopédias, dicionários, jornais, antologias, periódicos e coleções contínuas papéis científicos, bancos de dados) e outras obras compostas, que são trabalhos criativos por seleção ou arranjo de materiais.

2. O compilador de uma coleção ou outro trabalho composto detém os direitos autorais para a seleção ou arranjo de materiais (compilação).

4. Os direitos autorais de um tradutor, compilador ou outro autor de uma obra derivada ou composta devem ser protegidos como direitos de objetos independentes direitos autorais, independentemente da proteção dos direitos dos autores das obras em que se baseia a obra derivada ou composta.

6. Os direitos autorais de uma tradução, coleção, outro trabalho derivado ou composto não impedem que outras pessoas traduzam ou retrabalhem o mesmo trabalho por meio de uma seleção ou arranjo diferente de materiais.

7. Editora de obras compostas e periódicos detém o direito de usar tais publicações. A editora tem o direito de indicar seu nome em qualquer uso de tais publicações ou exigir tal indicação.

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Composição farmacêutica para aerossóis com duas ou pequenas quantidades de substâncias ativas (71) O requerente Munneringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. (73) titular da patente Mobrynger Ingelheim Farmaseuticals, Inc. (57) 1. Composição farmacêutica para inalação com válvula metabólica, em cuja evacuação ocorre sob a ação contendo um hidrofluorcarbono como propulsor e uma combinação de dois ou mais compostos ativos, caracterizado pelo fato de que pelo menos um composto ativo selecionado do grupo constituído por brometo de ipratrópio, fenoterol e seus sais está presente na forma dissolvida obtido utilizando um co-solvente e pelo menos um outro composto ativo selecionado do grupo que consiste em salbutamol (albuterol), ácido cromoglicico e seus sais, está presente na forma de partículas suspensas. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter uma combinação de dois princípios ativos. 3. Composição farmacêutica de acordo com os parágrafos. 1 ou 2, caracterizado por conter uma combinação de dois compostos ativos - brometo de ipratrópio e sulfato de salbutamol. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1 a 3, caracterizado por conter como propulsor 134 a e/ou 227. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1-4, caracterizado por conter um co-solvente em uma quantidade de 0,0001 a 50% em peso em termos de propelente liquefeito. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1-4, caracterizado por conter um co-solvente em uma quantidade de 0,0001 a 25% em peso em termos de propelente liquefeito. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1-4, caracterizado por conter um co-solvente em uma quantidade de 0,0001 a 10% em peso em termos de propelente liquefeito. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1-7, caracterizado por conter um cossolvente selecionado do grupo incluindo álcoois farmacologicamente aceitáveis, farmacologicamente aceitáveis ésteres, água e suas misturas. 8208 1 2006.06.30 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1-7, caracterizado por conter etanol como co-solvente. 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1-9, caracterizado por conter adicionalmente um estabilizador de composição. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de conter um ou mais ácidos e/ou seus sais como estabilizador. 12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de conter um estabilizador selecionado do grupo que inclui os ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, ascórbico e cítrico, cloreto de benzalcônio, ácido etilenodiaminotetracético e seus sais. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por conter como estabilizante Ácido Cítrico. 14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 10-13, caracterizado por conter um estabilizador em uma quantidade de até 100 ppm. 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 10-13, caracterizado por conter um estabilizador em uma quantidade de até 40 ppm. 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1-15, caracterizado por conter adicionalmente um surfactante ou agente estabilizador de suspensão. 17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de conter um tensoativo selecionado do grupo constituído por (5-20)-álcoois graxos, (5-20)-ácidos graxos, ésteres (5-20)- ácidos graxos, lecitina, glicerídeos, ésteres de propileno glicol, polioxietanos, polissorbatos, ésteres de sorbitano e carboidratos. 18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de conter (5-20)-ácidos graxos e/ou seus ésteres como tensoativo. 19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de conter ácido oleico e/ou mono-, -diil-trioleato de sorbitano como tensoativo. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por conter ácido oleico como tensoativo. 21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente tensoativo ou estabilizador de suspensão contém um polímero toxicologicamente aceitável e/ou polímero em bloco. 22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1-21, caracterizado por conter brometo de ipratrópio, sulfato de salbutamol, etanol, ácido cítrico e 227. 23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos parágrafos. 1-21, caracterizado por conter brometo de ipratrópio, sulfato de salbutamol, etanol, ácido cítrico e 134 a. A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas em aerossol contendo duas ou mais substâncias ativas, que se destinam ao uso por inalação ou administração nasal. Nos inaladores de válvula dosimetrada (VDIs), nos quais a evacuação ocorre sob a ação de um propulsor, as substâncias ativas podem estar na forma de soluções ou suspensões. A grande maioria das composições de aerossol para DCI é preparada na forma de suspensões, especialmente se a preparação contiver mais de um ingrediente ativo. As composições na forma de soluções são usadas apenas de forma limitada. Nesses casos, as composições geralmente contêm apenas um ingrediente ativo. 2 8208 1 2006.06.30 Como regra, a estabilidade química das substâncias ativas em suspensão é muito maior do que em solução. Além disso, a substância ativa pode estar presente em suspensão em uma concentração maior do que em solução, pelo que a composição na forma de suspensão permite a administração de doses maiores. A principal desvantagem das composições na forma de uma suspensão é que ao longo do tempo (por exemplo, durante o armazenamento) as partículas suspensas se unem para formar aglomerados maiores, mais ou menos estáveis ​​ou formam partículas floculentas soltas, precipitados ou camadas flutuantes, ou no muito caso ruim ocorre crescimento de partículas, o que prejudica significativamente a qualidade farmacêutica do produto. O tamanho das partículas formadas e a taxa de crescimento das partículas dependem das características da solubilidade fase líquida. Assim, a penetração de umidade durante o armazenamento ou o necessário aumento da polaridade, que pode ser obtido, por exemplo, pela adição de cossolventes, pode ter um impacto negativo na qualidade do produto médico final, especialmente se as partículas suspensas tiverem polaridade elementos estruturais. A suspensão pode ser fisicamente estabilizada pela adição de uma superfície substâncias ativas reduzindo efeitos nocivos causada por umidade e/ou crescimento de partículas, pelo que as partículas suspensas podem ser mantidas em suspensão por um longo período de tempo. Via de regra, as composições do tipo solução não apresentam problemas associados ao aumento do tamanho das partículas ou aos processos de destruição da mistura, como sedimentação ou floculação. No entanto, neste caso, há um sério risco decomposição química. Também é uma desvantagem que a solubilidade limitada dos ingredientes possa impedir a administração de altas doses. NO recentemente os clorofluorohidrocarbonetos (CFCs) 11 (triclorofluorometano), 12 (diclorodifluorometano) e 114 (diclorotetrafluoroetano) têm sido sugeridos como os solventes mais preferidos. A solubilidade dos ingredientes pode ser aumentada pela adição de co-solventes. Além disso, geralmente são necessárias medidas adicionais para estabilizar quimicamente os componentes dissolvidos. Até agora, CFCs como os 11 acima, por exemplo, têm sido frequentemente usados ​​como propulsores. No entanto, uma vez que os CFCs foram associados à destruição do ozônio, sua produção e uso estão prestes a ser eliminados. Tentativas estão sendo feitas para substituí-los por fluorocarbonetos especiais (FCs), que têm um efeito menos destrutivo sobre camada de ozônio, mas diferem em características de solubilidade completamente diferentes. O perfil toxicológico e as propriedades físico-químicas, como, por exemplo, a pressão de vapor, permitem determinar quais UFs podem ser utilizadas em um CDI. Os representantes mais promissores atualmente são 134a (1,1,2,2-tetrafluoretano) e 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano). O tratamento por inalação pode requerer composições de aerossol com dois ou mais grande quantidade substâncias ativas. Nestes casos, a composição das substâncias ativas, tomadas na concentração necessária, é preparada na forma de soluções ou suspensões, e muitas vezes surgem problemas com a estabilidade química das substâncias individuais ou com o nível de concentração que pode ser alcançado. Os principais problemas surgem se um dos ingredientes ativos não pode ser suspenso ou é instável neste tipo de formulação de suspensão, ou se um dos ingredientes ativos é quimicamente instável ou não pode ser dissolvido neste tipo de formulação de solução, especialmente quando o FU é usado como o propulsor. Assim, um dos objetivos da presente invenção é fornecer uma composição de aerossol com uma válvula medidora, que contenha duas ou mais substâncias ativas e que esteja livre das desvantagens acima. 3 8208 1 2006.06.30 Ao criar a invenção, descobriu-se inesperadamente que um grande número de substâncias ativas podem ser preparadas na forma de solução e suspensão, combinadas em uma composição. A composição farmacêutica para inalador com válvula medida, em que a evacuação ocorre sob a ação de um propulsor, de acordo com a invenção, contém um hidrofluorcarbono como propulsor e uma combinação de dois ou mais compostos ativos, em que pelo menos um composto ativo é selecionado do grupo que inclui brometo de ipratrópio, fenoterol e seus sais, está presente na forma dissolvida obtida com um co-solvente, e pelo menos um outro composto ativo selecionado do grupo que consiste em salbutamol (albuterol), ácido cromoglicico e seus sais, é presentes na forma de partículas suspensas. Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica de acordo com a invenção contém uma combinação de dois compostos ativos - brometo de ipratrópio e sulfato de salbutamol, contém 134 a e/ou 22 7 como propelente e também contém um cossolvente selecionado do grupo incluindo álcoois farmacologicamente aceitáveis, ésteres farmacologicamente aceitáveis, água e suas misturas, etanol, em uma quantidade de 0,0001 a 50% em peso , preferencialmente de 0,0001 a 25% em peso , mais preferencialmente de 0,0001 a 10% em peso , em termos de propulsor liquefeito. De preferência, a composição farmacêutica de acordo com a invenção contém adicionalmente um estabilizador de composição selecionado do grupo que consiste em ácidos clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, ascórbico e cítrico, cloreto de benzalcônio, ácido etilenodiaminotetracético e/ou seus sais em uma quantidade de até 100 ppm , preferencialmente até 40 ppm. milhões De preferência, a composição farmacêutica da invenção compreende ainda um tensoativo ou agente estabilizador de suspensão selecionado do grupo que consiste em (C 5-C 20)-álcoois graxos, (C 5-C 20)-ácidos graxos e/ou seus ésteres, lecitina , glicerídeos, ésteres de propileno glicol, polioxietanos, polissorbatos, ésteres de sorbitano e carboidratos, ácido oleico e/ou mono-, -di- ou trioleato de sorbitano, em que o surfactante ou agente estabilizador de suspensão contém um polímero toxicologicamente aceitável e/ou polímero em bloco. De preferência, a composição farmacêutica de acordo com a invenção contém brometo de ipratrópio, sulfato de salbutamol, etanol, ácido cítrico e 227 ou 134 a. A composição farmacêutica de acordo com a invenção é utilizada para tratamento por inalação, em particular para o tratamento de doenças da faringe e do trato respiratório, por exemplo, doenças asmáticas e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). De acordo com uma modalidade, é utilizada uma combinação de duas ou mais substâncias ativas adequadas para fins médicos, incluindo beclometasona, budesonida, ácido cromoglicico, fenoterol, flunisolida, fluticasona, brometo de ipratrópio, nedocromil, orciprenalina, brometo de oxitrópio, reproterol, salbutamol (albuterol) , salmeterol, terbutalina, 2,2-dimetil-4-(2-oxo-2Hpiridin-1-il)-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-ilmetilhidroxiacetamida, seus ésteres, sais, solvatos. Quais dos ingredientes ativos listados acima estão incluídos na composição de acordo com a invenção como uma solução e quais como uma suspensão depende das combinações específicas de ingredientes ativos, e isso pode ser determinado rapidamente usando experimentos de dissolução e suspensão. De acordo com uma modalidade preferencial, um ou mais dos seguintes ingredientes ativos budesonida, ácido cromoglicico, nedocromil, reproterol e/ou salbutamol (albuterol) ou ésteres, sais e/ou solvatos destes compostos são suspensos, e um ou mais dos seguintes ingredientes ativos beclometasona é dissolvida, fenoterol, brometo de ipratrópio, orciprenalina e/ou 4 8208 1 2006.06.30 brometo de oxitrópio, 3-ilmetilhidroxiacetamida ou ésteres, sais e/ou solvatos destes compostos. As variantes que compreendem dois ingredientes ativos diferentes são preferidas. Em uma modalidade mais preferencial, o brometo de ipratrópio dissolvido é incluído na composição, especialmente em combinação com sulfato de salbutamol (sulfato de albuterol) como o ingrediente ativo suspenso. Em todas as modalidades, as substâncias ativas são utilizadas de forma terapêutica quantidade efetiva, ou seja em uma quantidade que pode proporcionar um tratamento bem-sucedido. A concentração de substâncias ativas e o volume liberado por uma pressão da válvula de spray são ajustados de modo que, com uma ou mais pressões da válvula de spray, a quantidade de substância ativa necessária ou recomendada por razões médicas seja liberada. Uma modalidade refere-se a composições nas quais as partículas suspensas são estabilizadas pela adição de surfactantes ou outros agentes estabilizadores de suspensão a fim de estabilizar as partículas suspensas contra mudanças físicas. A importância desta abordagem reside no fato de que o tamanho da partícula pode ser mantido em um nível farmaceuticamente aceitável mesmo por longos períodos de tempo, por exemplo, durante o armazenamento. Os tamanhos de partícula preferidos são de até 20 µm, no entanto, um tamanho de partícula particularmente preferido está na faixa de 5 a 15 µm, mais preferencialmente não excede 10 µm. A vantagem de partículas deste tamanho é que tais partículas são pequenas o suficiente para penetrar profundamente nos pulmões, mas não tão pequenas que sejam exaladas para fora com o ar exalado. Agentes tensoativos e estabilizadores de suspensão adequados incluem todas as substâncias farmacologicamente aceitáveis ​​que possuem um grupo hidrocarboneto lipofílico e um ou mais grupos hidrofílicos funcionais, especialmente álcoois graxos 5-C 20, ácidos graxos C 5-C 20, ésteres graxos C 5. Ácidos -C 20 , lecitina, glicerídeos, ésteres de propileno glicol, polioxietilenos, polissorbatos, ésteres de sorbitano e/ou carboidratos. Ácidos gordos C5-C20, diésteres de propilenoglicol e/ou triglicéridos e/ou sorbitanos de ácidos gordos C5-C20 são preferidos, sendo particularmente preferidos ácido oleico e mono-, di- e trioleatos de sorbitano. NO alternativo polímeros toxicologicamente e farmacologicamente aceitáveis ​​e copolímeros em bloco podem ser usados ​​como agentes estabilizadores de suspensão. Os surfactantes usados ​​podem ser não fluorados ou parcialmente fluorados ou perfluorados, onde fluorado se refere à substituição de radicais de hidrogênio ligados ao carbono por radicais de flúor. A quantidade de surfactante pode estar em uma proporção de até 11, com base no peso dos ingredientes ativos suspensos, preferencialmente em uma proporção de 0,00011 a 0,51, particularmente preferencialmente em uma proporção de 0,00011 a 0,251. Outra vantagem dos surfactantes acima é que eles podem ser usados ​​para lubrificar a válvula. Assim, de acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a composições nas quais são adicionados tensoativos para lubrificar a válvula. De acordo com outra modalidade, a solubilidade de pelo menos uma substância ativa a ser dissolvida pode ser aumentada pela adição de um ou mais co-solventes. A vantagem desta opção é que a(s) substância(s) ativa(s) ou substâncias a serem dissolvidas podem (podem) ser incluídas na composição em concentrações mais altas. A adição de um co-solvente não deve exceder o limite crítico de polaridade da fase líquida, no qual um dos fatores adversos descritos acima começa a atuar nas partículas suspensas da substância ativa. Os co-solventes adequados são álcoois farmaceuticamente aceitáveis, tais como etanol, ésteres ou água, ou suas misturas, preferindo-se o etanol. Concentração de cossolvente em relação a massa total a composição é de 0,0001 a 50% em peso. , preferencialmente de 0,0001 a 25% em peso . De acordo com outra modalidade, a concentração preferida é de 0,0001 a 10% em peso. , além disso, formas de realização particularmente preferidas são aquelas segundo as quais é adicionada uma quantidade de álcool necessária para dissolver a substância ativa a ser dissolvida. Ainda em outra modalidade, outros propelentes convencionais são adicionados aos propelentes FU. Esses propelentes adicionais, além de outros FCs, podem ser hidrocarbonetos como propano, butano, isobutano ou pentano, desde que a mistura seja farmacologicamente aceitável. E de acordo com outra modalidade, estabilizadores são adicionados à composição, propriedade importante que é o impacto na estabilidade farmacêutica de substâncias ativas mesmo durante longos períodos de tempo, por exemplo, durante o armazenamento. No contexto da presente descrição, o termo estabilizadores refere-se àquelas substâncias que prolongam a persistência e usabilidade de uma composição farmacêutica prevenindo ou retardando mudanças químicas ingredientes individuais, especialmente substâncias ativas, por exemplo, aquelas causadas por interações ou degradação subsequentes, ou substâncias que impedem poluição biológica. Os estabilizadores preferidos para este fim são substâncias que influenciam o valor do pH da fase líquida, como ácidos e/ou seus sais, substâncias particularmente adequadas são ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, ácido cítrico e seus sais . Além disso, são também preferidos bactericidas, fungicidas, etc., tais como cloreto de benzalcónio ou etilenodiaminotetraacetato. O estabilizador mais preferido é o ácido cítrico. A concentração de estabilizadores pode ser de até 1000 ppm, preferencialmente até 100 ppm, e mais preferencialmente entre 20 e 40 ppm. Uma modalidade mais preferida inclui sulfato de salbutamol suspenso (sulfato de albuterol), brometo de ipratrópio dissolvido, etanol como co-solvente e ácido cítrico como estabilizador. Exemplo 1 Em uma solução contendo 89,96 g (1 mol, 89,71 em peso) de 134 a liquefeito e 10,03 g (0,88 mmol, 0,21 em peso) de sulfato de salbutamol (sulfato de albuterol) juntamente com 0,05 em peso de surfactante (por exemplo, 50 mg (177 mmol) de ácido oleico. Exemplo 2. Semelhante ao exemplo 1, mas 227 em vez de 134 a é usado como propulsor gasoso. Exemplo 3. Cromoglicato dissódico é suspenso em P 134 liquefeito (134 a) e pequenas quantidades de etanol e bromidrato de fenoterol são dissolvidos nele. Exemplo 4 Semelhante ao exemplo 3, mas 227 em vez de 134 a é usado como propulsor gasoso. centro nacional propriedade intelectual. 220034, Minsk, rua. Kozlova, 20. 6

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Composição farmacêutica para aerossóis com dois ou mais princípios ativos

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Com ureia como fonte de M, eles foram levados a 50 de capacidade máxima de umidade e misturados intensivamente. A quantidade de β-dose foi de 10 mg/100 g de solo. Amostras de solo assim preparadas foram colocadas em frascos plásticos, fechados, incubados a 20 C; foi traçado o curso da nitrificação ao longo do tempo, bem como a absorção de nitrogênio amoniacal. Neste caso, a porcentagem de inibição é calculada de acordo com a seguinte fórmula: Teor de nitrato...

A invenção refere-se à indústria farmacêutica e diz respeito a composições farmacêuticas para aerossóis com dois ou mais princípios ativos. A invenção reside no fato de que a composição para uso por via inalatória ou nasal contém um propelente, como um propelente fluorocarboneto (FU), que inclui uma combinação de duas ou mais substâncias ativas, com pelo menos uma substância ativa presente na forma dissolvida em combinação com pelo menos uma outra substância ativa na forma de partículas suspensas. A invenção prevê a introdução de doses mais elevadas. 22 p.p. voe.

A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas em aerossol contendo duas ou mais substâncias ativas, que se destinam ao uso por inalação ou administração nasal. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Em inaladores de válvula medida (VDIs) em que a evacuação ocorre sob a ação de um propulsor, os ingredientes ativos podem estar na forma de soluções ou suspensões. A grande maioria das composições de aerossol para DCI são preparadas como suspensões, especialmente se a formulação contiver mais de um ingrediente ativo. As composições na forma de soluções são usadas apenas de forma limitada. Nesses casos, as composições geralmente contêm apenas um ingrediente ativo. Como regra, a estabilidade química das substâncias ativas em suspensão é muito maior do que em solução. Além disso, a substância ativa pode estar presente em suspensão em uma concentração maior do que em solução, pelo que a composição na forma de suspensão permite a administração de doses maiores. A principal desvantagem das formulações em suspensão é que, com o tempo (por exemplo, durante o armazenamento), as partículas suspensas se unem para formar aglomerados maiores, mais ou menos estáveis, ou formam partículas floculentas soltas, precipitados ou camadas flutuantes ou, no pior dos casos, ocorre crescimento. partículas, o que prejudica significativamente a qualidade farmacêutica do produto. O tamanho das partículas formadas e a taxa de crescimento das partículas dependem das características da solubilidade da fase líquida. Assim, a penetração de umidade durante o armazenamento ou o aumento necessário da polaridade, que pode ser obtido, por exemplo, pela adição de cossolventes, pode ter um impacto negativo na qualidade do produto médico final, especialmente se as partículas suspensas tiverem elementos estruturais polares . A suspensão pode ser fisicamente estabilizada pela adição de surfactantes, reduzindo os efeitos prejudiciais causados ​​pela umidade e/ou crescimento de partículas, pelo que as partículas suspensas podem ser mantidas em suspensão por um período de tempo mais longo. Via de regra, as composições do tipo solução não apresentam problemas associados ao aumento do tamanho das partículas ou aos processos de destruição da mistura, como sedimentação ou floculação. No entanto, neste caso, existe um sério risco de decomposição química. Também é uma desvantagem que a solubilidade limitada dos ingredientes possa impedir a administração de altas doses. Recentemente, os clorofluorhidrocarbonetos (CFCs) TG 11 (triclorofluormetano), TG 12 (diclorodifluormetano) e TG 114 (diclorotetrafluoretano) foram propostos como os solventes mais preferidos. A solubilidade dos ingredientes pode ser aumentada pela adição de co-solventes. Além disso, geralmente são necessárias medidas adicionais para estabilizar quimicamente os componentes dissolvidos. Até agora, CFCs como o TG 11 acima, por exemplo, têm sido frequentemente usados ​​como propulsores. No entanto, uma vez que os CFCs foram associados à destruição do ozônio, sua produção e uso estão prestes a ser eliminados. Tentativas estão sendo feitas para substituí-los por fluorohidrocarbonetos especiais (FCs), que são menos prejudiciais à camada de ozônio, mas têm características de solubilidade completamente diferentes. Perfil toxicológico e propriedades físico-químicas, como, por exemplo, a pressão do vapor, permitem determinar quais FUs podem ser utilizadas no IDM. Os representantes mais promissores atualmente são TG 134а (1,1,2,2-tetrafluoroetano) e TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano). O tratamento por inalação pode exigir formulações de aerossol com dois ou mais ingredientes ativos. Nestes casos, a composição das substâncias ativas, tomadas na concentração necessária, é preparada na forma de soluções ou suspensões, e muitas vezes surgem problemas com a estabilidade química das substâncias individuais ou com o nível de concentração que pode ser alcançado. Os principais problemas surgem se um dos ingredientes ativos não pode ser suspenso ou é instável neste tipo de formulação de suspensão, ou se um dos ingredientes ativos é quimicamente instável ou não pode ser dissolvido neste tipo de formulação de solução, especialmente quando o FU é usado como um propulsor. Assim, um dos objetivos da presente invenção é o desenvolvimento de uma composição para aerossóis com válvula medidora, que contenha duas ou mais substâncias ativas e que seja livre das desvantagens acima. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO No decurso da invenção, descobriu-se surpreendentemente que um grande número de substâncias ativas pode ser preparado na forma de uma solução e uma suspensão combinadas em uma composição. A invenção refere-se a composições de aerossol estáveis ​​nas quais são utilizados fluorocarbonetos como propulsores, principalmente TG 134a e/ou TG 227, compreendendo duas ou mais substâncias ativas, onde pelo menos uma substância ativa é preparada na forma de uma solução e pelo menos uma substância ativa a substância está presente na forma de uma suspensão. A composição farmacêutica de acordo com a invenção é utilizada para tratamento por inalação, em particular para o tratamento de doenças da faringe e trato respiratório como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Descrição detalhada Em uma modalidade, uma combinação medicamente útil de dois ou mais ingredientes ativos é usada, incluindo beclometasona, budesonida, ácido cromoglicico, fenoterol, flunisolida, fluticasona, brometo de ipratrópio, nedocromil, orciprenalina, brometo de oxitrópio, reproterol, salbutamol (albuterol), salmeterol, terbutalina, N-[metil]-N-hidroxiacetamida, seus ésteres, sais, solvatos. Quais dos ingredientes ativos listados acima estão incluídos na composição de acordo com a invenção como uma solução e quais como uma suspensão depende das combinações específicas de ingredientes ativos, e isso pode ser determinado rapidamente usando experimentos de dissolução e suspensão. De acordo com uma modalidade preferencial, um ou mais dos seguintes ingredientes ativos são suspensos: budesonida, ácido cromoglicico, nedocromil, reproterol e/ou salbutamol (albuterol) ou ésteres, sais e/ou solvatos desses compostos, e um ou mais dos seguintes ingredientes ativos são dissolvidos: beclometasona, fenoterol, brometo de ipratrópio, orciprenalina e/ou brometo de oxitrópio, N-metil]-N-hidroxiacetamida ou ésteres, sais e/ou solvatos destes compostos. As variantes que compreendem dois ingredientes ativos diferentes são preferidas. Em uma modalidade mais preferencial, o brometo de ipratrópio dissolvido é incluído na composição, especialmente em combinação com sulfato de salbutamol (sulfato de albuterol) como o ingrediente ativo suspenso. Em todas as modalidades, os ingredientes ativos são usados ​​em uma quantidade terapeuticamente eficaz, i. em uma quantidade que pode proporcionar um tratamento bem-sucedido. A concentração de substâncias ativas e o volume liberado por uma pressão da válvula de spray são ajustados de modo que, com uma ou mais pressões da válvula de spray, a quantidade de substância ativa necessária ou recomendada por razões médicas seja liberada. Uma modalidade refere-se a composições nas quais as partículas suspensas são estabilizadas pela adição de surfactantes ou outros agentes estabilizadores de suspensão a fim de estabilizar as partículas suspensas contra alterações físicas. A importância desta abordagem é que o tamanho da partícula pode ser mantido em um nível farmaceuticamente aceitável mesmo por longos períodos de tempo, como durante o armazenamento. Os tamanhos de partícula preferidos são de até 20 µm, no entanto, um tamanho de partícula particularmente preferido está na faixa de 5 a 15 µm, mais preferencialmente não excede 10 µm. A vantagem de partículas deste tamanho é que tais partículas são pequenas o suficiente para penetrar profundamente nos pulmões, mas não tão pequenas que sejam exaladas para fora com o ar exalado. Os tensoativos e agentes estabilizadores de suspensão adequados incluem todas as substâncias farmacologicamente aceitáveis ​​que possuem um grupo hidrocarboneto lipofílico e um ou mais grupos hidrofílicos funcionais, especialmente álcoois graxos C 5 -C 20, ácidos graxos C 5 -C 20, ésteres graxos C. 5-C 20 ácidos, lecitina, glicerídeos, ésteres de propilenoglicol, polioxietilenos, polissorbatos, ésteres de sorbitano e/ou carboidratos. Ácidos gordos 5-C20, diésteres de propilenoglicol e/ou triglicéridos e/ou sorbitanos de ácidos gordos C5-C20 são preferidos, sendo particularmente preferidos ácido oleico e mono-, di- e trioleatos de sorbitano. Alternativamente, polímeros e copolímeros em bloco toxicologicamente e farmacologicamente aceitáveis ​​podem ser usados ​​como agentes estabilizadores de suspensão. Os surfactantes usados ​​podem ser não fluorados ou parcialmente fluorados ou perfluorados, onde "fluorado" refere-se à substituição de radicais de hidrogênio ligados ao carbono por radicais de flúor. A quantidade de surfactante pode estar na proporção de até 1:1, com base no peso dos princípios ativos suspensos; preferencialmente em uma proporção de 0,0001:1 a 0,5:1, particularmente preferencialmente em uma proporção de 0,0001:1 a 0,25:1. Outra vantagem dos surfactantes acima é que eles podem ser usados ​​para lubrificar a válvula. Assim, de acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a composições nas quais são adicionados tensoativos para lubrificar a válvula. De acordo com outra modalidade, a solubilidade de pelo menos uma substância ativa a ser dissolvida pode ser aumentada pela adição de um ou mais co-solventes. A vantagem desta opção é que a(s) substância(s) ativa(s) ou substâncias a ser(em) dissolvida(s) pode(m) ser incluída(s) na composição em concentrações mais elevadas. A adição de um co-solvente não deve exceder o limite crítico da polaridade da fase líquida em que um dos fatores adversos descritos acima começa a agir nas partículas suspensas da substância ativa. Os co-solventes adequados são álcoois farmacologicamente aceitáveis, tais como etanol, ésteres ou água, ou suas misturas; o etanol é preferido. A concentração do co-solvente em relação ao peso total da composição é de 0,0001 a 50% em peso, preferencialmente de 0,0001 a 25% em peso. %. De acordo com outra modalidade, é preferida uma concentração de 0,0001 a 10% em peso, sendo as modalidades particularmente preferidas aquelas em que é adicionada uma quantidade de álcool necessária para dissolver o ingrediente ativo a ser dissolvido. Ainda em outra modalidade, outros propelentes convencionais são adicionados aos propelentes FU. Esses propelentes adicionais, entre outros FCs, podem ser hidrocarbonetos como propano, butano, isobutano ou pentano, desde que a mistura seja farmacologicamente aceitável. E de acordo com outra modalidade, estabilizadores são adicionados à composição, cuja propriedade importante é afetar a estabilidade farmacêutica das substâncias ativas, mesmo durante longos períodos de tempo, por exemplo durante o armazenamento. No contexto da presente descrição, o termo "estabilizadores" refere-se às substâncias que prolongam a estabilidade e o prazo de validade de uma composição farmacêutica, evitando ou retardando as alterações químicas em ingredientes individuais, especialmente substâncias ativas, por exemplo, causadas por interações subsequentes ou degradação, ou substâncias que impeçam a poluição biológica. Os estabilizadores preferidos para este fim são substâncias que influenciam o valor do pH da fase líquida, como ácidos e/ou seus sais, substâncias particularmente adequadas são ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, ácido cítrico e seus sais . Além disso, são também preferidos bactericidas, fungicidas, etc., tais como cloreto de benzalcónio ou etilenodiaminotetraacetato. O estabilizador mais preferido é o ácido cítrico. A concentração de estabilizadores pode chegar a 1000 frequentes. /milhão, preferencialmente até 100 ppm e mais preferencialmente entre 20 e 40 ppm. Uma modalidade mais preferida inclui sulfato de salbutamol suspenso (sulfato de albuterol), brometo de ipratrópio dissolvido, etanol como co-solvente e ácido cítrico como estabilizador. EXEMPLOS Exemplo 1 Em uma solução contendo 89,96 g (1 mol, 89,71% em peso) de TG 134a liquefeito e 10,03 g (218 mmol, 10,00% em peso) de etanol, 37 mg (0,09 mmol, 0,037% em peso) de brometo de ipratrópio e suspensão 4 mg (20 μmoles, 0,004% em peso%) de ácido cítrico e 210,5 mg (0,88 mmol, 0,21% em peso%) de sulfato de salbutamol (sulfato de albuterol) juntamente com 0,05% em peso de surfactante (por exemplo, 50 mg (177 mmol) de ácido oleico ). Exemplo 2 Semelhante ao exemplo 1, mas TG 227 é usado em vez de TG 134a como propulsor gasoso. Exemplo 3 O cromoglicato dissódico é suspenso em P134 liquefeito (TG 134a) e pequenas quantidades de etanol e hidrobrometo de fenoterol são dissolvidas nele. Exemplo 4 Semelhante ao exemplo 3, mas TG 227 é usado em vez de TG 134a como propulsor gasoso.

Alegar

1. Composição farmacêutica para inalador com válvula medida, em que a evacuação ocorre sob a ação de um propelente, tendo como propelente um hidrofluorcarbono, e o medicamento contém uma combinação de dois ou mais princípios ativos, caracterizado por pelo menos um ativo composto, que é selecionado de brometo de ipratrópio, fenoterol e seus sais, está presente na forma dissolvida usando um co-solvente, em mistura com pelo menos outro composto ativo na forma de partículas suspensas, que é selecionado de salbutamol (albuterol), cromoglicico ácido e seus sais. Composi�o farmac�tica de acordo com a reivindica�o 1, caracterizada por consistir numa combina�o de subst�cias activas, consistindo em duas subst�cias activas. Composi�o farmac�tica de acordo com a reivindica�o 1, caracterizada por ser uma associa�o de duas subst�cias activas - brometo de ipratr�io e sulfato de salbutamol. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 3, caracterizada por se utilizar como propulsor TG 134a e/ou TG 227.5. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 4, caracterizada por o co-solvente estar presente numa concentra�o de 0,0001 a 50% em peso em termos de propulsor liquefeito. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 4, caracterizada por o co-solvente estar presente numa concentra�o at�25% em peso relativamente ao propulsor liquefeito. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 4, caracterizada por o co-solvente estar presente numa concentra�o at�10% em peso, referido ao propulsor liquefeito. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 7, caracterizada por o co-solvente ser seleccionado do grupo dos �coois farmaceuticamente aceit�eis, �teres farmacologicamente aceit�eis, �ua ou suas misturas. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 7, caracterizada por se utilizar etanol como co-solvente. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 9, caracterizada por ser estabilizada pela adi�o de um estabilizador. Composi�o farmac�tica de acordo com a reivindica�o 10, caracterizada por o estabilizador conter um ou mais �idos e/ou seus sais. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o estabilizador é selecionado do grupo que inclui ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido ascórbico, ácido cítrico, cloreto de benzalcônio e/ou ácido etilenodiaminotetracético e/ou seus sais. Composi�o farmac�tica de acordo com a reivindica�o 10, caracterizada por se utilizar o �ido c�rico como estabilizante. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 10-13, caracterizada por o estabilizador estar presente numa quantidade at�100 ppm. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 10-13, caracterizada por o estabilizador estar presente numa quantidade at�40 ppm. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 15, caracterizada por conter um tensioactivo ou agente estabilizador de suspens�. Composi�o farmac�tica de acordo com a reivindica�o 16, caracterizada por o tensioactivo ser seleccionado do grupo constitu�o por (C 5 -C 20) �coois gordos, (C 5 -C 20) �idos gordos, �teres de (C 5 -C 20) �idos gordos , lecitina, glicerídeos, ésteres de propileno glicol, polioxietanos, polissorbatos, ésteres de sorbitano e/ou carboidratos. Composi�o farmac�tica de acordo com a reivindica�o 16, caracterizada por o tensioactivo ser seleccionado do grupo dos �idos gordos (C 5 -C 20) e/ou seus �teres. Composi�o farmac�tica de acordo com a reivindica�o 16, caracterizada por o tensioactivo ser seleccionado do grupo constitu�o por �ido oleico e/ou mono-, -di- ou -trioleato de sorbitano. Composi�o farmac�tica de acordo com a reivindica�o 16, caracterizada por o tensioactivo conter �ido oleico. Composi�o farmac�tica de acordo com a reivindica�o 16, caracterizada por o tensioactivo ou agente estabilizador de suspens� compreender um pol�ero e/ou pol�ero em bloco toxicologicamente aceit�el. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 21, caracterizada por compreender brometo de ipratr�io, sulfato de salbutamol, etanol, �ido c�rico e TG 227.23. Composi�o farmac�tica de acordo com qualquer uma das reivindica�es 1 a 21, caracterizada por compreender brometo de ipratr�io, sulfato de salbutamol, etanol, �ido c�rico e TG 134a.

Patentes semelhantes:

A invenção refere-se à medicina, ou seja, a liberação controlada de compostos terapêuticos de sistemas de entrega de drogas