Wortgruppen, bestehend aus zwei oder mehr Wörtern, zwischen denen sehr unterschiedliche Beziehungen bestehen können, können in vielen Fällen als ein Wort behandelt werden. Manchmal ist es sogar schwierig zu sagen, ob es sich um ein oder zwei Wörter handelt; vgl.

Buchseite 103. To-day war einmal zwei Wörter, aber es gibt jetzt eine zunehmende Tendenz, es ohne Bindestrich (heute) zu schreiben; außerdem weist die Fähigkeit, ab heute zu sagen, darauf hin, dass to nicht mehr seine ursprüngliche Bedeutung hat. Morgen „morgen“ ist jetzt auch ein ganzes Wort, da kann man sogar sagen ich freue mich auf morgen. Für uns in diesem Kapitel spielt es jedoch keine Rolle, ob diese Kombinationen und andere Zweifelsfälle für ein oder zwei getrennte Wörter gehalten werden; Wortgruppe (wie einzelnes Wort) kann sowohl primär als auch adjunct und subjunct sein.

Wörtergruppen verschiedene Arten in der Funktion von Primärwörtern: Sonntagnachmittag war schön "Sonntag war schön"; Den Sonntagnachmittag verbrachte ich zu Hause Wir trafen den freundlichen alten Erzbischof von York vgl. weiter englisch. Seitdem musste er sich an den Gedanken gewöhnen; Sie haben heute Abend bis zehn Zeit. Von der Kindheit bis zum Mannesalter ist eine ziemlich langwierige Zeit (Cowper); Französisch jusqu'au roi l'a cru; Nous avons assez pour jusqu' à samed; Spanisch Hasta los malvados creen en el (Galdos).

Wortgruppen in der Funktion von Zusätzen: ein Sonntagnachmittagskonzert „Sonntagsnachmittagskonzert“; der Erzbischof von York „Erzbischof von York“, die Partei an der Macht „regierende Partei“; die Tochter des freundlichen alten Erzbischofs von York, "Tochter des guten alten Erzbischofs von York"; vgl. auch ein Ausflug von Samstag bis Montag; die Zeit zwischen zwei und vier; sein nach Abendpfeife.

Wortgruppen in der Funktion von Konjunktionen (Tertiärwörter): Hat den ganzen Sonntagnachmittag nicht geschlafen „Er hat den ganzen Sonntagnachmittag geschlafen“. Er rauchte nicht nach dem Abendessen. Er rauchte nicht nach dem Abendessen. Er reiste nicht in alle großen Städte Europas. Er reiste in alle großen Städte Europas Wohnt nicht neben Captain Strong; Der Kanal verlief nach Norden und Süden; Er lachte viel; fünf Fuß hoch; Er will die Dinge auf seine Weise; Die Dinge sollen Kriegsmann-Mode werden.

Er rannte drei Stufen auf einmal nach oben; vgl. „Absolute Konstruktion“ im Kapitel „Nexus“ (IX).

Wie bereits aus den angeführten Beispielen ersichtlich, kann eine Gruppe, die die Funktion des Primären, Sekundären oder Tertiären ausübt, selbst Komponenten enthalten, die in der durch diese drei Begriffe angegebenen Beziehung stehen. Der Rang der Gruppe selbst ist eine Sache, aber der Rang innerhalb der Gruppe ist eine andere. Dadurch können recht komplexe Zusammenhänge entstehen; aus der in diesem Kapitel entwickelten Sichtweise sind sie jedoch immer leicht zu analysieren. Dies lässt sich an Beispielen verdeutlichen: We met the kind old Archbishop of York „We met the kind old Archbishop of York“: Die letzten sechs Wörter bilden eine Primärgruppe – der Zusatz zu met, aber die Gruppe selbst besteht aus dem Primärwort Archbishop und vier Zusätze - die Art, alt, von York; oder besser gesagt, es sollte gesagt werden, dass der Erzbischof von York, bestehend aus dem Urwort Erzbischof und dem Zusatz von York, eine primäre Gruppe ist, die durch die drei Zusatze the, kind und old definiert wird. Aber der Zusatz von York wiederum besteht aus dem Partikel (Präposition) von und seinem Komplement, dem Primärwort York. Ferner kann diese gesamte Gruppe zu einem Zusatz gemacht werden, indem sie in der Form verwendet wird Genitiv: Wir trafen die Tochter des freundlichen alten Erzbischofs von York

Wohnt nicht auf dieser Seite des Flusses hier ist die ganze Gruppe, bestehend aus den letzten fünf Wörtern, tertiär in Bezug auf lives "lives"; auf dieser Seite, bestehend aus dem Teilchen (Präposition) auf und dem Komplement this (adjunct) side ( primäres Wort), ist selbst eine Gruppenpräposition und gilt als Ergänzung die Gruppe(Zusatz) Fluss (Primärwort). Aber in Der Satz Gebäude auf dieser Seite des Flusses sind uralt. Dieselbe Fünf-Wort-Gruppe ist ein Zusatz zu Gebäuden. Auf diese Weise kann eine natürliche und konsistente Analyse selbst der komplexesten in der Sprache vorkommenden Kombinationen erreicht werden.

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1. c) Begehung einer Straftat als Teil einer Personengruppe, einer einvernehmlichen Personengruppe, einer organisierten Gruppe oder einer kriminellen Gemeinschaft (kriminelle Vereinigung)

CO-AUTHORITÄT ist die Tatsache, dass zwei oder mehr ein Werk schaffen eine große Anzahl von Leuten.

Zivilgesetzbuch der Russischen Föderation Teil vier - Kapitel 70 - regelt die Beziehungen, die sich im Zusammenhang mit der Schaffung und Nutzung von Werken der Wissenschaft, Literatur und Kunst ergeben ( Urheberrechte © ), Tonträger, Darbietungen, Produktionen, Programme von Rundfunk- und Kabelsendern ( Rechte - im Zusammenhang mit dem Urheberrecht ).

Verwandte Rechte Schutz der Interessen von ausübenden Künstlern, Herstellern von Tonträgern sowie Rundfunk- und Kabelrundfunkorganisationen.

AP- schützt die Ausdrucksform der Idee, genauer gesagt das Werk in seiner einen spezifischen Form.

Objekt AP ist Arbeit.

Arbeit ist das Ergebnis Kreative Aktivitäten, die nicht vom Zweck und der Würde der Arbeit sowie von der Art und Weise ihrer Äußerung abhängt.

Dass. die Gesetzgebung unterscheidet nicht zwischen hochkünstlerischen und „nutzlosen“ Werken.

Die Arbeit kann zu drei gehören große Gebiete: Wissenschaft, Literatur und Kunst.

„Kreativität“ ist eine menschliche Tätigkeit, die qualitativ Neues hervorbringt und sich durch Originalität, Originalität und sozialgeschichtliche Einzigartigkeit auszeichnet. (sowjetisch Enzyklopädisches Wörterbuch. M. " Sowjetische Enzyklopädie", 1987, S.1314)

So reichten beispielsweise die Rechteinhaber der Werke des Avantgarde-Musikers John Cage, der „4 minutes of silence“ (genauer: 4.33) komponierte, Klagen gegen Vanessa May ein, die ebenfalls eine Komposition auf ihrer Platte „komponierte“, das ist eine Minute völliger Stille. Gibt es hier Kreativität?

Auf diese Weise, Die Arbeit muss nur zwei Anforderungen erfüllen: kreativ sein und in irgendeiner objektiven Form existieren.

Beteiligt sich an Beziehungen im Zusammenhang mit der Erstellung, Nutzung und Verfügung von Urheberrechten große Nummer Personen, die sowohl Bürger als auch juristische Personen sein können.

Autor Werke der Wissenschaft, Literatur oder Kunst vom Bürger anerkannt werden, kreative Arbeit die es erstellt wurde. Als Urheber gilt, sofern nichts anderes nachgewiesen wird, die auf dem Original oder der Kopie des Werkes als Urheber angegebene Person.

Bürgerinnen und Bürger, die keinen eigenen gestalterischen Beitrag zur Entstehung eines solchen Ergebnisses geleistet haben, werden nicht als Urheber des ID-Ergebnisses anerkannt, Art. 1228 des Bürgerlichen Gesetzbuchs der Russischen Föderation), einschließlich solcher, die dem Urheber eines solchen Ergebnisses nur technische, beratende, organisatorische oder materielle Unterstützung oder Unterstützung gewährt oder nur zur Registrierung von Rechten an einem solchen Ergebnis oder seiner Nutzung beigetragen haben.

Also zum Beispiel der Autor einer solchen Arbeit als Hausarbeit bzw Diplomarbeit ist sein Schöpfer - ein Student, und nicht wissenschaftlicher Leiter. Selbstverständlich wird der Studierende als Urheber anerkannt, sofern dies der Fall ist seine Arbeit wird nicht aus dem Internet "heruntergeladen" und hat einen eigenständigen kreativen Charakter.

Für die Ausübung des Urheberrechts ist ein bestimmtes Alter erforderlich. Ist der Urheber eines Werkes eine Person unter 14 Jahren, so wird sein Urheberrecht von gesetzlichen Vertretern (Eltern, Erziehungsberechtigten) wahrgenommen. Minderjährige zwischen 14 und 18 Jahren haben das Recht, ohne Zustimmung ihrer Eltern, Adoptiveltern und Erziehungsberechtigten, die Rechte des Urhebers selbstständig auszuüben.

Kunst. 1258

Außer, abgesondert, ausgenommen einzelne Werke können Werke in Co-Autorenschaft entstehen, d.h. gemeinsame kreative Arbeit mehrerer Personen (Ilf und Petrov, die Brüder Strugatsky).

Beim Erstellen gemeinsame Arbeit tritt ein:

Gleichzeitig steht das Nutzungsrecht an einem solchen Werk den Co-Autoren gemeinsam zu. Das Verhältnis der Co-Autoren kann durch Vereinbarung zwischen ihnen bestimmt werden.

Abgeleitete Werke- (Übersetzungen, Bearbeitungen, Annotationen, Verfilmungen, Arrangements, Dramatisierungen, Zusammenfassungen, Zusammenfassungen, Rezensionen und andere Bearbeitungen von Werken der Wissenschaft, Literatur und Kunst);

Abgeleitete Werke sind geschützt, unabhängig davon, ob die Werke, auf denen sie basieren, urheberrechtlich geschützt sind oder nicht.

Gegenstand des Urheberrechts sind die Autoren Sammlungen und Autoren anderer zusammengesetzter Werke(Enzyklopädien, Wörterbücher, Zeitungen, Anthologien, Zeitschriften und fortlaufende Sammlungen wissenschaftliche Abhandlungen, Datenbanken) und andere zusammengesetzte Werke, die kreative Arbeit durch Auswahl oder Anordnung von Materialien sind.

2. Der Ersteller einer Sammlung oder eines anderen zusammengesetzten Werkes besitzt das Urheberrecht für die Auswahl oder Anordnung von Materialien (Zusammenstellung).

4. Das Urheberrecht eines Übersetzers, Compilers oder sonstigen Urhebers eines abgeleiteten oder zusammengesetzten Werks wird als Rechte an geschützt unabhängige Objekte Urheberrecht, ungeachtet des Schutzes der Rechte der Autoren der Werke, auf denen das abgeleitete oder zusammengesetzte Werk basiert.

6. Das Urheberrecht an einer Übersetzung, Sammlung, einem anderen abgeleiteten oder zusammengesetzten Werk hindert andere Personen nicht daran, dasselbe Werk durch eine andere Auswahl oder Anordnung von Materialien zu übersetzen oder umzuarbeiten.

7. Herausgeber von zusammengesetzten Werken und Zeitschriften besitzt das Recht, solche Veröffentlichungen zu verwenden. Der Herausgeber ist berechtigt, bei der Verwendung solcher Veröffentlichungen seinen Namen anzugeben oder eine solche Angabe zu verlangen.

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Pharmazeutische Zusammensetzung für Aerosole mit zwei oder mehreren Wirkstoffmengen (71) Der Anmelder Munneringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. (73) Patentinhaber Munventer Ingelheim Farmaseutikals, Inc., die einen Fluorkohlenwasserstoff als Treibmittel und eine Kombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen enthält, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ipratropiumbromid, Fenoterol und deren Salzen in gelöster Form vorliegt, die unter Verwendung eines Cosolvens erhalten wird, und mindestens ein weiterer Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salbutamol (Albuterol ), Cromoglycinsäure und deren Salze, liegt in Form von suspendierten Partikeln vor. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kombination aus zwei Wirkstoffen enthält. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Absätzen. 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Kombination aus zwei Wirkstoffen - Ipratropiumbromid und Salbutamolsulfat - enthält. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass es als Treibmittel 134 a und/oder 227 enthält 5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Co-Lösungsmittel in einer Menge von 0,0001 bis 50 Gew.-%, bezogen auf verflüssigtes Treibmittel, enthält. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Co-Lösungsmittel in einer Menge von 0,0001 bis 25 Gew.-%, bezogen auf verflüssigtes Treibmittel, enthält. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Co-Lösungsmittel in einer Menge von 0,0001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf verflüssigtes Treibmittel, enthält. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmakologisch verträgliches Cosolvens enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend pharmakologisch verträgliche Alkohole Ester, Wasser und Mischungen davon. 8208 1 2006.06.30 9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass es als Cosolvens Ethanol enthält. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich einen Zusammensetzungsstabilisator enthält. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Stabilisator eine oder mehrere Säuren und/oder deren Salze enthält. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Stabilisator ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Salz-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Ascorbin- und Citronensäure, Benzalkoniumchlorid, Ethylendiamintetraessigsäure und deren Salze enthält. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Stabilisator enthält Zitronensäure. 14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 10-13, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Stabilisator in einer Menge von bis zu 100 ppm enthält. 15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 10-13, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Stabilisator in einer Menge von bis zu 40 ppm enthält. 16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich ein Tensid oder Suspensionsstabilisierungsmittel enthält. 17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Tensid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (5-20)-Fettalkoholen, (5-20)-Fettsäuren, (5-20)-Estern enthält. Fettsäuren, Lecithin, Glyceride, Propylenglycolester, Polyoxyethane, Polysorbate, Sorbitanester und Kohlenhydrate. 18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Tensid (5-20)-Fettsäuren und/oder deren Ester enthält. 19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Tensid Ölsäure und/oder Sorbitanmono-, -diyltrioleat enthält. 20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Tensid Ölsäure enthält. 21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid oder Suspensionsstabilisierungsmittel ein toxikologisch unbedenkliches Polymer und/oder Blockpolymer enthält. 22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass es Ipratropiumbromid, Salbutamolsulfat, Ethanol, Zitronensäure und 227 enthält. 23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Absätze. 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass es Ipratropiumbromid, Salbutamolsulfat, Ethanol, Citronensäure und 134 a enthält. Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Aerosolzusammensetzungen, die zwei oder mehr Wirkstoffe enthalten, die zur Verwendung durch Inhalation oder nasale Verabreichung bestimmt sind. In Dosierventilinhalatoren (VDIs), bei denen die Evakuierung unter Einwirkung eines Treibmittels erfolgt, können die Wirkstoffe in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die überwiegende Mehrheit der Aerosolzusammensetzungen für DCI wird in Form von Suspensionen hergestellt, insbesondere wenn die Zubereitung mehr als einen Wirkstoff enthält. Zusammensetzungen in Form von Lösungen werden nur in begrenztem Umfang verwendet. In diesen Fällen enthalten die Zusammensetzungen meist nur einen Wirkstoff. 2 8208 1 30.06.2006 In der Regel ist die chemische Stabilität von Wirkstoffen in Suspension wesentlich höher als in Lösung. Außerdem kann der Wirkstoff in einer Suspension in einer höheren Konzentration vorliegen als in einer Lösung, wodurch die Zusammensetzung in Form einer Suspension die Verabreichung höherer Dosen erlaubt. Der Hauptnachteil von Zusammensetzungen in Form einer Suspension besteht darin, dass die suspendierten Partikel im Laufe der Zeit (z. B. während der Lagerung) zu größeren, mehr oder weniger stabilen Agglomeraten zusammenkleben oder lose flockige Partikel, Niederschläge oder Schwimmschichten bilden oder in genau dieses schlechter Fall Partikelwachstum auftritt, was die pharmazeutische Qualität des Produktes erheblich beeinträchtigt. Die Größe der gebildeten Teilchen und die Wachstumsrate der Teilchen hängen von den Eigenschaften der Löslichkeit ab Flüssigphase. So kann das Eindringen von Feuchtigkeit während der Lagerung oder die erforderliche Erhöhung der Polarität, die beispielsweise durch Zugabe von Co-Solventien erreicht werden kann, die Qualität des medizinischen Endprodukts negativ beeinflussen, insbesondere wenn die Schwebeteilchen polar sind Strukturelemente. Durch Zugabe einer Oberfläche kann die Suspension physikalisch stabilisiert werden Wirkstoffe durch Reduzieren schädliche Auswirkungen durch Feuchtigkeit und/oder Partikelwachstum verursacht werden, wodurch die suspendierten Partikel länger in Schwebe gehalten werden können. Zusammensetzungen vom Lösungstyp weisen in der Regel keine Probleme auf, die mit der Zunahme der Partikelgröße oder mit Prozessen der Zerstörung der Mischung, wie Sedimentation oder Flockung, verbunden sind. In diesem Fall besteht jedoch ein ernsthaftes Risiko chemische Zersetzung. Nachteilig ist auch, dass die begrenzte Löslichkeit der Inhaltsstoffe die Verabreichung hoher Dosen ausschließen kann. BEI In letzter Zeit Chlorfluorkohlenwasserstoffe (CFCs) 11 (Trichlorfluormethan), 12 (Dichlordifluormethan) und 114 (Dichlortetrafluorethan) wurden als die am meisten bevorzugten Lösungsmittel vorgeschlagen. Die Löslichkeit der Inhaltsstoffe kann durch Zusatz von Cosolventien erhöht werden. Außerdem sind meist zusätzliche Maßnahmen erforderlich, um die gelösten Bestandteile chemisch zu stabilisieren. Als Treibmittel wurden bisher häufig FCKW wie z. B. die oben genannten 11 eingesetzt. Da FCKW jedoch mit dem Ozonabbau in Verbindung gebracht werden, steht ihre Produktion und Verwendung kurz vor dem Auslaufen. Es wird versucht, sie durch spezielle Fluorkohlenwasserstoffe (FC) zu ersetzen, die weniger zerstörerisch wirken Ozonschicht, unterscheiden sich aber durch völlig unterschiedliche Löslichkeitseigenschaften. Anhand des toxikologischen Profils und physikalisch-chemischer Eigenschaften, wie zB Dampfdruck, kann bestimmt werden, welche FUs in einem ICD verwendet werden können. Die derzeit vielversprechendsten Vertreter sind 134 a (1,1,2,2-Tetrafluorethan) und 227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan). Die Behandlung durch Inhalation kann Aerosolzusammensetzungen mit zwei oder mehr erfordern große Menge Wirkstoffe. In diesen Fällen wird die Zusammensetzung der in der erforderlichen Konzentration eingenommenen Wirkstoffe in Form von Lösungen oder Suspensionen hergestellt, wobei häufig Probleme mit der chemischen Stabilität der einzelnen Substanzen oder der möglichen Konzentration auftreten erreicht. Die Hauptprobleme treten auf, wenn einer der Wirkstoffe in einer solchen Suspensionsformulierung nicht suspendierbar oder instabil ist oder wenn einer der Wirkstoffe in einer solchen Lösungsformulierung chemisch instabil oder nicht löslich ist, insbesondere wenn FU als verwendet wird das Treibmittel. Daher ist es eines der Ziele der vorliegenden Erfindung, eine Dosierventil-Aerosolzusammensetzung bereitzustellen, die zwei oder mehr Wirkstoffe enthält und die oben erwähnten Nachteile vermeidet. 3 8208 1 30.06.2006 Bei der Erstellung der Erfindung wurde unerwartet festgestellt, dass große Menge Wirkstoffe können in Form einer Lösung und Suspension, kombiniert in einer Zusammensetzung, hergestellt werden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung für einen Inhalator mit Dosierventil, bei dem die Evakuierung unter Einwirkung eines Treibmittels erfolgt, enthält als Treibmittel einen Fluorkohlenwasserstoff und eine Kombination aus zwei oder mehreren Wirkstoffen, wobei mindestens ein Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Ipratropiumbromid, Fenoterol und deren Salze, in gelöster Form vorliegt, erhalten unter Verwendung eines Cosolvens, und mindestens einen weiteren Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salbutamol (Albuterol), Cromoglycinsäure und deren Salze, ist in Form von Schwebeteilchen vorliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination aus zwei Wirkstoffen – Ipratropiumbromid und Salbutamolsulfat, enthält 134 a und/oder 22 7 als Treibmittel und enthält außerdem ein Cosolvens ausgewählt aus der Gruppe umfassend pharmakologisch verträgliche Alkohole, pharmakologisch verträgliche Ester, Wasser und Mischungen davon, Ethanol, in einer Menge von 0,0001 bis 50 Gew.-%. , vorzugsweise von 0,0001 bis 25 Gew.-%. , stärker bevorzugt von 0,0001 bis 10 Gew.-%. , in Bezug auf verflüssigtes Treibmittel. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen Zusammensetzungsstabilisator ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salz-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Ascorbin- und Citronensäure, Benzalkoniumchlorid, Ethylendiamintetraessigsäure und/oder deren Salze in einer Menge bis zu 100 ppm , vorzugsweise bis zu 40 ppm, Millionen Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin ein Tensid oder Suspensionsstabilisierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C 5 -C 20 )-Fettalkoholen, (C 5 -C 20 )-Fettsäuren und/oder deren Estern, Lecithin, Glyceride, Propylenglykolester, Polyoxyethane, Polysorbate, Sorbitanester und Kohlenhydrate, Ölsäure und/oder Sorbitanmono-, -di- oder -trioleat, wobei das Tensid oder Suspensionsstabilisierungsmittel ein toxikologisch unbedenkliches Polymer und/oder Blockpolymer enthält . Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung Ipratropiumbromid, Salbutamolsulfat, Ethanol, Citronensäure und 227 oder 134 a. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung dient zur inhalativen Behandlung, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Rachens und der Atemwege, beispielsweise asthmatischen Erkrankungen und der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Gemäß einer Ausführungsform wird eine für medizinische Zwecke geeignete Kombination aus zwei oder mehreren Wirkstoffen verwendet, darunter Beclomethason, Budesonid, Cromoglycinsäure, Fenoterol, Flunisolid, Fluticason, Ipratropiumbromid, Nedocromil, Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Reproterol, Salbutamol (Albuterol). B. Salmeterol, Terbutalin, 2,2-Dimethyl-4-(2-oxo-2Hpyridin-1-yl)-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-3-ylmethylhydroxyacetamid, ihre Ester, Salze, Solvate. Welche der oben aufgeführten Wirkstoffe als Lösung und welche als Suspension in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sind, hängt von den konkreten Wirkstoffkombinationen ab, was durch Lösungs- und Suspensionsversuche recht schnell ermittelt werden kann. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden einer oder mehrere der folgenden Wirkstoffe Budesonid, Cromoglycinsäure, Nedocromil, Reproterol und/oder Salbutamol (Albuterol) oder Ester, Salze und/oder Solvate dieser Verbindungen suspendiert, und einer oder mehrere der folgenden Wirkstoffe Beclomethason gelöst, Fenoterol, Ipratropiumbromid, Orciprenalin und/oder 4 8208 1 2006.06.30 Oxytropiumbromid, 3-ylmethylhydroxyacetamid oder Ester, Salze und/oder Solvate dieser Verbindungen. Bevorzugt sind Varianten mit zwei verschiedenen Wirkstoffen. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist gelöstes Ipratropiumbromid in der Zusammensetzung enthalten, insbesondere in Kombination mit Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) als suspendiertem Wirkstoff. In allen Ausführungsformen werden die Wirkstoffe in einem Therapeutikum verwendet wirksame Menge, d.h. in einer Menge, die eine erfolgreiche Behandlung ermöglichen kann. Die Wirkstoffkonzentration und das durch einmaliges Drücken des Sprühventils freigesetzte Volumen werden so geregelt, dass bei einem oder mehreren Drücken des Sprühventils die aus medizinischen Gründen erforderliche bzw. empfohlene Wirkstoffmenge freigesetzt wird. Eine Ausführungsform betrifft Zusammensetzungen, in denen die suspendierten Teilchen durch die Zugabe von Tensiden oder anderen Sstabilisiert werden, um die suspendierten Teilchen dagegen zu stabilisieren Physische Veränderungen. Die Bedeutung dieses Ansatzes liegt in der Tatsache, dass die Partikelgröße auch über längere Zeiträume, beispielsweise während der Lagerung, auf einem pharmazeutisch akzeptablen Niveau gehalten werden kann. Bevorzugte Teilchengrößen sind bis zu 20 um, jedoch liegt eine besonders bevorzugte Teilchengröße im Bereich von 5 bis 15 um, am meisten bevorzugt überschreitet sie 10 um nicht. Der Vorteil von Partikeln dieser Größe ist, dass solche Partikel klein genug sind, um tief in die Lunge einzudringen, aber nicht so klein, dass sie mit der ausgeatmeten Luft nach außen abgeatmet werden. Als Tenside und Suspensionsstabilisatoren eignen sich alle pharmakologisch verträglichen Substanzen, die eine lipophile Kohlenwasserstoffgruppe und eine oder mehrere funktionell aktive hydrophile Gruppen aufweisen, insbesondere 5-C 20 -Fettalkohole, C 5 -C 20 -Fettsäuren, C 5 -C 20 -Fettsäureester Säuren, Lecithin, Glyceride, Propylenglycolester, Polyoxyethylene, Polysorbate, Sorbitanester und/oder Kohlenhydrate. Bevorzugt sind C 5 -C 20 -Fettsäuren, Propylenglykoldiester und/oder Triglyceride und/oder C 5 -C 20 -Fettsäuresorbitane, wobei Ölsäure und Sorbitanmono-, -di- und -trioleate besonders bevorzugt sind. BEI Alternative Als Suspensionsstabilisatoren können toxikologisch und pharmakologisch unbedenkliche Polymere und Blockcopolymere verwendet werden. Die verwendeten Tenside können entweder nicht fluoriert oder teilweise fluoriert oder perfluoriert sein, wobei sich fluoriert auf den Ersatz von kohlenstoffgebundenen Wasserstoffresten durch Fluorreste bezieht. Die Menge an Tensid kann in einem Verhältnis von bis zu 11, bezogen auf das Gewicht an suspendierten Wirkstoffen, bevorzugt in einem Verhältnis von 0,00011 bis 0,51, besonders bevorzugt in einem Verhältnis von 0,00011 bis 0,251 liegen. Ein weiterer Vorteil der obigen Tenside besteht darin, dass sie zum Schmieren des Ventils verwendet werden können. Somit betrifft die Erfindung gemäß einer Ausführungsform Zusammensetzungen, denen Tenside zugesetzt werden, um das Ventil zu schmieren. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Löslichkeit mindestens eines zu lösenden Wirkstoffs durch Zugabe eines oder mehrerer Cosolventien erhöht werden. Der Vorteil dieser Möglichkeit besteht darin, dass der oder die zu lösenden Wirkstoffe bzw. Wirkstoffe in höheren Konzentrationen in der Zusammensetzung enthalten sein können (können). Die Zugabe eines Cosolvens darf die kritische Schwelle der Flüssigphasenpolarität nicht überschreiten, bei der einer der oben beschriebenen nachteiligen Faktoren beginnt, auf die suspendierten Partikel des Wirkstoffs einzuwirken. Als Cosolventien eignen sich pharmakologisch unbedenkliche Alkohole wie Ethanol, Ester oder Wasser oder Mischungen davon, wobei Ethanol bevorzugt ist. Co-Lösungsmittelkonzentration relativ zu Totale Masse die Zusammensetzung beträgt 0,0001 bis 50 Gew.-%. , vorzugsweise von 0,0001 bis 25 Gew.-%. . Gemäß einer anderen Ausführungsform beträgt die bevorzugte Konzentration 0,0001 bis 10 Gew.-%. besonders bevorzugte Ausführungsformen sind darüber hinaus solche, nach denen eine Menge Alkohol zugesetzt wird, die zum Lösen des zu lösenden Wirkstoffs erforderlich ist. In noch einer weiteren Ausführungsform werden den FU-Treibmitteln andere herkömmliche Treibmittel zugesetzt. Diese zusätzlichen Treibmittel können neben anderen FCs auch Kohlenwasserstoffe wie Propan, Butan, Isobutan oder Pentan sein, sofern die Mischung pharmakologisch unbedenklich ist. Und gemäß einer anderen Ausführungsform werden der Zusammensetzung Stabilisatoren zugesetzt, wichtige Eigenschaft das ist der Einfluss auf die pharmazeutische Stabilität von Wirkstoffen auch über lange Zeiträume, beispielsweise während der Lagerung. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Begriff Stabilisatoren solche Substanzen, die die Persistenz und Verwendbarkeit einer pharmazeutischen Zusammensetzung verlängern, indem sie sie verhindern oder verlangsamen Chemische Veränderungen einzelne Inhaltsstoffe, insbesondere Wirkstoffe, beispielsweise solche, die durch nachträgliche Wechselwirkungen oder Abbau entstehen, oder solche Stoffe, die verhindern biologische Verschmutzung. Bevorzugte Stabilisatoren für diesen Zweck sind Substanzen, die den pH-Wert der flüssigen Phase beeinflussen, wie Säuren und/oder deren Salze, besonders geeignete Substanzen sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure und deren Salze . . . Daneben sind auch Bakterizide, Fungizide etc. wie Benzalkoniumchlorid oder Ethylendiamintetraacetat bevorzugt. Der am meisten bevorzugte Stabilisator ist Citronensäure. Die Konzentration an Stabilisatoren kann bis zu 1000 ppm, vorzugsweise bis zu 100 ppm und am meisten bevorzugt zwischen 20 und 40 ppm betragen. Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform umfasst suspendiertes Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat), gelöstes Ipratropiumbromid, Ethanol als Co-Lösungsmittel und Citronensäure als Stabilisator. Beispiel 1 In einer Lösung enthaltend 89,96 g (1 Mol, 89,71 Gew.) verflüssigtes 134 a und 10,03 g (0,88 mmol, 0,21 Gew.) Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) zusammen mit 0,05 Gew. Tensid (z. B. 50 mg (177 mmol) Ölsäure Beispiel 2. Analog Beispiel 1, jedoch wird 227 statt 134 a als gasförmiges Treibmittel verwendet Beispiel 3. Dinatriumchromoglycat wird in verflüssigtem P 134 (134 a) und geringen Mengen Ethanol suspendiert und Fenoterolhydrobromid werden darin gelöst. Beispiel 4 Analog Beispiel 3, jedoch wird 227 statt 134 a als gasförmiges Treibmittel verwendet. nationales Zentrum geistiges Eigentum. 220034, Minsk, St. Koslowa, 20. 6

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Pharmazeutische Zusammensetzung für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen

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Die Erfindung betrifft die pharmazeutische Industrie und betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für Aerosole mit zwei oder mehr Wirkstoffen. Die Erfindung besteht darin, dass die Zusammensetzung zur Anwendung auf inhalativem oder nasalem Wege ein Treibmittel, wie Fluorkohlenstoff-Treibmittel (FU), enthält, das eine Kombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen umfasst, und mindestens ein Wirkstoff in gelöster Form vorliegt in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in Form von suspendierten Partikeln. Die Erfindung sieht die Einführung höherer Dosen vor. 22 Wp. fliegen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Aerosolzusammensetzungen, die zwei oder mehr Wirkstoffe enthalten, die zur Verwendung durch Inhalation oder nasale Verabreichung bestimmt sind. HINTERGRUND DER ERFINDUNG Bei Dosierventilinhalatoren (VDIs), bei denen die Evakuierung unter der Wirkung eines Treibmittels erfolgt, können die Wirkstoffe in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die überwiegende Mehrheit der Aerosolzusammensetzungen für DCI wird als Suspension hergestellt, insbesondere wenn die Formulierung mehr als einen Wirkstoff enthält. Zusammensetzungen in Form von Lösungen werden nur in begrenztem Umfang verwendet. In diesen Fällen enthalten die Zusammensetzungen meist nur einen Wirkstoff. In der Regel ist die chemische Stabilität von Wirkstoffen in Suspension deutlich höher als in Lösung. Außerdem kann der Wirkstoff in einer Suspension in einer höheren Konzentration vorliegen als in einer Lösung, wodurch die Zusammensetzung in Form einer Suspension die Verabreichung höherer Dosen erlaubt. Der Hauptnachteil von Suspensionsformulierungen besteht darin, dass die suspendierten Partikel im Laufe der Zeit (z. B. während der Lagerung) zu größeren, mehr oder weniger stabilen Agglomeraten verkleben oder lose flockige Partikel, Niederschläge oder Schwimmschichten bilden oder im schlimmsten Fall zu Wachstum führen. Partikel, was die pharmazeutische Qualität des Produktes erheblich beeinträchtigt. Die Größe der gebildeten Teilchen und die Wachstumsrate der Teilchen hängen von den Eigenschaften der Löslichkeit der flüssigen Phase ab. So kann das Eindringen von Feuchtigkeit während der Lagerung oder die erforderliche Erhöhung der Polarität, die beispielsweise durch Zusatz von Cosolventien erzielt werden kann, die Qualität des medizinischen Endprodukts negativ beeinflussen, insbesondere wenn die Schwebstoffe polare Strukturelemente aufweisen . Die Suspension kann durch die Zugabe von Tensiden physikalisch stabilisiert werden, indem die nachteiligen Wirkungen, die durch Feuchtigkeit und/oder Partikelwachstum verursacht werden, verringert werden, wodurch die suspendierten Partikel für einen längeren Zeitraum in Suspension gehalten werden können. Zusammensetzungen vom Lösungstyp weisen in der Regel keine Probleme auf, die mit der Zunahme der Partikelgröße oder mit Prozessen der Zerstörung der Mischung, wie Sedimentation oder Flockung, verbunden sind. In diesem Fall besteht jedoch die ernsthafte Gefahr einer chemischen Zersetzung. Nachteilig ist auch, dass die begrenzte Löslichkeit der Inhaltsstoffe die Verabreichung hoher Dosen ausschließen kann. Kürzlich wurden die Chlorfluorkohlenwasserstoffe (CFCs) TG 11 (Trichlorfluormethan), TG 12 (Dichlordifluormethan) und TG 114 (Dichlortetrafluorethan) als die am meisten bevorzugten Lösungsmittel vorgeschlagen. Die Löslichkeit der Inhaltsstoffe kann durch Zusatz von Cosolventien erhöht werden. Außerdem sind meist zusätzliche Maßnahmen erforderlich, um die gelösten Bestandteile chemisch zu stabilisieren. Als Treibmittel werden bisher häufig FCKW wie z. B. TG 11 eingesetzt. Da FCKW jedoch mit dem Ozonabbau in Verbindung gebracht werden, steht ihre Produktion und Verwendung kurz vor dem Auslaufen. Es wird versucht, sie durch spezielle Fluorkohlenwasserstoffe (FC) zu ersetzen, die die Ozonschicht weniger schädigen, aber völlig andere Löslichkeitseigenschaften haben. Toxikologisches Profil u physikochemische Eigenschaften, wie z. B. Dampfdruck, können Sie bestimmen, welche FEs im IDM verwendet werden können. Die derzeit vielversprechendsten Vertreter sind TG 134а (1,1,2,2-Tetrafluorethan) und TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan). Die Behandlung durch Inhalation kann Aerosolformulierungen mit zwei oder mehr Wirkstoffen erfordern. In diesen Fällen wird die Zusammensetzung der in der erforderlichen Konzentration eingenommenen Wirkstoffe in Form von Lösungen oder Suspensionen hergestellt, wobei häufig Probleme mit der chemischen Stabilität der einzelnen Substanzen oder der möglichen Konzentration auftreten erreicht. Die Hauptprobleme entstehen, wenn einer der Wirkstoffe in einer solchen Zusammensetzung in Form einer Suspension nicht suspendierbar oder instabil ist oder wenn einer der Wirkstoffe in einer solchen Zusammensetzung chemisch instabil oder nicht löslich ist in Form einer Lösung, insbesondere wenn FU als Treibmittel verwendet wird. Somit ist eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung die Entwicklung einer Zusammensetzung für Aerosole mit einem Dosierventil, die zwei oder mehr Wirkstoffe enthält und frei von den obigen Nachteilen ist. Beschreibung der Erfindung Im Zuge der Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass eine Vielzahl von Wirkstoffen in Form einer Lösung und einer Suspension kombiniert in einer Zusammensetzung hergestellt werden können. Die Erfindung betrifft stabile Aerosolzusammensetzungen, in denen Fluorkohlenwasserstoffe als Treibmittel verwendet werden, hauptsächlich TG 134a und/oder TG 227, umfassend zwei oder mehr Wirkstoffe, wobei mindestens ein Wirkstoff in Form einer Lösung und mindestens ein Wirkstoff bereitgestellt wird die Substanz liegt in Form einer Suspension vor. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung dient zur inhalativen Behandlung, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Rachens und Atemwege wie Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD). Detaillierte Beschreibung In einer Ausführungsform wird eine für medizinische Zwecke geeignete Kombination aus zwei oder mehreren Wirkstoffen verwendet, darunter Beclomethason, Budesonid, Cromoglycinsäure, Fenoterol, Flunisolid, Fluticason, Ipratropiumbromid, Nedocromil, Orciprenalin, Oxitropiumbromid, Reproterol, Salbutamol (Albuterol), Salmeterol, Terbutalin, N-[Methyl]-N-hydroxyacetamid, ihre Ester, Salze, Solvate. Welche der oben aufgeführten Wirkstoffe als Lösung und welche als Suspension in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sind, hängt von den konkreten Wirkstoffkombinationen ab, was durch Lösungs- und Suspensionsversuche recht schnell ermittelt werden kann. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden einer oder mehrere der folgenden Wirkstoffe suspendiert: Budesonid, Cromoglycinsäure, Nedocromil, Reproterol und/oder Salbutamol (Albuterol) oder Ester, Salze und/oder Solvate dieser Verbindungen und einer oder mehrere der folgende Wirkstoffe gelöst werden: Beclomethason, Fenoterol, Ipratropiumbromid, Orciprenalin und/oder Oxytropiumbromid, N-Methyl]-N-hydroxyacetamid oder Ester, Salze und/oder Solvate dieser Verbindungen. Bevorzugt sind Varianten mit zwei verschiedenen Wirkstoffen. Gemäß einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist gelöstes Ipratropiumbromid in der Zusammensetzung enthalten, insbesondere in Kombination mit Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) als suspendiertem Wirkstoff. In allen Ausführungsformen werden die Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge verwendet, d. in einer Menge, die eine erfolgreiche Behandlung ermöglichen kann. Die Wirkstoffkonzentration und das durch einmaliges Drücken des Sprühventils freigesetzte Volumen werden so geregelt, dass bei einem oder mehreren Drücken des Sprühventils die aus medizinischen Gründen erforderliche bzw. empfohlene Wirkstoffmenge freigesetzt wird. Eine Ausführungsform betrifft Zusammensetzungen, in denen die suspendierten Teilchen durch die Zugabe von Tensiden oder anderen Sstabilisiert werden, um die suspendierten Teilchen gegen physikalische Veränderungen zu stabilisieren. Die Bedeutung dieses Ansatzes besteht darin, dass die Partikelgröße selbst über längere Zeiträume, wie beispielsweise während der Lagerung, auf einem pharmazeutisch akzeptablen Niveau gehalten werden kann. Bevorzugte Teilchengrößen sind bis zu 20 um, jedoch liegt eine besonders bevorzugte Teilchengröße im Bereich von 5 bis 15 um, am meisten bevorzugt überschreitet sie 10 um nicht. Der Vorteil von Partikeln dieser Größe ist, dass solche Partikel klein genug sind, um tief in die Lunge einzudringen, aber nicht so klein, dass sie mit der ausgeatmeten Luft nach außen abgeatmet werden. Als Tenside und Suspensionsstabilisatoren eignen sich alle pharmakologisch verträglichen Substanzen, die eine lipophile Kohlenwasserstoffgruppe und eine oder mehrere funktionelle hydrophile Gruppen aufweisen, insbesondere C 5 -C 20 -Fettalkohole, C 5 -C 20 -Fettsäuren, C 5 -C 20 -Fettsäureester B. Lecithin, Glyceride, Propylenglycolester, Polyoxyethylene, Polysorbate, Sorbitanester und/oder Kohlenhydrate. Bevorzugt sind 5 -C 20 -Fettsäuren, Propylenglykoldiester und/oder Triglyceride und/oder C 5 -C 20 -Fettsäuresorbitane, wobei Ölsäure und Sorbitanmono-, -di- und -trioleate besonders bevorzugt sind. Alternativ können toxikologisch und pharmakologisch unbedenkliche Polymere und Blockcopolymere als Suspensionsstabilisatoren verwendet werden. Die verwendeten Tenside können entweder nicht fluoriert oder teilweise fluoriert oder perfluoriert sein, wobei sich "fluoriert" auf den Ersatz von kohlenstoffgebundenen Wasserstoffresten durch Fluorreste bezieht. Die Tensidmenge kann bezogen auf das Gewicht der suspendierten Wirkstoffe bis zu 1:1 betragen; vorzugsweise in einem Verhältnis von 0,0001:1 bis 0,5:1, besonders bevorzugt in einem Verhältnis von 0,0001:1 bis 0,25:1. Ein weiterer Vorteil der obigen Tenside besteht darin, dass sie zum Schmieren des Ventils verwendet werden können. Somit betrifft die Erfindung gemäß einer Ausführungsform Zusammensetzungen, denen Tenside zugesetzt werden, um das Ventil zu schmieren. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Löslichkeit mindestens eines zu lösenden Wirkstoffs durch Zugabe eines oder mehrerer Cosolventien erhöht werden. Der Vorteil dieser Möglichkeit besteht darin, dass der oder die zu lösenden Wirkstoffe in höheren Konzentrationen in der Zusammensetzung enthalten sein können. Die Zugabe eines Cosolvens darf die kritische Schwelle der Flüssigphasenpolarität nicht überschreiten, bei der einer der oben beschriebenen nachteiligen Faktoren beginnt, auf die suspendierten Partikel des Wirkstoffs einzuwirken. Geeignete Co-Lösungsmittel sind pharmakologisch verträgliche Alkohole wie Ethanol, Ester oder Wasser oder Mischungen davon; Ethanol ist bevorzugt. Die Konzentration des Cosolvens bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung beträgt 0,0001 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,0001 bis 25 Gew.-%. %. Gemäß einer anderen Ausführungsform ist eine Konzentration von 0,0001 bis 10 Gew.-% bevorzugt, wobei besonders bevorzugte Ausführungsformen solche sind, bei denen eine Menge Alkohol zugesetzt wird, die zum Lösen des zu lösenden Wirkstoffs erforderlich ist. In noch einer weiteren Ausführungsform werden den FU-Treibmitteln andere herkömmliche Treibmittel zugesetzt. Diese zusätzlichen Treibmittel können neben anderen FCs Kohlenwasserstoffe wie Propan, Butan, Isobutan oder Pentan sein, vorausgesetzt, dass die Mischung pharmakologisch akzeptabel ist. Und gemäß einer weiteren Ausführungsform werden der Zusammensetzung Stabilisatoren zugesetzt, deren wichtige Eigenschaft darin besteht, die pharmazeutische Stabilität der Wirkstoffe auch über längere Zeiträume, beispielsweise während der Lagerung, zu beeinflussen. Unter dem Begriff "Stabilisatoren" werden im Rahmen der vorliegenden Beschreibung solche Substanzen verstanden, die die Persistenz und Lagerfähigkeit einer pharmazeutischen Zusammensetzung verlängern, indem sie beispielsweise durch nachfolgende Wechselwirkungen verursachte chemische Veränderungen einzelner Inhaltsstoffe, insbesondere Wirkstoffe, verhindern oder verlangsamen oder Abbau, oder solche Stoffe, die eine biologische Verschmutzung verhindern. Bevorzugte Stabilisatoren für diesen Zweck sind Substanzen, die den pH-Wert der flüssigen Phase beeinflussen, wie Säuren und/oder deren Salze, besonders geeignete Substanzen sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure und deren Salze . . . Daneben sind auch Bakterizide, Fungizide etc. wie Benzalkoniumchlorid oder Ethylendiamintetraacetat bevorzugt. Der am meisten bevorzugte Stabilisator ist Citronensäure. Die Konzentration von Stabilisatoren kann 1000 häufig erreichen. /Million, vorzugsweise bis zu 100 ppm und am meisten bevorzugt zwischen 20 und 40 ppm. Eine am meisten bevorzugte Ausführungsform umfasst suspendiertes Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat), gelöstes Ipratropiumbromid, Ethanol als Co-Lösungsmittel und Citronensäure als Stabilisator. BEISPIELE Beispiel 1 In einer Lösung, die 89,96 g (1 Mol, 89,71 Gew.-%) verflüssigtes TG 134a und 10,03 g (218 mMol, 10,00 Gew.-%) Ethanol enthält, werden 37 mg (0,09 mMol, 0,037 Gew.-%) Ipratropiumbromid suspendiert 4 mg (20 μmol, 0,004 Gew.-%) Zitronensäure und 210,5 mg (0,88 mmol, 0,21 Gew.-%) Salbutamolsulfat (Albuterolsulfat) zusammen mit 0,05 Gew.-% Tensid (z. B. 50 mg (177 mmol) Ölsäure ). Beispiel 2 Analog Beispiel 1, jedoch wird TG 227 anstelle von TG 134a als gasförmiges Treibmittel verwendet. Beispiel 3 Dinatriumchromoglycat wird in verflüssigtem P134 (TG 134a) suspendiert und darin werden geringe Mengen Ethanol und Fenoterolhydrobromid gelöst. Beispiel 4 Analog Beispiel 3, jedoch wird TG 227 anstelle von TG 134a als gasförmiges Treibmittel verwendet.

Beanspruchen

Patentansprüche 1. Pharmazeutische Zusammensetzung für einen Inhalator mit Dosierventil, bei dem die Evakuierung unter Einwirkung eines Treibmittels erfolgt, mit einem Fluorkohlenwasserstoff als Treibmittel, und das Arzneimittel eine Kombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen enthält, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wirkstoff Verbindung, die ausgewählt ist aus Ipratropiumbromid, Fenoterol und ihren Salzen, in gelöster Form unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels im Gemisch mit mindestens einem anderen Wirkstoff in Form von suspendierten Teilchen vorliegt, die ausgewählt ist aus Salbutamol (Albuterol), Cromoglycic Säuren und ihre Salze. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Wirkstoffkombination bestehend aus zwei Wirkstoffen besteht. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Kombination aus zwei Wirkstoffen – Ipratropiumbromid und Salbutamolsulfat – handelt. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Treibmittel TG 134a und/oder TG 227.5 verwendet wird. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Lösungsmittel in einer Konzentration von 0,0001 bis 50 Gew.-%, bezogen auf verflüssigtes Treibmittel, vorhanden ist. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Co-Lösungsmittel in einer Konzentration von bis zu 25 Gew.-%, bezogen auf das verflüssigte Treibmittel, vorhanden ist. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Cosolvens in einer Konzentration von bis zu 10 Gew.-%, bezogen auf das verflüssigte Treibmittel, vorliegt. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Cosolvens aus der Gruppe der pharmakologisch verträglichen Alkohole, pharmakologisch verträglichen Ester, Wasser oder Mischungen davon ausgewählt ist. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Cosolvens Ethanol verwendet wird. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch die Zugabe eines Stabilisators stabilisiert ist. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator eine oder mehrere Säuren und/oder deren Salze enthält. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Benzalkoniumchlorid und/oder Ethylendiamintetraessigsäure und/oder deren Salze. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisator Citronensäure verwendet wird. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10–13, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator in einer Menge von bis zu 100 ppm vorhanden ist. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10–13, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator in einer Menge von bis zu 40 ppm vorhanden ist. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Tensid oder Suspensionsstabilisierungsmittel enthält. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (C 5 -C 20)-Fettalkoholen, (C 5 -C 20)-Fettsäuren, Estern von (C 5 -C 20)-Fettsäuren B. Lecithin, Glyceride, Propylenglykolester, Polyoxyethane, Polysorbate, Sorbitanester und/oder Kohlenhydrate. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid aus der Gruppe der (C 5 -C 20 )-Fettsäuren und/oder deren Ester ausgewählt ist. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure und/oder Sorbitanmono-, -di- oder -trioleat. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid Ölsäure enthält. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid oder Suspensionsstabilisierungsmittel ein toxikologisch unbedenkliches Polymer und/oder Blockpolymer umfasst. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie Ipratropiumbromid, Salbutamolsulfat, Ethanol, Zitronensäure und TG 227.23 enthält. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie Ipratropiumbromid, Salbutamolsulfat, Ethanol, Zitronensäure und TG 134a enthält.

Ähnliche Patente:

Die Erfindung betrifft die Medizin, nämlich die kontrollierte Freisetzung von therapeutischen Verbindungen aus Arzneimittelabgabesystemen